JP3493156B2 - Dipoly chelating agent - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の技術分野】本発明は、マルチサイト金属キレー
ト化剤であるポリキレート化剤およびこれと形成される
キレートに関し、さらにはその製造方法、これらを含む
組成物およびその用途、特に医療、とりわけ造影診断に
おける用途に関する。本発明は、特に、Ｘ線造影および
磁気共鳴造影におけるコントラスト剤となるような上記
ポリキレート化剤の金属キレートの用途に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a polychelating agent which is a multi-site metal chelating agent and a chelate formed with the polychelating agent, a method for producing the same, a composition containing the same and a use thereof, particularly medical treatment, especially Related to applications in contrast diagnosis. The invention relates in particular to the use of metal chelates of the above polychelators as contrast agents in X-ray and magnetic resonance imaging.

【０００２】[0002]

【発明の技術的背景】コントラスト剤は、医療での造影
処置、例えばＸ線造影、核磁気共鳴造影および超音波造
影において、被検者、一般的にはヒトあるいはヒト以外
の動物の画像における画像コントラストを高めるために
投薬されることがある。結果的に高められたコントラス
トは、異なった器官、組織のタイプあるいは身体部分を
より明確に観察あるいは特定できるようにする。Ｘ線造
影において、コントラスト剤は、それらが分布する身体
部位のＸ線吸収特性を調整することによって機能する。
核磁気共鳴コントラスト剤は、一般的には画像が形成さ
れる共鳴信号からの核、一般的には水陽子の特異緩和時
間Ｔ１ およびＴ２ を調整することによって機能す
る。また、超音波コントラスト剤は、それらが分布する
身体部位における音の速度あるいは密度を調整すること
によって機能する。BACKGROUND OF THE INVENTION Contrast agents are used in medical imaging procedures, such as X-ray imaging, nuclear magnetic resonance imaging and ultrasound imaging, in images of a subject, generally a human or non-human animal. May be given to enhance contrast. The resulting enhanced contrast allows more distinct observation or identification of different organs, tissue types or body parts. In X-ray contrast, contrast agents function by adjusting the X-ray absorption properties of the body parts in which they are distributed.
Nuclear magnetic resonance contrast agents function by adjusting the specific relaxation times T1 and T2 of nuclei, typically water protons, from the resonance signal that is typically imaged. Ultrasonic contrast agents also function by adjusting the speed or density of sound at the body parts in which they are distributed.

【０００３】最初に進歩したＸ線コントラスト剤、即ち
硫酸バリウムおよび沃化ナトリウムは、沃化有機化合
物、特にトリヨードフェニル化合物に取って変わられて
きている。最近４０年間の全身毒性における改善は、非
イオン性沃化Ｘ線コントラスト剤（Ｓｈａｗ，“Ｒａｄ
ｉｏｐａｑｕｅｓ”，ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｂｉｔａｍｉｎｓ，Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｒａｄｉ
ｏｐａｑｕｅｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ｐ．２２９−２
４３参照）の進歩によって達成された。より最近の改善
は、所謂ダイマーＸ線コントラスト剤の進歩からきてお
り、これは１分子あたり２つのトリヨードフェニル部分
を含んだ化合物である（ＭａｃＣｌｅｎｎａｎ，“Ｉｎ
ｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｌｏｇ
ｙ”，１９；Ｓ２８９−２９２（１９８４）参照）。The first advanced X-ray contrast agents, barium sulfate and sodium iodide, have been replaced by iodide organic compounds, especially triiodophenyl compounds. Improvements in systemic toxicity over the last 40 years have been the result of non-ionic iodide X-ray contrast agents (Shaw, “Rad.
iopaques ”, CRC Handbook of
Bitamins, Hornone and Radi
opaques, CRC Press, p. 229-2
43)). More recent improvements have come from advances in so-called dimer X-ray contrast agents, which are compounds containing two triiodophenyl moieties per molecule (MacClennan, "In.
troduction to Supplement
in Investigative Radiology
y ", 19; S289-292 (1984)).

【０００４】元素のＸ線吸収断面は原子番号の増加とと
もに増大し、かつこのような断面はＸ線の波長に依存し
ているため、ランタノイドおよび他の原子番号の大きな
金属のＸ線吸収特性を用い、Ｘ線の減衰、特にＣＴで用
いられる波長での減衰を改善することによってコントラ
スト剤を進歩させることがかなり望まれている。しかし
ながら、このような試みは一般には比較的不成功となっ
ていた。The X-ray absorption cross section of an element increases with increasing atomic number, and since such a cross section depends on the wavelength of X rays, the X-ray absorption characteristics of lanthanoids and other metals with a large atomic number are shown. It is highly desirable to improve contrast agents by using them and improving the attenuation of X-rays, especially at the wavelengths used in CT. However, such attempts have generally been relatively unsuccessful.

【０００５】このように、例えば、Ｎａｌｂａｎｄｉａ
ｎ等（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７８，７７
９（１９５９）参照）およびＳｈａｐｉｒｏ等（Ａｎｎ
Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７８，７５６（１９５
９）参照）は、ビスマスのジエチレンテトラアミン五酢
酸（ＤＴＰＡ）キレート（ＢｉＤＴＰＡ）および鉛のエ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）キレート（ＰｂＥＤ
ＴＡ）を放射線画像コントラスト剤として提案したが、
溶解性および毒性の問題に遭遇した。米国特許第４１７
６１７３号では、Ｗｉｎｃｈｅｌｌ等が、ハフニウムあ
るいはタンタルの単純錯体をＸ線コントラスト剤として
解説しており、さらに最近では、イットリビウムＤＴＰ
Ａが静脈内のＸ線コントラスト剤として研究されてお
り、１０ｍｍｏｌ／ｋｇのＬＤ_５０が報告されている
（Ｕｎｇｅｒ等，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．２１：
８０２（１９８６）参照）。Thus, for example, Nalbandia
n et al. (Ann.NY.Acad.Sci.78, 77.
9 (1959)) and Shapiro et al. (Ann.
N. Y. Acad. Sci. 78,756 (195
9)) is a bismuth diethylenetetraaminepentaacetic acid (DTPA) chelate (BiDTPA) and a lead ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) chelate (PbED).
TA) was proposed as a radiographic image contrast agent,
Solubility and toxicity issues were encountered. US Patent 417
In No. 6173, Winchell et al. Describe a simple complex of hafnium or tantalum as an X-ray contrast agent, and more recently, ytterbium DTP.
A has been studied as an intravenous X-ray contrast agent and an LD _{50 of} 10 mmol / kg has been reported (Unger et al., Invest. Radiol. 21:
802 (1986)).

【０００６】ＭＲＩにおいて、常磁性金属イオン、例え
ばＭｎ（ＩＩ）等をコントラスト剤として使用すること
は、最初１９７８年にＬａｕｔｅｒｂｕｒ等によって提
案された（“Ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ ｔｏ Ｔｉｓｓｕｅ
ｓ−Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ”，Ｖｏｌ．１，ｅｄｉｔｅｄ
ｂｙ Ｄｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９７８における第７５２−７５
９頁参照）。そして、より最近では、米国特許第４６４
７４４７号において、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧが、ＤＴ
ＰＡのガドリニウム（ＩＩＩ）キレートの塩を使用する
提案を行った。The use of paramagnetic metal ions such as Mn (II) as a contrast agent in MRI was first proposed by Lauterbur et al. In 1978 ("Electrons to Tissue").
s-Frontiers of Biological
Energy ", Vol. 1, edited
by Duton et al, Academic
752-75, Press, NY, 1978.
(See page 9). And more recently, US Pat. No. 464.
7447, Schering AG, DT
Proposals have been made to use salts of gadolinium (III) chelates of PA.

【０００７】組織特異的ＭＲＩコントラスト増幅を達成
するため、あるいは緩和を増幅させるために、ＧｄＤＴ
ＰＡ等の常磁性キレート、または金属錯化基をポリサッ
カライド、タンパク質、抗体、リポソーム、酵素、ポリ
エチレンイミン等の高分子担体あるいは生体分子に対し
てカップリングさせることが、何人かの研究者によって
提案されている。例えば、欧州特許公開第１３０９３４
号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第１３６８１２
号（Ｔｅｃｈｎｉｃａｒｅ）、欧州特許公開第１８４８
９９号（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、欧州特許公開第１８６９４
７号（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、欧州特許公開第２７７０８８
号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許公開第３０５３２０
号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、国際特許公開第８８／０７５
２１号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、国際特許公開第８８／０
８４２２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、国際特許公開第８５
／０５５５４号（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、国際特許公開第
８９／０６９７９号（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、欧州特許公開
第３３１６１６号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＳｃｈｍ
ｉｅｄｌ等、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １６２：２０５（１
９８７）を参照せよ。さらには、国際特許公開第８８／
０１１７８号（Ｄｏｗ）は、末端がカルボキシレートの
「星破裂型樹状体（ｓｔａｒｂｕｒｓｔ ｄｅｎｄｒｉ
ｍｅｒｓ）」により金属イオンをキレート化する試みお
よびこのような樹状体に抗体を接合させる試みを開示し
ているが、このような構造体の治療上あるいは診断上の
用途は確立されていない。To achieve tissue-specific MRI contrast amplification or to amplify relaxation, GdDT
Several researchers have proposed to couple paramagnetic chelates such as PA or metal complexing groups to high molecular carriers or biomolecules such as polysaccharides, proteins, antibodies, liposomes, enzymes and polyethyleneimine. Has been done. For example, European Patent Publication No. 130934.
Issue (Schering), European Patent Publication No. 136812
(Technicare), European Patent Publication No. 1848
No. 99 (Nycomed), European Patent Publication No. 18694.
No. 7 (Nycomed), European Patent Publication No. 277088.
Issue (Schering), European Patent Publication No. 305320
Issue (Schering), International Patent Publication No. 88/075
No. 21 (Schering), International Patent Publication No. 88/0
8422 (Schering), International Patent Publication No. 85
/ 05554 (Amersham), International Patent Publication No. 89/06979 (Nycomed), European Patent Publication No. 331616 (Schering) and Schm.
iedl et al., Radiology 162: 205 (1
987). Furthermore, International Patent Publication No. 88 /
01178 (Dow) is a carboxylate-terminated "starburst dendritic".
mers ") to chelate metal ions and to conjugate antibodies to such dendritic bodies, but the therapeutic or diagnostic use of such structures has not been established.

【０００８】癌等のある罹患状態の視覚化は、組織標的
コントラスト剤の使用によって特に利益を得ることがで
きる。そして、例えば、ＭＲＩにおいて、画像化のため
には、１００〜１０００の常磁性中心を癌種に送り、充
分な緩和の増幅を得る必要があるようである。これに関
して使用するための高分子ポリキレートが提案されては
いるが、このような高分子ポリキレートを調製し、これ
らを抗体等の標的特異性タンパク質に結合する試みはあ
まり成功してはいない（例えば、Ｍａｎａｂｅｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａ Ａｃｔａ ８８３：４６０（１９８６）およびＳ
ｃｈｒｅｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅ
ｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３，３３６
（１９８６）参照）。Visualization of certain disease states, such as cancer, can be particularly beneficial by the use of tissue-targeted contrast agents. And, for example, in MRI, it seems necessary to send 100-1000 paramagnetic centers to the cancer species to obtain sufficient relaxation amplification for imaging. Although polymeric polychelates have been proposed for use in this regard, attempts to prepare such polymeric polychelates and bind them to target-specific proteins such as antibodies have been less successful ( For example, Manabeet a
l. , Biochimica et Biophysi
ca Acta 883: 460 (1986) and S.
chrev et al. , Magnetic Re
sonance in Medicine 3,336
(1986)).

【０００９】このように、軽減された毒性、増幅された
コントラスト特性および／または調整された生物学的特
性を有する選択的コントラスト剤への必要が、特にＸ線
コントラスト剤の分野において未だ残されており、コン
トラスト媒体のコストおよび毒性の軽減、患者の不快の
軽減、および副反応、酵素脱沃素反応の発生の軽減にお
ける進歩のための重大な機会が存在する。Thus, there remains an unmet need for selective contrast agents with reduced toxicity, amplified contrast properties and / or tailored biological properties, especially in the field of X-ray contrast agents. However, there are significant opportunities for progress in reducing the cost and toxicity of contrast media, reducing patient discomfort, and reducing the occurrence of side reactions, enzymatic deiodination reactions.

【００１０】以上で引用された公開公報および他の書類
の各々、および以下に引用されるそれら（公開公報およ
び他の書類）の各々における開示は、参考のために本明
細書中に組み入れられる。The disclosures in each of the publications and other documents cited above, and in each of them (publication and other documents) cited below, are hereby incorporated by reference.

【００１１】[0011]

【発明の概要】一連の新規オリゴマー状ポリキレート化
剤の金属キレート、例えば重金属或いは常磁性金属キレ
ートは、造影コントラスト剤としての用途に特に適して
おり、殊に重金属キレートの場合は、Ｘ線コントラスト
剤に適していることを、本発明者らは発見した。SUMMARY OF THE INVENTION Metal chelates of a series of novel oligomeric polychelators, such as heavy metal or paramagnetic metal chelates, are particularly suitable for use as contrast agents, especially in the case of heavy metal chelates, X-ray contrast. The present inventors have found that they are suitable as agents.

【００１２】一つの観点から見れば、本発明は、アミド
部位またはエステル部位によって結合されている交互配
置のキレート化部位とリンカー部位とからなり、カルボ
ニル基が上記キレート化部位と隣接した直鎖状あるいは
分岐状のオリゴマー状ポリキレート化剤を提供し、上記
ポリキレート化剤は、少なくとも２つの金属イオンを錯
化し得る上記キレート化部位を有する。また、本発明
は、上記ポリキレート化剤の塩またはキレートを提供す
る。Viewed from one aspect, the present invention is a linear chain of alternating chelating and linker sites linked by amide or ester moieties, wherein a carbonyl group is adjacent to the chelating site. Alternatively, a branched oligomeric polychelating agent is provided, said polychelating agent having said chelating site capable of complexing at least two metal ions. The present invention also provides salts or chelates of the above polychelating agents.

【００１３】本発明は、このように、特に、本発明に係
るポリキレート化剤と、金属イオン、好ましくは少なく
とも２つの金属イオンとのキレート錯体である金属キレ
ートを提供する。新規なオリゴマー状ポリキレート化剤
およびこれらから形成された金属キレートおよびポリキ
レートは、様々な生体医療関係、例えば哺乳類における
磁気共鳴造影、Ｘ線／ＣＴ造影、核医学および重金属解
毒等に有用である。ポリキレート化剤は、複数のキレー
トサイトを有し、したがって１つを越える金属イオンを
１つの分子に錯化することができる。結果として得られ
た新規オリゴマー状金属キレート錯体は、これらを特に
有利とするような多くの特徴、例えば比較的低い毒性、
有益な造影特性および特異的生体分布特性等を有してい
る。The invention thus provides, in particular, metal chelates which are chelate complexes of the polychelators according to the invention with metal ions, preferably at least two metal ions. The novel oligomeric polychelators and metal chelates and polychelates formed therefrom are useful in various biomedical applications such as magnetic resonance imaging, X-ray / CT imaging in mammals, nuclear medicine and heavy metal detoxification. . Polychelators have multiple chelating sites and are thus capable of complexing more than one metal ion into one molecule. The resulting novel oligomeric metal chelate complexes have many features that make them particularly advantageous, such as relatively low toxicity,
It has useful contrast characteristics and specific biodistribution characteristics.

【００１４】Ｘ線減衰剤の濃度と、そのコントラスト増
幅における効果との間には、直接的な関係がある。この
濃度対コントラスト効果の関係は、ＭＲＩコントラスト
剤に関しては線型ではなく、造影される身体箇所におけ
る陽子緩和速度に影響を与えるためには、常磁性構成要
素の臨界濃度が要求され、これによってコントラストが
増幅される。この臨界濃度を越えなければ、どのような
濃度の増加も、結果として、コントラスト増幅における
微小な改善に終わることとなる。ＭＲへの適用のための
オリゴマー状ポリキレートの主な利益は、増幅に要する
コントラスト剤の臨界投薬量を低下させること（従っ
て、低い毒性）にある。ポリキレートの生体分布特性お
よび薬物動態学的特性にあっても、単量体キレートコン
トラスト剤のそれとは、有利に異なっている。There is a direct relationship between the concentration of the X-ray attenuator and its effect on contrast amplification. This concentration-to-contrast effect relationship is not linear for MRI contrast agents, and a critical concentration of paramagnetic components is required to affect the proton relaxation rate at the body site being imaged, which results in contrast Is amplified. Any increase in density will result in a small improvement in contrast amplification unless the critical density is exceeded. The main benefit of oligomeric polychelates for MR applications lies in reducing the critical dose of contrast agent required for amplification (hence low toxicity). The biodistribution and pharmacokinetic properties of polychelates are also advantageously different from those of monomeric chelate contrast agents.

【００１５】本明細書において、「オリゴマー状ポリキ
レート化剤」という語は、１つを越える金属イオンをキ
レート化できるキレート化剤、即ち１つを越えるキレー
ト化サイトを有するキレート化剤を示しており、これは
１分子あたり１つのキレート化サイトしか有さない単量
体の「モノキレート化剤」、例えばＤＴＰＡあるいはＥ
ＤＴＡ等のと比較される。本発明のポリキレート化剤に
おける複数のキレート化サイトは、特に常磁性金属イオ
ン（例えば、原子番号２１〜２９、４２、４４および５
７〜７１、特に原子番号２４〜２９および６２〜６９の
金属イオン）、重金属イオン（例えば、原子番号３７以
上、とくに原子番号５０以上の金属イオン）および放射
性金属同位体のイオン等の金属イオンを錯化することが
できる。As used herein, the term "oligomeric polychelating agent" refers to chelating agents capable of chelating more than one metal ion, ie, chelating agents having more than one chelating site. Which is a monomeric "monochelating agent", such as DTPA or E, that has only one chelating site per molecule.
Compared with DTA etc. The multiple chelating sites in the polychelators of the present invention are particularly paramagnetic metal ions (eg, atomic numbers 21-29, 42, 44 and 5).
7 to 71, particularly metal ions having atomic numbers 24 to 29 and 62 to 69), heavy metal ions (for example, metal ions having an atomic number of 37 or more, particularly 50 or more), and radioactive metal isotope ions. Can be complex.

【００１６】造影診断、放射線治療あるいは重金属解毒
処置における用途には、本発明のポリキレート化剤は、
ランタノイド（例えば、Ｌａ，Ｃｅ，Ｐｒ，Ｎｄ，Ｐ
ｍ，Ｓｍ，１５３Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｔｂ，Ｄｙ，Ｈ
ｏ，Ｅｒ，Ｔｍ，ＹｂおよびＬｕ）および他の金属イオ
ンのキレートにに有利に用いることができ、他の金属イ
オンとしては、例えば、Ｍｇ，Ｃａ，Ｓｃ，Ｔｉ，Ｖ，
Ｃｒ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｃｏ，Ｎｉ，Ｃｕ（例えば^６４Ｃｕ
または^６７Ｃｕ）、Ｚｎ，Ｇａ，Ｓｒ，Ｙ，Ｚｒ，Ｔ
ｃ，Ｒｕ，Ｉｎ，Ｈｆ，Ｗ，Ｒｅ，Ｏｓ，ＰｂおよびＢ
ｉ，これら元素の同位体および放射性同位体、特にＥｕ
^３＋，Ｇｄ^３＋，Ｄｙ^３＋，Ｈｏ^３＋およびＹｂ^３＋等
を挙げることができる。特に好ましい放射性同位体は、
^１５３Ｓｍ，^{６ ４}Ｃｕ，^６７Ｃｕ，^６７Ｇａ，^６８Ｇ
ａ，^８９Ｓｒ，^８８Ｙ，^９０Ｙ，^９９ｍＴｃ，^９７Ｒ
ｕ，^１０３Ｒｕ，^１１１Ｉｎ，^１８６Ｒｅ，^１８８Ｒ
ｅ，^２０３Ｐｂ，^２１１Ｂｉ，^２１２Ｂｉ，^２１３Ｂｉ
および^２１４Ｂｉを包含している。For use in contrast diagnosis, radiotherapy or heavy metal detoxification treatment, the polychelators of the present invention are
Lanthanoids (eg La, Ce, Pr, Nd, P
m, Sm, 153Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, H
o, Er, Tm, Yb and Lu) and other metal ions can be advantageously used for chelation, and other metal ions include, for example, Mg, Ca, Sc, Ti, V,
Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu (for example, ⁶⁴ Cu
Or ⁶⁷ Cu), Zn, Ga, Sr, Y, Zr, T
c, Ru, In, Hf, W, Re, Os, Pb and B
i, isotopes and radioisotopes of these elements, especially Eu
³⁺ , Gd ³⁺ , Dy ³⁺ , Ho ^3+, Yb ^{3+ and the} like can be mentioned. A particularly preferred radioisotope is
¹⁵³ Sm, ^{6 4} Cu, ⁶⁷ Cu, ⁶⁷ Ga, ⁶⁸ G
a, ⁸⁹ Sr, ⁸⁸ Y, ⁹⁰ Y, ⁹⁹ mTc, ⁹⁷ R
u, ¹⁰³ Ru, ¹¹¹ In, ¹⁸⁶ Re, ¹⁸⁸ R
e, ²⁰³ Pb, ²¹¹ Bi, ²¹² Bi, ²¹³ Bi
And ²¹⁴ Bi.

【００１７】本発明のポリキレート化剤は、多数のキレ
ート化サイトを有するため、これらと形成されるキレー
ト錯体は１つを越える金属イオンを含むことができる。
ＭＲＩあるいはＸ線および超音波への適用のためには、
本発明のキレートは、好ましくは、１分子当たり、各々
２つ以上の錯化常磁性金属イオンあるいは重金属イオン
を含んでいることが好ましい。一般的に好ましい一態様
では、キレートされた金属イオンは、ある同一の元素お
よび同位体のイオンであるが、しかしながら他の好まし
い態様では、ポリキレート化剤は２つ以上の異なった金
属元素あるいは同位体のイオンをキレートするために用
いられる。この方法では、例えば、コントラスト剤のＸ
線断面（Ｘｒａｙ ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎ）は、
２つ以上の異なる重金属のイオンを有するポリキレート
を選択することによって、放射線写真検査に用いられる
Ｘ線スペクトルに適合させることができる。Since the polychelators of the present invention have a large number of chelating sites, chelate complexes formed therewith can contain more than one metal ion.
For MRI or X-ray and ultrasound applications,
The chelate of the present invention preferably contains two or more complexed paramagnetic metal ions or heavy metal ions per molecule. In one generally preferred embodiment, the chelated metal ion is an ion of one and the same element and isotope, however, in another preferred embodiment, the polychelator comprises two or more different metal elements or isotopes. Used to chelate body ions. In this method, for example, the contrast agent X
The X-ray cross-section is
By choosing a polychelate with ions of two or more different heavy metals, it can be adapted to the X-ray spectrum used in radiographic examination.

【００１８】同様に、重金属キレート毒性は、キレート
されたカルシウム、あるいはＭＲＩコントラスト媒体内
でイオンを形成する比較的弱い他のキレート錯体の包含
によって軽減しうることが知られており（Ｓａｌｕｔｅ
ｒ Ｉｎｃ．の国際特許公開第９０／０３８０４号およ
び欧州特許公開第２７０４８３号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
参照）、本発明に係るポリキレート内の１つ以上のキレ
ート化サイトは、カルシウムあるいは他の生理的に許容
される、弱錯体形成金属をキレートするのに用いること
ができる。Similarly, it is known that the toxicity of heavy metal chelates can be reduced by the inclusion of chelated calcium or other relatively weak chelate complexes that form ions in the MRI contrast medium (Salute).
r Inc. International Patent Publication No. 90/03804 and European Patent Publication No. 270483 (Schering)
See), one or more chelation sites within the polychelates of the present invention can be used to chelate calcium or other physiologically acceptable, weakly complexing metals.

【００１９】１つの分子内に複数の金属イオンを組み入
れることができるという可能性は、磁気共鳴造影、Ｘ線
／ＣＴ、核医療等のインビボでの適用において、本発明
に係るポリキレートが、１モル当たりで、より優れた応
答性を発揮することができるという結果を生むこととな
る。同様に、重金属解毒処置において、各々のポリキレ
ート化剤分子あるいはその弱錯体は、身体から１つを越
える毒性金属を除去し、このようにして１モル当たりの
処置効果を増加させることができるであろう。The possibility of being able to incorporate multiple metal ions in one molecule means that the polychelates according to the invention can be used in in vivo applications such as magnetic resonance imaging, X-ray / CT and nuclear medicine. This results in that more excellent responsiveness can be exhibited per mol. Similarly, in heavy metal detoxification treatments, each polychelator molecule or its weak complex can remove more than one toxic metal from the body and thus increase the treatment effect per mole. Ah

【００２０】モノキレート化剤と比較した場合、本発明
のポリキレート化剤化合物上のキレート化サイトの数が
増加していることによって、より低いモル当たりの投薬
量が、同レベルの金属キレート化を達成するのに用いる
ことができる。キレート毒性は、キレート金属イオンが
インビボで遊離される程度、非錯化あるいは弱錯化キレ
ート化サイトのプラズマイオン濃度への効果、金属キレ
ート錯体の特異的化学毒性効果および粒子の数（浸透
性）等の要素に依存しているため、この低減された投薬
量が、例えば、低減した金属イオンの遊離、望ましくな
いプラズマイオン濃度歪の低減、浸透性の低減などの観
点から、毒性を減少させ得る結果となる。Due to the increased number of chelating sites on the polychelator compounds of the present invention when compared to monochelators, lower molar doses give similar levels of metal chelation. Can be used to achieve Chelate toxicity is the extent to which chelate metal ions are released in vivo, the effect of uncomplexed or weakly complexed chelation sites on plasma ion concentration, the specific chemotoxic effect of metal chelate complexes and the number of particles (permeability). Depending on factors such as, this reduced dosage may reduce toxicity, for example, in terms of reduced liberation of metal ions, reduction of unwanted plasma ion concentration distortion, reduced permeability, etc. Will result.

【００２１】加えて、本発明のポリキレート化剤および
ポリキレートの比較的高い分子量、および機能的置換基
（血漿タンパク、抗体あるいは抗原等）への結合能力
は、適切な生体分布特性の選択を許容し、組織あるいは
器官の標的化、即ち癌種などの組織に対する好ましい送
達を可能とする。これはまた、造影特性、例えば、より
良い選択性、コントラスト／ノイズ比、造影時間等を改
善する結果となる。In addition, the relatively high molecular weight of the polychelators and polychelates of the present invention, and their ability to bind functional substituents (plasma proteins, antibodies or antigens, etc.), makes selection of appropriate biodistribution characteristics. Permissive and allows targeting of tissues or organs, ie preferred delivery to tissues such as cancer types. This also results in improved contrast properties such as better selectivity, contrast / noise ratio, contrast time and the like.

【００２２】本発明の更なる利点は以下の詳細な説明に
よって明らかとなるであろう。Further advantages of the present invention will be apparent from the detailed description below.

【００２３】[0023]

【発明の具体的説明】本発明のオリゴマー状ポリキレー
ト化剤およびポリキレートの分子構造の説明において、
個々のキレート化部位は、最も一般的には記号「Ａ」で
示される。このようなキレート化部位は、従来公知のも
のから選択され、金属イオンの錯化を可能とし、例え
ば、ポリアミノポリ酢酸（ＰＡＰＣＡｓ）およびその誘
導体の残基、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸（Ｄ
ＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン四酢酸（ＤＯＴＡ）、１−オキサー４，７，１０−ト
リアザシクロドデカン三酢酸（ＯＴＴＡ）、１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン三酢酸（ＤＯ３
Ａ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリエチ
レンテラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、１，４，８，１１
−テトラアザシクロテトラデカン四酢酸（ＴＥＴＡ）、
およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＤＣＴＡ）等の残基から
選択される。これらキレート化剤の誘導体、例えばこれ
らのアミドおよびエステル、特に、任意に水酸化された
Ｃ_１−１８のアルキル−アミドまたは−エステルもまた
適当であって、以下に詳しく説明されるように、しばし
ば好ましいキレート化剤である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In describing the molecular structures of the oligomeric polychelators and polychelates of the present invention,
Individual chelation sites are most commonly designated by the symbol "A". Such chelating moieties are selected from those known in the art and allow the complexation of metal ions, for example residues of polyaminopolyacetic acids (PAPCAs) and their derivatives, such as diethylenetriaminepentaacetic acid (D
TPA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane tetraacetic acid (DOTA), 1-oxa 4,7,10-triazacyclododecane triacetic acid (OTTA), 1,4.
7,10-Tetraazacyclododecane triacetic acid (DO3
A), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), triethyleneteraamine hexaacetic acid (TTHA), 1,4,8,11
-Tetraazacyclotetradecanetetraacetic acid (TETA),
And trans-1,2-diaminocyclohexane-
It is selected from residues such as N, N, N ′, N′-tetraacetic acid (DCTA). Derivatives of these chelating agents, such as their amides and esters, especially the optionally hydroxylated C _1-18 alkyl-amides or-esters, are also suitable and often, as will be described in more detail below. It is a preferred chelating agent.

【００２４】多くのＰＡＰＣＡは公知であり、例えば、
常磁性ＭＲＩコントラスト剤あるいは重金属解毒剤に用
いられることが文献で示唆されてきた。これに関して
は、以上で言及されたこれら化合物の他に、特に、欧州
特許公開第７１５６４号、欧州特許公開第１３０９３４
号、ドイツ特許公開３４０１０５２号、欧州特許公開第
２３０８９３号、欧州特許公開２３２７５１号、欧州特
許公開２９２６８９号、欧州特許公開２５５４７１号、
欧州特許公開２８７４６５号、米国特許第４６８７６５
９号、国際特許公開８９／０６９７９号および国際特許
公開８９／００５５７号、およびこれらで引用された書
類等において開示あるいは議論されたＰＡＰＣＡを特に
挙げることができる。Many PAPCAs are known, for example:
It has been suggested in the literature to be used as a paramagnetic MRI contrast agent or heavy metal antidote. In this regard, in addition to these compounds mentioned above, in particular EP 71564, EP 130934.
, German Patent Publication No. 3401052, European Patent Publication No. 230893, European Patent Publication No. 232751, European Patent Publication No. 292689, European Patent Publication No. 255471,
European Patent Publication No. 287465, US Pat. No. 468765.
No. 9, International Patent Publication No. 89/06979 and International Patent Publication No. 89/00557, and PAPCA disclosed or discussed in the documents cited therein can be particularly mentioned.

【００２５】明確にするために、記号Ａは、金属イオン
Ｍにキレートしているかまたはしていないキレート部
位、脱プロトン（あるいは別途イオン化）されているか
またはされていないキレート部位、およびリンカー部位
と単独であるいは複数で結合しているキレート部位を示
すように本明細書内で用いられている。記号「Ｌ」は、
キレート部位と単独あるいは複数で結合しうるリンカー
部位を示すように明細書内で用いられている。For clarity, the symbol A is alone with a chelating moiety that is or is not chelated to a metal ion M, a deprotonated (or otherwise ionized) chelated moiety, and a linker moiety. Used herein to indicate a chelating site that is attached at or at multiple sites. The symbol "L" is
It is used in the specification to indicate a linker site capable of binding to a chelate site alone or in combination.

