JP3492378B2 - Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド - Google Patents
Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、特定の異性体、即ち特定のＳ（または
（−）またはｌまたはlevo）異性体、特に化合物Ｓ−
２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕
シンナムアニリドまたはその酸塩、その製法および治療
処置上におけるその用途と、哺乳動物を含めた動物、特
にヒト、において痔、拡張蛇行静脈または静脈もしくは
冠状動脈不全を治療または予防するか、創傷を治療する
ためか、または鎮痛または局所麻酔剤として、５−HT2
レセプター拮抗剤（ブロッカー）としての組成物に関す
る。
（−）またはｌまたはlevo）異性体、特に化合物Ｓ−
２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕
シンナムアニリドまたはその酸塩、その製法および治療
処置上におけるその用途と、哺乳動物を含めた動物、特
にヒト、において痔、拡張蛇行静脈または静脈もしくは
冠状動脈不全を治療または予防するか、創傷を治療する
ためか、または鎮痛または局所麻酔剤として、５−HT2
レセプター拮抗剤（ブロッカー）としての組成物に関す
る。
1993年11月30日付米国特許第5,266,571号明細書（そ
の全開示は引用することにより本明細書の開示の一部と
される）において、５−HT（５−ヒドロキシトリプタミ
ンまたはセロトニン）が痔叢で静脈のうっ血を起こす静
脈圧増加および／または血小板凝集を双方とも媒介する
上で重要な役割を果たし、５−HT1レセプターよりもむ
しろ５−HT2レセプターが関与しており、５−HT2レセプ
ター拮抗剤が痔を抑えるという発見に基づき、５−HT2
レセプター拮抗剤の投与により動物で痔を治療または予
防するための方法が開示および請求されている。このよ
うな好ましい拮抗剤として、２′−〔２−（１−メチル
−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド塩酸塩
（MPEC）と２つの他の化合物が挙げられている。
の全開示は引用することにより本明細書の開示の一部と
される）において、５−HT（５−ヒドロキシトリプタミ
ンまたはセロトニン）が痔叢で静脈のうっ血を起こす静
脈圧増加および／または血小板凝集を双方とも媒介する
上で重要な役割を果たし、５−HT1レセプターよりもむ
しろ５−HT2レセプターが関与しており、５−HT2レセプ
ター拮抗剤が痔を抑えるという発見に基づき、５−HT2
レセプター拮抗剤の投与により動物で痔を治療または予
防するための方法が開示および請求されている。このよ
うな好ましい拮抗剤として、２′−〔２−（１−メチル
−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド塩酸塩
（MPEC）と２つの他の化合物が挙げられている。
1997年２月25日付米国特許第5,605,902号明細書（そ
の全開示は引用することにより本明細書の開示の一部と
される）において、拡張蛇行静脈または静脈不全を治療
または予防するか、または創傷を治療する上で、同様の
５−HT2レセプター拮抗剤の用途について更に開示およ
び請求されている。
の全開示は引用することにより本明細書の開示の一部と
される）において、拡張蛇行静脈または静脈不全を治療
または予防するか、または創傷を治療する上で、同様の
５−HT2レセプター拮抗剤の用途について更に開示およ
び請求されている。
発明の目的
本発明は、新規なおよび改善された形または種類の５
−HT2レセプター拮抗剤、このような拮抗剤を製造する
ための新規中間化合物、このような中間体および拮抗剤
を製造するための方法および手段と、治療処置および組
成物におけるこのような拮抗剤の用途を提供することを
その目的とする。
−HT2レセプター拮抗剤、このような拮抗剤を製造する
ための新規中間化合物、このような中間体および拮抗剤
を製造するための方法および手段と、治療処置および組
成物におけるこのような拮抗剤の用途を提供することを
その目的とする。
本発明のもう１つの目的は、このような治療および組
成物における用途のために、新規で、改善された、高純
度で、不純物を含まずおよび／またはより有効な形のMP
ECを提供することである。
成物における用途のために、新規で、改善された、高純
度で、不純物を含まずおよび／またはより有効な形のMP
ECを提供することである。
他の目的および利点は下記説明により明らかとなるで
あろう。
あろう。
発