【００２６】本発明のポリキレート化剤は、少なくとも
２つのＡ部位と、少なくとも１つのＬ部位とを有してお
り、好ましくは、全体でこのような部位を１００以内、
特に好ましくは２〜２０、殊に３〜１０有している。本
発明の重要な点は、各々のキレート部位Ａと、それに隣
接する１つまたは（複数の）リンカー部位Ｌとの間の化
学結合が、キレート部位と隣接するカルボニル基を有す
るアミノあるいはエステルリンケージからなることであ
る。The polychelating agent of the present invention has at least two A-sites and at least one L-site, and preferably within 100 such sites in total,
Particularly preferably, it has 2 to 20, especially 3 to 10. An important aspect of the present invention is that the chemical bond between each chelate moiety A and the adjacent linker site (s) L is from an amino or ester linkage having a carbonyl group adjacent to the chelate site. Is to be.

【００２７】このように、本発明のポリキレート化剤あ
るいはポリキレートにおけるＡ−Ｌ結合は、一般的に、
以下の式で示される。 Ａ’−ＣＯ−Ｘ−Ｌ’ 式中、Ａ’ＣＯおよびＬ’Ｘは、各々ＡおよびＬを示
し、Ｘは酸素または２級、３級あるいは環状窒素であ
る。As described above, the AL bond in the polychelating agent or polychelate of the present invention is generally
It is shown by the following formula. A'-CO-XL 'In the formula, A'CO and L'X represent A and L, respectively, and X is oxygen or a secondary, tertiary or cyclic nitrogen.

【００２８】Ｘは、好ましくはＬ’の炭素に結合してい
る。本発明の好ましい一態様では、ポリキレート化剤／
ポリキレートは、以下の基本的骨格構造を有している。 Ａ（ＬＡ）ａ （Ｉ） 式中、“ａ”は正の整数であり、各々のＡは同一であっ
ても異なっていてもよく、各々のＬは同一であっても異
なっていても良く、各々の鎖中のＡまたはＬ部位は、任
意に、少なくとも１つの直鎖状あるいは分岐状オリゴマ
ー状側鎖を有していてもよい。X is preferably bonded to the carbon of L '. In a preferred aspect of the invention, a polychelating agent /
The polychelate has the following basic skeletal structure. A (LA) a (I) In the formula, "a" is a positive integer, each A may be the same or different, and each L may be the same or different. The A or L site in each chain may optionally have at least one linear or branched oligomeric side chain.

【００２９】Ｘが２級窒素である場合、一方または両方
（好ましくは一方）のＸ−結合基は、好ましくはＸ¹¹¹
Ｒ’基であり、この式中、Ｘ¹¹¹は結合手、酸素あるい
はイオウ原子あるいはＮＲ’であり、Ｒ’は水素、また
は、任意に水酸基、アミン基、カルボニル基、これらの
誘導体、および他の適切な基等によって置換されたアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基およびアリール基等の炭化水素基；炭水化物基；ペプ
チド残基；ポリペプチド残基；タンパク質；および他の
生体分子である。When X is a secondary nitrogen, one or both (preferably one) X-linking groups are preferably X ^111.
R'group, in which X ¹¹¹ is a bond, oxygen or sulfur atom or NR ', R'is hydrogen, or optionally hydroxyl group, amine group, carbonyl group, derivatives thereof, and other Hydrocarbon groups such as alkyl groups, cycloalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups and aryl groups substituted by appropriate groups; carbohydrate groups; peptide residues; polypeptide residues; proteins; and other biomolecules .

【００３０】本発明の化合物におけるリンカー部位は、
上記したように、各々２つ以上のキレート部位を一緒に
リンクするよう働き、これによって本発明の化合物の特
徴であるマルチキレート化サイト構造を一つに保持して
いる。キレートサイトのリンカーあるいはスペーサとし
ての役割を果たすのに加えて、リンカー部位は、他の望
ましい特徴を有する生成物を生産するように選択するこ
とができる。例えば、親水性、新油性あるいは組織標的
性の基をリンカー部位に結合させあるいはリンカー部位
内に組み入れることにより、最終生成物の親水性、新油
性あるいは組織標的性を向上させることができる。全体
の分子量および１分子当たりのキレートサイトの数の望
ましいバランスを達成するために、リンカー部位の長さ
および分子量は、適宜選択してもよい。The linker moiety in the compound of the present invention is
As noted above, each serves to link two or more chelating sites together, thereby retaining the multi-chelating site structure characteristic of the compounds of the invention. In addition to serving as a linker or spacer for the chelating site, the linker site can be selected to produce a product with other desirable characteristics. For example, the hydrophilicity, lipophilicity or tissue targeting property of the final product can be improved by attaching or incorporating a hydrophilic, lipophilic or tissue targeting group to the linker site. The length and molecular weight of the linker site may be chosen accordingly to achieve the desired balance of overall molecular weight and number of chelating sites per molecule.

【００３１】さらに、最終生成物を容易に特徴付けるた
め、即ちサンプル内の異なる分子を相対的に均一化させ
るために、リンカー部位に関して容易に特徴付けられる
プレカーサーを用いることができる。好ましくは、結合
する高分子あるいは生体分子を除いたリンカー部位全体
の分子量は、１０００未満、最も好ましくは５００未
満、殊に１５０未満である。本発明のポリキレート内で
の比較的高いキレートされた金属イオン濃度を達成する
ために、鎖中のリンカー部位は、キレート化部位に隣接
するアミド結合あるいはエステル結合のカルボニル炭素
間の長さ内に、２２まで、好ましくは１２まで、殊に１
０まで、更に好ましくは３〜８の原子の鎖を供給するこ
とが好ましい。このような鎖の末端原子は、勿論酸素あ
るいは窒素であるが、好ましくは両方が窒素である。中
間鎖原子は好ましくは炭素であるものの、窒素、リン、
ホウ素、ケイ素および酸素などの他の中間鎖原子があっ
てもよい。その末端酸素および窒素を除いて、リンカー
部位は、好ましくは任意に不飽和であるか、任意に置換
されているか、または任意に炭素環式環あるいは複素環
式環を含む直鎖状あるいは分岐状の炭化水素基であり、
例えばオキサ基、アザ基、水酸基、アミノ基、カルボキ
シル基、シクロアルキレン基（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_７のシ
クロアルキレン基）またはアリーレン基（例えば、Ｃ_６
〜Ｃ_１０のアリーレン基）で置換されたアルキレン基、
アルケニレン基ある。In addition, a precursor that is easily characterized with respect to the linker site can be used to easily characterize the final product, that is, to relatively homogenize the different molecules within the sample. Preferably, the molecular weight of the entire linker moiety excluding the macromolecule or biomolecule to be bound is less than 1000, most preferably less than 500, especially less than 150. To achieve a relatively high chelated metal ion concentration within the polychelates of the invention, the linker site in the chain is within the length between the carbonyl carbons of the amide or ester bond adjacent to the chelation site. , Up to 22, preferably up to 12, especially 1
It is preferred to supply chains of up to 0, more preferably 3 to 8 atoms. The terminal atoms of such chains are, of course, oxygen or nitrogen, but preferably both are nitrogen. Although the middle chain atom is preferably carbon, nitrogen, phosphorus,
There may be other intermediate chain atoms such as boron, silicon and oxygen. Except for its terminal oxygen and nitrogen, the linker moiety is preferably optionally unsaturated, optionally substituted, or linear or branched, optionally containing carbocyclic or heterocyclic rings. Is a hydrocarbon group of
For example, an oxa group, an aza group, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkylene group (for example, a C _{5 to} C ₇ cycloalkylene group) or an arylene group (for example, C ₆
To C ₁₀ arylene group) substituted alkylene group,
There is an alkenylene group.

【００３２】ジ−あるいはポリアミノリンカー部位Ｌを
用いることはしばしば有用であり、例えば、・・・Ａ−
Ｌ−Ａ・・・形態の構造においては、結合は下記構造式
で例示される。It is often useful to use a di- or polyamino linker moiety L, for example ... A-
In the structure of LA ... form, the bond is exemplified by the following structural formula.

【００３３】[0033]

【化１】 [Chemical 1]

【００３４】式中、各々のＲ’は、上記で定義された通
りである。上述されたアミドリンケージは、キレート部
位に隣接するカルボニル基が金属配位効果に貢献する可
能性があり、それによって得られた錯体の安定性を増加
させる場合に特に有利である。アミドリンケージのこの
カルボニル部分は、例えば、プレカーサーＰＡＰＣＡに
おけるカルボキシレート基から誘導される。このような
ポリキレート化剤は、例えば、ほとんどキレート化剤の
官能基を選択的に保護することなく、ＰＡＰＣＡおよび
ポリアミンリンカー化合物等の比較的廉価な出発物質か
ら、以下に説明するように、一般的技術を用いて製造す
ることができる。In the formula, each R'is as defined above. The amide linkages described above are particularly advantageous when the carbonyl group adjacent to the chelating site may contribute to the metal coordination effect, thereby increasing the stability of the resulting complex. This carbonyl moiety of the amide linkage is derived, for example, from the carboxylate group in the precursor PAPCA. Such polychelators can be prepared, for example, from relatively inexpensive starting materials such as PAPCA and polyamine linker compounds, with little selective protection of the chelator's functional groups, as described below. Can be manufactured by using a technical technique.

【００３５】本発明の好ましい一態様では、同一でも異
なっていてもよい各々のリンカー部位は、基Ｌ’’Ｘ_ｉ
（式中、Ｘは上記と同様であり、ｉは正の整数、好まし
くは２，３あるいは４であり、Ｌ’’は分岐状あるいは
直鎖状の、飽和あるいは不飽和炭化水素基、例えばアル
キレン基、シクロアルキレン基、アルケニレン基、アル
キニレン基あるいはアリーレン基であり、これらの基は
好ましくは１〜２０の炭素原子を含み、さらに好ましく
は１〜６の炭素原子を含んでいるか、これら基の２以上
の組合せである。またＬ’’Ｘ_ｉは、ポリアルキルアミ
ン残基（例えば−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−）_ｊ、（ｊ
は好ましくは１〜２０である）、好ましくは４〜２０、
さらに好ましくは４〜８のの炭素を含むアミノポリエー
テルまたはアミノポリアルコール残基（例えば、アミノ
ポリエチレングリコール残基）、アミノ炭水化物残基、
アミノ脂肪酸残基、あるいは２つ以上のキレート化部位
（およびさらに得られた化合物の可溶性または生体分布
特性を増進させるために好ましく選択された置換基、例
えば−ＯＨ，−ＮＨ_２またはＣＯ_２Ｈ，ペプチド残基、
ポリペプチドあるいはタンパク質、例えば血漿タンパ
ク、抗体あるいは抗原、または他の好適な部位で置換さ
れていることが好ましい）と、アミドあるいはエステル
リンケージを形成し得る他の化合物残基である。In one preferred aspect of the invention, each linker moiety, which may be the same or different, is a group L ″ X _i
(In the formula, X is the same as above, i is a positive integer, preferably 2, 3 or 4, and L ″ is a branched or linear saturated or unsaturated hydrocarbon group such as alkylene. A group, a cycloalkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group or an arylene group, which group preferably contains 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, or 2 of these groups. L ″ X _i is a polyalkylamine residue (for example, —NH (CH ₂ CH ₂ NH—) _j , (j
Is preferably 1 to 20), preferably 4 to 20,
More preferably, an aminopolyether or aminopolyalcohol residue (for example, an aminopolyethylene glycol residue) containing 4 to 8 carbons, an amino carbohydrate residue,
Amino fatty acid residue or two or more preferably selected substituent for enhancing the solubility or biodistribution characteristics of the chelating site (and further resulting compound, for example -OH, -NH ₂ or CO 2 _H, Peptide residues,
Polypeptides or proteins, such as plasma proteins, antibodies or antigens, preferably substituted at other suitable sites) with other compound residues capable of forming amide or ester linkages.

【００３６】本発明のオリゴマー状ポリキレート化剤お
よびキレート錯体は、多数のキレート化部位が１つ以上
のリンカー部位によって互いに結合した多種多様な構造
を包含している。本発明の一般的な一態様において、オ
リゴマー状ポリキレート化剤は、以下の式ＩＩで表され
る。 Ａ−Ｌ−（Ａ−Ｌ）_ｂＡ （ＩＩ） 式中、ｂはゼロまたは正の整数（好ましくは１，２，
３，４または５）であり、各々のＬは、独立に上述の基
Ｌから選択され、各々のＡは、独立に金属イオンを錯化
することができるキレート化部位である。キレート化部
位Ａは同一であっても異なっていてもよく、リンカー部
位Ｌは同一であっても異なっていてもよい。各々のキレ
ート部位Ａは、好ましくはアミド結合によって、１つ以
上の隣接する結合基に共有結合され、リンカー部位は、
個々のキレート部位を順次交互に結合してポリキレート
化剤を形成する。The oligomeric polychelators and chelate complexes of the present invention include a wide variety of structures in which multiple chelating sites are linked together by one or more linker sites. In one general aspect of the invention, the oligomeric polychelating agent is represented by Formula II below. A-L- (A-L) _b A (II) In the formula, b is zero or a positive integer (preferably 1, 2,
3, 4 or 5), each L independently selected from the groups L described above, and each A independently is a chelating moiety capable of complexing a metal ion. The chelation sites A may be the same or different, and the linker sites L may be the same or different. Each chelating moiety A is covalently bound to one or more adjacent linking groups, preferably by an amide bond, and the linker moiety is
The individual chelating sites are alternately linked to form a polychelating agent.

【００３７】好ましい一態様において、キレート部位Ａ
は、同一のモノキレートから誘導されるか、または同一
のモノキレートに関連する。各々の要求される結合位置
に、同一のリンカー部位Ｌを用いることも、またしばし
ば有利である。上述されたオリゴマー状化合物の製造に
有用な好ましいリンカー化合物は、以下のポリアミノ化
合物を含むが、これらに限定されるものではない。In a preferred embodiment, chelating moiety A
Are derived from or related to the same monochelate. It is also often advantageous to use the same linker site L at each required binding position. Preferred linker compounds useful in preparing the oligomeric compounds described above include, but are not limited to, the following polyamino compounds.

【００３８】１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミ
ノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミ
ノ−３−（２−アミノエチル）−ペンタン、Ｎ，Ｎ’−
ジメチル−１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ル−１，３−ジアミノプロパン、２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン、２−アミノ−１，３−ジアミノ
プロパン、２，３−ジアミノ−１，４−ブタンジオー
ル、１，４−ジアミノ−２，３−ブタンジオール、１，
４−ジアミノシクロヘキサン、１，４−フェニレンジア
ミン、および、特に１，１，１−トリス（アミノメチ
ル）エタン、２，２’，２”−トリアミノトリエチルア
ミン、トリス−（アミノメチル）メタン、ジエチレント
リアミン、トリエチレンテトラアミン、１，３，５−ト
リアミノシクロヘキサン、および１，３，５−フェニレ
ントリアミン。1,2-diaminoethane, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, 1,5-diamino-3- (2-aminoethyl) -pentane, N, N'-
Dimethyl-1,2-diaminoethane, N, N'-dimethyl-1,3-diaminopropane, 2-hydroxy-1,
3-diaminopropane, 2-amino-1,3-diaminopropane, 2,3-diamino-1,4-butanediol, 1,4-diamino-2,3-butanediol, 1,
4-diaminocyclohexane, 1,4-phenylenediamine, and especially 1,1,1-tris (aminomethyl) ethane, 2,2 ', 2 "-triaminotriethylamine, tris- (aminomethyl) methane, diethylenetriamine, Triethylenetetraamine, 1,3,5-triaminocyclohexane, and 1,3,5-phenylenetriamine.

【００３９】Ｌ’ＸのＸが酸素である場合、得られたエ
ステル結合の加水分解に対する安定性を向上させるため
に、嵩高い、例えば分岐したＬ’を選択することがしば
しば好ましい。この点において、好ましいリンカー化合
物は、以下のポリヒドロキシ化合物を含むが、これらに
限定れるものではない。２，２−ジメチル−１，３−プ
ロパンジオール、トリス（２−ヒロドキシエチル）アミ
ン、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、
およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。When X in L'X is oxygen, it is often preferred to choose a bulky, eg branched L ', in order to improve the hydrolytic stability of the resulting ester bond. In this regard, preferred linker compounds include, but are not limited to, the following polyhydroxy compounds. 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, tris (2-hydroxyethyl) amine, 1,1,1-tris (hydroxymethyl) ethane,
And tris (hydroxymethyl) aminomethane.

【００４０】本明細書に記載の合成方法は、前記のリン
カー化合物を用いて度に特定された構造およびサイズの
オリゴマー状ポリキレート化剤を製造することを許す。
特定構造のリンカー部位を選択することより、タンパク
またはポリペプチドを基礎とするキレートと比較て、イ
ンビボでの加水分解に対して安定であるポリキレート化
剤／ポリキレート化合物が製造される。さらに、前記の
結合を形成するのに有用な出発物質のコストは、たとえ
ばホモポリペプチドを背景とするものよりも一層低い。The synthetic methods described herein permit the use of the linker compounds described above to produce oligomeric polychelators of often specified structure and size.
The selection of a linker site of specific structure produces a polychelator / polychelate compound that is stable to hydrolysis in vivo as compared to protein or polypeptide based chelates. Moreover, the cost of the starting materials useful for forming the above-mentioned bonds is even lower than, for example, in the context of homopolypeptides.

【００４１】式ＩＩの化合物は、「直鎖状」オリゴマー
状ポリキレート化剤と呼ぶことができる。しかし前記の
ように、本発明には「分岐状」と呼ばれる化合物、たと
えば前記の背景構造 Ａ（ＬＡ）_ａ（式中、背景「モノ
マー」残基ＡおよびＬの１個または数個は、分岐状サイ
トである）を有する化合物も包含される。したがって、
本発明のポリキレート化剤化合物の例としては、１個ま
たは数個の分岐を有するオリゴマーが挙げられ、これら
のオリゴマーは、たとえば式ＩＩＩThe compounds of formula II can be referred to as "linear" oligomeric polychelators. However, as mentioned above, compounds referred to in the present invention as “branched”, for example, the background structure A (LA) _a (wherein one or several of the background “monomer” residues A and L are branched) A compound having a similar site) is also included. Therefore,
Examples of polychelator compounds of the present invention include oligomers having one or several branches, these oligomers having, for example, formula III

【００４２】[0042]

【化２】 [Chemical 2]

【００４３】（式中、ａは正の整数、ｃはゼロまたは正
の整数、好ましくは１〜５、ｄはゼロまたは正の整数、
好ましくは１〜４、ｅはゼロまたは１である）で表され
る化合物である。実際に、オリゴマーの側鎖は、それ自
体分岐していてもよく、すなわち、それぞれＡ部位およ
びＬ部位に分岐があってもよい。本発明による特に好ま
しいオリゴマー状ポリキレート化剤としては、１個の分
岐中心を有する化合物、たとえば式ＩＩＶ 〔（Ａ−Ｌ−）_ｆＡ−〕_ｇＺ （ＩＩＶ） で表される化合物である。この式中、ｇは２より大きい
整数、ｆはゼロまたは整数（好ましくは１、２、３、４
または５）、各Ｌは独立して、先に定義したリンカー部
位〔たとえば置換または非置換のアミン含有炭化水素
基、たとえばアルキレン基、シクロアルキレン基、アル
ケニレン基、アルキニレン基またはアリーレン基であ
り、これらの基は好ましくは１〜２０個の炭素原子、特
に好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状でも分
岐状でもよい）、ポリアルキルアミン残基、たとえば−
ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−）_ｊ（ｊは好ましくは１〜２
０である）、好ましくは４〜２０個の炭素原子、特に好
ましくは４〜８個の炭素原子を有するアミノポリエーテ
ル残基またはアミノポリアルコール残基（たとえばアミ
ノポエチレングリコール残基）、アミノ炭水化物残基、
アミノ脂肪酸残基、あるは隣接する各キレート化部位Ａ
とアミド結合またはエステル結合を形成できる他の好適
な基（好ましくは生成する化合物の溶解性またはバイオ
分布性を向上させるために選択された任意の置換部を有
する）、たとえば−ＯＨ、−ＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｈ、
ペプチド残基、ポリペプチド残基またはタンパク残基、
たとえば血漿タンパク、抗体または抗原、あるいは他の
好適な部位）〕であり、各Ａは独立して、キレート化部
位であり、Ｚはポリキレート化剤を形成するｇ個の各オ
リゴマー分岐と結合しうる多価結合部位である。(Where a is a positive integer, c is zero or a positive integer, preferably 1-5, d is a zero or a positive integer,
Preferably, 1 to 4 and e is 0 or 1). In fact, the side chains of the oligomer may themselves be branched, ie branched at the A and L sites, respectively. Particularly preferred oligomeric poly chelating agent according to the present invention, a compound having one branching center, for example, a compound represented by the formula IIV _[(A-L-) f A-] _g Z (IIV). In this formula, g is an integer greater than 2, f is zero or an integer (preferably 1, 2, 3, 4
Or 5), each L is independently a linker moiety as defined above [eg a substituted or unsubstituted amine-containing hydrocarbon group such as an alkylene group, a cycloalkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group or an arylene group, Groups having 1 to 20 carbon atoms, particularly preferably 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched), polyalkylamine residues, such as
_{NH (CH 2 CH 2 NH-)} j (j is preferably 1 to 2
0), preferably 4 to 20 carbon atoms, particularly preferably 4 to 8 carbon atoms, aminopolyether residues or aminopolyalcohol residues (eg aminopoethylene glycol residues), aminocarbohydrates. residue,
Amino fatty acid residue or adjacent chelation site A
And it can form an amide bond or an ester bond other suitable groups (preferably with optional substitution unit selected in order to improve the solubility or bio distribution of the compound produced), for example -OH, -NH ₂ or _-CO 2 H,
Peptide residue, polypeptide residue or protein residue,
Plasma proteins, antibodies or antigens, or other suitable sites)], each A is independently a chelation site, and Z is associated with each of the g oligomeric branches forming a polychelator. It is a polyvalent binding site.

【００４４】特にＺにおける１個または数個の分岐状サ
イトは、たとえば下記の分岐状構造In particular, one or several branched sites in Z are, for example, the following branched structures.

【００４５】[0045]

【化３】 [Chemical 3]

【００４６】およびAnd

【００４７】[0047]

【化４】 [Chemical 4]

【００４８】で表される多価原子、たとえばＣ、Ｎ、
Ｂ、ＰまたはＳｉから成ることができる。これらの式中
Ｌ’’’は全体のリンカー部位の一部、ＲはＮＲ’_２ま
たはＯＲ’（各Ｒ’は同一でも異なってもよく、前記に
定義したとおりであり、あるいはＺは先に述べた形Ｌの
リンカー部位であってよい。A multivalent atom represented by, for example, C, N,
It can consist of B, P or Si. In these formulas, L ″ ′ is a part of the entire linker site, R is NR ′ ₂ or OR ′ (each R ′ may be the same or different and is as defined above, or Z is It may be the form L linker site mentioned.

【００４９】ｇ個の各分岐と中央の分岐状部位Ｚとの間
のＡ−Ｚ結合は、たとえば次式 〔（・・・Ａ’−ＣＯ−）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−〕_ｇＺ’ 〔式中、ｇは３またはそれ以上の数、Ｚ’は多価の分岐
状原子または基、たとえばＮ、ＰＯ、Ｂ、Ｂ^（−）ＣＨ
_３またはＣＣＨ_３（それぞれについてｇは３）である〕
で表されるエステル型構造であってよい。[0049] A-Z bond between the g each branch and the central branched sites Z, for example the following formula [(··· A'-CO-) O- CH 2 CH 2 - ] _g Z ' [Wherein g is a number of 3 or more, Z ′ is a polyvalent branched atom or group, for example, N, PO, B, B ⁽⁻⁾ CH
₃ or CCH ₃ (for each g is 3)]
It may be an ester type structure represented by.

【００５０】Ａ−Ｚ結合は、形Ｌのポリアミノ中央結合
部位に結合するアミド結合の形をとることができる。こ
のような構造の例としては、Ｚがポリアミノリンカー化
合物の残基である式ＩＩの化合物、たとえば１，１，１
−トリス（アミノメチル）エタン（ＴＡＭＥ）または
２，２’，２”−トリアミノトリエチルアミンが挙げら
れる。前者としては、 〔（・・・Ａ’−ＣＯ−）ＮＨ−ＣＨ_２−〕_３ＣＣＨ_３ を例示することができ、後者としては、 〔（・・・・Ａ’−ＣＯ−）ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−〕_３
Ｎ を例示することができる。The AZ bond is the polyamino central bond of Form L.
It can take the form of an amide bond attached to a site. This
As an example of such a structure, Z is a polyamino linker
A compound of formula II which is the residue of a compound, eg 1,1,1
-Tris (aminomethyl) ethane (TAME) or
2,2 ', 2 "-triaminotriethylamine and the like.
Be done. As the former, [(... A'-CO-) NH-CH_Two-]_ThreeCCH_Three Can be illustrated, and as the latter, [(... A'-CO-) NH-CH_TwoCH_Two-]_Three
N Can be illustrated.

【００５１】Ｚが４個またはそれ以上のキレート化部位
に結合した分岐状部位であり、この分岐状部位Ｚ中の２
個またはそれ以上のサイトから分岐している場合に、２
個以上の分岐状サイトを有する化合物が生成することが
わかる。このような構造は以下に例示される（式Ｘａ〜
Ｘｃ参照）。本発明によるオリゴマー状キレート化剤の
うちの特に好ましい群としては、リンカー部位により結
合されて一つのオリゴマー状分子を形成する２個または
それ以上のＤＴＰＡ分子または誘導体から形成されたオ
リゴマー状キレート化剤が挙げられる。以下の記載にお
いてはＤＴＰＡに関するか、またはこれを利用した化合
物または方法についてしばしば言及するが、他のこのよ
うなモノキレート化分子、たとえばＤＯＴＡ、ＥＤＴ
Ａ、ＴＴＨＡ、ＴＥＴＡ、ＤＣＴＡ等、およびそれらの
エステルまたはアミドのような誘導体を用いて本発明の
範囲内の他の化合物を形成しうることは当然である。Z is a branched site linked to four or more chelating sites, and 2 in this branched site Z
2 if branching from individual or more sites
It can be seen that a compound having one or more branched sites is produced. Such structures are exemplified below (formula Xa-
Xc). A particularly preferred group of oligomeric chelating agents according to the present invention is an oligomeric chelating agent formed from two or more DTPA molecules or derivatives linked by a linker site to form one oligomeric molecule. Is mentioned. While the following description often refers to compounds or methods relating to or utilizing DTPA, other such monochelating molecules such as DOTA, EDT
Of course, derivatives such as A, TTHA, TETA, DCTA, etc., and their esters or amides can be used to form other compounds within the scope of the present invention.

【００５２】本発明のポリキレート化剤のキレート化部
位は、すでに説明したように、リンカー部位に結合した
アミドまたはエステルである。中央鎖キレート化部位、
すなわち２個またはそれ以上のリンカー部位に結合した
部位に関しては、キレート化部位の大部分は単にそれか
らぶら下がっているよりは、オリゴマー状骨格の部分を
形成していることが好ましい。したがって、中央鎖キレ
ート化部位ＡがＰＡＰＣＡの残基である場合には、少な
くとも２個付加したリンカー部位に結合したアミド／エ
ステル結合のカルボニル間の鎖は、少なくとも２個のＰ
ＡＰＣＡのアミン窒素を含むことが特に好ましい。同様
に、アミド結合リンカー部位に関しては、リンカーの本
体はオリゴマー状骨格に寄与することが好ましい。The chelating site of the polychelators of the present invention is an amide or ester linked to a linker site, as previously described. Mid-chain chelation site,
That is, with respect to sites attached to two or more linker sites, it is preferred that the majority of chelation sites form part of the oligomeric backbone rather than just hanging from it. Thus, if the mid-chain chelation site A is the residue of PAPCA, the chain between the amide / ester bond carbonyls attached to the at least two additional linker sites will have at least two P
It is particularly preferred to include the amine nitrogen of APCA. Similarly, with respect to the amide bond linker site, it is preferred that the body of the linker contribute to the oligomeric backbone.

【００５３】オリゴマー状ＤＴＰＡを基礎とする式ＩＩ
の好ましいポリキレート化剤としては、式ＶFormula II based on oligomeric DTPA
Preferred polychelating agents of

【００５４】[0054]

【化５】 [Chemical 5]

【００５５】（Ｖ）で表される化合物が挙げられる。式
中ｈはゼロまたは正の整数（好ましくは１、２、３、４
または５）、Ｒは−ＯＲ’または−ＮＲ’_２（各Ｒ’は
同一でも異なってもよく、前記に定義したとおりであ
る）、各Ｌ’は同一でも異なってもよく、先に定義した
ようにポリアミンリンカー部位Ｌの一部である。The compound represented by (V) may be mentioned. Where h is zero or a positive integer (preferably 1, 2, 3, 4
Or 5), R is —OR ′ or —NR ′ ₂ (each R ′ may be the same or different and is as defined above), each L ′ may be the same or different and is defined above. As such, it is part of the polyamine linker site L.

【００５６】式Ｖの特に好ましいポリキレート化剤とし
ては、式ＶａParticularly preferred polychelating agents of formula V are those of formula Va

【００５７】[0057]

【化６】 [Chemical 6]

【００５８】で表される化合物が挙げられる。式中ｈお
よびＬ’は前記定義のとおりであり、Ｒは水酸基以外の
前記定義のとおりである。このようなポリキレート化剤
は、以下に説明するように、Ｍ^３＋金属イオン、たとえ
ばＥｕ^３＋、Ｇｄ^３＋、Ｄｙ^{３ ＋}、Ｈｏ^３＋、Ｙｂ^３＋
等と錯化させるのに特に好ましい。本発明のポリキレー
ト化剤を製造するために、ＤＴＰＡ以外のキレート化化
合物またはこれをＤＴＰＡと共に使用することができ、
こうして式ＶまたはＶａで表される化合物以外の化合物
を得ることができる。たとえばモノキレート化剤である
ＤＯＴＡ、ＥＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＴＥＴＡ、ＤＣＴＡ等
でＤＴＰＡを置き換えることにより、式ＩＩの範囲内の
直鎖状オリゴマー状ポリキレート化剤を生成させること
ができる。キレート化剤残基における特定の置換基Ｒ、
あるいはオリゴマー状化合物の特定の異性体の形を反映
しない簡略表記法を用いると、式ＶおよびＶａは次のよ
うに書き換えることができる。Examples thereof include compounds represented by: In the formula, h and L ′ are as defined above, and R is as defined above except for the hydroxyl group. Such poly chelating agent, as described ^{below, M 3+} metal ion, for example ^{Eu 3+, Gd 3+, Dy 3} +, Ho 3+, Yb 3+
Particularly preferred for complexing with the like. Chelating compounds other than DTPA or it can be used with DTPA to produce the polychelators of the present invention,
Thus, compounds other than the compounds represented by formula V or Va can be obtained. For example, replacement of DTPA with the monochelating agents DOTA, EDTA, TTHA, TETA, DCTA, etc., can produce linear oligomeric polychelating agents within the scope of Formula II. A specific substituent R on the chelating agent residue,
Alternatively, using a shorthand notation that does not reflect the particular isomeric form of the oligomeric compound, formulas V and Va can be rewritten as:

【００５９】ＤＴＰＡ’−Ｌ−（ＤＴＰＡ’−Ｌ−）_ｈ
ＤＴＰＡ’ （ＶＩ）この式中、ＤＴＰＡ’は１個また
はそれ以上のリンカー部位Ｌにアミド結合またはエステ
ル結合により結合したＤＴＰＡ残基である。同様に、前
記のような交互のモノキレート化剤を用いて、たとえば
下記式で表されるオリゴマー状ポリキレート化剤を得る
ことができる。DTPA'-L- (DTPA'-L-) _h
DTPA '(VI) In this formula, DTPA' is a DTPA residue linked to one or more linker sites L by an amide bond or an ester bond. Similarly, by using the alternating monochelating agent as described above, for example, an oligomeric polychelating agent represented by the following formula can be obtained.

【００６０】 ＤＯＴＡ’−Ｌ−（ＤＴＰＡ’−Ｌ−）_ｈＤＯＴＡ’ （ＶＩＩａ） ＴＥＴＡ’−Ｌ−（ＤＴＰＡ’−Ｌ−）_ｈＴＥＴＡ’ （ＶＩＩｂ） ＥＤＴＡ’−Ｌ−（ＤＴＰＡ’−Ｌ−）_ｈＥＤＴＡ’ （ＶＩＩｃ） ＤＯＴＡ’−Ｌ−（ＤＯＴＡ’−Ｌ−）_ｈＤＯＴＡ’ （ＶＩＩｄ） リンカー部位Ｌを、個々のモノキレート化剤上の異なる
アミド合またはエステル結合形成性部位と結合させるこ
とにより、式ＩＩ、Ｖ、Ｖａ、ＶＩおよびＶＩＩａ〜Ｖ
ＩＩｄのようなオリゴマー状キレート化剤において、種
々の異なる異性体を得ることができる。すなわち、たと
えば式Ｖａの化合物の異性体を製造することができ、こ
れらの異性体は次の構造を有する。DOTA'-L- (DTPA'-L-) _h DOTA '(VIIa) TETA'-L- (DTPA'-L-) _h TETA' (VIIb) EDTA'-L- (DTPA'-L- ) _H EDTA '(VIIc) DOTA'-L- (DOTA'-L-) _h DOTA' (VIId) Linking the linker site L with different amide bond or ester bond forming sites on individual monochelators. By formulas II, V, Va, VI and VIIa-V
A variety of different isomers can be obtained in oligomeric chelating agents such as IId. Thus, for example, isomers of the compound of formula Va can be prepared, which isomers have the following structures:

【００６１】[0061]

【化７】 [Chemical 7]

【００６２】あるいはより一般的には、Or, more generally,

【００６３】[0063]

【化８】 [Chemical 8]

【００６４】これらの式中、ｈ，Ｌ’およびＲは上記定
義のとおりであり、ＴＰＡ（Ｎ，Ｎ”）はＤＴＰＡ残基
が第一および第三の窒素等を介して結合していることを
示す。このような化合物は、下記の実施例にさらに詳細
に記載する技術を用いて合成することができる。同様
に、本明細書に記載する技術および方法を用いて、式Ｖ
ＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃおよびＶＩＩｄのような化
合物の種々の異なる異性体を得ることもできる。In these formulas, h, L'and R are as defined above, and TPA (N, N ") has a DTPA residue bonded via the first and third nitrogens. Such compounds can be synthesized using the techniques described in more detail in the Examples below. Similarly, using the techniques and methods described herein, compounds of Formula V
It is also possible to obtain various different isomers of compounds such as IIa, VIIb, VIIc and VIId.

【００６５】式ＩＩの直鎖状オリゴマー状キレート化剤
の場合のように、分岐状ポリキレート化剤、たとえば式
ＩＶの化合物に組み込まれるキレート化剤部位Ａは、Ｄ
ＴＰＡから誘導されたかまたはこれに関する１個または
数個の配位子基からなることが好ましい。したがって、
式ＩＶの範囲内のオリゴマー状キレート化剤の好ましい
群は、式ＶＩＩＩAs in the case of the linear oligomeric chelating agents of formula II, the chelating agent site A incorporated into the branched polychelating agent, eg the compound of formula IV, is D
It is preferably composed of one or several ligand groups derived from or related to TPA. Therefore,
A preferred group of oligomeric chelating agents within Formula IV is Formula VIII

【００６６】[0066]

【化９】 [Chemical 9]

【００６７】（式中、ｇ、Ｒ、Ｌ’、ｆおよびＺは前記
定義のとおりである）で表される。もちろん、分岐状オ
リゴマー状キレート化剤の場合は、ＤＴＰＡ以外のモノ
キレート化剤（たとえばＥＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＴＥＴ
Ａ、ＤＣＴＡ等を含む）を、またはこれらとＤＴＰＡと
を一緒に利用できる。したがって、式ＩＩＶの範囲内の
構造および簡略式ＶＩおよびＶＩＩａ〜ＶＩＩｄの化合
物の類似物としては、次のものを例示することができ
る。(Wherein g, R, L ', f and Z are as defined above). Of course, in the case of branched oligomeric chelating agents, monochelating agents other than DTPA (eg EDTA, TTHA, TET
A, DCTA, etc.) or these and DTPA together. Thus, as structures within formula IIV and analogs of compounds of simplified formulas VI and VIIa-VIId, the following may be exemplified.

【００６８】[0068]

【化１０】 [Chemical 10]

【００６９】上記のように、分岐状ポリキレート化剤
は、２個以上の部位（れらは同じリンカー部位内にあっ
てもよく、異なるリンカー部位またはキレート化剤部位
にあってもよい。分岐が同じ部位（式ＩＶおよびＩＸａ
〜ＩＸｆのＺ）内にある場合、このリンカーはそれ自
体、たとえばＤＯＴＡまたはＯＴＴＡのようなＰＡＰＣ
Ａの残基を含むことが好都合であり、したがって多分岐
状リンカー部位は次のような構造を有することができ
る。As mentioned above, the branched polychelating agent may be in two or more sites (they may be in the same linker site or in different linker or chelating agent sites. Are the same site (formula IV and IXa
˜IXf Z), the linker is itself a PAPC such as DOTA or OTTA.
Conveniently the residue of A is included and thus the multi-branched linker site can have the structure:

【００７０】[0070]

【化１１】 [Chemical 11]

【００７１】異なるリンカー部位にある分岐は、次のよ
うな構造により説明することができる。Branches at different linker sites can be explained by the following structures.

【００７２】[0072]

【化１２】 [Chemical 12]

【００７３】式中、ｋはゼロまたは正の整数である。た
とえば式ＩＸａ〜ＩＸｆの簡略表記を用いると、式Ｘａ
〜Ｘｃの分岐区分Ｚまたは（ＬＡ）_Ｋ＋１Ｌは、次のよ
うなオリゴマー状ポリキレート化剤を形成するのに用い
ることができる。Where k is zero or a positive integer. For example, using the shorthand notation of formulas IXa-IXf, formula Xa
The branched section Z or (LA) _{K + 1} L of ~ Xc can be used to form an oligomeric polychelator as follows.

【００７４】[0074]

【化１３】 [Chemical 13]

【００７５】式Ｖ、Ｖａ〜Ｖｄ、ＶＩおよびＶＩＩａ〜
ＶＩＩｄの直鎖状構造を有する合のように、たとえば式
ＩＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸｂ〜ＩＸｅのおよびＸＩａ〜Ｘ
Ｉｃの分岐状化合物の異なる異性体形態は、リンカー部
位をキレート化剤部位中の異なるサイトに結合させるこ
とによって得ることができる。本発明のポリキレート化
剤の好ましい態様において、キレート化剤部位上の純負
電荷は、ポリキレート化剤によりキレート化された金属
カチオン上の純正電荷と釣り合っているか、または実質
的に釣り合っており、これによってポリキレート化剤の
純電荷は全体として低いかまたはゼロであり、したがっ
てポリキレート化剤の低い浸透性組成物の調製を可能に
する。Formulas V, Va-Vd, VI and VIIa-
Such as having the linear structure of VIId, such as those of formulas IIV, VIII, IXb-IXe and XIa-X.
Different isomeric forms of the branched compound of Ic can be obtained by attaching linker sites to different sites in the chelator site. In a preferred embodiment of the polychelator of the invention, the net negative charge on the chelator site is balanced or substantially balanced with the net charge on the metal cation chelated by the polychelator. , Whereby the net charge of the polychelator is generally low or zero, thus allowing the preparation of low penetrant compositions of the polychelator.

【００７６】本発明の特に好ましい態様において、ポリ
キレート化剤は、そのキレート化剤と会合した金属カチ
オン上の純正電荷を中和するのに充分な負電荷を与える
少なくとも１個のキレート化剤を含んでいる。これは、
その特別のキレート化剤−金属（Ａ−Ｍ）錯化合物内の
電荷の中和を得るために、Ｎａ^＋またはＫ^＋のように、
キレート化剤と追加的に会合した塩形成性イオンを有す
る必要を無くし、これによって好都合に対象化合物の浸
透性が減少され、かつその毒性が低下される。オリゴマ
ー状ポリキレート化剤中の各Ａ−Ｍ錯化合物は、このよ
うな電荷中和を示すことが特に好ましい。In a particularly preferred embodiment of the invention, the polychelating agent comprises at least one chelating agent which provides a negative charge sufficient to neutralize the net charge on the metal cation associated with the chelating agent. Contains. this is,
To obtain charge neutralization within that particular chelating agent-metal (AM) complex, like Na ⁺ or K ⁺ ,
It eliminates the need to have salt-forming ions additionally associated with the chelating agent, which advantageously reduces the permeability of the compound of interest and reduces its toxicity. It is particularly preferred that each AM complex compound in the oligomeric polychelating agent exhibits such charge neutralization.

【００７７】したがって、たとえばＧｄ^３＋イオンが各
ＤＴＰＡ−誘導キレート化剤部位と会合している式Ｖａ
の場合については、電荷中和はＲとして実質的に非イオ
ン性置換基を選ぶことによって得ることができる。した
がって好適なＲ基としては、安定なアミド機能性または
エステル機能性を形成する基が挙げられ、たとえばこれ
らの場合、ＲはＮ−メチルアミノ基、Ｎ−メチルグルコ
アミノ基、エトキシ基、ベンゾキシ基、あるいはこれら
の条件下で加水分解に対して安定な他のアルコキシ基で
ある。好適なＲ基の例は、米国特許第４６８７６５８号
および同第４６８７６５９号各明細書に開示されてい
る。Thus, for example, the formula Va in which a Gd ³⁺ ion is associated with each DTPA-derived chelating moiety
For the case, charge neutralization can be obtained by choosing a substantially nonionic substituent as R. Thus, suitable R groups include groups that form stable amide or ester functionality, for example, in these cases R is N-methylamino, N-methylglucoamino, ethoxy, benzoxy, etc. , Or another alkoxy group which is stable to hydrolysis under these conditions. Examples of suitable R groups are disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,687,658 and 4,687,659.

【００７８】本発明のポリキレート化剤は、たとえばカ
ルボキシル部位の代わりに、式ＣＯＮＲ”_２の基（各
Ｒ”部位は独立して水素原子、あるいは所望により１個
または数個の水酸基またはＣ_１−１６アルコキシ基によ
り置換された直鎖状または分岐状Ｃ_１−１８アルキル基
であるか、あるいはＮＲ”_２は所望によりもう１つの異
種原子として酸素または窒素を含有し、かつ所望により
水酸基、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルコキシ
基により置換された、窒素に結合した５〜８員の飽和複
素環を示す）を含有する、ＰＡＰＣＡのアミド誘導体の
残基、たとえばThe polychelators of the present invention include, for example, instead of a carboxyl moiety, a group of the formula CONR " ₂ (each R" moiety is independently a hydrogen atom, or optionally one or several hydroxyl groups or C ₁ groups. _A linear or branched C _1-18 alkyl group substituted by a _-16 alkoxy group, or NR ″ ₂ optionally contains oxygen or nitrogen as another heteroatom, and optionally a hydroxyl group, C A residue of an amide derivative of PAPCA, containing a nitrogen-bonded 5-8 membered saturated heterocycle substituted by a _1-6 alkyl group or a C _1-6 alkoxy group, eg

【００７９】[0079]

【化１４】 [Chemical 14]

【００８０】またはOr

【００８１】[0081]

【化１５】 [Chemical 15]

【００８２】であることが特に好都合である。低イオン
性または非イオン性ポリオリゴマー状キレート化剤を形
成するために、キレート化剤部位と置換基とを選択しう
るという能力は、本発明の他の化合物にも適用しうる原
則である。特に、ポリキレート化剤中の各キレート化剤
部位上の純形式電荷が同じになるように、式ＶＩＩａ、
ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃに示されるスキームに従って、
特定の個々のモノキレート化剤を選ぶことが、しばしば
有利である。これらの式は、リンカー部位Ｌに結合して
いない個々のキレート化剤部位中の各酢酸部位が同様に
カルボキシル形である限り、すなわち酢酸部位の負電を
荷中和する基Ｒにより置換されていない限り、個々の各
キレート化剤部位上の当量の負電荷を説明するものであ
る。あるいは、式ＶＩＩｄのような化合物中の各キレー
ト化剤部位上の当量の形式電荷は、上記のようにアルキ
ルアミノ基またはアルコキシ基のような好適な基Ｒが、
オリゴマー状ポリキレート化剤中の各末端キレート化剤
部位の酢酸部位と置換している場合に得ることができ
る。It is particularly advantageous that The ability to select chelating moieties and substituents to form low ionic or non-ionic poly-oligomeric chelators is a principle that also applies to other compounds of the invention. In particular, formula VIIa, such that the net formal charge on each chelator site in the polychelator is the same,
According to the scheme shown in VIIb and VIIc,
It is often advantageous to choose a particular individual monochelating agent. These formulas are not substituted as long as each acetic acid site in the individual chelating agent sites not bound to the linker site L is also in the carboxyl form, ie by a radical R which neutralizes the negative charge on the acetic acid site. To the extent, it accounts for the equivalent negative charge on each individual chelating agent site. Alternatively, the equivalent formal charge on each chelating agent site in a compound such as Formula VIId is determined by a suitable group R, such as an alkylamino or alkoxy group, as described above.
It can be obtained when the acetic acid site of each terminal chelating agent site in the oligomeric polychelating agent is substituted.

【００８３】式Ｖａのポリキレート化剤の場合のよう
に、式ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｆおよびＸＩａ〜ＸＩｄ
の分岐状化合物に関しても、全体のポリキレート中で少
なくとも実質的な電荷中和を得るために、またはキレー
ト化剤部位と錯化した金属イオンとの間の１種または数
種の錯化合物中での電荷中和を得るために、個々のキレ
ート化剤部位に結合するＲ基を選択することが好まし
い。このような各Ｒ基は、帯電していない錯化合物を与
えるように選択することが好ましい。As in the case of the polychelators of formula Va, formulas VIII, IXa-IXf and XIa-XId.
In order to obtain at least substantial charge neutralization in the entire polychelate, or in one or several complex compounds between the chelating moiety and the complexed metal ion, It is preferred to select R groups that bind to individual chelating agent sites in order to obtain charge neutralization of Each such R group is preferably selected to provide an uncharged complex compound.

【００８４】上記の記載から、本発明のオリゴマー状ポ
リキレート化剤内の個々のキレート化剤は、ＤＴＰＡの
ように、種々の位置の中の１箇所または数箇において、
式ＶおよびＶＩＩＩ中でＲで示されるような基による置
換をしばしば許すことも、容易に理解できる。結合位置
または置換位置の選択が可能な場合には、選択された特
別の異性体は、毒性、粘度、溶解性、合成の容易さ、配
位子−金属会合またはその他を考慮することにより指令
することができる。本発明は、以下にさらに詳細に論じ
るように、このような種々の異性体を得るための技術を
提供する。From the above description, the individual chelators within the oligomeric polychelators of the present invention may be present at one or several of the various positions, such as DTPA, at various positions.
It is also easy to understand that substitutions with groups such as those represented by R in formulas V and VIII are often allowed. Where a bond or substitution position is available, the particular isomer selected will be dictated by considerations of toxicity, viscosity, solubility, ease of synthesis, ligand-metal association or otherwise. be able to. The present invention provides techniques for obtaining such various isomers, as discussed in further detail below.

【００８５】すなわち、もう１つの観点からみて、本発
明は、本発明によるポリキレート化剤の製造方法を提供
する。この方法は、少なくとも２個の反応性機能性基を
有する１種または数種のモノキレート化剤化合物または
その誘導体を、前記のモノキレート化剤の反応性基と反
応しうる少なくとも２個の機能性基を有する１種または
数種のリンカー化合物と反応させ、次いで所望により保
護基を脱離することから成る。That is, from another aspect, the present invention provides a method for producing the polychelating agent according to the present invention. This method comprises at least two functional groups capable of reacting one or several monochelating compound or its derivative having at least two reactive functional groups with the reactive groups of said monochelating agent. Consisting of reacting with one or several linker compounds bearing a functional group and then optionally removing the protecting group.

【００８６】本発明の方法において、用いられる試薬の
量比は、目的生成物中における、あるいはオリゴマー化
を段階的様式で行う場合の中間体生成物中におけるキレ
ート化剤部位とリンカー部位との望ましい比率に対応す
る。反応は段階的にまたは１回で行うことができ、生成
物は所望のオリゴマーの生成を確実にするために周期的
にサンプリングされる。In the method of the present invention, the amount ratio of the reagents used is preferably the chelating agent site and the linker site in the target product or in the intermediate product when the oligomerization is carried out in a stepwise manner. Corresponds to the ratio. The reaction can be carried out stepwise or once, and the product is sampled periodically to ensure the formation of the desired oligomer.

【００８７】一態様において、本発明の方法は、（ａ）
所望によりカルボキシレート塩の形のポリカルボキシ
レートモノキレート化剤出発化合物から、１個または数
個の反応性基たとえばイミド基、アミド基、無水物基ま
たは他の活性化カルボキシル基を有する活性化ポリカル
ボキシレート化合物を得る工程、（ｂ） 前記の活性化
化合物と、ポリアミンまたはポリオール結合化合物（た
とえばこの化合物としては、本明細書で定義した本体部
分Ｌ’および少なくとも２個の反応性水酸基および／ま
たはアミン基を有する化合物が用いられる）との間でア
ミド結合またはエステル結合を形成させる工程、（ｃ）
前記のキレート化剤−リンカー化合物と、第二の活性
化ポリカルボキシレート化合物との間でアミド結合また
はエステル結合を形成させて、オリゴマー状ポリキレー
ト化剤を得そして所望により、より高級のオリゴマー状
ポリキレート化剤を生成させるために工程（ｃ）の生成
物について工程（ｂ）および（ｃ）を繰り返す工程から
成る。In one embodiment, the method of the present invention comprises (a)
From the polycarboxylate monochelating agent starting compound, optionally in the form of a carboxylate salt, to an activated polycarboxylic acid having one or several reactive groups such as imido, amido, anhydride or other activated carboxyl groups. Obtaining a carboxylate compound, (b) a polyamine- or polyol-binding compound (for example, as the compound, a body moiety L'as defined herein and at least two reactive hydroxyl groups and / or A compound having an amine group is used) to form an amide bond or an ester bond therewith, (c)
An amide or ester bond is formed between the chelating agent-linker compound and a second activated polycarboxylate compound to give an oligomeric polychelating agent and, if desired, a higher oligomeric compound. Steps (b) and (c) are repeated on the product of step (c) to produce a polychelator.

【００８８】この方法において、工程（ａ）および
（ｃ）の、１種または数種の活性化ポリカルボキシレー
ト化合物は、１個または数個のカルボキシル部位におい
てＲの形の基（Ｒは前記定義のとおり）によりさらに置
換されていてもよい。このような基は、たとえばＮＲ’
_２またはＯＲ’であり、各Ｒ’は水素原子、置換または
非置換アルキル基、シクロアルキル基または芳香族基
（置換部位は−ＯＨ，−ＮＨ_２および−ＣＯ_２Ｈから成
る群から選ばれる）、または炭水化物基、ペプチド残
基、ポリペプチド残基またはタンパク残基である。In this method, the activated polycarboxylate compound (s) of steps (a) and (c) comprises a group in the form of R at one or several carboxyl sites (R is as defined above). As described above). Such groups are for example NR '
₂ or OR ′, each R ′ is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a cycloalkyl group or an aromatic group (the substitution site is selected from the group consisting of —OH, —NH ₂ and —CO ₂ H) , Or a carbohydrate group, peptide residue, polypeptide residue or protein residue.

【００８９】本発明の方法において、試薬中の、特に結
合化合物の１個または数個の反応性基は、結合形成工程
（１回または数回）中で保護することができ、次いでさ
らにオリゴマー状構造を生成させるか、またはキレート
を形成させるために保護基を脱離することができる。本
発明のオリゴマー状ポリキレート化剤を医学的診断およ
び／または治療に使用する際に、多くの場合、このポリ
キレート化剤は、しかるべき金属とキレート化すること
が要求される。これは従来公知の方法で容易に行なうこ
とができる（たとえば、欧州特許公開第２９２６８９号
参照）。よってたとえば、キレートされるべき金属は、
酸化物の形、あるいは無機または有機塩の形、あるいは
たとえば塩化物、酢酸塩等の弱キレートの形で、水また
は他の液状媒体に添加され、しかるべき量の本発明に係
るポリキレート化剤あるいはその塩、その無水物あるい
はその弱錯体と反応できる。ポリキレート化剤あるいは
その塩は、水溶液または懸濁液として加えることができ
る。金属の形および使用されるポリキレート化剤、およ
び各々の濃度に依存し、１００℃程度の温度で、４８時
間以下の間、加熱を行なうことができる。In the process of the invention, one or several reactive groups of the reagent, in particular of the binding compound, can be protected in the bond formation step (one or several times) and then further oligomeric. The protecting groups can be removed to create a structure or form a chelate. In using the oligomeric polychelators of the present invention for medical diagnosis and / or therapy, it is often required that the polychelator be chelated with the appropriate metal. This can easily be done by methods known in the art (see for example EP 292689). So, for example, the metal to be chelated is
An appropriate amount of the polychelating agent of the present invention added to water or other liquid medium in the form of an oxide, or in the form of an inorganic or organic salt, or in the form of a weak chelate such as chloride or acetate. Alternatively, it can react with its salt, its anhydride or its weak complex. The polychelating agent or its salt can be added as an aqueous solution or suspension. Depending on the form of the metal and the polychelating agent used, and the concentration of each, heating can be carried out at temperatures of the order of 100 ° C. for up to 48 hours.

【００９０】ポリキレート化剤のいくつかはイオン性で
あり、対イオンを必要とする。医学用としての使用に
は、このような対イオンは、もちろん生理学上許容しう
るべきである。好適な対イオンは、薬理学の分野におい
ては公知であり、たとえばナトリウム、カリウム、カル
シウムおよびマグネシウム等のアルカリ金属イオンある
いはアルカリ土類金属イオン、およびエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミ
ンのような有機塩基のイオン等の有機カチオンおよびア
ニオン、およびアミノ酸あるいは他の天然の生理的に受
容できる酸のイオン等があげられる。このようなポリキ
レート塩は、たとえば、溶液中のポリキレートに、塩基
（たとえばアルカリ金属の水酸化物、メグルミン（ｍｅ
ｇｌｕｍｉｎｅ）等）を作用し、ポリキレートを中和す
ることにより得られる。中性錯体、すなわち形式電荷を
持たない錯体は、酸または塩基の希釈溶液を加え、ｐＨ
を７．０付近に保つ必要がある。このような中性錯体
は、浸透性が低いため生体適合性のよい溶液を提供する
ので、Ｘ線静脈造影およびＮＭＲ造影剤としては、荷電
錯体よりも好適である。Some of the polychelators are ionic and require a counterion. For use in medicine, such counterions should, of course, be physiologically acceptable. Suitable counterions are known in the field of pharmacology, for example alkali metal or alkaline earth metal ions such as sodium, potassium, calcium and magnesium, and ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine,
Examples include organic cations and anions such as ions of organic bases such as N, N-dimethylglucamine and N-methylglucamine, and ions of amino acids or other natural physiologically acceptable acids. Such a polychelate salt can be obtained by, for example, adding a base (for example, an alkali metal hydroxide, meglumine (meglumine) to a polychelate in a solution.
Glumine) etc.) to neutralize the polychelate. Neutral complexes, ie those without formal charge, can be prepared by adding dilute solutions of acids or bases to pH
Should be kept around 7.0. Since such a neutral complex provides a solution having good biocompatibility due to its low permeability, it is more preferable than the charged complex as an X-ray vein contrast and NMR contrast agent.

【００９１】本発明の別の面では、本発明は、本発明に
係るポリキレート化剤、またはその塩あるいはその弱錯
体を、液状媒体中好ましくは水性媒体中で、少なくとも
１つの金属化合物、好ましくは酸化物または、水あるい
は有機溶媒好ましくはアルカノールに可溶の化合物と反
応させ、１分子あたり２またはそれ以上のキレート化金
属イオンを含むポリキレートを得ることからなる、本発
明に係るポリキレートの製造方法を提供する。In another aspect of the invention, the present invention provides a polychelating agent according to the invention, or a salt thereof or a weak complex thereof, in a liquid medium, preferably in an aqueous medium, with at least one metal compound, preferably Of the polychelates of the invention comprising reacting with oxides or compounds soluble in water or organic solvents, preferably alkanols, to obtain polychelates containing two or more chelated metal ions per molecule. A manufacturing method is provided.

【００９２】本発明の他の面では、本発明は、本発明に
係るポリキレート化剤、またはその塩あるいはそのキレ
ートを、たとえば造影診断（たとえばＸ線造影、ＭＲ
Ｉ、超音波造影、シンチグラフィー等）、放射線治療あ
るいは重金属の無毒化に使用される診断薬または治療薬
の製造における用途を提供する。本発明のまた他の面で
は、本発明は、本発明に係るポリキレート化剤、または
生理学的に許容できるその塩またはそのキレートと、製
剤用担体または賦形剤の少なくともいずれかとを混合す
ることからなる、診断薬または治療薬の製造方法を提供
する。In another aspect of the present invention, the present invention provides the polychelating agent according to the present invention, or a salt thereof or a chelate thereof, for example, with diagnostic imaging (eg, X-ray imaging, MR).
I, ultrasound imaging, scintigraphy, etc.), radiotherapy or the production of diagnostic or therapeutic agents used for detoxification of heavy metals. In still another aspect of the present invention, the present invention provides that a polychelating agent according to the present invention, or a physiologically acceptable salt thereof or a chelate thereof is mixed with at least one of a pharmaceutical carrier and an excipient. A method for producing a diagnostic or therapeutic agent comprising

【００９３】さらに本発明の他の面では、本発明は、本
発明に係るポリキレート化剤、または生理学的に許容で
きるその塩あるいはそのキレートと、製剤用担体または
賦形剤の少なくともいずれかとを含有し、たとえば造影
診断（たとえばＸ線造影、ＭＲＩ、超音波造影、シンチ
グラフィー等）、放射線治療あるいは重金属の無毒化に
使用される診断用あるいは治療用組成物を提供する。According to another aspect of the present invention, the present invention comprises the polychelating agent according to the present invention, or a physiologically acceptable salt or chelate thereof, and / or a carrier or excipient for formulation. The present invention provides a diagnostic or therapeutic composition which contains and is used, for example, for diagnostic imaging (for example, X-ray imaging, MRI, ultrasonic imaging, scintigraphy, etc.), radiotherapy or detoxification of heavy metals.

【００９４】本発明に係る組成物は種々の用途を有し、
特に造影診断、放射線治療および重金属の無毒化に有用
である。組成物に含まれるポリキレート化剤、またはそ
の塩あるいはそのキレートは、もちろん所望の最終的用
途に応じて選択される。ＭＲＩコントラスト媒体である
組成物は、ポリキレート化剤と、ポリキレート化剤のキ
レート化部位により錯化された少なくとも１つの常磁性
金属イオン、好ましくは少なくとも２つの常磁性金属イ
オン、特に好ましくは常磁性金属イオン１つとのキレー
トを含む。好ましい常磁性金属イオンについては上記で
言及したが、この場合において、Ｅｕ、Ｈｏ、Ｇｄ、Ｄ
ｙ、Ｍｎ、ＣｒおよびＦｅ、特にはＧｄ（ＩＩＩ）、Ｍ
ｎ（ＩＩ）およびＤｙ（ＩＩＩ）に関しての言及がなさ
れるべきである。このような用途に使用する場合には、
常磁性金属種は、好ましくは非放射性である。The composition according to the invention has various uses,
It is especially useful for diagnostic imaging, radiotherapy and detoxification of heavy metals. The polychelating agent, or salt or chelate thereof, included in the composition will, of course, be selected depending on the desired end use. The composition, which is an MRI contrast medium, comprises a polychelator and at least one paramagnetic metal ion, preferably at least two paramagnetic metal ions, which are complexed by chelating sites of the polychelator. Contains a chelate with one magnetic metal ion. Preferred paramagnetic metal ions have been mentioned above, but in this case Eu, Ho, Gd, D
y, Mn, Cr and Fe, especially Gd (III), M
Reference should be made to n (II) and Dy (III). When used for such purposes,
The paramagnetic metal species are preferably non-radioactive.

【００９５】Ｘ線または超音波コントラスト媒体として
の本発明に係る組成物は、ポリキレート化剤と、ポリキ
レート化剤のキレート化部位により錯化された少なくと
も１つの重金属イオン（原子番号が３７を越え、好まし
くは５０を越える）、好ましくは少なくとも２つの重金
属イオン、殊に少なくとも３つの重金属イオン、特に好
ましくは重金属イオン１つとのキレートを含む。所望な
らば、重金属は、そのＸ線断層が、コントラスト増幅を
最適化するように、造影に用いられるＸ線源と適合させ
て選択されてもよく、あるいはこの組成物は、１つを越
える金属のポリキレートを、ホモポリキレートあるいは
ヘテロポリキレートの混合物として含んでいてもよい。
好ましい金属については上記で言及したが、再びこの場
合において、Ｈｆ、Ｌａ、Ｙｂ、Ｄｙ、およびＧｄ、特
にはＧｄ（ＩＩＩ）およびＤｙ（ＩＩＩ）に関しての言
及がなされるべきである。重金属種は、勿論好ましくは
非放射性である。The composition according to the invention as an X-ray or ultrasound contrast medium comprises a polychelating agent and at least one heavy metal ion (atomic number 37 is complexed with a chelating site of the polychelating agent). , Preferably more than 50), preferably with at least two heavy metal ions, in particular with at least three heavy metal ions, particularly preferably with one heavy metal ion. If desired, the heavy metal may be selected such that its X-ray slice is compatible with the X-ray source used for imaging, so as to optimize contrast amplification, or the composition may comprise more than one metal. The polychelate may be contained as a mixture of homopolychelate or heteropolychelate.
Preferred metals have been mentioned above, but again in this case reference should be made to Hf, La, Yb, Dy, and Gd, especially Gd (III) and Dy (III). The heavy metal species are, of course, preferably non-radioactive.

【００９６】シンチグラフィーおよび放射線治療におけ
る用途のためには、キレート化された金属種は、勿論放
射線活性であり、従来知られているどのような錯化可能
な放射線活性金属を用いてもよく、例えばＴｃ、Ｃｕ、
Ｉｎ、Ｓｍ、ＲｕあるいはＹ等の放射線活性同位体を用
いることができる。放射線治療には、例えば^６７Ｃｕの
ポリキレートを用いることができる。For use in scintigraphy and radiotherapy, the chelated metal species is of course radioactive and any complexable radioactive metal known in the art may be used, For example, Tc, Cu,
A radioactive isotope such as In, Sm, Ru or Y can be used. For example, ⁶⁷ Cu polychelate can be used for radiation therapy.

【００９７】重金属の無毒化における用途のためには、
ポリキレート化剤は、たとえばナトリウム、カルシウ
ム、アンモニウム、亜鉛あるいはメグルミンのような生
理学的に許容できる対イオンとの塩の形態であることが
好ましい。さらにまた本発明の別の面では、本発明は、
人類あるいは非人類、好ましくは哺乳類のボディーの造
影方法を提供する。この方法は、本発明に係るポリキレ
ートあるいは生理的に許容されるこれらの塩を、ボディ
ーに投与し、例えば、ボディーの所望の部分にポリキレ
ートが分布するために充分な時間が経過した後に、ボデ
ィーの少なくとも一部の画像、例えばＭＲ、Ｘ線、超音
波あるいはシンチグラフィー画像を造影することからな
る。For use in detoxifying heavy metals,
The polychelators are preferably in the form of salts with physiologically acceptable counterions such as sodium, calcium, ammonium, zinc or meglumine. In yet another aspect of the invention, the invention comprises
A method of imaging a human or non-human, preferably mammalian body is provided. In this method, the polychelate according to the present invention or a physiologically acceptable salt thereof is administered to a body, and, for example, after a sufficient time has passed for the polychelate to be distributed in a desired portion of the body, It consists of imaging at least part of the image of the body, for example MR, X-ray, ultrasound or scintigraphic images.

【００９８】さらに本発明のまた別の面では、本発明
は、人類あるいは非人類、好ましくは哺乳類のボディー
の重金属の無毒化方法を提供する。この方法はボディー
に本発明のポリキレート化剤あるいは生理学的に許容さ
れうるその塩またはその弱キレートを投与することから
なる。さらにまた本発明の別の面では、本発明は、人類
あるいは非人類、好ましくは哺乳類のボディーの放射線
治療方法を提供する。この方法はボディーに本発明の放
射線活性ポリキレートを適用することからなる。In yet another aspect of the present invention, the present invention provides a method for detoxifying heavy metals of human or non-human, preferably mammalian bodies. This method comprises administering to the body a polychelator of the invention or a physiologically acceptable salt thereof or a weak chelate thereof. Still in another aspect of the invention, the invention provides a method of radiotherapy of a human or non-human body, preferably a mammalian body. This method consists of applying to the body the radioactive polychelates of the invention.

【００９９】たとえば、モノキレートＧｄ ＤＴＰＡの
ように、ポリキレートが全体として電荷を有する場合に
は、生理学的に許容され得る対イオン、たとえばアンモ
ニウムカチオン、置換アンモニウムカチオン、アルカリ
金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン、あるい
は無機または有機酸から誘導したアニオン等との塩の形
態で、それを簡便に用いることができるであろう。この
場合、メグルミン塩が特に好ましい。Where the polychelate has an overall charge, such as the monochelate Gd DTPA, a physiologically acceptable counterion such as an ammonium cation, a substituted ammonium cation, an alkali metal cation or an alkaline earth metal. It could conveniently be used in the form of a salt with a cation or an anion derived from an inorganic or organic acid. In this case, the meglumine salt is particularly preferred.

【０１００】本発明のオリゴマー状ポリキレートは、造
影のため、特定の造影技術で望ましいコントラストを得
るために充分な量で患者に投与される。一般的には、患
者の体重１キログラム当たりで、０．００１〜５．０ｍ
ｍｏｌのキレート化されたコントラスト−発生イオンの
投薬量が、適当なコントラスト増幅を達成するのに効果
的である。特にＭＲＩへの適用のためには、好ましいキ
レート造影イオンの投薬量は、０．０２〜１．２ｍｍｏ
ｌ／Ｋｇ体重の範囲であるが、一方Ｘ線への適用のため
には、０．５〜１．５ｍｍｏｌ／Ｋｇ体重の投薬量が、
充分なＸ線減衰を達成するのに一般的に有効である。Ｘ
線への適用に最も好ましい投薬量は、０．８〜１．２ｍ
ｍｏｌキレートランタノイドまたは重金属／Ｋｇ体重で
ある。The oligomeric polychelates of the invention are administered to a patient for imaging in an amount sufficient to obtain the desired contrast for the particular imaging technique. Generally, 0.001-5.0 m / kg of patient weight
A dosage of mol of chelated contrast-generating ions is effective to achieve adequate contrast amplification. Particularly for MRI applications, a preferred chelating contrast ion dosage is 0.02-1.2 mmo.
1 / Kg body weight range, while for X-ray application, a dosage of 0.5-1.5 mmol / Kg body weight is
It is generally effective in achieving sufficient X-ray attenuation. X
The most preferred dosage for application to the wire is 0.8-1.2 m
mol chelate lanthanide or heavy metal / Kg body weight.

【０１０１】本発明のポリキレート化剤／ポリキレート
は、従来の薬学的あるいは獣医学的補助剤、例えば、安
定剤、耐酸化剤、浸透性調整剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等
の補助剤とともに調剤することができ、非経口あるいは
経口での投与に適した形態とすることができ、例えば注
射または注入、あるいはたとえば胃腸管、膀胱あるいは
子宮等といった体外脱出管を有する身体空腔への直接的
投与を例示することができる。このように、本発明の組
成物は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散
液、シロップ、座薬等の、従来の薬学的投与の形態であ
ってもよいが、一般的には、注射用の水のような生理学
的に許容できる媒体の溶液、懸濁液および分散液が好ま
しい。The polychelating agents / polychelates of the present invention are conventional pharmaceutical or veterinary auxiliaries such as stabilizers, antioxidants, permeation modifiers, buffers, pH modifiers and the like. It can be co-formulated with and can be in a form suitable for parenteral or oral administration, for example by injection or infusion, or directly into the body cavity with an extracorporeal evacuation tube, such as the gastrointestinal tract, bladder or uterus. Administration can be exemplified. Thus, the compositions of this invention may be in any conventional pharmaceutical dosage form such as tablets, capsules, powders, solutions, suspensions, dispersions, syrups, suppositories, but generally. Solutions, suspensions and dispersions of physiologically acceptable vehicles such as water for injection are preferred.

【０１０２】したがって、本発明に係る化合物は、従来
公知の手法によって、生理学的に許容できる媒体または
賦形剤を用いて投与用に調剤される。たとえば、化合物
は、場合によっては薬理学的に許容できる付形剤が添加
され、水性媒体に懸濁または溶解されて、得られた溶液
または懸濁液はさらに滅菌される。適切な添加剤として
は、たとえば、生理学的生体適合性緩衝液（例として、
トロメタミン塩酸塩）、キレート化剤〔例として、ＤＴ
ＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスアミド（例：６−カルボキシメチ
ル−３，９−ビス（カルバモイルメチル）−３，６，９
−トリアザウンデカン二酸）または非錯化オリゴマー状
ポリキレート化剤〕の付加物（例えば、０．０１〜１０
モルパーセント）またはカルシウムキレート錯体（例と
して、カルシウムＤＴＰＡ、カルシウムＤＴＰＡ−ビス
アミド、ＮａＣａＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムオ
リゴマー状ポリキレート化剤またはＮａＣａ−オリゴマ
ー状ポリキレート化剤）、または、場合によっては、カ
ルシウム塩またはナトリウム塩（例として、塩化カルシ
ウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
ムまたは乳酸カルシウム等）の付加物（例えば、１〜５
０モルパーセント）があげられる。Accordingly, the compounds of the present invention may be formulated for administration by any of the procedures known in the art using physiologically acceptable vehicles or excipients. For example, the compound is suspended or dissolved in an aqueous medium, optionally with the addition of a pharmaceutically acceptable excipient, and the resulting solution or suspension is further sterilized. Suitable additives include, for example, physiologically biocompatible buffers (eg,
Tromethamine hydrochloride), a chelating agent [for example, DT
PA, DTPA-bisamide (Example: 6-carboxymethyl-3,9-bis (carbamoylmethyl) -3,6,9
-Triazaundecanedioic acid) or an uncomplexed oligomeric polychelating agent] (for example, 0.01 to 10)
Mole percent) or calcium chelate complex (eg, calcium DTPA, calcium DTPA-bisamide, NaCaDTPA-bisamide, calcium oligomeric polychelator or NaCa-oligomeric polychelator), or in some cases calcium salt or Additives (for example, 1 to 5) of sodium salts (eg, calcium chloride, calcium ascorbate, calcium gluconate or calcium lactate)
0 mole percent).

【０１０３】化合物を、たとえば経口投薬用の水中また
は生理食塩水中などで懸濁状に処方する場合には、少量
の不溶性ポリキレート化剤またはポリキレートを、従来
経口溶液中に存在する不活性成分および／または界面活
性剤および／または調味用芳香剤の１種またはそれ以上
と混合してもよい。ボディーのある部分のＭＲＩ造影ま
たはＸ線造影のために、コントラスト剤としての金属キ
レートを投与する最も好ましい態様は、静脈投与などの
非経口投与である。静脈投与などの非経口投与の形態
は、無菌であり、生理学的に許容されない助剤を含有し
ない必要があり、また刺激あるいは投与による有害な作
用を低減するためにも低浸透性を有するべきであり、し
たがってコントラスト媒体は、好ましくは等浸透圧また
は弱高浸透圧である。好ましい媒介体（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）としては、食塩水注射（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒ
ｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、リンゲル注射（Ｒｉｎ
ｇｅｒ’ｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、デキストロース注
射（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、デキス
トロース食塩水注射（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｎｄ Ｓｏ
ｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、
乳酸リンゲル注射（Ｌａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ’
ｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）などに用いられている水性媒
介体および、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒａｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ ｅ
ｄ．，Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，ｐｐ．１４０５−１４１２ ａｎｄ １４６
１−１４８７（１９７５）」および「Ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ，１４ｔｈ ｅ
ｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１
９７５）」に記載の溶液があげられる。溶液は、非経口
溶液、賦形剤、およびキレートと相溶して生成物の加
工、貯蔵あるいはその使用を妨げない他の添加剤として
従来より使用されてきた、防腐剤、抗菌剤、緩衝剤およ
び耐酸化剤を含有していてもよい。When the compound is formulated in suspension, for example, in water or saline for oral administration, a small amount of an insoluble polychelator or polychelate is used to render the inactive ingredients conventionally present in oral solutions. And / or may be mixed with one or more surfactants and / or flavoring fragrances. The most preferred mode of administering the metal chelate as a contrast agent for MRI or X-ray imaging of certain parts of the body is parenteral, such as intravenous administration. Parenteral dosage forms, such as intravenous administration, must be sterile and free of physiologically unacceptable auxiliaries, and should have low permeability to reduce the deleterious effects of irritation or administration. Yes, and therefore the contrast medium is preferably isotonic or slightly hyperosmolar. Preferred vehicle
As e), saline injection (Sodium Chlor)
side Injection, Ringer's injection (Rin
ger's injection), dextrose injection (Dextrose injection), dextrose saline injection (Dextrose and So)
dium Chloride Injection),
Lactated Ringer's Injection
s Injection) and other aqueous media, and "Remington's Pharm
acoustic Science, 15th e
d. , Easton: Mack Publishing
Co. , Pp. 1405-1412 and 146
1-1487 (1975) "and" The Nati
onal Formula XIV, 14th e
d. Washington: American Pha
rmaceutical Association (1
975) ”. The solutions are preservatives, antibacterial agents, buffers that have been conventionally used as parenteral solutions, excipients and other additives that are compatible with chelates and do not interfere with the processing, storage or use of the product. And an antioxidant may be contained.

【０１０４】また本発明の組成物は、もちろん濃縮ある
いは乾燥された形であってもよく、投与に先立ち希釈を
行なう。The composition of the present invention may, of course, be in a concentrated or dried form, and is diluted before administration.

【０１０５】[0105]

【実施例】本発明を以下の実施例によりさらに説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be further described by the following examples, but the present invention is not limited to these examples.

【０１０６】[0106]

【実施例１】５，８，１１−トリス（カルボキシメチ
ル）−３−オキソ−２，５，８，１１−テトラアザトリ
デカン−１３−オイック酸・一水和物（ＤＴＰＡ−ＭＭ
Ａ・Ｈ_２Ｏ）Example 1 5,8,11-Tris (carboxymethyl) -3-oxo-2,5,8,11-tetraazatridecane-13-oic acid monohydrate (DTPA-MM)
A ・ H ₂ O)

【０１０７】[0107]

【化１６】 [Chemical 16]

【０１０８】攪拌機、リフラックスコンデンサー、温度
計および窒素ラインを備えた１２リッター三つ首丸底フ
ラスコに、ＤＴＰＡ（１．０９３ｋｇ、２．７８モ
ル）、無水トリエチルアミン（１．９４リットル、１
３．９モル）および無水アセトニトリル（３．９リット
ル）を加えた。機械的に攪拌した混合物を窒素下で３時
間加熱して６０−６５℃にしたところ、全ての固体が実
質的に溶解した。この溶液を−３０℃に冷却し、次いで
−３０℃の温度に維持しながら、イソブチルクロロフォ
ルメート（３６１ｍｌ、２．７８モル）を２０分間かけ
て滴下した。−３０℃で１時間攪拌した後、４０重量％
メチルアミン水溶液（２．３９リットル、２７．８モ
ル）を攪拌しながら５分間かけて添加した。この混合物
を２０−２５℃に温めた。１６時間攪拌した後、この混
合物を２層に分離した。水層（下層）を吸引法により除
去し、ロータリーエバポレーターで濃縮（５０℃、約１
ｍｍ）し、粘稠なオレンジ色のガム状物質を得た。この
ガム状物質を３リットルの脱イオン（ＤＩ）した水に溶
解し、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１１．０−１１．５に調
整し、次いでこの溶液をロータリーエバポレーターで濃
縮し、白色固体を得た。この工程を２回繰り返し、ＤＴ
ＰＡ−イソブチルエステル副生物を加水分解した。この
固体を１リットルの脱イオン水に溶解し、１２モルのＨ
ＣｌでｐＨを６．５に調整した。２０℃に冷却した後、
この溶液を２２ｋｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）１−
Ｘ８（アセテート、５０−１００メッシュ）を充填した
３０×１００ｃｍのカラムに供給した。この物質を３０
リットルの脱イオン水、３０リットルの１Ｎ酢酸、３０
リットルの２Ｎ酢酸、４５リットルの３Ｎ酢酸および４
５リットルの４Ｎ酢酸で溶出（重力法で約３２５ｍｌ／
分で溶出；２５４ｎｍのＵＶで監視）した。この生成物
は２Ｎ酢酸でゆっくり溶出し始め、４Ｎ酢酸まで溶出し
続けた。各留分（各４リットル）を、^１Ｈ−ＮＭＲを基
礎として一緒にし、ロータリーエバポレーターで濃縮
し、アセテートを含まないアミドが得られるまで数回分
の脱イオン水で再濃縮を繰り返した。この物質を凍結乾
燥（１０μ、１４時間）し、２０３ｇ（収率１７％）の
ＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ ２．５５（ｓ、３Ｈ）、δ
２．９７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、δ ３．１９（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、δ ３．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、δ ３．４６（ｓ、２Ｈ）、δ ３．
６５（ｓ、２Ｈ）、δ ３．７５（ｓ、６Ｈ）。In a 12 liter three neck round bottom flask equipped with stirrer, reflux condenser, thermometer and nitrogen line, DTPA (1.093 kg, 2.78 mol), anhydrous triethylamine (1.94 liter, 1
3.9 mol) and anhydrous acetonitrile (3.9 liters) were added. The mechanically stirred mixture was heated under nitrogen for 3 hours to 60-65 ° C. whereupon all solids dissolved. The solution was cooled to -30 ° C and then isobutyl chloroformate (361 ml, 2.78 mol) was added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature at -30 ° C. 40% by weight after stirring at -30 ° C for 1 hour
Aqueous methylamine solution (2.39 L, 27.8 mol) was added with stirring over 5 minutes. The mixture was warmed to 20-25 ° C. After stirring for 16 hours, the mixture was separated into two layers. The aqueous layer (lower layer) was removed by suction, and concentrated by a rotary evaporator (50 ° C, about 1
mm) to give a viscous orange gum. The gum was dissolved in 3 liters of deionized (DI) water, the pH was adjusted to 11.0-11.5 with 5N NaOH, then the solution was concentrated on a rotary evaporator to give a white solid. . Repeat this process twice, DT
The PA-isobutyl ester by-product was hydrolyzed. This solid was dissolved in 1 liter of deionized water to obtain 12 mol of H 2
The pH was adjusted to 6.5 with Cl. After cooling to 20 ° C,
22 kg of this solution was added to Dowex 1-
It was applied to a 30 x 100 cm column packed with X8 (acetate, 50-100 mesh). 30 this substance
Liter deionized water, 30 liter 1N acetic acid, 30
Liter of 2N acetic acid, 45 liter of 3N acetic acid and 4
Elute with 5 liters of 4N acetic acid (gravity method approx. 325 ml /
Elution in minutes; UV monitoring at 254 nm). The product started to elute slowly with 2N acetic acid and continued to elute to 4N acetic acid. The fractions (4 liters each) were combined on the basis of ¹ H-NMR, concentrated on a rotary evaporator and reconcentrated repeatedly with several portions of deionized water until an acetate-free amide was obtained. This material was lyophilized (10 μ, 14 hours) to give 203 g (17% yield) of DTPA-MMA.H ₂ O. ¹ H-NMR (25
0 MHz, D ₂ O): δ 2.55 (s, 3H), δ
2.97-3.05 (m, 4H), δ 3.19 (t,
2H, J = 6.0 Hz, δ 3.27 (t, 2H, J
= 6.0 Hz), δ 3.46 (s, 2H), δ 3.
65 (s, 2H), δ 3.75 (s, 6H).

【０１０９】[0109]

【実施例２】Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）ア
ミノ〕エチル〕−Ｎ−［２−（４−メチル−３，５−ジ
オキソ−１−ピペラジニル）エチル〕グリシン・一水和
物（ＤＴＰＡ−ＭＭＩ・Ｈ_２Ｏ）Example 2 N- [2- [bis (carboxymethyl) amino] ethyl] -N- [2- (4-methyl-3,5-dioxo-1-piperazinyl) ethyl] glycine monohydrate ( DTPA-MMI ・ H ₂ O)

【０１１０】[0110]

【化１７】 [Chemical 17]

【０１１１】磁気攪拌子を含む５００ｍｌ丸底フラスコ
にＤＴＰＡ−ＭＭＡ・_Ｈ２ Ｏ（１５．０ｇ、３５．３
ミリモル）および氷酢酸（２５０ｍｌ）を加えた。この
フラスコにコンデンサーを固定し、攪拌した溶液を窒素
下、油浴中で８０℃に温めた。１８時間後、反応混合物
を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、
さらに高真空にして乾燥し、橙黄色の固体を得た。この
固体を５０−１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、ビオ−
ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧＩ−Ｘ８（アセテート、
１００−２００メッシュ）を充填した１４×２．５イン
チ（３５．６×６．４ｃｍ）カラムに供給した。このイ
ミドを、窒素圧下で１．０リットルの脱イオン水、次い
でそれぞれ１．０リットルの１Ｎ、２Ｎ、３Ｎおよび４
Ｎの酢酸で溶出した。この生成物は２Ｎ酢酸の初期から
４Ｎ酢酸の初期まで溶出した。各留分（２５０−５００
ｍｌ）を純度を基礎として一緒にし、ロータリーエバポ
レーターで濃縮し、さらに高真空にして乾燥し、１０．
９５ｇ（収率８０％）のＤＴＰＡ−ＭＭＩ・Ｈ_２Ｏを得
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ、Ｄ２ Ｏ）：δ
２．８１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、δ ２．８８
（ｓ、３Ｈ）、δ３．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ）、δ ３．２７−３．３２（ｍ、４Ｈ）、δ ３．
４８（ｓ、４Ｈ）、δ ３．５５（ｓ、４Ｈ）、δ
３．７４（ｓ、６Ｈ）。A 500 ml round bottom flask containing a magnetic stir bar was charged with DTPA-MMA.H ₂ O (15.0 g, 35.3 g).
Mmol) and glacial acetic acid (250 ml) were added. A condenser was fixed to the flask and the stirred solution was warmed to 80 ° C in an oil bath under nitrogen. After 18 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated on a rotary evaporator,
It was further dried under high vacuum to give an orange-yellow solid. This solid was dissolved in 50-100 ml deionized water and
Rad (Bio-Rad) AGI-X8 (acetate,
It was applied to a 14 x 2.5 inch (35.6 x 6.4 cm) column packed with 100-200 mesh). This imide was treated under nitrogen pressure with 1.0 liter of deionized water, followed by 1.0 liter of 1N, 2N, 3N and 4 respectively.
Elute with N acetic acid. The product eluted from the beginning of 2N acetic acid to the beginning of 4N acetic acid. Fractions (250-500
ml) were combined on the basis of purity, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum to dryness, 10.
It was obtained DTPA-MMI · _{H 2} O in 95 g (80% yield). ¹ H-NMR (250 MHz, D2O): δ
2.81 (t, 3H, J = 5.4 Hz), δ 2.88
(S, 3H), δ3.14 (t, 2H, J = 5.4H
z), δ 3.27-3.32 (m, 4H), δ 3.
48 (s, 4H), δ 3.55 (s, 4H), δ
3.74 (s, 6H).

【０１１２】[0112]

【実施例３】１５−アミノ−３，６−ビス（カルボキシ
メチル）−９−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエ
チル−１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラアザペ
ンタデカン酸・一塩酸・一水和物（ＤＴＰＡ−ＭＡ−Ａ
ＰＡ・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ）Example 3 15-Amino-3,6-bis (carboxymethyl) -9- [2- (methylamino) -2-oxoethyl-11-oxo-3,6,9,12-tetraazapentadecanoic acid. Monohydrochloric acid monohydrate (DTPA-MA-A
PA ・ HCl ・ H ₂ O)

【０１１３】[0113]

【化１８】 [Chemical 18]

【０１１４】磁気攪拌子を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ
にＤＴＰＡ−ＭＭＩ・Ｈ_２Ｏ（４．１５ｇ、１０．２１
ミリモル）、トリエチルアミン（４．３ｍｌ、３．０当
量）およびメタノール（１５ｍｌ）を加えた。この固体
は、５−１０分後に溶解し、次いでこのフラスコを窒素
下で氷浴中に５−１０℃で配置し、次いで１，３−ジア
ミノプロパン（１０．２ｍｌ、１２当量）を一括して加
えた。５分後、フラスコを氷浴から取り出し、混合物を
室温で１７時間攪拌した。この溶液をロータリーエバポ
レーターで濃縮して油状の残分を得、次いでこの残分を
２５ミリリットルの脱イオン水に溶解し、ｐＨを１１．
５に調整（５Ｎ ＮａＯＨ）し、１−１５ｍｌに再濃縮
し、ビオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧＩ−Ｘ８（ア
セテート、１００−２００メッシュ）を充填した４×２
インチ（１０．２×５．１ｃｍ）のカラムに加えた。ア
ミドを３００ｍｌの脱イオン水および６００ｍｌの１Ｎ
酢酸で溶出した。この生成物を１Ｎ酢酸で溶出した。各
留分（１２５−２５０ｍｌ）を純度を基礎として一緒に
し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに高真空
にして乾燥し、白色固体状の残分を得た。この固体を２
５ｍｌの脱イオン水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（８．９ｍ
ｌ、１．０当量）を用いてｐＨを１．８に調整し、次い
で濃縮し、乾燥させた。この残分を２５ｍｌのメタノー
ル中に溶解し、次いで濃縮し、乾燥させることにより、
４．６４ｇ（収率８８％）のＤＴＰＡ−ＭＡ−ＡＰＡ・
ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、
Ｄ_２Ｏ）：δ １．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、δ ２．５３（ｓ、３Ｈ）、δ ２．７８（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、δ ２．９８−３．１８
（ｍ、６Ｈ）、δ３．２３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、δ ３．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ
３．４４（ｓ、２Ｈ）、δ ３．４８（ｓ、２Ｈ）、
δ３．５７（ｓ、２Ｈ）、δ ３．７２（ｓ、４Ｈ）。In a 50 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, DTPA-MMI.H ₂ O (4.15 g, 10.21).
Mmol), triethylamine (4.3 ml, 3.0 eq) and methanol (15 ml) were added. The solid dissolved after 5-10 minutes, then the flask was placed under nitrogen in an ice bath at 5-10 ° C., then 1,3-diaminopropane (10.2 ml, 12 eq) was added in one portion. added. After 5 minutes, the flask was removed from the ice bath and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solution was concentrated on a rotary evaporator to give an oily residue which was then dissolved in 25 milliliters of deionized water to a pH of 11.
Adjusted to 5 (5N NaOH), reconcentrated to 1-15 ml, and filled with Bio-Rad AGI-X8 (acetate, 100-200 mesh) 4x2.
Added to an inch (10.2 x 5.1 cm) column. Amide with 300 ml deionized water and 600 ml 1N
Elute with acetic acid. The product was eluted with 1N acetic acid. The fractions (125-250 ml) were combined on the basis of purity, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum to give a white solid residue. 2 this solid
Dissolve in 5 ml deionized water and dissolve in 1N HCl (8.9 m
pH was adjusted to 1.8 with 1, 1.0 eq.), then concentrated and dried. By dissolving this residue in 25 ml of methanol, then concentrating and drying,
4.64 g (88% yield) of DTPA-MA-APA.
HCl.H ₂ O was obtained. ¹ H-NMR (250 MHz,
D ₂ O): δ 1.66 (d, 2H, J = 7.2H)
z), δ 2.53 (s, 3H), δ 2.78 (t,
2H, J = 7.5 Hz), δ 2.98-3.18.
(M, 6H), δ3.23 (t, 2H, J = 5.5H
z), δ 3.36 (t, 2H, J = 5.6 Hz), δ
3.44 (s, 2H), δ 3.48 (s, 2H),
δ 3.57 (s, 2H), δ 3.72 (s, 4H).

【０１１５】[0115]

【実施例４】３，６，２２，２５−テトラキス（カルボ
キシメチル）−９，１９−ビス［２−（メチルアミノ）
−２−オキソエチル］−１１，１７−ジオキソ−３，
６，９，１２，１６，１９，２２，２５−オクタアザヘ
プタコサン二酸・二水和物（プロピルＤＴＰＡ−（９，
１９）ＢＭＡ−ＡＰＡ・２Ｈ_２Ｏ 二量体）Example 4 3,6,22,25-Tetrakis (carboxymethyl) -9,19-bis [2- (methylamino)
2-oxoethyl] -11,17-dioxo-3,
6,9,12,16,19,22,25-octaazaheptacosane diacid dihydrate (propyl DTPA- (9,
_{19) BMA-APA · 2H 2} O dimer)

【０１１６】[0116]

【化１９】 [Chemical 19]

【０１１７】磁気攪拌子および窒素ラインを備えた２５
ｍｌの丸底フラスコにＤＴＰＡ−モノ（メチルプロピル
アミン）アミン ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ（０．５７ｇ）１．１
ミリモル）およびＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）を投入した。
この固体を磁気攪拌により溶解し、無水１，５−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）
（１．１ｍｌ、８．８ミリモル）、次いで０．２５ｇの
４Åモレキュラーシーブ（２−３μｍ粉末）を加えた。
この攪拌しているスラリーにＤＴＰＡ−モノ（メチルイ
ミド）（０．４３ｇ、１．１０ミリモル）を加えた。こ
の混合物を（約３５℃に）温め、次いで窒素下、室温で
攪拌させた。８８時間後、混合物を１，３−ジアミノプ
ロパン（１．１ｍｌ、１２．０当量）で急冷し、１時間
攪拌し、１０ｍｌのメタノールで希釈し、１／４”
（０．６４ｃｍ）のセライト床（ガラス製漏斗を溶融し
た媒体）を通して、攪拌した１Ｎ ＨＣｌ（８．８ｍ
ｌ）を含む２５０ミリリットル丸底フラスコ中に真空ろ
過した。このセライト床をメタノールで洗浄（３×５ミ
リリットル）し、集めたろ液をロータリーエバポレータ
ーで、ほとんど乾燥状態になるまで濃縮した。この油状
残分を２５ｍｌの脱イオン水に溶解し、ｐＨを１１．５
に調整（５Ｎ ＮａＯＨ）し、次いでロータリーエバポ
レーターで濃縮した。脱イオン水で再濃縮を繰り返し
（２×２５ミリリットル）た後、この残分を１０ｍｌの
脱イオン水に溶解し、ｐＨを８．０に調整（５ＮＨＣ
ｌ）し、５−１０ｍｌに濃縮し、次いでビオ−ラッド
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧＩ−Ｘ８（アセテート、１００
−２００メッシュ）の１×７”（２．５×１７．８ｃ
ｍ）カラム床に供給した。この二量体を１００ｍｌの脱
イオン水、次いで１００ｍｌの１Ｎ、２Ｎ、３Ｎおよび
４Ｎ酢酸でそれぞれ溶出した。この生成物は２Ｎ酢酸の
後半から３Ｎ酢酸まで溶出した。各留分（５０−１００
ｍｌ）を純度に基づいて一緒にし、ロータリーエバポレ
ーターで濃縮し、脱イオン水で再濃縮を繰り返し（６×
２５ｍｌ）、次いで凍結乾燥（１０μ、１４時間）し、
０．１８ｇ（収率１９％）のプロピルＤＴＰＡ−（９，
１９）ＢＭＡ・２Ｈ_２Ｏ 二量体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
（２５０ ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ １．５４（ｐ、１
Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、δ ２．５６（ｓ、３Ｈ）、δ
３．００−３．１５（ｍ、６Ｈ）、δ ３．２３
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、δ ３．３６（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、δ３．５２（ｓ）４Ｈ）、δ
３．５７（ｓ、２Ｈ）、δ ３．７３（ｓ、４Ｈ）。25 with magnetic stir bar and nitrogen line
In a ml round bottom flask, DTPA-mono (methylpropylamine) amine HCl.H ₂ O (0.57 g) 1.1.
Mmol) and DMSO (2.0 ml).
This solid was dissolved by magnetic stirring to give anhydrous 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
(1.1 ml, 8.8 mmol), then 0.25 g of 4Å molecular sieves (2-3 μm powder) were added.
To this stirring slurry was added DTPA-mono (methylimide) (0.43 g, 1.10 mmol). The mixture was warmed (to about 35 ° C.) then allowed to stir at room temperature under nitrogen. After 88 hours, the mixture was quenched with 1,3-diaminopropane (1.1 ml, 12.0 equiv.), Stirred for 1 hour, diluted with 10 ml methanol, 1/4 ".
Stir 1N HCl (8.8 m) through a (0.64 cm) Celite bed (medium that melted the glass funnel).
Vacuum filtered into a 250 ml round bottom flask containing l). The celite bed was washed with methanol (3 × 5 ml), and the collected filtrate was concentrated by a rotary evaporator until it was almost dried. The oily residue was dissolved in 25 ml deionized water and the pH was adjusted to 11.5.
(5N NaOH) and then concentrated on a rotary evaporator. After repeating reconcentration with deionized water (2 × 25 ml), the residue was dissolved in 10 ml of deionized water and the pH was adjusted to 8.0 (5NHC).
l) and concentrated to 5-10 ml, then Bio-Rad AGI-X8 (acetate, 100
-200 mesh 1x7 "(2.5x17.8c)
m) Feed to the column bed. The dimer was eluted with 100 ml deionized water followed by 100 ml 1N, 2N, 3N and 4N acetic acid respectively. The product eluted from the latter half of 2N acetic acid to 3N acetic acid. Fraction (50-100
ml) based on purity, concentrated on a rotary evaporator and repeated reconcentration with deionized water (6 ×).
25 ml), followed by lyophilization (10μ, 14 hours),
0.18 g (19% yield) of propyl DTPA- (9,
19) A BMA.2H ₂ O dimer was obtained. ¹ H-NMR
(250 MHz, D ₂ O): δ 1.54 (p, 1
H, J = 6.4 Hz), δ 2.56 (s, 3H), δ
3.00-3.15 (m, 6H), delta 3.23.
(T, 2H, J = 5.4 Hz), δ 3.36 (t, 2
H, J = 5.9 Hz), δ3.52 (s) 4H), δ
3.57 (s, 2H), δ 3.73 (s, 4H).

【０１１８】式ＩＩＶおよびＶＩＩで表わされる他のア
ミド化されたオリゴマー状ポリキレート化剤も実施例２
の方法でモノメチルアミド以外の原料アミドを用い、実
施例３の方法で１，３−ジアミノプロパン以外のポリア
ミンを用いることにより、実施例１〜４と同様にして製
造し得るであろう。このようなポリキレート化剤は、Ｇ
ｄ^３＋のようなＭ^３＋金属でキレート化され、有用なノ
ニオン性オリゴマー状ポリキレート化剤が得られるであ
ろう。Other amidated oligomeric polychelators of formulas IIV and VII were also prepared in Example 2.
By using a raw material amide other than monomethylamide by the method of Example 1 and using a polyamine other than 1,3-diaminopropane by the method of Example 3, it could be prepared in the same manner as in Examples 1 to 4. Such polychelators are G
Chelation with M ³⁺ metals such as d ³⁺ will yield useful nonionic oligomeric polychelators.

【０１１９】[0119]

【実施例５】ジメチル−３，６，９，１８，２１，２４
−ヘキサキス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１
１，１６−ジオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，
２１，２４−オクタアザヘプタコサンジオエート・二水
和物（ＤＴＰＡ−オクタエステル 二量体）Example 5 Dimethyl-3,6,9,18,21,24
-Hexakis (2-methoxy-2-oxoethyl) -1
1,16-dioxo-3,6,9,12,15,18,
21,24-Octazaheptacosandioate dihydrate (DTPA-octaester dimer)

【０１２０】[0120]

【化２０】 [Chemical 20]

【０１２１】（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−［ビス（２−メ
トキシ−２−オキソエチル）アミノ］エチル］グリシン
メチルエステル（ＤＰＴＡ−ＰＭエステル） 攪拌したジエチレントリアミンペンタアセティック酸
（１００ｇ、０．２５４モル）の１リットル無水メタノ
ール懸濁液に、トリメチルオルトフォルメート（２００
ｍｌ、１．８３モル）を加えた。この溶液が沸騰し始め
るまで（５−１０分）、活発な速度で無水塩酸を発泡さ
せた。この溶液をリフラックスコンデンサーを用いない
で３時間沸騰させた後、冷却した。溶媒の蒸発により生
じた油状物質を１リットルの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で希釈し、次いで４００ｍｌのエーテルで２回抽出
した。一緒にした抽出物を（ＭｇＳＯ_４で）乾燥し、ろ
過し、次いで蒸発させ、無色透明で油状の９３．０ｇ
（収率７９％）のＤＴＰＡ−ＰＭエステルを得た。^１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．６５−２．８５
（ｍ、８Ｈ）、δ ３．２４（ｓ、２Ｈ）、δ ３．３
２−３．４７（ｍ、８Ｈ）、δ ３．５４（ｓ、３
Ｈ）、δ ３．６５（ｓ、１２Ｈ）。 （ｂ） Ｎ−［２−［ビス（２−メトキシ−２−オキソ
エチル）アミノ］エチル］−Ｎ−［２−［カルボキシメ
チル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］エ
チル］−グリシンメチルエステル・カリウム塩（Ｋ^＋Ｄ
ＴＰＡ−ＴＭエステル） 攪拌したＤＴＰＡ−ＰＭエステル（９３．０ｇ、０．２
０モル）の２００ｍｌ無水メタノール溶液に８７．８％
水酸化カリウムペレット（１２．８ｇ、０．２０モル）
の溶液を加えた。この溶液を室温で１５時間攪拌し、次
いで溶媒を蒸発させた。フラッシュ クロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ_２、０−３０％メタノール−クロロホルム展
開液）により、無色油状のＫ^＋ＤＴＰＡ−ＴＭエステル
（４３．８ｇ、収率４５％）を得た。Ｒｆ ０．３５
（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ ２．７４（ｓ、６Ｈ）、δ ２．８５
（ｍ、２Ｈ）、δ ３．３５（ｓ、２Ｈ）、δ ３．４
５（ｓ、２Ｈ）、δ ３．４９（ｓ、２Ｈ）、δ ３．
５３（ｓ、４Ｈ）、δ ３．６６（ｓ、１２Ｈ）。 （ｃ） ジメチル−３，６，９，１８，２１，２４−ヘ
キサキス（２−メトキシ−２−オキソエチル）１１，１
６−ジオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，
２４−オクタアザヘキサコサンジオエート（ＤＴＰＡ−
オクタエステル 二量体） 攪拌したＫ^＋ＤＴＰＡ−ＴＭエステル（４３．８ｇ、
０．０８９８モル）の８００ｍｌ無水テトラヒドロフラ
ン溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１８．５
ｇ、０．０８９８モル）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（１２．１ｇ、０．０８９８モル）を加え
た。この懸濁液を室温で１５時間攪拌し、次いでエチレ
ンジアミン（３．０ｍｌ、０．０４４９モル）を加え
た。さらに１８時間室温で攪拌した後、この懸濁液をろ
過し、次いで溶媒を蒸発させた。残分を８００ｍｌのエ
チルアセテートに溶解し、８００ｍｌの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、（ＭｇＳ
Ｏ_４で）乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残分のフラッシ
ュ クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−５％メタノー
ルークロロホルム展開液）により、透明な淡黄色の油状
生成物３７．２ｇ、収率９０％）を得た。Ｒｆ ０．７
５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ ２．６０−２．８５（ｍ、１６Ｈ）、
δ ３．２２（ｓ、４Ｈ）、δ ３．３４（ｔ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ、４Ｈ）、δ ３．４１（ｓ、８Ｈ）、δ
３．５３（ｓ、８Ｈ）、δ ３．６４（ｓ、２４Ｈ）、
δ ８．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。(A) N, N-bis (2- [bis (2-methoxy-2-oxoethyl) amino] ethyl] glycine methyl ester (DPTA-PM ester) Stirred diethylenetriamine pentaacetic acid (100 g, 0. 254 mol) in 1 liter of anhydrous methanol suspension, trimethyl orthoformate (200
ml, 1.83 mol) was added. Anhydrous hydrochloric acid was bubbled at a vigorous rate until the solution began to boil (5-10 minutes). This solution was boiled for 3 hours without using a reflux condenser and then cooled. The oil formed by evaporation of the solvent was diluted with 1 liter of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then extracted twice with 400 ml of ether. The combined extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered then evaporated to give 93.0 g of a clear colorless oil.
(79% of yield) DTPA-PM ester was obtained. ¹ H
-NMR (CDCl _3): δ 2.65-2.85
(M, 8H), δ 3.24 (s, 2H), δ 3.3.
2-3.47 (m, 8H), δ 3.54 (s, 3
H), δ 3.65 (s, 12H). (B) N- [2- [bis (2-methoxy-2-oxoethyl) amino] ethyl] -N- [2- [carboxymethyl) (2-methoxy-2-oxoethyl) amino] ethyl] -glycine methyl ester・ Potassium salt (K ⁺ D
TPA-TM Ester) Stirred DTPA-PM Ester (93.0 g, 0.2
0 mol) in 200 ml anhydrous methanol solution 87.8%
Potassium hydroxide pellets (12.8g, 0.20mol)
Solution was added. The solution was stirred at room temperature for 15 hours then the solvent was evaporated. Flash chromatography (SiO ₂ , 0-30% methanol-chloroform developing solution) gave a colorless oily K ⁺ DTPA-TM ester (43.8 g, yield 45%). Rf 0.35
(15% MeOH / CHCl ₃ ); ¹ H-NMR (CD
Cl ₃ ): δ 2.74 (s, 6H), δ 2.85
(M, 2H), δ 3.35 (s, 2H), δ 3.4.
5 (s, 2H), δ 3.49 (s, 2H), δ 3.
53 (s, 4H), δ 3.66 (s, 12H). (C) Dimethyl-3,6,9,18,21,24-hexakis (2-methoxy-2-oxoethyl) 11,1
6-dioxo-3,6,9,12,15,18,21,
24-Octazahexacosandioate (DTPA-
Octaester dimer) Stirred K ⁺ DTPA-TM ester (43.8 g,
0.0898 mol) in 800 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added to dicyclohexylcarbodiimide (18.5
g, 0.0898 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (12.1 g, 0.0898 mol). The suspension was stirred at room temperature for 15 hours, then ethylenediamine (3.0 ml, 0.0449 mol) was added. After stirring for a further 18 hours at room temperature, the suspension was filtered and then the solvent was evaporated. The residue was dissolved in 800 ml of ethyl acetate and washed with 800 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is separated, (MgS
In O ₄₎ was dried, filtered and evaporated. The residue was subjected to flash chromatography (SiO ₂ , 0-5% methanol-chloroform developing solution) to obtain a transparent pale yellow oily product (37.2 g, yield 90%). Rf 0.7
5 (10% MeOH / CHCl ₃ ); ¹ H-NMR (C
_{DCl 3): δ 2.60-2.85 (m} , 16H),
δ 3.22 (s, 4H), δ 3.34 (t, J =
2.5 Hz, 4H), δ 3.41 (s, 8H), δ
3.53 (s, 8H), δ 3.64 (s, 24H),
δ 8.00 (br s, 2H).

【０１２２】[0122]

【実施例６】３，６，９，１８，２１，２４−ヘキサキ
ス（カルボキシメチル）−１１，１６−ジオキソ−３，
６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘ
キサコサン二酸（ＤＴＰＡ−オクタ酸 二量体）Example 6 3,6,9,18,21,24-hexakis (carboxymethyl) -11,16-dioxo-3,
6,9,12,15,18,21,24-octazazahexacosanedioic acid (DTPA-octanoic acid dimer)

【０１２３】[0123]

【化２１】 [Chemical 21]

【０１２４】ＤＴＰＡ−オクタエステル二量体（１８．
３ｇ、０．０１９８モル）の１００ｍｌテトラヒドロフ
ラン溶液に３００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加
えた。室温で４時間攪拌した後、充分なビオ−ラッド
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ５０−Ｘ８樹脂（１００−２０
０メッシュ）を加えて、溶液のｐＨを３．２に調整し
た。この懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させ、次いで凍結
乾燥（１０μ、１６時間）させて、次の反応に用いられ
る充分な純度の吸湿性淡黄色固体である生成物（１４．
５、収率９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ
２．９０−３．１０（ｍ、８Ｈ）、δ ３．１２−
３．３２（ｍ、１２Ｈ）、δ ３．４６（ｓ、４Ｈ）、
δ ３．６６（ｓ、４Ｈ）、δ ３．７５（ｓ、１２
Ｈ）。DTPA-octaester dimer (18.
To a solution of 3 g, 0.0198 mol) in 100 ml of tetrahydrofuran was added 300 ml of 1N sodium hydroxide solution. After stirring at room temperature for 4 hours, sufficient Bio-Rad AG50-X8 resin (100-20
(0 mesh) was added to adjust the pH of the solution to 3.2. The suspension was filtered, the filtrate was evaporated and then lyophilized (10μ, 16 hours) to give the product as a hygroscopic pale yellow solid of sufficient purity for use in the next reaction (14.
5, yield 90%) was obtained. ¹ H-NMR (D ₂ O): δ
2.90-3.10 (m, 8H), δ 3.12-
3.32 (m, 12H), δ 3.46 (s, 4H),
δ 3.66 (s, 4H), δ 3.75 (s, 12
H).

【０１２５】[0125]

【実施例７ａ】３，６，２１，２４−テトラキス（カル
ボキシメチル）−９，１８−ビス［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−１１，１６−ジオキソ−
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタア
ザヘキサコサン二酸（エチルＤＴＰＡ−（９，１８）Ｂ
ＭＡ 二量体）Example 7a 3,6,21,24-Tetrakis (carboxymethyl) -9,18-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,16-dioxo-
3,6,9,12,15,18,21,24-octazazahexacosanedioic acid (ethyl DTPA- (9,18) B
MA dimer)

【０１２６】[0126]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【０１２７】ＤＴＰＡ−オクタ酸二量体（０．２０２
ｇ、０．２５ミリモル）の５ｍｌ氷酢酸懸濁液を９０℃
に２４時間加熱した。この溶液を冷却し、ろ過し、蒸発
させた。次いで５ｍｌの水を加えてこの溶液を蒸発させ
た。この操作を酢酸の痕跡がなくなるまで繰り返した。
この残分、すなわちビス−イミド二量体を１０ｍｌの４
０％メチルアミン水溶液に溶解し、室温で１時間攪拌し
た。この溶液を蒸発させ、次いでこの残分をビオ−ラッ
ド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ１−Ｘ８樹脂上で０−４モル
の酢酸展開液で溶出して精製した。DTPA-octanoic acid dimer (0.202
g, 0.25 mmol) in 5 ml glacial acetic acid suspension at 90 ° C.
It was heated for 24 hours. The solution was cooled, filtered and evaporated. Then 5 ml of water was added and the solution was evaporated. This operation was repeated until there was no trace of acetic acid.
This residue, the bis-imide dimer, was added to 10 ml of 4
It was dissolved in a 0% aqueous methylamine solution and stirred at room temperature for 1 hour. The solution was evaporated and then the residue was purified on Bio-Rad AG1-X8 resin eluting with 0-4 molar acetic acid developer.

【０１２８】この生成物を水で３回蒸留して酢酸を除去
し、次いで凍結乾燥（１０μ、１４時間）させて、オフ
ホワイトの固体状の純粋生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ_２ Ｏ）：δ ２．５５（ｓ、６Ｈ）、δ ３．００
−３．１２（ｍ、８Ｈ）、δ３．１７（ｓ、４Ｈ）、δ
３．２５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、δ ３．３
８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、δ ３．４７（ｓ、
４Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、δ ３．５７（ｓ、４
Ｈ）、３．７１（ｓ、８Ｈ） ＦＡＢマススペクトル、
ｍ／ｚ： ８３７（ＭＨ^＋）、８５９（ＭＮａ^＋）。The product was distilled three times with water to remove acetic acid.
Then freeze-dried (10μ, 14 hours) and turned off
A pure product in the form of a white solid was obtained.¹H-NMR
(D_Two O): δ 2.55 (s, 6H), δ 3.00
-3.12 (m, 8H), δ 3.17 (s, 4H), δ
  3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), δ 3.3
8 (t, J = 5.0 Hz, 4H), δ 3.47 (s,
4H), 3.48 (s, 4H), δ 3.57 (s, 4
H), 3.71 (s, 8H) FAB mass spectrum,
  m / z: 837 (MH⁺), 859 (MNa⁺).

【０１２９】他のキレートは、実施例５−７と同様にし
て、２以上の当量のポリカルボキシルで置換されたキレ
ート化剤塩化合物（すなわち全カルボキシル部位よりも
少ないカルボキシル部位で置換された実質的に非イオン
性でかつ塩でない置換基と、少なくとも１つ、好ましく
は１つのカルボキシル部位上の塩形成性カチオンとから
なるポリカルボキシルキレート化剤）をポリアミノリン
カー化合物と反応させてポリカルボキシルで置換された
ポリキレート化剤を形成するような一般式に従って製造
することができる。１種または２種以上の実質的に非イ
オン性の置換基は、次いで除去され、場合によって１以
上の部位で他の置換基に置き換えられ得る。Other chelates were prepared in the same manner as in Examples 5-7, with chelating agent salt compounds substituted with two or more equivalents of polycarboxyl (ie, substantially substituted with less than all carboxyl sites. A non-ionic and non-salt substituent and a at least one, preferably a salt-forming cation on one carboxyl site, of a polycarboxyl chelating agent) is reacted with a polyaminolinker compound to replace it with a polycarboxyl. Can be prepared according to the general formula for forming other polychelators. One or more substantially non-ionic substituents can then be removed and optionally replaced with other substituents at one or more sites.

【０１３０】[0130]

【実施例７ｂ】３，６，２１，２４−テトラキス（カル
ボキシメチル）−９，１８−ビス［４−（モルホリノ）
−２−オキソエチル］−１１，１６−ジオキソ−３，
６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘ
キサコサン二酸（エチルＤＴＰＡ−（９，１８）ＢＭＯ
二量体）Example 7b 3,6,21,24-tetrakis (carboxymethyl) -9,18-bis [4- (morpholino)
2-oxoethyl] -11,16-dioxo-3,
6,9,12,15,18,21,24-octazazahexacosanedioic acid (ethyl DTPA- (9,18) BMO
(Dimer)

【０１３１】[0131]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【０１３２】ＤＴＰＡ−オクタ酸二量体（０．２０２
ｇ、０．２５ミリモル）の５ｍｌ氷酢酸懸濁液を９０℃
に２４時間加熱した。この溶液を冷却し、ろ過し、蒸発
させた。この操作を酢酸の痕跡がなくなるまで繰り返し
た。この残分、すなわちビス−イミドＤＴＰＡ二量体を
１０ｍｌのモルホリンに溶解し、室温で２４時間攪拌し
た。この溶液を蒸発させ、この残分をイオン交換クロマ
トグラフィーで精製し、次いで凍結乾燥させることによ
り標題の化合物を得た。DTPA-octanoic acid dimer (0.202
g, 0.25 mmol) in 5 ml glacial acetic acid suspension at 90 ° C.
It was heated for 24 hours. The solution was cooled, filtered and evaporated. This operation was repeated until there was no trace of acetic acid. This residue, the bis-imide DTPA dimer, was dissolved in 10 ml of morpholine and stirred at room temperature for 24 hours. The solution was evaporated and the residue was purified by ion exchange chromatography, then lyophilized to give the title compound.

【０１３３】[0133]

【実施例８】６，９，１８，２１−テトラキス（カルボ
キシメチル）−３，２４−ビス［２−（メチルアミノ）
−２−オキソエチル］−１１，１６−ジオキソ−３，
６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタアザヘ
キサコサン二酸（エチルＤＴＰＡ−（３，２４）ＢＭＡ
二量体） 攪拌したＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ（１．０ｇ、２．３
５ミリモル）の３０ｍ１０℃ピリジン溶液に１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０６９
ｇ、５．１５ミリモル）を加えた。氷浴を取り除き、混
合物を室温で４時間攪拌した後、エチレンジアミン（７
８．８μｌ、１．１７ミリモル）を加えた。２４時間室
温で攪拌した後、混合物を乾燥させ、１０ｍｌのＨ_２Ｏ
を加え、次いでジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）析出物
をろ過により除去した。１ＮのＮａＯＨでｐＨを９．０
に調整した後、溶液をＡＧＩ−Ｘ８（１００−２００メ
ッシュ、アセテート）樹脂のカラムに加えた。この生成
物を１Ｎの酢酸で溶出し、酢酸を除去し、凍結乾燥した
後に、淡黄色固体状の標題の二量体０．３２０ｇ（収
率：３３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ
２．５７（ｓ、６Ｈ）、δ ３．１５−３．４５（ｍ、
２０Ｈ）、δ ３．５０−３．７０（ｍ、２０Ｈ） Ｆ
ＡＢマススペクトル、 ｍ／ｚ： ８３７（ＭＨ^＋）。Example 8 6,9,18,21-Tetrakis (carboxymethyl) -3,24-bis [2- (methylamino)
2-oxoethyl] -11,16-dioxo-3,
6,9,12,15,18,21,24-octazazahexacosanedioic acid (ethyl DTPA- (3,24) BMA
Dimer) stirred _{DTPA-MMA · H 2 O (} 1.0g, 2.3
5mMole) in 30m10 ° C pyridine solution, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (1.069
g, 5.15 mmol) was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, after which ethylenediamine (7
8.8 μl, 1.17 mmol) was added. After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture is dried and 10 ml H ₂ O.
Was added and then the dicyclohexylurea (DCU) precipitate was removed by filtration. Adjust the pH to 9.0 with 1N NaOH.
After adjusting to, the solution was added to a column of AGI-X8 (100-200 mesh, acetate) resin. The product was eluted with 1N acetic acid to remove acetic acid and freeze-dried to obtain 0.320 g (yield: 33%) of the title dimer as a pale yellow solid. ¹ H-NMR (D ₂ O): δ
2.57 (s, 6H), δ 3.15-3.45 (m,
20H), δ 3.50-3.70 (m, 20H) F
AB mass spectrum, m / z: 837 (MH ^<+> ).

【０１３４】[0134]

【実施例９】６，９，２０，２３−テトラキス（カルボ
キシメチル）−３，２６−ビス［２−（メチルアミノ）
−２−オキソエチル］−１１，１８−ジオキソ−３，
６，９，１２，１７，２０，２３，２６−オクタアザオ
クタコサン二酸（ブチルＤＴＰＡ−（３，２６）ＢＭＡ
二量体） 攪拌したＤＴＰＡ−ＭＭＡ・０．４３Ｈ_２Ｏ（１．００
ｇ、２．４１ミリモル）の２５ｍｌ無水ピリジン溶液に
１，４−ジアミノブタン（１２１μｌ、１．２０５ミリ
モル）を加えた。にごった溶液を氷浴温度に冷却し、Ｄ
ＣＣ（０．５４７ｇ、２．６５ミリモル）を一度に加え
た。この混合物を室温で２４時間攪拌し、乾燥させ、１
０ｍｌの水で希釈し、次いでＤＣＵ折出物をろ過により
除去した。１ＮのＮａＯＨでｐＨを３．４から８．９に
調整した後、この溶液をＡＧＩ−Ｘ８（１００−２００
メッシュ、アセテート）樹脂のカラムに加え、１Ｎの酢
酸で溶出させ、純粋な留分を一緒にし、酢酸を除去し、
凍結乾燥した後に、白色固体状の標題の二量体０．６４
９ｇ（収率：６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
_２ Ｏ）：δ １．２８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、δ ２．５
２（ｓ、６Ｈ）、δ ２．８５−３．２０（ｍ、２０
Ｈ）、δ ３．４５−３．６５（ｍ、２０Ｈ） ＦＡＢ
マススペクトル、 ｍ／ｚ： ８６５（ＭＨ^＋）。Example 9 6,9,20,23-tetrakis (carbohydrate)
Xymethyl) -3,26-bis [2- (methylamino)
2-oxoethyl] -11,18-dioxo-3,
6,9,12,17,20,23,26-octaazao
Kutacosandioic acid (Butyl DTPA- (3,26) BMA
  (Dimer) Stirred DTPA-MMA 0.43H_TwoO (1.00
g, 2.41 mmol) in 25 ml anhydrous pyridine solution
1,4-Diaminobutane (121 μl, 1.205 mm
Mol) was added. The cloudy solution is cooled to ice bath temperature and D
CC (0.547 g, 2.65 mmol) added in one portion
It was The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, dried and
Dilute with 0 ml water and then filter the DCU exudate by filtration
Removed. The pH was increased from 3.4 to 8.9 with 1N NaOH.
After adjustment, this solution was added to AGI-X8 (100-200
(Mesh, acetate) resin column, 1N vinegar
Elute with acid, combine pure fractions, remove acetic acid,
0.64 of the title dimer as a white solid after lyophilization
9 g (yield: 62%) was obtained.¹H-NMR (D
_Two O): δ 1.28 (br s, 4H), δ 2.5
2 (s, 6H), δ 2.85-3.20 (m, 20
H), δ 3.45-3.65 (m, 20H) FAB
Mass spectrum, m / z: 865 (MH⁺).

【０１３５】[0135]

【実施例１０】６，９，１８，２１−テトラキス（カル
ボキシメチル）−１２，１５−ジメチル−３，２４−ビ
ス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１
１，１６−ジオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，
２１，２４−オクタアザヘキサコサン二酸（Ｎ，Ｎ’−
ジメチルエチルＤＴＰＡ−（３，２４）ＢＭＡ 二量
体） 攪拌したＤＴＰＡ−ＭＭＡ・０．４３Ｈ_２Ｏ（１．０
ｇ、２．４１３ミリモル）の２５ｍｌ無水ピリジン溶液
にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２８μｌ、
１．２０６ミリモル）を加えた。にごった溶液を氷浴温
度に冷却し、ＤＣＣ（０．５４８ｇ、２．６５４ミリモ
ル）を一度に加えた。室温で２４時間攪拌した後、この
混合物を乾燥させ、１０ｍｌの水を加え、次いでＤＣＵ
析出物をろ過により除去した。１ＮのＮａＯＨでｐＨを
８．９に調整した後、この溶液をＡＧＩ−Ｘ８（１００
−２００メッシュ、アセテート）樹脂に供給し、１Ｎの
酢酸で溶出し、酢酸を除去し、凍結乾燥した後に、白色
固体状の標題の二量体０．５１６ｇ（収率：４９％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ ２．５６（ｓ、６
Ｈ）、δ ２．８０（ｓ、６Ｈ）、δ ３．０−３．６
（ｍ、３６Ｈ）、δ ４．１５（ｓ、４Ｈ） ＦＡＢマ
ススペクトル、 ｍ／ｚ： ８６５（ＭＨ^＋）。Example 10 6,9,18,21-Tetrakis (carboxymethyl) -12,15-dimethyl-3,24-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -1
1,16-dioxo-3,6,9,12,15,18,
21,24-Octazahexacosanedioic acid (N, N'-
Dimethylethyl DTPA-(3, 24) BMA dimer) stirred _{DTPA-MMA · 0.43H 2 O (} 1.0
g, 2.413 mmol) in 25 ml anhydrous pyridine solution, N, N-dimethylethylenediamine (128 μl,
1.206 mmol) was added. The cloudy solution was cooled to ice bath temperature and DCC (0.548 g, 2.654 mmol) was added in one portion. After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture is dried, 10 ml of water are added, then DCU.
The precipitate was removed by filtration. After adjusting the pH to 8.9 with 1 N NaOH, the solution was added to AGI-X8 (100
-200 mesh, acetate) resin and eluted with 1N acetic acid to remove acetic acid and freeze-dried to obtain 0.516 g (yield: 49%) of the title dimer as a white solid. . ¹ H-NMR (D ₂ O): δ 2.56 (s, 6
H), δ 2.80 (s, 6H), δ 3.0-3.6.
(M, 36H), δ 4.15 (s, 4H) FAB mass spectrum, m / z: 865 (MH ⁺ ).

【０１３６】[0136]

【実施例１０】６，９，１８，２１−テトラキス（カル
ボキシメチル）−１２，１５−ジメチル−３，２４−ビ
ス［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１
１，１６−ジオキソ−３，６，９，１２，１５，１８，
２１，２４−オクタアザヘキサコサン二酸（Ｎ，Ｎ’−
ジメチルエチルＤＴＰＡ−（３，２４）ＢＭＡ二量体） 攪拌された無水ピリジン２５リットル中のＤＴＰＡ−Ｍ
ＭＡ・０．４３Ｈ_２Ｏ（１．０ｇ、２．４１３ミリモ
ル）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１
２８μｌ、１．２０６ミリモル）を加えた。混濁した混
合物を氷浴温度にまで冷却し、直ちにＤＣＣ（０．５４
８ｇ、２．６５４ミリモル）を加えた。室温で２４時間
攪拌した後、混合物を乾燥し、１０ｍｌの水を加え、Ｄ
ＣＵ沈澱物をろ過によって除去した。１Ｎ ＮａＯＨで
ｐＨが８．９になるように調整した溶液をＡＧ１−Ｘ８
（１００−２００メッシュ、アセテート）樹脂にかけ、
１Ｎ酢酸を用いて溶出させた後、酢酸を除去し、凍結乾
燥することによって、目的の二量体０．５１６ｇ（収率
４９％）を白い固体状態で得た。Example 10 6,9,18,21-Tetrakis (carboxymethyl) -12,15-dimethyl-3,24-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -1
1,16-dioxo-3,6,9,12,15,18,
21,24-Octazahexacosanedioic acid (N, N'-
Dimethylethyl DTPA- (3,24) BMA Dimer) DTPA-M in 25 liters of anhydrous pyridine with stirring.
MA · 0.43H ₂ O (1.0 g, 2.413 mmol) solution was added with N, N′-dimethylethylenediamine (1
28 μl, 1.206 mmol) was added. Cool the cloudy mixture to ice bath temperature and immediately add DCC (0.54
8 g, 2.654 mmol) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was dried, 10 ml of water was added, and D
The CU precipitate was removed by filtration. The solution adjusted to pH 8.9 with 1N NaOH was added to AG1-X8.
(100-200 mesh, acetate) resin,
After elution with 1N acetic acid, the acetic acid was removed and the residue was freeze-dried to obtain 0.516 g (yield 49%) of the desired dimer in a white solid state.

【０１３７】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ２．５６
（ｓ，６Ｈ）、δ２．８０（ｓ，６Ｈ）、δ３．０−
３．６（ｍ，３６Ｈ）、δ４．１５（ｓ，４Ｈ）：ＦＡ
Ｂマススペクトル、ｍ／ｚ：８６５（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ2.56
(S, 6H), δ 2.80 (s, 6H), δ 3.0-
3.6 (m, 36H), δ 4.15 (s, 4H): FA
B mass spectrum, m / z: 865 (MH ^<+> ).

【０１３８】[0138]

【実施例１１】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−３，２５−ビス［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−１１，１７−ジオキソ−
３，６，９，１２，１６，１９，２２，２５−オクタア
ザヘプタコサン二酸（プロピルＤＴＰＡ−（３，２５）
ＢＭＡ二量体） 攪拌された無水ピリジン６５０リットル中のＤＴＰＡ−
ＭＭＡ・０．６Ｈ_２Ｏ（１１．６１ｇ、０．０２７８モ
ル）溶液に、１，３−ジアミノプロパン（１．０３０
ｇ、０．０１３９モル）を加えた。その混濁した混合物
を氷浴温度にまで冷却し、ＤＣＣ（８．６０ｇ、０．０
４１７モル）を一挙に加えた。２０分間攪拌した後、氷
浴をはずし、混合物を室温で４８時間攪拌した。その混
合物を乾燥させ、１００リットルの水を加え、５Ｎ Ｎ
ａＯＨでｐＨを３．３から９．０の間に調整した。ＤＣ
Ｕ沈澱物をろ過して除去し、溶液をＡＧ１−Ｘ８（１０
０−２００メッシュ、アセテート）樹脂に供給した。カ
ラム３杯分の水を流した後、二量体生成物を１Ｎ酢酸で
溶出した。各純粋留分を一緒にして、水処理に続く凍結
乾燥により３回再濃縮した後、目的の生成物５．５５ｇ
（収率４７％）を得た。Example 11 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -3,25-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,17-dioxo-
3,6,9,12,16,19,22,25-octaazaheptacosanedioic acid (propyl DTPA- (3,25)
BMA dimer) DTPA- in 650 liters of anhydrous pyridine with stirring.
To a solution of MMA · 0.6H ₂ O (11.61 g, 0.0278 mol), 1,3-diaminopropane (1.030
g, 0.0139 mol) was added. The cloudy mixture was cooled to ice bath temperature and DCC (8.60 g, 0.0
417 mol) was added all at once. After stirring for 20 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture is dried, 100 liters of water added and 5N N
The pH was adjusted to between 3.3 and 9.0 with aOH. DC
The U precipitate was removed by filtration and the solution was removed from AG1-X8 (10
0-200 mesh, acetate) resin. After flushing with 3 columns of water, the dimer product was eluted with 1N acetic acid. 5.55 g of the expected product are obtained after the pure fractions are combined and reconcentrated three times by water treatment followed by freeze-drying.
(Yield 47%) was obtained.

【０１３９】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．５（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ）、δ２．４９（ｓ，６
Ｈ）、δ２．８０−３．２０（ｍ，２０Ｈ）、δ３．４
５−３．６０（ｍ，２０Ｈ）：ＦＡＢマススペクトル、
ｍ／ｚ：８５１（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ1.5 (br
t, J = 9.5 Hz, 4H), δ2.49 (s, 6)
H), δ2.80-3.20 (m, 20H), δ3.4.
5-3.60 (m, 20H): FAB mass spectrum,
m / z: 851 (MH ^<+> ).

【０１４０】[0140]

【実施例１２】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−１４−ヒドロキシ−３，２５−ビス
［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１１，
１７−ジオキソ−３，６，９，１２，１６，１９，２
２，２５−オクタアザヘプタコサン二酸（ＨＯプロピル
ＤＴＰＡ−（３，２５）ＢＭＡ二量体） 攪拌された無水ピリジン５０ｍｌ中のＤＴＰＡ−ＭＭＡ
・Ｈ_２Ｏ（１．００ｇ、２．３５ミリモル）溶液に、０
℃でＤＣＣ（１．０６９ｇ、５．１５ミリモル）を加え
た。氷浴をはずし、混合物を室温で３時間攪拌した後、
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン（０．１０
６ｇ、１．１７８ミリモル）を加えた。室温で２４時間
攪拌した後、その混合物を乾燥させ、１０ｍｌの水を加
え、ろ過してＤＣＵ沈澱物を除去した。１Ｎ ＮａＯＨ
でｐＨをｐＨ３．４からｐＨ９．０の間に調整した後、
この溶液をＡＧ１−Ｘ８（１００−２００メッシュ、ア
セテート）樹脂に加え、１Ｎ酢酸で生成物を溶出し、酢
酸（ＨＯＡｃ）を除去し、凍結乾燥することによって、
目的の生成物０．１８５ｇ（収率１８％）を淡黄色の固
体状態で得た。Example 12 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -14-hydroxy-3,25-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,
17-dioxo-3,6,9,12,16,19,2
2,25-Octazaheptacosanedioic acid (HO propyl DTPA- (3,25) BMA dimer) DTPA-MMA in 50 ml of stirred anhydrous pyridine.
In a solution of H ₂ O (1.00 g, 2.35 mmol), 0
DCC (1.069 g, 5.15 mmol) was added at ° C. After removing the ice bath and stirring the mixture at room temperature for 3 hours,
2-hydroxy-1,3-diaminopropane (0.10
6 g, 1.178 mmol) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was dried, 10 ml of water was added and filtered to remove DCU precipitate. 1N NaOH
After adjusting the pH between pH 3.4 and pH 9.0 with
This solution was added to AG1-X8 (100-200 mesh, acetate) resin, the product was eluted with 1N acetic acid to remove acetic acid (HOAc) and freeze-dried.
0.185 g (18% yield) of the desired product was obtained in the form of a pale yellow solid.

【０１４１】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ２．４９
（ｓ，６Ｈ）、δ２．９５−３．１５（ｍ，２０Ｈ）、
δ３．４０−３．７０（ｍ，２０Ｈ）：ＦＡＢマススペ
クトル、ｍ／ｚ：８６７（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ2.49
(S, 6H), δ2.95-3.15 (m, 20H),
δ 3.40-3.70 (m, 20H): FAB mass spectrum, m / z: 867 (MH ⁺ ).

【０１４２】[0142]

【実施例１３】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−３，２６−ビス［２−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピルアミノ−２−オキソエチル］−１１，
１７−ジオキソ−３，６，９，１２，１６，１９，２
２，２５−オクタアザヘプタコサン二酸（プロピルＤＴ
ＰＡ−（３，２５）ＡＰＤ二量体） 攪拌された無水ピリジン２５ｍｌ中のＤＴＰＡ−ＭＡＰ
Ｄ・１Ｈ_２Ｏ（０．４０ｇ、０．８２５ミリモル）溶液
に、０℃で１，３−ジアミノプロパン（３４μｌ、０．
４１２ミリモル）を加えた。その溶液を冷却し、ＤＣＣ
（０．１８７ｇ、０．９０６ミリモル）を加えた。この
混合物を室温で４８時間攪拌した後、乾燥させ、１０ｍ
ｌの水で稀釈し、ろ過してＤＣＵを除去した。１Ｎ Ｎ
ａＯＨで混合物をｐＨ３．８からｐＨ８．９の間に調整
した後、この溶液をＡＧ１−Ｘ８（１００−２００メッ
シュ、アセテート）樹脂に供給し、１Ｎ酢酸で溶出し
た。各純粋留分を一緒にし、目的の二量体０．０４０ｇ
（収率１０％）を油状の固体で得た。Example 13 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -3,26-bis [2- (2,3-dihydroxypropylamino-2-oxoethyl] -11,
17-dioxo-3,6,9,12,16,19,2
2,25-Octazaheptacosandioic acid (propyl DT
PA- (3,25) APD dimer) DTPA-MAP in 25 ml of stirred anhydrous pyridine.
D.1H ₂ O (0.40 g, 0.825 mmol) solution was added to 1,3-diaminopropane (34 μl, 0.
412 mmol) was added. The solution is cooled and DCC
(0.187 g, 0.906 mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours, then dried and dried to 10 m.
It was diluted with 1 l of water and filtered to remove DCU. 1N N
After adjusting the mixture between pH 3.8 and pH 8.9 with aOH, this solution was applied to AG1-X8 (100-200 mesh, acetate) resin and eluted with 1N acetic acid. 0.040 g of the desired dimer with each pure fraction combined
(Yield 10%) was obtained as an oily solid.

【０１４３】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．５５（ｂ
ｒｔ，２Ｈ）、δ２．９−３．７（ｍ，５０Ｈ） 実施例１３で用いられたＤＴＰＡ−モノ（２，３−ヒド
ロキシプロピルアミド）キレート化剤（ＤＴＰＡ−ＭＡ
ＰＤ）を、実施例１４の方法によって調製した。周知の
他の合成方法は、置換（たとえばアミド化あるいはエス
テル化）された単量体状キレート化剤を製造するのに有
用であり、この単量体状キレート化剤は、たとえば実施
例８〜１３の方法によってオリゴマー状ポリキレート化
剤の製造に有用である。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ1.55 (b
rt, 2H), δ 2.9-3.7 (m, 50H) The DTPA-mono (2,3-hydroxypropylamide) chelating agent used in Example 13 (DTPA-MA).
PD) was prepared by the method of Example 14. Other well-known synthetic methods are useful for preparing substituted (eg amidated or esterified) monomeric chelating agents, such as those described in Examples 8-8. It is useful for the preparation of oligomeric polychelators by the method of 13.

【０１４４】さらに本発明に係るポリキレート化剤は、
異なったモノキレート化剤とポリアミノリンカー化合物
を出発原料として用いて、実施例８から１３の方法と同
様の手順でも製造することができる。Further, the polychelating agent according to the present invention is
It can also be prepared by a procedure similar to the method of Examples 8 to 13 using different monochelating agents and polyaminolinker compounds as starting materials.

【０１４５】[0145]

【実施例１４】３，６，９−トリス（カルボキシメチ
ル）−１４，１５−ジヒドロキシ−１１−オキソ−３，
６，９，１２−テトラアザペンタデカン二酸（ＤＴＰＡ
−ＭＡＰＤ） トリエチルアミン（１．７７ｍｌ、１２．７ミリモル）
を含有するＤＭＳＯ３０ｍｌ中のＤＴＰＡ（１．０ｇ、
２．５ミリモル）の懸濁液を、溶解するまで還流させ
た。この溶液を室温まで冷却し、３−アミノ−１，２−
プロパンジオール（０．２４３ｇ、２６７ミリモル）を
加えた後、ＤＣＣ（０．５４３ｇ、２．６７ミリモル）
を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した後乾燥さ
せ、１０ｍｌの水を加え、ろ過によりＤＣＵを除去し
た。１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを２．９から８．０の間に調
整した後、この溶液をＡＧ１−Ｘ８、アセテート）樹脂
に供給した。１Ｎ酢酸で生成物を溶出した。各純粋留分
を一緒にし、酢酸除去と凍結乾燥によって、目的の化合
物０．４０９ｇ（収率３４％）を白色固体状態で得た。Example 14 3,6,9-Tris (carboxymethyl) -14,15-dihydroxy-11-oxo-3,
6,9,12-Tetraazapentadecanedioic acid (DTPA
-MAPD) Triethylamine (1.77 ml, 12.7 mmol)
DTPA (1.0 g, in 30 ml DMSO containing
A suspension of 2.5 mmol) was refluxed until dissolved. The solution is cooled to room temperature and treated with 3-amino-1,2-
Propanediol (0.243 g, 267 mmol) was added followed by DCC (0.543 g, 2.67 mmol).
Was added. The resulting mixture was stirred for 24 hours and then dried, 10 ml of water was added, and DCU was removed by filtration. After adjusting the pH between 2.9 and 8.0 with 1 N NaOH, this solution was fed to AG1-X8, acetate) resin. The product was eluted with 1N acetic acid. The pure fractions were combined, and acetic acid removal and lyophilization gave 0.409 g (34% yield) of the desired compound as a white solid.

【０１４６】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ２．９５−
３．４０（ｍ，１２Ｈ）、δ３．４７（ｓ，７Ｈ）、δ
３．５５−３．８０（ｍ，９Ｈ）：ＦＡＢマススペクト
ル、ｍ／ｚ：４６７（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ2.95-
3.40 (m, 12H), δ 3.47 (s, 7H), δ
3.55-3.80 (m, 9H): FAB mass spectrum, m / z: 467 (MH ^<+> ).

【０１４７】[0147]

【実施例１５】１４−アミノ−３−［２−［（２−アミ
ノエチル）アミノ］−２−オキソエチル］−６，９−ビ
ス（カルボキシメチル）−１１−オキソ−３，６，９，
１２−テトラアザテトラデカン酸二水和物（ＤＴＰＡ−
Ｂ（ＡＥ）Ａ・２Ｈ_２Ｏ）Example 15 14-Amino-3- [2-[(2-aminoethyl) amino] -2-oxoethyl] -6,9-bis (carboxymethyl) -11-oxo-3,6,9,
12-Tetraazatetradecanoic acid dihydrate (DTPA-
B (AE) A ・ 2H ₂ O)

【０１４８】[0148]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【０１４９】電磁攪拌子、滴下漏斗および窒素ラインを
付設した２５０ｍｌ丸底フラスコにエチレンジアミン
（４３ｍｌ、０．６５モル）とクロロホルム（７５ｍ
ｌ）を装入した。氷／メタノール浴で冷却され攪拌され
ている溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２１．
８ｇ、０．１０モル）のクロロホルム３０ｍｌ液を１時
間にわたり滴下して加えた。この反応混合物を室温で１
８時間攪拌した後、ろ過し、ロータリーエバポレーター
によって清澄なオイルになるまで濃縮した。トルエンか
らの濃縮を繰り返して（５×５ｍｌ）、１７ｇの無色の
オイルを得た。このオイルを減圧蒸留（８８−８９℃、
約３ｍｍ）することによって、（ｔ−ＢＡ）ＥＡ １
２．１ｇ（収率７６％）を得た。In a 250 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer, a dropping funnel and a nitrogen line, ethylenediamine (43 ml, 0.65 mol) and chloroform (75 m) were added.
l) was charged. The solution being cooled and stirred in an ice / methanol bath was added with di-t-butyl dicarbonate (21.
A solution of 8 g (0.10 mol) in 30 ml of chloroform was added dropwise over 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1
After stirring for 8 hours, it was filtered and concentrated on a rotary evaporator to a clear oil. Repeated concentration from toluene (5 × 5 ml) gave 17 g of colorless oil. This oil was distilled under reduced pressure (88-89 ° C,
(T-BA) EA 1
2.1 g (yield 76%) was obtained.

【０１５０】^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｃ
ｌ）：δ１．１２（ｓ，２Ｈ）、δ１．３９（ｓ，９
Ｈ）、δ２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、δ
３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、δ４．９７
（ｓ，１Ｈ）。 （ｂ）ビス（１，１−ジメチルエチル）−８，１１，１
４−トリス（カルボキシメチル）−６，１６−ジオキソ
−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタアザヘ
ンエイコサンジオエイト（ＤＴＰＡ−Ｂ（ｔＢＡ）Ｅ
Ａ） 電磁攪拌子および窒素ラインを付設した５００ｍｌ丸底
フラスコに（ｔＢＡ）ＥＡ（１２．０８ｇ、７５．４２
ミリモル）、トリエチルアミン（１５．０ｍｌ、１０
７．７ミリモル）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）
を装入した。攪拌されているこの溶液に、ＤＴＰＡ二無
水物（１２．８３ｇ、７５．４２ミリモル）を加えた
後、アセトニトリル（５０ｍｌ）を一挙に加えた。１５
分後、白色懸濁液は無色の溶液となった。フラスコにコ
ンデンサーを装着し、窒素下において、油浴で５０℃に
温めた。９０時間後、得られた反応混合物をロータリー
エバポレーターによって乳白色固体になるまで濃縮し
た。この固体を１５０ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水に溶解
し、ロータリーエバポレーターによって乾燥した固体に
なるまで濃縮した。ＤＩ水１５０ｍｌ中に固体を再溶解
してｐＨ値を（５Ｎ ＮａＯＨで）１０．５に調整し、
ロータリーエバポレーターによって濃縮することにより
残余のトリエチルアミンを除去した。 ¹ H-NMR (250 MHz, CD ₃ C
l): δ1.12 (s, 2H), δ1.39 (s, 9)
H), δ2.74 (t, 2H, J = 5.9 Hz), δ
3.11 (q, 2H, J = 5.8Hz), δ 4.97
(S, 1H). (B) Bis (1,1-dimethylethyl) -8,11,1
4-Tris (carboxymethyl) -6,16-dioxo-2,5,8,11,14,17,20-heptaazapheneicosangioate (DTPA-B (tBA) E
A) (tBA) EA (12.08 g, 75.42) was added to a 500 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and a nitrogen line.
Mmol), triethylamine (15.0 ml, 10
7.7 mmol) and acetonitrile (200 ml)
Charged. To this stirred solution was added DTPA dianhydride (12.83 g, 75.42 mmol) followed by acetonitrile (50 ml) in one go. 15
After minutes, the white suspension became a colorless solution. The flask was fitted with a condenser and warmed to 50 ° C. in an oil bath under nitrogen. After 90 hours, the resulting reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a milky solid. This solid was dissolved in 150 ml of deionized (DI) water and concentrated on a rotary evaporator to a dry solid. The pH value was adjusted to 10.5 (with 5N NaOH) by redissolving the solid in 150 ml of DI water,
Residual triethylamine was removed by concentration on a rotary evaporator.

【０１５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：
δ１．００（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、δ１．１４
（ｓ，１８Ｈ）、δ２．８６−３．００（ｍ，１３．４
Ｈ）、δ３．０６（ｓ，８Ｈ）、δ３．１７（ｓ，４
Ｈ）、δ３．３２（ｓ，４Ｈ）、δ３．４６（ｓ，２
Ｈ）。 （Ｃ）１４−アミノ−３−［２−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］−２−オキソエチル］−６，９−ビス（カ
ルボキシメチル）−１１−オキソ−３，６，９，１２−
テトラアザテトラデカン酸・二水和物［ＤＴＰＡ−Ｂ
（ＡＥ）Ａ］上記のようにして調製されたＤＴＰＡ−Ｂ
（ｔＢＡ）を１１０ｍｌのＤＩ水に溶解した後、ｐＨ７
（５Ｎ ＨＣｌ）に調整し、氷浴中で冷却した。この冷
却・攪拌された溶液に濃ＨＣｌ（３９ｍｌ）を一回で添
加した。この混合物をこの氷浴中で１０分間攪拌した
後、室温で２時間攪拌した。この溶液を次に氷浴中で冷
却し、ｐＨ７（５０％ＮａＯＨ）に滴定し、ロータリー
エバポレーターによって濃縮して乾燥固体（５０ｇ）を
得た。固体ＮａＣｌの一部をその固体を５０ｍｌＤＩ水
中に懸濁し、中目のフリットガラスろ過器を通して真空
ろ過することによって、この原料から取り除かれた。そ
のろ液をｐＨ２．５（５Ｎ ＨＣｌ）に調整し、５０ｍ
ｌの懸濁液に濃縮し、荒目のガラスろ過器を通して真空
ろ過し、さらに固形のＮａＣｌを取り除いた。ろ液をＢ
ｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ５０−Ｘ８（Ｈ^＋、２００−４００
メッシュ）の９．５×２．０”（２４．１×５．１ｃ
ｍ）のカラム・ベッド上に供給した。カラムを０．７リ
ットルのＤＩ水、さらに１．２５リットルのＮ水酸化ア
ンモニウムを用いて窒素圧下で溶出した。その生成物を
２Ｎ水酸化アンモニウムを用いて溶出した。紫外線に活
性な画分をロータリーエバポレーターによって濃縮して
油性残留物を得た。この残留物を１００ｍｌの１Ｎ酢酸
中に溶解し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し
た後、水（１３×１００ｍｌ）から繰り返し再濃縮し
て、酢酸アンモニウムを除去し、さらに凍結乾燥を行な
い（１０μ、１４時間）、ＤＴＰＡ−Ｂ（ＡＥ）Ａ・２
Ｈ_２Ｏを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／
ＤＣｌ：ｐＨ２．３）：δ２．９５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ）、δ３．０９−３．２８（ｂ，８Ｈ）、δ
３．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、δ３．５１
（ｓ，４Ｈ）、δ３．５５（ｓ，２Ｈ）、δ３．６６
（ｓ，４Ｈ）。 ¹ H-NMR (250 MHz, D ₂ O):
δ1.00 (t, 8H, J = 7.0Hz), δ1.14
(S, 18H), δ2.86-3.00 (m, 13.4).
H), δ3.06 (s, 8H), δ3.17 (s, 4)
H), δ3.32 (s, 4H), δ3.46 (s, 2)
H). (C) 14-Amino-3- [2-[(2-aminoethyl) amino] -2-oxoethyl] -6,9-bis (carboxymethyl) -11-oxo-3,6,9,12-
Tetraazatetradecanoic acid dihydrate [DTPA-B
(AE) A] DTPA-B prepared as described above
(TBA) was dissolved in 110 ml of DI water and then pH was adjusted to 7
Adjusted to (5N HCl) and cooled in an ice bath. Concentrated HCl (39 ml) was added once to the cooled and stirred solution. The mixture was stirred in the ice bath for 10 minutes and then at room temperature for 2 hours. The solution was then cooled in an ice bath, titrated to pH 7 (50% NaOH) and concentrated by rotary evaporation to give a dry solid (50g). A portion of solid NaCl was removed from this material by suspending the solid in 50 ml DI water and vacuum filtering through a medium fritted glass filter. The filtrate was adjusted to pH 2.5 (5N HCl), 50m
It was concentrated to a suspension of 1 and vacuum filtered through a coarse glass filter to remove more solid NaCl. The filtrate is B
io-Rad AG50-X8 (H ⁺ , 200-400
9.5 × 2.0 ″ (24.1 × 5.1c of mesh)
m) column bed. The column was eluted with 0.7 liters of DI water, then 1.25 liters of N ammonium hydroxide under nitrogen pressure. The product was eluted with 2N ammonium hydroxide. The UV active fractions were concentrated by rotary evaporation to give an oily residue. This residue was dissolved in 100 ml of 1 N acetic acid, concentrated by rotary evaporator, then repeatedly concentrated again from water (13 × 100 ml) to remove ammonium acetate and further freeze-dried (10 μ, 14 hours). , DTPA-B (AE) A ・ 2
H ₂ O was obtained. ¹ H-NMR (250 MHz, D ₂ O /
DCl: pH 2.3): δ 2.95 (t, 4H, J =
5.7 Hz), δ3.09-3.28 (b, 8H), δ
3.35 (t, 4H, J = 5.7Hz), δ3.51
(S, 4H), δ3.55 (s, 2H), δ3.66
(S, 4H).

【０１５２】[0152]

【実施例１６】６，９，１８，２１，２４，３３，３６
−ヘプタキス（カルボキシメチル）−３，３９−ビス
［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１１，
１６，２６，３１−テトラオキソ−３，６，９，１２，
１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３
９−トリデカアザヘンテトラコンタン二酸、六水和物
（エチルＤＴＰＡ−（３，３９）ＢＭＡ 三量体）Sixteenth Embodiment 6,9,18,21,24,33,36
-Heptakis (carboxymethyl) -3,39-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,
16,26,31-tetraoxo-3,6,9,12,
15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 3
9-Tridecaazahentetracontanedioic acid, hexahydrate (ethyl DTPA- (3,39) BMA trimer)

【０１５３】[0153]

【化２５】 [Chemical 25]

【０１５４】磁石攪拌子と窒素ラインを付設した２５ｍ
ｌ丸底フラスコにＤＴＰＡ−Ｂ（ＡＥ）Ａ・２Ｈ_２Ｏ
（０．５１ｇ、１．００ミリモル）、無水ＤＭＳＯ
（３．０ｍｌ）および無水ＤＢＮ（０．６２ｍｌ、５．
０ミリモル）を添加した。この混合物を全固形物が溶解
するまで攪拌し、さらにＤＴＰＡ−モノ（メチルアミ
ド）・Ｈ_２Ｏ（０．８５ｇ、２．００ミリモル）を添加
した。５分後固形物は溶解し、次いで１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（０．４５ｇ、２．２０ミリモ
ル）を加えた。その溶液を窒素中で室温で攪拌した。反
応が進行するに従って、１，３−ジシクロヘキシルウレ
ア（ＤＣＵ）は白色沈澱物となって現れた。９６時間後
反応混合物をアセトニトリル（１５ｍｌ）で稀釈し、攪
拌された０．３ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）を含有する２５０
ｍｌ丸底フラスコ中に真空ろ過し、ロータリーエバポレ
ーターによって濃縮した。残渣をＤＩ水（２５ｍｌ）中
に溶解し、ｐＨ１０．５（１ＮＮａＯＨ）に調整した
後、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。ＤＩ水
（２５ｍｌ）を添加し、濃縮を繰り返した。その残留物
をＤＩ水（２０ｍｌ）に溶解し、４．５（１Ｎ ＨＣ
ｌ）にｐＨ調整した後、再ろ過（ＤＣＵ除去のため）
し、１０ｍｌのコハク色溶液に濃縮した。その溶液をＢ
ｉｏ−Ｒｅｘ ５（アセテート）の１”×５ １／２”
（２．５×１４．０ｃｍ）のカラムに供給した。カラム
を１００ｍｌのＤＩ水、その後各々１００ｍｌの１Ｎ，
２Ｎ，３Ｎ，４Ｎおよび５Ｎ酢酸を用いて窒素中で溶出
した。３Ｎ及び４Ｎ酢酸を用いてトリマーを溶出した。
各画分を純度に基づいて一緒にし、ロータリーエバポレ
ーターによって濃縮し、水から酢酸を除去するため水か
ら繰り返し濃縮（６×２５ｍｌ）し、さらに凍結乾燥
（１０μ、１４時間）したところ、０．１８３ｇ（１２
％収量）でエチルＤＴＰＡ−（３，３９）ＢＭＡ三量体
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ
２．５６（ｓ，６Ｈ）、δ３．０３−３．２６（ｍ，３
２Ｈ）、δ３．４９−３．６０（ｍ，１８Ｈ）、δ３．
６６（ｓ，１２Ｈ）。25 m with magnetic stirrer and nitrogen line attached
to l round bottom flask DTPA-B (AE) A · 2H 2 O
(0.51 g, 1.00 mmol), anhydrous DMSO
(3.0 ml) and anhydrous DBN (0.62 ml, 5.
0 mmol) was added. The mixture was stirred until all solids had dissolved, further DTPA- mono _{(methylamide) · H 2 O (0.85g,} 2.00 mmol) was added. After 5 minutes the solid had dissolved and then 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.45 g, 2.20 mmol) was added. The solution was stirred under nitrogen at room temperature. As the reaction proceeded, 1,3-dicyclohexylurea (DCU) appeared as a white precipitate. After 96 hours the reaction mixture was diluted with acetonitrile (15 ml) and stirred with 250 mL of 0.3N HCl (15 ml).
Vacuum filtered into a ml round bottom flask and concentrated by rotary evaporator. The residue was dissolved in DI water (25 ml), adjusted to pH 10.5 (1N NaOH), and then concentrated by a rotary evaporator. DI water (25 ml) was added and the concentration was repeated. The residue was dissolved in DI water (20 ml) and added to 4.5 (1N HC
l) After pH adjustment, re-filtration (to remove DCU)
And concentrated to 10 ml amber solution. The solution is B
1 ”× 5 1/2” of io-Rex 5 (acetate)
It was applied to a (2.5 × 14.0 cm) column. The column was filled with 100 ml DI water, then 100 ml each of 1N,
Elute in nitrogen with 2N, 3N, 4N and 5N acetic acid. The trimer was eluted with 3N and 4N acetic acid.
Each fraction was combined based on purity, concentrated by rotary evaporator, repeatedly concentrated from water to remove acetic acid from water (6 × 25 ml) and further lyophilized (10μ, 14 hours) to give 0.183 g. (12
Ethyl DTPA- (3,39) BMA trimer was obtained in% yield). ¹ H-NMR (250 MHz, D ₂ O): δ
2.56 (s, 6H), δ3.03-3.26 (m, 3
2H), δ3.49-3.60 (m, 18H), δ3.
66 (s, 12H).

【０１５５】さらに２つ以上のキレート化部位を有する
ポリキレート化剤を、ポリ無水物で置換されたキレート
化剤と２当量またはそれ以上（二無水物配位子の場合に
は２当量）のポリアミノ・リンカー化合物とを結合する
工程を含んだ実施例１５および１６の工程に類似の工程
により製造することができ、次いで得られたリンカー−
キレート−リンカー化合物を２当量あるいはそれ以上の
当量の他のポリカーボキシレート・キレート化剤と結合
させるのに用いることによって製造した。場合によって
は、そのポリアミノリンカー化合物を、ポリ無水物キレ
ート化剤と初期に結合させる間、１つまたはそれ以上の
アミノ部位で保護しておいてもよい。この工程は未熟な
反応と保護されているアミノ部位におけるオリゴマー化
を防止する。保護基を他のポリカーボキシレート・キレ
ート化剤と結合するために取り除く。それぞれのキレー
ト化剤は、リンケージ（たとえばアミド部位との）の前
あるいは後に置換してもよい。Further, a polychelating agent having two or more chelating sites may be added in an amount of 2 equivalents or more (2 equivalents in the case of a dianhydride ligand) with the polyanhydride-substituted chelating agent. It can be prepared by a process similar to that of Examples 15 and 16 including the step of conjugating with a polyamino linker compound, then the resulting linker-
It was prepared by using the chelate-linker compound to couple with two or more equivalents of another polycarboxylate chelating agent. In some cases, the polyamino linker compound may be protected at one or more amino sites during the initial coupling with the polyanhydride chelator. This step prevents premature reaction and oligomerization at the protected amino site. The protecting group is removed for coupling with other polycarboxylate chelating agents. Each chelating agent may be substituted before or after linkage (eg with an amide site).

【０１５６】[0156]

【実施例１７】ジメチル−３，６，９，１９，２２，２
５−ヘキサキス（２−メトキシ−２−オキソエチル）−
１４−メチル−１１，１７−ジオキソ−１４−［５，
８，１１−トリス（２−メトキシ−２−オキソエチル）
−３，１３−ジオキソ−１４−オキサ−２，６，８，１
１−テトラアザペンタデク−１−イル）−３，６，９，
１２，１６，１９，２２，２５−オクタアザヘプタコサ
ンエジオエート（ＴＡＭＥＤＴＰＡ ドデカエステル）Example 17 Dimethyl-3,6,9,19,22,2
5-hexakis (2-methoxy-2-oxoethyl)-
14-methyl-11,17-dioxo-14- [5,
8,11-Tris (2-methoxy-2-oxoethyl)
-3,13-Dioxo-14-oxa-2,6,8,1
1-tetraazapentadec-1-yl) -3,6,9,
12,16,19,22,25-Octazaheptacosan edioate (TAMEDTPA dodecaester)

【０１５７】[0157]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【０１５８】窒素下において攪拌されている乾燥テトラ
ヒドロフラン（８００ｍｌ）中のＫ^＋ＤＴＰＡ−ＴＭエ
ステル（４６．１ｇ、０．０９５モル）とジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１９．６１ｇ、０．０９５モル）
との混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（１２．８５ｇ、０．０９５モル）を添加した。２５
℃で１時間攪拌後、１，１，１−トリス（アミノメチ
ル）−エタン（３．７１ｇ、０．０３１６モル）を加え
た。さらに２４時間攪拌した後に、この反応混合物をろ
過した。溶剤をエバポレーターによってろ液から除去
し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加えた。残留固形物
を吸引ろ過によって取り除いた後、ろ液を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）して、真空中で濃縮し、ガムを得た。これを
シリカゲル（１０００ｍｌ）上でクロマトグラフによっ
て、最初にクロロフォルムにより、次にクロロフォルム
／メタノール混合物によりメタノール量を除々に１０重
量％まで増加させながら溶出し、分離した。これによ
り、濃厚・清澄なオイル状の表題の生成物（２６．８
ｇ、収率６０％）を得た。K ⁺ DTPA-TM ester (46.1 g, 0.095 mol) and dicyclohexylcarbodiimide (19.61 g, 0.095 mol) in dry tetrahydrofuran (800 ml) stirred under nitrogen.
1-Hydroxybenzotriazole hydrate (12.85 g, 0.095 mol) was added to the mixture. 25
After stirring at C for 1 hour, 1,1,1-tris (aminomethyl) -ethane (3.71 g, 0.0316 mol) was added. After stirring for a further 24 hours, the reaction mixture was filtered. The solvent was removed from the filtrate by evaporator and ethyl acetate (1000 ml) was added. After removing the residual solids by suction filtration, the filtrate was washed with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (1000 ml) and dried (M
gSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a gum. This was chromatographed on silica gel (1000 ml), eluting first with chloroform and then with a chloroform / methanol mixture, gradually increasing the amount of methanol to 10% by weight and separating. This gives the title product as a thick, clear oil (26.8).
g, yield 60%) was obtained.

【０１５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ３．５８
（ｓ，３０Ｈ）、δ３．５５（ｓ，６Ｈ）、δ３．４５
（ｓ，１８Ｈ）、δ３．３３（ｓ，６Ｈ）、δ３．２２
（ｓ，６Ｈ）、δ２．８６−２．８９（ｄ，６Ｈ）、δ
２．６４−２．７０（ｍ，２４Ｈ）、δ０．７１（ｓ，
３Ｈ）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ3.58
(S, 30H), δ3.55 (s, 6H), δ3.45
(S, 18H), δ 3.33 (s, 6H), δ 3.22
(S, 6H), δ 2.86-2.89 (d, 6H), δ
2.62-2.70 (m, 24H), δ 0.71 (s,
3H).

【０１６０】[0160]

【実施例１８】３，６，９，１６，２２，２５−ヘキサ
キス（カルボキシメチル）−１４−［１２−カルボキシ
−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−３−オ
キソ−２，５，８，１１−テトラアゾドデク−１−イ
ル］−１４−メチル−１１，１７−ジオキソ−３，６，
９，１，１６，１９，２２，２５−オクタアザヘプタコ
サン二酸（ＴＡＭＥＤＴＰＡドデカ酸）Example 18 3,6,9,16,22,25-hexakis (carboxymethyl) -14- [12-carboxy-5,8,11-tris (carboxymethyl) -3-oxo-2,5 8,11-Tetraazododec-1-yl] -14-methyl-11,17-dioxo-3,6
9,1,16,19,22,25-Octazaheptacosanedioic acid (TAMEDTPA dodecaic acid)

【０１６１】[0161]

【化２７】 [Chemical 27]

【０１６２】ＴＡＭＥＤＴＰＡドデカエステル（１．０
ｇ、０．７１ミリモル）をテトラヒドロフラン（８リッ
トル）中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１７リット
ル、２５当量）を加えた。２５℃で１５時間攪拌後、反
応混合物を真空中で固体になるまで濃縮し、水（２リッ
トル）中に溶解した。溶液をＡＧ５０Ｗ−Ｘ８陽イオン
交換樹脂の添加によりｐＨ３．７に調整した。１５分間
攪拌の後、樹脂を真空ろ過により除去し、ろ液を固体に
なるまで濃縮した。凍結乾燥（１０μ、１５時間）によ
り、白色結晶状の固体（８００ｍｇ、９０％）として表
題の生成物を得た。TAMEDTPA dodeca ester (1.0
g, 0.71 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (8 liters) and 1N sodium hydroxide (17 liters, 25 eq) was added. After stirring at 25 ° C. for 15 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo to a solid and dissolved in water (2 L). The solution was adjusted to pH 3.7 by adding AG50W-X8 cation exchange resin. After stirring for 15 minutes, the resin was removed by vacuum filtration and the filtrate was concentrated to a solid. Lyophilization (10μ, 15h) gave the title product as a white crystalline solid (800mg, 90%).

【０１６３】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ３．６３
（ｓ，１８Ｈ）、δ３．５２（ｓ，６Ｈ）、δ３．４２
（ｓ，６Ｈ）、δ３．２４−３．２６（ｄ，１２Ｈ）、
δ３．０８−３．１２（ｄ，１８Ｈ）、δ０．８２
（ｓ，３Ｈ）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ3.63
(S, 18H), δ3.52 (s, 6H), δ3.42
(S, 6H), δ3.24-3.26 (d, 12H),
δ 3.08-3.12 (d, 18H), δ 0.82
(S, 3H).

【０１６４】[0164]

【実施例１９】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−１４−メチル−３，２５−ビス［２−
（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１１，１７−
ジオキソ−１４−［５，８，１１−トリス（カルボキシ
メチル）−３，１３−ジオキソ−２，５，８，１１，１
４−アザペンタデク−１−イル］−３，６，９，１２，
１６，１９，２２，２５−オクタアザヘプタコサン二酸
（ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ
三量体）Example 19 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -14-methyl-3,25-bis [2-
(Methylamino) -2-oxoethyl] -11,17-
Dioxo-14- [5,8,11-tris (carboxymethyl) -3,13-dioxo-2,5,8,11,1
4-azapentadec-1-yl] -3,6,9,12,
16,19,22,25-Octazaheptacosandioic acid (TAMEDTPA- (3, [11], 25) TMA
(Trimer)

【０１６５】[0165]

【化２８】 [Chemical 28]

【０１６６】ＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ（実施例１）
（１．６９ｇ、３．９ミリモル）および１，１，１−ト
リス（アミノメチル）エタン（０．１０８３ｇ、０．９
２４ミリモル）を無水ピリジン（３５ｍｌ）中に溶解し
た溶液を５℃に冷却し、この溶液にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（１．５０２ｇ、７．２８ミリモル）を添
加した。５０時間攪拌した後、ピリジンを真空中で除去
し、乾燥固体に水（１０ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌
した後残存する白色沈澱物を吸引ろ過によって除去し、
淡黄色ろ液を真空中で固体になるまで濃縮し、さらに高
真空中で乾燥した。この固体を水（２ｍｌ）中に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ４．５に調整し
た。バイオ−レックス−５イオン交換樹脂（７０ｍｌ）
上で酢酸水溶液で溶出し精製して、３Ｎ−４Ｎ酢酸によ
って生成物を得た。生成物を含む留分を合わせて、真空
中で５０℃で濃縮した。繰り返して水から濃縮した後、
凍結乾燥し、表題の生成物を白色結晶固体（４９０ｍ
ｇ、４５％収率）として単離した。DTPA-MMA.H ₂ O (Example 1)
(1.69 g, 3.9 mmol) and 1,1,1-tris (aminomethyl) ethane (0.1083 g, 0.9
A solution of 24 mmol) in anhydrous pyridine (35 ml) was cooled to 5 ° C. and dicyclohexylcarbodiimide (1.502 g, 7.28 mmol) was added to this solution. After stirring for 50 hours, pyridine was removed in vacuo and water (10 ml) was added to the dry solid. After stirring for 15 minutes, the white precipitate remaining was removed by suction filtration,
The pale yellow filtrate was concentrated in vacuo to a solid and further dried in high vacuum. This solid was dissolved in water (2 ml) and adjusted to pH 4.5 with 1N sodium hydroxide. Bio-Rex-5 ion exchange resin (70 ml)
Purify above by eluting with aqueous acetic acid and obtain the product with 3N-4N acetic acid. Fractions containing product were combined and concentrated in vacuo at 50 ° C. After repeatedly concentrating from water,
Lyophilize to give the title product as a white crystalline solid (490 m
g, 45% yield).

【０１６７】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ３．７５
（ｓ，６Ｈ）、δ３．６８（ｓ，６Ｈ）、δ３．５９
（ｓ，６Ｈ）、δ３．５８（ｓ，１２Ｈ）、δ３．１−
３．２５（ｍ，２４Ｈ）、δ２．９７（ｓ，６Ｈ）、δ
２．６（ｓ，９Ｈ）、δ０．６９（ｓ，３Ｈ）、ＦＡＢ
マススペクトル、ｍ／ｚ：１２８３（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ3.75
(S, 6H), δ3.68 (s, 6H), δ3.59
(S, 6H), δ3.58 (s, 12H), δ3.1-
3.25 (m, 24H), δ 2.97 (s, 6H), δ
2.6 (s, 9H), δ 0.69 (s, 3H), FAB
Mass spectrum, m / z: 1283 (MH ^<+> ).

【０１６８】[0168]

【実施例２０】６，９，２１，２４−テトラキス（カル
ボキシメチル）−３，２７−ビス［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−１１，１９−ジオキソ−１
５−［６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−
４，１４−ジオキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタ
アザヘキサデク−１−イル］−３，６，９，１２，１
５，１８，２１，２４，２７−ノナアザノナコサン二酸
（ＴＲＥＮＤＴＰＡ−（３，［１２］，２７）ＴＭＡ
三量体）Example 20 6,9,21,24-Tetrakis (carboxymethyl) -3,27-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,19-dioxo-1
5- [6,9,12-tris (carboxymethyl)-
4,14-Dioxo-3,6,9,12,15-pentaazahexadec-1-yl] -3,6,9,12,1
5,18,21,24,27-Nonaazanononacosandioic acid (TRENDTPA- (3, [12], 27) TMA
(Trimer)

【０１６９】[0169]

【化２９】 [Chemical 29]

【０１７０】ＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ（実施例１）
（１．５０ｇ、３．５９ミリモル）および２，２’，
２”−トリアミノトリエチルアミン（０．１１７ｇ、
０．７９８ミリモル）を無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶
解した溶液を５℃に冷却して、この溶液にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１．２１５ｇ、５．８９ミリモ
ル）を添加した。５６時間攪拌した後、真空中でピリジ
ンを除去し、乾燥固体に水（１０ｍｌ）を添加した。１
５分間攪拌した後残存する白色沈澱を吸引ろ過によって
除去し、淡黄色ろ液を真空中で固体になるまで濃縮し、
さらに高真空下で乾燥した。固体を水（２ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５．０に調整し
た。バイオ−レックス−５イオン交換樹脂（７０ｍｌ）
上で酢酸水溶液で溶出して精製して、２Ｎ酢酸によって
生成物を得た。生成物を含む留分を合わせて、真空中５
０℃で濃縮した。繰り返して水から濃縮した後、凍結乾
燥し、表題の生成物を白色固体として単離した（３００
ｍｇ；収率２９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ３．
４−３．５７（ｍ，３６Ｈ）、δ３．２２（ｔ，６
Ｈ），δ３．１３（ｓ，１２Ｈ）、δ３．０７（ｓ，１
２Ｈ）、δ２．５１（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ マススペク
トル、ｍ／ｚ：１３１２（ＭＨ^＋）。DTPA-MMA.H ₂ O (Example 1)
(1.50 g, 3.59 mmol) and 2,2 ',
2 "-triaminotriethylamine (0.117 g,
A solution of 0.798 mmol) in anhydrous pyridine (50 ml) was cooled to 5 ° C. and dicyclohexylcarbodiimide (1.215 g, 5.89 mmol) was added to this solution. After stirring for 56 hours, the pyridine was removed in vacuo and water (10 ml) was added to the dry solid. 1
After stirring for 5 minutes, the white precipitate remaining was removed by suction filtration and the pale yellow filtrate was concentrated in vacuo to a solid,
Further dried under high vacuum. The solid was dissolved in water (2 ml) and adjusted to pH 5.0 with 1N sodium hydroxide. Bio-Rex-5 ion exchange resin (70 ml)
Purified above by eluting with aqueous acetic acid to give the product with 2N acetic acid. The product-containing fractions were combined and combined in a vacuum of 5
Concentrate at 0 ° C. After repeated concentration from water, lyophilization, the title product was isolated as a white solid (300
mg; yield 29%). ¹ H-NMR (D ₂ O): δ3.
4-3.57 (m, 36H), δ3.22 (t, 6)
H), δ3.13 (s, 12H), δ3.07 (s, 1
2H), δ2.51 (s, 9H); FAB mass spectrum, m / z: 1312 (MH ⁺ ).

【０１７１】さらに、実施例５（ｂ）のテトラメチルＤ
ＴＰＡカリウム塩を原料として実施例１７から２０の手
順と同様にして、式ＶＩＩの分岐したポリキレート化剤
を得ることができる。ＤＴＰＡ以外のモノ−キレート基
からなるオリゴマー状のポリキレート化剤は、いうまで
もなく実施例１〜２０において記載した方法と同様にし
て調製することができる。Further, tetramethyl D of Example 5 (b)
The branched polychelating agent of the formula VII can be obtained by using the TPA potassium salt as a raw material and following the procedure of Examples 17 to 20. Needless to say, the oligomeric polychelating agent comprising a mono-chelating group other than DTPA can be prepared in the same manner as the method described in Examples 1 to 20.

【０１７２】[0172]

【実施例２１】１，１１−ビス［４，７，１０−トリス
（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデック−１−イル］−２，１０−ジオキソ−６
−［（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデック−１−イ
ル）−２−オキソ−３−アザペント−５−イル］−３，
６，９−トリアザウンデカン（ＴＲＥＮ（ＤＯＴＡ）_３
ノナ酸） ａ） １，４，７，１０−テトラキス（２−エトキシ−
２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン（ＤＯＴＡテトラエチルエステル）５０ｍ
ｌ丸底フラスコ中のＤＯＴＡ（０．２０２ｇ、０．５ミ
リモル）に、飽和エタノール塩酸（ｓａｔｕｒａｔｅｄ
ｅｔｈａｎｏｌｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒ
ｉｄｅ）２０ｍｌを添加した。混合物を７２時間還流し
て、冷却して蒸発させた。残渣をクロロホルムで希釈し
て、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥して、ろ過し蒸発した。粗生成物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで分離し
て、０−１０％メタノール−クロロホルム展開液で溶出
して、白色固体状の１，４，７，１０−テトラキス（２
−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−
テトラアザシクロードデカン（ＤＯＴＡテトラエチルエ
ステル）（０．１５ｇ、５８％）を得た。 ｂ） １−カルボキシメチル−４，７，１０−トリス
（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカンカリウム塩（Ｋ^＋ＤＯＴ
Ａトリエチルエステル） １０ｍｌエタノール中のＤＯＴＡテトラエチルエステル
（１．０３ｇ，２．０ミリモル）にエタノール２ｍｌ中
の８７％水酸化カリウム（０．１２９ｇ）２．０ミリモ
ル）を添加する。反応混合物を１８時間攪拌して蒸発さ
せる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュ クロマト
グラフィーにより分離して、０−３０％メタノール−ク
ロロホルム展開液で溶出して、白色固体状の１−カルボ
キシメチル−４，７，１０−トリス（２−エトキシ−２
−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン，カリウム塩（Ｋ^＋ＤＯＴＡトリエチルエス
テル）（０．５６ｇ）５３％）を得る。 ｃ） １，１１−ビス［４，７，１０−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デック−１−イル］−２，１０−ジオキソ−６−
［（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデック−１−イル）
−２−オキソ−３−アザペント−５−イル］−３，６，
９−トリアザウンデカン（ＴＲＥＮ（ＤＯＴＡ）_３ノナ
酸） 無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＫ^＋ＤＯＴ
Ａ トリエチルエステル（０．５２６ｇ、１．０ミリモ
ル）にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２０６
ｇ、１．０ミリモル）を添加し、次いで１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ、１．０ミリモル）
を添加する。混合物を１５分間攪拌して、トリス（２−
アミノエチル）アミン（０．０４９ｇ、０．３３ミリモ
ル）を添加する。反応混合物を一晩攪拌して、ろ過して
濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈して飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
して、ろ過して濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でフ
ラッシュ クロマトグラフィーにより分離して、０−２
０％メタノール−クロロホルム展開液で溶出して、白色
固体状のノナエステル（０．３５ｇ）を得る。これをテ
トラヒドロフラン２ｍｌに溶解して、１．０Ｎ ＮａＯ
Ｈを３ｍｌ添加して反応混合物を一晩攪拌する。反応混
合物をバイオーラド（Ｒａｄ） ＡＧ１−Ｘ８イオン交
換樹脂で精製して、凍結乾燥し、乳白色固体状の１，１
１−ビス［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデック−１−
イル］−２，１０−ジオキソ−６−［（４，７，１０−
トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデック−１−イル）−２−オキソ−３−
アザペント−５−イル］−３，６，９−トリアザウンデ
カン（ＴＲＥＮ（ＤＯＴＡ）_３ノナ酸）（０．１８ｇ）
を得る。Example 21 1,11-Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl] -2,10-dioxo-6
-[(4,7,10-Tris (carboxymethyl)-
1,4,7,10-Tetraazacyclododec-1-yl) -2-oxo-3-azapent-5-yl] -3,
6,9-Triazaundecane (TREN (DOTA) ₃
Nona acid) a) 1,4,7,10-tetrakis (2-ethoxy-)
2-oxoethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane (DOTA tetraethyl ester) 50 m
l DOTA (0.202 g, 0.5 mmol) in a round bottom flask was added with saturated ethanolic hydrochloric acid (saturated).
Ethanol Hydrogen Chlor
ide) 20 ml was added. The mixture was refluxed for 72 hours, cooled and evaporated. The residue was diluted with chloroform and washed with saturated sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crude product was separated by flash chromatography on silica gel and eluted with 0-10% methanol-chloroform eluent to give white solid 1,4,7,10-tetrakis (2).
-Ethoxy-2-oxoethyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododecane (DOTA tetraethyl ester) (0.15 g, 58%) was obtained. b) 1-carboxymethyl-4,7,10-tris (2-ethoxy-2-oxoethyl) -1,4,7,1
0-Tetraazacyclododecane potassium salt (K ⁺ DOT
A triethyl ester) To DOTA tetraethyl ester (1.03 g, 2.0 mmol) in 10 ml ethanol is added 87% potassium hydroxide (0.129 g) 2.0 mmol) in 2 ml ethanol. The reaction mixture is stirred for 18 hours and evaporated. The crude product was separated by flash chromatography on silica gel and eluted with 0-30% methanol-chloroform eluent to give 1-carboxymethyl-4,7,10-tris (2-ethoxy-) as a white solid. Two
-Oxoethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane, potassium salt (K ⁺ DOTA triethyl ester) (0.56 g) 53%) is obtained. c) 1,11-Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl] -2,10-dioxo-6-
[(4,7,10-Tris (carboxymethyl) -1,
4,7,10-Tetraazacyclododec-1-yl)
-2-oxo-3-azapent-5-yl] -3,6
9-Triazaundecane (TREN (DOTA) ₃ nonanoic acid) K ⁺ DOT in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran
A triethyl ester (0.526 g, 1.0 mmol) was added to dicyclohexylcarbodiimide (0.206
g, 1.0 mmol), then 1-hydroxybenzotriazole (0.135 g, 1.0 mmol).
Is added. The mixture was stirred for 15 minutes and tris (2-
Aminoethyl) amine (0.049 g, 0.33 mmol) is added. The reaction mixture is stirred overnight, filtered and concentrated. The residue is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium hydrogen carbonate. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was separated by flash chromatography on silica gel, 0-2
Elution with a 0% methanol-chloroform developing solution gave a nonaester (0.35 g) as a white solid. Dissolve this in 2 ml of tetrahydrofuran and add 1.0N NaO.
Add 3 ml of H and stir the reaction mixture overnight. The reaction mixture was purified with Bio-Rad AG1-X8 ion exchange resin and lyophilized to give a milky white solid 1,1.
1-bis [4,7,10-tris (carboxymethyl)
-1,4,7,10-Tetraazacyclodode-1-
Il] -2,10-dioxo-6-[(4,7,10-
Tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl) -2-oxo-3-
Azapent-5-yl] -3,6,9-triazaundecane (TREN (DOTA) ₃ nonanoic acid) (0.18 g)
To get

【０１７３】[0173]

【実施例２２】１，８−ビス［４，７，１０−トリス
（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデック−１−イル］−２，７−ジオキソ−３，
６−ジアザオクタン（エチルＤＯＴＡ 二量体） （ａ） １，８−ビス［４，７，１０−トリス（２−エ
トキシ−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデック−１−イル］−２，７−ジオキソ
−３，６−ジアザオクタン（エチルＤＯＴＡ−ヘキサエ
チルエステル 二量体） 攪拌されているＫ^＋ＤＯＴＡ トリエチルエステル（２
３．８ｇ、０．０４５３モル）の無水テトラヒドロフラ
ン５００ｍｌ溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（９．３３ｇ、０．０４５３モル）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（６．０７ｇ、０．０４５３モ
ル）を添加する。懸濁液を室温で１５分間攪拌して、エ
チレンジアミン（１．５１ｍｌ、０．０２２６モル）を
添加する。室温でさらに２４時間攪拌後、懸濁液をろ過
し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル８００ｍｌに
溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水８００ｍｌで洗浄す
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、
１８．０ｇのエチルＤＯＴＡ−ヘキサエチルエステル二
量体を得る。 （ｂ） １，８−ビス［４，７，１０−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デック−１−イル］−２，７−ジオキソ−３，６−ジア
ザオクタン（エチルＤＯＴＡ 二量体） 攪拌されているエチルＤＯＴＡ−ヘキサエチルエステル
二量体（１５．０ｇ、０．０１６３モル）のテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２００ｍｌを添加する。室温で４時間攪拌した後、こ
の溶液に充分な量のバイオーラド ＡＧ５０−Ｘ８樹脂
を添加して、ｐＨ２．２に調整する。懸濁液をろ過し
て、ろ液を蒸発させ、凍結乾燥して表題の生成物（１
１．５ｇ）を得る。Example 22 1,8-Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl] -2,7-dioxo-3,
6-diazaoctane (ethyl DOTA dimer) (a) 1,8-bis [4,7,10-tris (2-ethoxy-2-oxoethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec- 1-yl] -2,7-dioxo-3,6-diazaoctane (ethyl DOTA-hexaethyl ester dimer) stirred K ⁺ DOTA triethyl ester (2
To a solution of 3.8 g, 0.0453 mol) in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dicyclohexylcarbodiimide (9.33 g, 0.0453 mol) and 1-hydroxybenzotriazole (6.07 g, 0.0453 mol). The suspension is stirred at room temperature for 15 minutes and ethylenediamine (1.51 ml, 0.0226 mol) is added. After stirring for a further 24 hours at room temperature, the suspension is filtered and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in 800 ml of ethyl acetate and washed with 800 ml of saturated sodium hydrogen carbonate water. The residue is separated by flash chromatography,
18.0 g of ethyl DOTA-hexaethyl ester dimer are obtained. (B) 1,8-Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl] -2,7-dioxo-3,6- Diazaoctane (Ethyl DOTA Dimer) To a stirred solution of ethyl DOTA-hexaethyl ester dimer (15.0 g, 0.0163 mol) in 100 ml of tetrahydrofuran is added 200 ml of 1N sodium hydroxide solution. After stirring at room temperature for 4 hours, a sufficient amount of Bio-Rad AG50-X8 resin is added to this solution to adjust the pH to 2.2. The suspension is filtered, the filtrate evaporated and lyophilized to give the title product (1
1.5 g) are obtained.

【０１７４】さらに、分岐サイトとして機能しうる環状
のリンカー部位を含むオリゴマー状のポリキレート化剤
は、ＤＯＴＡおよびＯＴＴＡ誘導体のような環状リンカ
ー化合物およびＰＡＰＣＡキレート化剤を用いて実施例
２１および２３と同様に調製することができる。In addition, oligomeric polychelators containing a cyclic linker moiety that can function as a branching site were prepared using Examples 21 and 23 using cyclic linker compounds such as DOTA and OTTA derivatives and PAPCA chelating agents. It can be prepared similarly.

【０１７５】[0175]

【実施例２３】５−メチル−１，９−ビス［４，７，１
０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデック−１−イル］−２，８−ジオ
キソ−５−［（４，７，１０−トリス（カルボキシメチ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデック−
１−イル）−２−オキソ−３−アザブト−４−イル］−
３，７−ジアザノナン（ＴＡＭＥ（ＤＯＴＡ）_３ノナ
酸）［ＩＢＣＦルートによるＴＡＭＥ（ＤＯＴＡ）_３］ （ａ） ＤＯＴＡカルボキシカルボン酸無水物の調製。Example 23 5-Methyl-1,9-bis [4,7,1]
0-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-
Tetraazacyclododec-1-yl] -2,8-dioxo-5-[(4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-
1-yl) -2-oxo-3-azabut-4-yl]-
Preparation of 3,7-diazanonane (TAME (DOTA) ₃ nonanoic acid) [TAME (DOTA) ₃ by the IBCF route] (a) DOTA carboxycarboxylic acid anhydride.

【０１７６】ＤＯＴＡ（０．８０８ｇ、２．０ミリモ
ル）を無水アセトニトリル５．０ｍｌ中に懸濁した。テ
トラメチルグアニジン（１．００ｍｌ、８．０ミリモ
ル）を添加して、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で約
５分間ＤＯＴＡが溶解するまで攪拌した。得られた溶液
を窒素雰囲気下、−２５℃まで冷却し、攪拌しながらＩ
ＢＣＦ（クロロ蟻酸イソブチル）０．２６０ｍｌ（２．
０ミリモル）を５分以上かけてゆっくり添加した。得ら
れたスラリーを、−２５℃で１時間攪拌した。DOTA (0.808 g, 2.0 mmol) was suspended in 5.0 ml anhydrous acetonitrile. Tetramethylguanidine (1.00 ml, 8.0 mmol) was added and the reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for about 5 minutes until the DOTA dissolved. The resulting solution was cooled to −25 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred while stirring I
0.260 ml of BCF (isobutyl chloroformate) (2.
0 mmol) was added slowly over 5 minutes. The resulting slurry was stirred at -25 ° C for 1 hour.

【０１７７】ｂ） ５−メチル−１，９−ビス［４，
７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，
１０−テトラアザシクロドデック−１−イル］−２，８
−ジオキソ−５−［（４，７，１０−トリス（カルボキ
シメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
ック−１−イル）−２−オキソ−３−アザブト−４−イ
ル］−３，７−ジアザノナン（ＴＡＭＥ（ＤＯＴＡ）_３
ノナ酸） 実施例２３（ａ）で得られた冷却スラリー
に、１，１，１−トリス（アミノメチル）エタン（０．
０３９ｇ、０．６７ミリモル）のアセトニトリル液２ｍ
ｌを添加して、混合物を室温で６時間攪拌する。混合物
を蒸発させ、バイオーラド ＡＧ１−Ｘ８樹脂でイオン
交換クロマトグラフィーにより分離して精製する。適切
な留分を蒸発させて、白色固体状の５−メチル−１，９
−ビス［４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデック−１−イ
ル］−２，８−ジオキソ−５−［（４，７，１０−トリ
ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデック−１−イル）−２−オキソ−３−アザ
ブト−４−イル］−３，７−ジアザノナン（ＴＡＭＥ
（ＤＯＴＡ）_３ノナ酸）（０．４４ｇ）を得る。B) 5-methyl-1,9-bis [4,4]
7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,
10-Tetraazacyclododec-1-yl] -2,8
-Dioxo-5-[(4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl) -2-oxo-3-azabut-4-yl] -3,7-Diazanonane (TAME (DOTA) ₃
Nonaic acid) 1,1,1-tris (aminomethyl) ethane (0..N) was added to the cooled slurry obtained in Example 23 (a).
039 g, 0.67 mmol) of acetonitrile solution 2 m
1 is added and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The mixture is evaporated and separated and purified by ion exchange chromatography on Bio-Rad AG1-X8 resin. The appropriate fractions were evaporated to give 5-methyl-1,9 as a white solid.
-Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl)-
1,4,7,10-Tetraazacyclododec-1-yl] -2,8-dioxo-5-[(4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetra Azacyclodode-1-yl) -2-oxo-3-azabut-4-yl] -3,7-diazanonan (TAME
(DOTA) ₃ nonanoic acid) (0.44 g) is obtained.

【０１７８】[0178]

【実施例２４】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−３，２５−ビス［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−１１，１７−ジオキソ−１
４−ジメチル−３，６，９，１９，２２，２５−ヘキサ
アザ−１２，１６−ジオキサヘキサコサン二酸（２，２
−ジメチルプロピルＤＴＰＡ−（３，２５）ＢＭＡ 二
量体） ０℃において攪拌されているＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ
（１．０ｇ、２．３５ミリモル）の無水ピリジン溶液
３０ｍｌにＤＣＣ（１．０６９ｇ、５．１５ミリモル）
を添加する。氷浴を取り外して、混合物を室温で４時間
攪拌させた後、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
オール（０．１２２ｇ、１．１７ミリモル）を添加す
る。室温で２４時間攪拌した後、混合物を乾燥して、Ｈ
_２Ｏ １０ｍｌを添加して、白色のＤＣＵ沈澱をろ過し
て除去する。イオン交換樹脂により精製し、次いで凍結
乾燥して表題の二量体を得る。Example 24 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -3,25-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,17-dioxo-1
4-Dimethyl-3,6,9,19,22,25-hexaaza-12,16-dioxahexacosanedioic acid (2,2
- dimethylpropyl DTPA-(3,25) BMA Dimer) 0 is stirred at ℃ DTPA-MMA · _H 2 O
(1.0 g, 2.35 mmol) in anhydrous pyridine
DCC (1.069 g, 5.15 mmol) in 30 ml
Is added. The ice bath was removed and the mixture was allowed to stir at room temperature for 4 hours before addition of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol (0.122 g, 1.17 mmol). After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was dried and
10 ml of ₂ O are added and the white DCU precipitate is filtered off. Purify by ion exchange resin, then lyophilize to give the title dimer.

【０１７９】[0179]

【実施例２５】６，９，２１，２４−テトラキス（カル
ボキシメチル）−３，２７−ビス［２−（メチルアミ
ノ）−２−オキソエチル］−１１，１９−ジオキソ−１
５−［６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−
４，１４−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラアザ
−３−オキサヘキサデク−１−イル］−３，６，９，１
５，２１，２４，２７−ヘプタアザ−１２，１８−ジオ
キサノナコサン二酸（トリエタノールアミン 三量体） ＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ（１．５０ｇ、３．５９ミリ
モル）およびトリエタノールアミン（０．１１９ｇ、
０．７９８ミリモリ）を無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶
解した溶液を、５℃に冷却して、ＤＣＣ（１．２１５
ｇ、５．８９ミリモル）を添加する。７２時間攪拌した
後、ピリジンを真空中で除去して、乾燥固体に水（１０
ｍｌ）を添加する。１５分間攪拌した後残存するＤＣＵ
の白色沈澱を吸引ろ過によって除去して、淡黄色のろ液
を真空中で固体になるまで濃縮し、高真空中でさらに乾
燥した。イオン交換樹脂により精製し、次いで凍結乾燥
して表題の三量体を得た。Example 25 6,9,21,24-Tetrakis (carboxymethyl) -3,27-bis [2- (methylamino) -2-oxoethyl] -11,19-dioxo-1
5- [6,9,12-tris (carboxymethyl)-
4,14-Dioxo-6,9,12,15-tetraaza-3-oxahexadec-1-yl] -3,6,9,1
5,21,24,27- Heputaaza -12,18- dioxacarboxylic Roh Naco San diacid (triethanolamine _{trimer) DTPA-MMA · H 2 O} (1.50g, 3.59 mmol) and triethanolamine ( 0.119g,
A solution of 0.798 millimolar) in anhydrous pyridine (50 ml) was cooled to 5 ° C. and DCC (1.215).
g, 5.89 mmol) is added. After stirring for 72 hours, the pyridine was removed in vacuo to give a dry solid with water (10
ml) is added. DCU remaining after stirring for 15 minutes
The white precipitate of was removed by suction filtration and the pale yellow filtrate was concentrated in vacuo to a solid and further dried in high vacuum. Purified by ion exchange resin, then lyophilized to give the title trimer.

【０１８０】[0180]

【実施例２６】６，９，１９，２２−テトラキス（カル
ボキシメチル）−１４−メチル−３，２５，−ビス［２
−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１１，１７
−ジオキソ−１４−［５，８，１１−トリス（カルボキ
シメチル）−３，１３−ジオキソ−５，８，１１，１４
−テトラアザ−２−オキサオクタペンタデク−１−イ
ル］−３，６，９，１９，２２，２５−ヘキサアザ−１
２，１６−ジオキサヘプタコサン二酸（ＴＨＭＥＤＴＰ
Ａ−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ 三量体） ＤＴＰＡ−ＭＭＡ・Ｈ_２Ｏ（１．６９ｇ，３．９ミリモ
ル）と１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン
（０．１１１ｇ，０．９２４ミリモル）とを無水ピリジ
ン（３５ｍｌ）に溶解した溶液を、５℃に冷却し、ＤＣ
Ｃ（１．５０２ｇ，７０２８ミリモル）を添加する。７
２時間攪拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、乾燥固
体に水（１０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、
残っているＤＣＵの白い沈澱物をろ過した。イオン交換
樹脂で精製し、さらに凍結乾燥して標題の三量体を得
た。Example 26 6,9,19,22-Tetrakis (carboxymethyl) -14-methyl-3,25, -bis [2
-(Methylamino) -2-oxoethyl] -11,17
-Dioxo-14- [5,8,11-tris (carboxymethyl) -3,13-dioxo-5,8,11,14
-Tetraaza-2-oxaoctapentadec-1-yl] -3,6,9,19,22,25-hexaaza-1
2,16-Dioxaheptacosanedioic acid (THMEDTP
A- (3, [11], 25) TMA trimer) DTPA-MMA.H ₂ O (1.69 g, 3.9 mmol) and 1,1,1-tris (hydroxymethyl) ethane (0.111 g) , 0.924 mmol) and anhydrous pyridine (35 ml) were cooled to 5 ° C. and DC
C (1.502 g, 7028 mmol) is added. 7
After stirring for 2 hours, pyridine was removed under reduced pressure and water (10 ml) was added to the dry solid. After stirring for 15 minutes,
The remaining white precipitate of DCU was filtered. It was purified by ion exchange resin and further lyophilized to give the title trimer.

【０１８１】[0181]

【実施例２７】ＤＹ _２ （プロピルＤＴＰＡ−（３．２
５）ＢＭＡ） 二量体 方法１：プロピルＤＴＰＡ−（３，２５）ＢＭＡ 二量
体（６３６．５ｍｇ，０．７５ミリモル）とジスプロシ
ウムクロライド６水和物（５６４．５ｍｇ，１．５０ミ
リモル）とを、常温において溶解するまで水中で混合す
る。次いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウムでｐＨ７
に調整する。 方法２：プロピルＤＴＰＡ−（３，２５）ＢＭＡ 二量
体（３．８ｇ，４．２９ミリモル）とジスプロシウム酸
化物（１．６ｇ，４．２９ミリモル）とを１４．３ｍｌ
の水に混合し、８０℃、４０時間加熱した。次いで、そ
の溶液を希釈水酸化ナトリウムでｐＨ６．７に調整し
た。Example 27DY _Two (Propyl DTPA- (3.2
5) BMA) dimer Method 1: Propyl DTPA- (3,25) BMA dimer
Body (636.5 mg, 0.75 mmol) and dyspros
Umchloride hexahydrate (564.5 mg, 1.50 mi
Limol) in water until it dissolves at room temperature
It The solution is then diluted to pH 7 with dilute sodium hydroxide.
Adjust to. Method 2: Propyl DTPA- (3,25) BMA dimer
Body (3.8 g, 4.29 mmol) and dysprosic acid
Compound (1.6 g, 4.29 mmol) and 14.3 ml
Of water and heated at 80 ° C. for 40 hours. Then,
The solution of was adjusted to pH 6.7 with dilute sodium hydroxide.
It was

【０１８２】[0182]

【実施例２８】Ｇｄ _３ エチルＤＴＰＡ−（３，３９）Ｂ
ＭＡ 三量体 エチルＤＴＰＡ−（３，３９）ＢＭＡ 三量体（１８３
ｍｇ，０．１２ミリモル）とガドリニウム酸化物（６
５．３ｍｇ，０．１８ミリモル）とを８０℃で透明にな
るまで加熱し、均質溶液を得る。次いで、その溶液を希
釈水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整する。Example 28 Gd ₃ ethyl DTPA- (3,39) B
MA trimer Ethyl DTPA- (3,39) BMA trimer (183
mg, 0.12 mmol) and gadolinium oxide (6
(5.3 mg, 0.18 mmol) are heated at 80 ° C. until clear to give a homogeneous solution. The solution is then adjusted to pH 7 with dilute sodium hydroxide.

【０１８３】[0183]

【実施例２９】ＤＹ _３ （ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１
１］，２５）ＴＭＡ） 三量体 ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ）三
量体（５０ｍｇ，０．０３９ミリモル）と酢酸ジスプロ
シウム４水和物（４８．０ｍｇ，０．１１７ミリモル）
とを室温で均質になるまで攪拌し、希釈水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７に調整した。Example 29 DY ₃ (TAMEDTPA- (3, [1
1], 25) TMA) trimer TAMEDTPA- (3, [11], 25) TMA) trimer (50 mg, 0.039 mmol) and dysprosium acetate tetrahydrate (48.0 mg, 0.117 mmol). )
And were stirred at room temperature until homogeneous and adjusted to pH 7 with dilute sodium hydroxide.

【０１８４】[0184]

【実施例３０】ＤＹ _２ （プロピルＤＴＰＡ−（９．１
９）ＢＭＡ） 二量体 プロピルＤＴＰＡ−（９，１９）ＢＭＡ・Ｈ_２Ｏ 二量
体（２００ｍｇ，０．２２６ミリモル）とジスプロシウ
ム酸化物（８４．３ｍｇ，０．２２６ミリモル）とを
２．３ｍｌの水で混合、攪拌し、６０℃で３５時間加熱
した。次いで、その溶液を希釈水酸化ナトリウムでｐＨ
７に調整した。Example 30DY _Two (Propyl DTPA- (9.1
9) BMA) dimer Propyl DTPA- (9,19) BMA ・ H_TwoO dimer
Body (200 mg, 0.226 mmol) and dysprosiu
Oxide (84.3 mg, 0.226 mmol)
Mix with 2.3 ml of water, stir, and heat at 60 ° C for 35 hours
did. The solution is then pH adjusted with dilute sodium hydroxide.
Adjusted to 7.

【０１８５】[0185]

【実施例３１】Ｈｆ（ＩＶ） _２ （ＤＴＰＡ−オクタン
酸） 二量体 ５ｍｌの水中でＤＴＰＡ−オクタ酸（１．２１ｇ，１．
５ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム（１２．０ｍｌ，
１２．０ミリモル）で処理し、さらに０．５Ｍハフニウ
ム四塩化物（６．０ｍｌ，３．０ミリモル）で処理す
る。その溶液を３０分間攪拌し、希釈水酸化ナトリウム
でｐＨ７に調整する。Example 31Hf (IV) _Two (DTPA-Octane
Acid) dimer DTPA-octanoic acid (1.21 g, 1.
5 mmol) was added to 1N sodium hydroxide (12.0 ml,
12.0 mmol) and then 0.5 M hafnium
Treated with sodium tetrachloride (6.0 ml, 3.0 mmol)
It The solution is stirred for 30 minutes and diluted with sodium hydroxide
Adjust to pH 7 with.

【０１８６】上記のような詳細な実施例を挙げて、本願
発明の種々の態様を説明したが、本願発明の開示から、
他の態様は当業者には知ることができ、しかも先行技術
を用いれば達成可能なものである。Although various aspects of the present invention have been described with reference to the detailed examples as described above, from the disclosure of the present invention,
Other aspects will be known to those of skill in the art and are achievable using the prior art.

【０１８７】[0187]

【実施例３２】１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−４，７，１０−トリ酢酸トリ−ｔ−ブチルエス
テル 酢酸ナトリウム（２５．２９８ｇ，０．３０８４モル）
を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，３１２
ｍｌ）中で１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン（１７．７１ｇ，０．１０２８モル）の攪拌懸濁液
に、室温で添加した。ＤＭＡ（１６０ｍｌ）中のブロモ
酢酸ｔ−ブチルエステル（４９．８ｍｌ，０．３０８４
モル）を、この攪拌混合物に滴下し、得られた混合物を
１１日間室温で攪拌した。固形沈澱物を吸引ろ過して分
離し、冷ＤＭＡ（２０ｍｌ）で一度洗浄した。残渣ＤＭ
Ａを減圧下、２０時間、４５℃で加熱して除去した。得
られた白色固体（４０．１８ｇ）をクロロホルム（２０
０ｍｌ）に溶解し、脱イオン水（３×３００ｍｌ）で洗
浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下でさらに
固体になるまで濃縮し、この固体をさらに減圧下で乾燥
したところ、標題化合物を白色粉体（３６．３ｇ：６９
％）として得た。Example 32 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-4,7,10-triacetic acid tri-t-butyl ester sodium acetate (25.298 g, 0.3084 mol)
To N, N′-dimethylacetamide (DMA, 312
ml) in a stirred suspension of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (17.71 g, 0.1028 mol) at room temperature. Bromoacetic acid t-butyl ester (49.8 ml, 0.3084) in DMA (160 ml).
Mol) was added dropwise to this stirred mixture and the resulting mixture was stirred for 11 days at room temperature. The solid precipitate was filtered off with suction and washed once with cold DMA (20 ml). DM residue
A was removed by heating at 45 ° C. under reduced pressure for 20 hours. The resulting white solid (40.18 g) was added to chloroform (20
0 ml) and washed with deionized water (3 x 300 ml). The organic layer was dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to a further solid which was further dried under reduced pressure to give the title compound as a white powder (36.3 g: 69
%).

【０１８８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．４
２（ｓ，２７Ｈ）； δ２．８５−２．８８（ｍ，１２
Ｈ）； δ３．０６（ｍ，４Ｈ）； δ３．２５（ｓ，
２Ｈ）； δ３．３４（ｓ，４Ｈ）。ＦＡＢマスペクト
ル，ｍ／ｚ：５１５（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ1.4
2 (s, 27H); δ2.85-2.88 (m, 12)
H); δ3.06 (m, 4H); δ3.25 (s,
2H); δ 3.34 (s, 4H). FAB mass spectrum, m / z: 515 (MH ^<+> ).

【０１８９】[0189]

【実施例３３】トリス（２−トリクロロアトアミドエチ
ル）アミン トリス（２−アミノエチル）アミン（５ｍｌ，０．０３
３４モル）と１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−５−エン（ＤＢＮ）（１２．３８ｍｌ，０．１００
モル）のクロロホルム（３５ｍｌ）溶液に、クロロアセ
チルクロライド（８ｍｌ，０．１００モル）のクロロホ
ルム（３５ｍｌ）溶液を、−５℃で攪拌しながら１ｍｌ
／ｍｉｎの速度で注意深く滴下した。添加後、室温まで
温め１５分間攪拌して反応させた。次いで、温度を７０
℃まで上昇させ、４時間放置した。さらに、室温まで冷
却し、吸引ろ過して白色沈澱物を除去した。ろ液を水
（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。
次いで、溶剤を除去し、白色固形物（２．０４ｇ：１６
％）として標題化合物を得た。Example 33 Tris (2-trichloroatoamidoethyl )
Tri) (2-aminoethyl) amine (5 ml, 0.03)
34 mol) and 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN) (12.38 ml, 0.100).
1 ml of a chloroform (35 ml) solution of chloroacetyl chloride (8 ml, 0.100 mol) in a chloroform (35 ml) solution of chloroacetyl chloride (35 ml).
Carefully added dropwise at a rate of / min. After the addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes to cause a reaction. Then the temperature is raised to 70
The temperature was raised to 0 ° C. and left for 4 hours. Further, the mixture was cooled to room temperature and suction filtered to remove a white precipitate. The filtrate was washed with water (3 × 150ml), dried over MgSO _4.
The solvent was then removed and a white solid (2.04g: 16
%) To give the title compound.

【０１９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ２．６
２（ｔ，３Ｈ）； δ３．３５（ｑ，６Ｈ）； δ４．
０５（ｓ，６Ｈ）； δ８７．０６（ｓ，３Ｈ）。 ＦＡＢマスペクトル：４０２（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ2.6
2 (t, 3H); δ3.35 (q, 6H); δ4.
05 (s, 6H); delta 87.06 (s, 3H). FAB mass spectrum: 402 (MH ^<+> ).

【０１９１】[0191]

【実施例３４】ＤＯＴＡＴＲＥＮ 三量体 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，
７，１０−トリ酢酸トリ−ｔ−ブチルエステル（８．０
ｇ，０．０１５５モル）とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド（２４ｍｌ）との混合物に、ヨウ化ナトリウム
（０．４０ｇ，２．６６９ミリモル）を添加し、さらに
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）
（１．４１ｍｌ，０．０１１２モル）を添加した。３０
分間断続的に温めながら攪拌した後、均質溶液を得た。
反応系を室温まで冷却したとき、トリス（２−トリクロ
ロアセトアミドエチル）アミン（１．４６ｇ，３．８８
６２ミリモル）を添加し、温度を７０℃まで上昇させ
た。Example 34 DOTATREN trimer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-4,
7,10-Triacetic acid tri-t-butyl ester (8.0
g, 0.0155 mol) and N, N'-dimethylformamide (24 ml), sodium iodide (0.40 g, 2.669 mmol) was added, and 1,1,3,3-tetra-tetrahydrofuran was added. Methylguanidine (TMG)
(1.41 ml, 0.0112 mol) was added. Thirty
After stirring with intermittent warming for a minute, a homogeneous solution was obtained.
When the reaction system was cooled to room temperature, tris (2-trichloroacetamidoethyl) amine (1.46 g, 3.88
62 mmol) was added and the temperature was raised to 70 ° C.

【０１９２】１７時間攪拌した後、熱源を外した。冷却
し、溶液から折出し沈澱した過剰の１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸ト
リ−ｔ−ブチルエステルを吸引ろ過して除去した。ろ液
を黄色のガムになるまで濃縮し、減圧下で乾燥した。こ
のガムをクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、脱イオ
ン水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し
た。このクロロホルムを減圧下で蒸発し、乾燥ガムを、
塩化メチレン（１００ｍｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）（７５リットル）溶液で処理した。この反応系を室
温中で１時間攪拌し、次いでガラス状のガムになるまで
減圧下で濃縮した。この過程を、ｔ−ブチルのシグナル
が^１Ｈ−ＮＨＲスペクトルに見られなくなるまで５回繰
り返した。After stirring for 17 hours, the heat source was removed. After cooling, the excess 1,4,7,10- which precipitated out of solution and precipitated
Tetraazacyclododecane-4,7,10-triacetic acid tri-t-butyl ester was removed by suction filtration. The filtrate was concentrated to a yellow gum and dried under reduced pressure. The gum was dissolved in chloroform (200 ml), washed with deionized water (3 × 200ml), dried over MgSO _4. The chloroform was evaporated under reduced pressure and the dried gum was
Trifluoroacetic acid (TF) of methylene chloride (100 ml)
A) (75 liters) solution. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour then concentrated under reduced pressure to a glassy gum. This process was repeated 5 times until no t-butyl signal was seen in the ¹ H-NHR spectrum.

【０１９３】微量のＴＦＡを除去するために脱イオン水
（１５０ｍｌ）を用いて、この物質（５．６４ｇ）を５
回再濃縮し、１８時間減圧下で乾燥した。ガラス状の固
体をアセトン（２００ｍｌ）と水（２ｍｌ）との混合物
で、６０℃まで上昇させた温度で撹拌しながら処理し
た。１時間後、反応系を冷却し、吸引ろ過して微細な白
色固体を除去して、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥し
た。この過程をもう２回繰り返した。得られた微細な白
色固体（３．３ｇ）を水に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリ
ウム（４ｍｌ）を用いてｐＨを２．５から１０．５に調
整した。この試料をＡＧＩ−Ｘ８アニオン交換樹脂（ア
セテート型１００−２００メッシュ，５００ｇ）の床に
供給し、脱イオン水で洗浄した。０．００５Ｎ酢酸を用
いて標題化合物をカラムから溶離した。脱イオン水を用
いて、再濃縮を繰り返し残渣酢酸を除去した。収率＝４
０％。This material (5.64 g) was washed with 5 mL of deionized water (150 ml) to remove traces of TFA.
It was concentrated once again and dried under reduced pressure for 18 hours. The glassy solid was treated with a mixture of acetone (200 ml) and water (2 ml) at a temperature raised to 60 ° C. with stirring. After 1 hour, the reaction system was cooled, suction filtered to remove fine white solids, washed with acetone and dried under reduced pressure. This process was repeated twice more. The resulting fine white solid (3.3 g) was dissolved in water and the pH was adjusted to 2.5-10.5 with 5N sodium hydroxide (4 ml). This sample was applied to a bed of AGI-X8 anion exchange resin (acetate type 100-200 mesh, 500 g) and washed with deionized water. The title compound was eluted from the column with 0.005N acetic acid. Reconcentration was repeated with deionized water to remove residual acetic acid. Yield = 4
0%.

【０１９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）： δ２．８４−
２．９４（ｍ，２４Ｈ）； δ３．２３−３．４０
（ｍ，４８Ｈ）； δ３．６２（ｓ，１２Ｈ）。ＦＡＢ
マススペクトル：１３０６（ＭＨ^＋）。 ¹ H-NMR (D ₂ O): δ2.84-
2.94 (m, 24H); [delta] 3.23-3.40.
(M, 48H); δ 3.62 (s, 12H). FAB
Mass spectrum: 1306 (MH ^<+> ).

【０１９５】[0195]

【実施例３５】ＤＹ_３（ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１
１］，２５）ＴＭＡ）三量体 ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ）三
量体（１２．８ｇ，９．７４ミリモル）と酢酸ジスプロ
シウム４水和物（１１．５５ｇ，９．７４ミリモル）と
を、２５０ｍｌの水に溶解した。この溶液を乾燥状態に
して、水（３×２５０ｍｌ）で酢酸を除去した。この物
質を水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を用
いてｐＨを６．４に調整した。得られた溶液を凍結乾燥
して、白色固体を得た。この錯体の粘度を、キャノン−
ウッベローデ粘度計を用いて測定した。Example 35 DY ₃ (TAMEDTPA- (3, [1
1], 25) TMA) trimer TAMEDTPA- (3, [11], 25) TMA) trimer (12.8 g, 9.74 mmol) and dysprosium acetate tetrahydrate (11.55 g, 9.5). 74 mmol) was dissolved in 250 ml of water. The solution was brought to dryness and the acetic acid was removed with water (3 x 250 ml). This material was dissolved in water and the pH was adjusted to 6.4 with 1N sodium hydroxide (4 ml). The resulting solution was lyophilized to give a white solid. The viscosity of this complex is
It measured using the Ubbelohde viscometer.

【０１９６】 [0196]

【０１９７】[0197]

【実施例３６】５モル％ Ｃａ_３Ｎａ_３（ＴＡＭＥＤＴ
ＰＡ−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ） 三量体を含有
するＤＹ_３（ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，２
５）ＴＭＡ） 三量体の毒性（ＬＤ_５０） ＤＹ_３（ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，２５）Ｔ
ＭＡ）三量体７．６Ｈ_２Ｏ（１６．９３４９ｇ，８．９
１７８ミリモル）と Ｃａ_３Ｎａ_３ ＴＡＭＥＤＴＰＡ
−（３，［１１］，２５）ＴＭＡ 三量体とを２２．３
ｍｌの水に溶解した。この溶液を０．２μｍのろ紙でろ
過して、５モル％のＣａ_３Ｎａ_３ＴＡＭＥ 三量体を含
有するＤＹ_３ＴＡＭＥ三量体の４００ｍＭ溶液を得た。Example 36 5 mol% Ca ₃ Na ₃ (TAMEDT
DY ₃ (TAMEDTPA- (3, [11], 2) containing PA- (3, [11], 25) TMA) trimer
5) TMA) Trimer toxicity _{(LD 50) DY 3 (TAMEDTPA-} (3, [11], 25) T
MA) trimer 7.6H ₂ O (16.9349g, 8.9
178 mmol) and Ca ₃ Na ₃ TAMEDTPA
-(3, [11], 25) TMA trimer with 22.3
Dissolved in ml water. The solution was filtered through a 0.2 μm filter paper to obtain a 400 mM solution of DY ₃ TAME trimer containing 5 mol% Ca ₃ Na ₃ TAME trimer.

【０１９８】急性毒性を、スイス−ウェブスター社製の
マウスで評価した。８匹ずつの５群（１群は雄４匹と雌
４匹とからなる）に、投与量を上昇させながら製剤を与
えた。マウスの急性静脈内 ＬＤ_５０を８ミリモル／ｋ
ｇになるまで測定した。Acute toxicity was evaluated in Swiss-Webster mice. Formulations were given to 5 groups of 8 animals (1 group consisting of 4 males and 4 females) with increasing dose. Acute intravenous LD ₅₀ of mouse is 8 mmol / k
It was measured until it reached g.

【０１９９】[0199]

【実施例３７】ＤＹ _３ （エチルＤＴＰＡ−（３，２９）
ＢＭＡ） 三量体 エチルＤＴＰＡ−（３，２９）ＢＭＡ 三量体１．８Ｈ
_２Ｏ（６．４３５ｇ，５．００ミリモル）と酢酸ジスプ
ロシウム４水和物（６．１７５ｇ，１５．０ミリモル）
とを、１２５ｍｌの水に溶解した。この溶液を乾燥状態
にして、水（３×２５０ｍｌ）で生じた酢酸を除去し
た。１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を用いて、ｐＨを
５．６に調整し、得られた溶液を１０ｍｌ（５００ｍ
Ｍ）に濃縮した。Example 37 DY ₃ (Ethyl DTPA- (3,29)
BMA) trimer ethyl DTPA- (3,29) BMA trimer 1.8H
₂ O (6.435 g, 5.00 mmol) and dysprosium acetate tetrahydrate (6.175 g, 15.0 mmol)
And were dissolved in 125 ml of water. The solution was brought to dryness to remove acetic acid generated with water (3 x 250 ml). The pH was adjusted to 5.6 with 1N sodium hydroxide (4 ml) and the resulting solution was 10 ml (500 m
Concentrated to M).

【０２００】この錯体の粘度を、キャノン−ウッベロー
デ粘度計を用いて測定した。 The viscosity of this complex was measured using a Canon-Ubbelohde viscometer.

【０２０１】[0201]

【実施例３８】Ｃａ _３ Ｎａ _３ （ＴＡＭＥＤＴＰＡ−
（３，［１１］，２５）ＴＭＡ）三量体 ＴＡＭＥＤＴＰＡ−（３，［１１］，５）ＴＭＡ 三量
体（１．２８１２ｇ，０．９７４ミリモル）と水酸化カ
ルシウム（０．２１６７ｇ，０．９７４７ミリモル）と
を５０ｍｌの水に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウムを用
いて、ｐＨを６．５４に調整した。得られた溶液を凍結
乾燥し白色固体を得た。Example 38Ca _Three Na _Three (TAMEDTPA-
(3, [11], 25) TMA) trimer TAMEDTPA- (3, [11], 5) TMA Trimer
Body (1.2812 g, 0.974 mmol) and potassium hydroxide
With lucium (0.2167g, 0.9747mmol)
Was dissolved in 50 ml of water. Use 2N sodium hydroxide
The pH was adjusted to 6.54. Freeze the obtained solution
Drying gave a white solid.

フロントページの続き (72)発明者 ダウ，ウィリアム シー 米国 カリフォルニア 94539，フレモ ント，スレ イトン ストリート 40698 (72)発明者 ヒンメルスバック，リチャード ジェー 米国 カリフォルニア 94566，プレア サントン， セイント マイケル サー クル 756 (72)発明者 ワトソン，アラン ディー 米国 カリフォルニア 95008，キャン ベル，リン カンアベニュー 262 エ ー (72)発明者 ロックレージ，スコット エム 米国 カリフォルニア 95030，ロスゲ ートス，ク レシロード 255 (56)参考文献 特開 平１−211573（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−41468（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501876（ＪＰ，Ａ) 米国特許3859337（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 49/04 A61K 51/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Front Page Continuation (72) Inventor Dow, William Sea USA California 94539, Flemont, Slighton Street 40698 (72) Inventor Himmelsback, Richard J. USA California 94566, Preah Sandton, Saint Michael Circle 756 (72) Invention Person Watson, Alandi USA California 95008, Campbell, Lincoln Avenue 262 A (72) Inventor Rock Rage, Scott M USA California 95030, Los Gates, Cresile Road 255 (56) Reference JP-A 1-211573 ( JP, A) JP-A-63-41468 (JP, A) JP-A-63-501876 (JP, A) US Patent 3859337 (US, A) (58) Fields investigated (Int.Cl. ⁷ , DB name) A61K 49/00 A61K 49/04 A61K 51/00 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記式Ｉの化合物、またはこの化合物の
塩あるいはこの化合物のキレート： 【化１】 （式中ＸＬ'Ｘはリンカー部分であり、各Ｘは酸素また
は２級、３級あるいは環状窒素であり、かつ、ＸＬ'Ｘ
の分子量は１０００未満であり；Ｒ"は-CH₂COR基であ
り、ＲはＯＲ'またはＮＲ'₂であり、各Ｒ'はそれぞれ独
立に水素、または、任意に水酸基またはカルボキシル基
によって置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基である）。 Of 1. A compound of formula I, or the compound
Salt or chelate of this compound : (In the formula, XL′X is a linker moiety, each X is oxygen, secondary, tertiary or cyclic nitrogen, and XL′X
There The molecular weight less than 1000; R "is -CH ₂ COR group, R is OR 'or NR' _2, each R 'is independently hydrogen or a hydroxyl Motoma other optionally carboxyl An alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group substituted by a group). 【請求項２】 Ｘが窒素であることを特徴とする請求項
１に記載の化合物、またはこの化合物の塩あるいはこの
化合物のキレート。2. The compound according to claim 1, wherein X is nitrogen, or a salt of the compound or a salt thereof.
A chelate of a compound . 【請求項３】 Ｘは２級窒素、環状窒素、またはぶら下
がったＸ¹¹¹Ｒ'基（式中、Ｘ¹¹¹は結合、酸素原子また
はイオウ原子、またはＮＲ'基を示し、ここでＲ'は水
素、または、任意に水酸基またはカルボキシル基によっ
て置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニ
ル基またはアルキニル基である）を有する３級窒素であ
ることを特徴とする請求項２に記載の化合物、またはこ
の化合物の塩あるいはこの化合物のキレート。3. X is secondary nitrogen, cyclic nitrogen, or under nitrogen
Therefore X ¹¹¹ R 'in group (wherein, X ¹¹¹ is a bond, an oxygen atom or a sulfur atom or NR,' represents a group, wherein R 'is hydrogen or, optionally hydroxyl Motoma other by carboxyl group substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a compound according to claim 2, characterized in that a tertiary nitrogen having a a) alkenyl or alkynyl group, or a child
A salt of the compound or a chelate of this compound . 【請求項４】 ＸＬ'Ｘの分子量は５００未満であるこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合
物、またはこの化合物の塩あるいはこの化合物のキレー
ト。4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein XL'X has a molecular weight of less than 500, or a salt of this compound or a chelate of this compound.
To . 【請求項５】 ＸＬ'Ｘの分子量は１５０未満であるこ
とを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合
物、またはこの化合物の塩あるいはこの化合物のキレー
ト。5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein XL'X has a molecular weight of less than 150, or a salt of this compound or a chelate of this compound.
To . 【請求項６】 ＸＬ'Ｘは、Ｘ基が結合するカルボニル
炭素間に１０までの原子の長さの鎖を提供することを特
徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、また
はこの化合物の塩あるいはこの化合物のキレート。6. XL'X the compound according to any one of claims 1 to 5, characterized in that to provide the length of the chain of atoms up to 10 between the carbonyl carbon X group is attached, also
Is a salt of this compound or a chelate of this compound . 【請求項７】 Ｒ"はCH₂CO₂H基を表すことを特徴とする
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはこの化
合物の塩あるいはこの化合物のキレート。7. The compound according to claim 1, wherein R ″ represents a CH ₂ CO ₂ H group, or a compound thereof.
Compound salt or chelate of this compound . 【請求項８】 ビス［4,7,10-トリス（カルボキシメチ
ル）-1,4,7,10-テトラアザシクロドデク-1-イル］-2,7-
ジオキソ-3,6-ジアザオクタンである請求項７に記載の
化合物、またはこの化合物の塩あるいはこの化合物のキ
レート。8. Bis [4,7,10-tris (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododec-1-yl] -2,7-
The compound according to claim 7, which is dioxo-3,6-diazaoctane, the salt of this compound or the salt of this compound.
Rate . 【請求項９】 少なくとも一つの錯化金属イオンを含む
請求項１に記載の化合物。9. A compound according to claim 1 comprising at least one complexing metal ion. 【請求項１０】 前記金属イオンが、重金属イオン、常
磁性金属イオン、および放射性金属イオンからなる群か
ら選択される請求項９に記載の化合物。10. The compound according to claim 9, wherein the metal ion is selected from the group consisting of heavy metal ions, paramagnetic metal ions, and radioactive metal ions. 【請求項１１】 前記金属イオンを二つ含む請求項１０
に記載の化合物。11. The method according to claim 10, including two of the metal ions.
The compound according to. 【請求項１２】 前記金属イオンがランタニド金属イオ
ンであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。12. The compound according to claim 11, wherein the metal ion is a lanthanide metal ion. 【請求項１３】 前記金属イオンが、ガドリニウムまた
はジシプロシウムイオンであることを特徴とする請求項
１２に記載の化合物。13. The compound according to claim 12, wherein the metal ion is a gadolinium or dicyprosium ion. 【請求項１４】 請求項９に記載の化合物を、薬理学上
許容される担体または賦形剤とともに含む磁気共鳴イメ
ージコントラスト剤組成物。14. A magnetic resonance image contrast agent composition comprising the compound according to claim 9 together with a pharmacologically acceptable carrier or excipient.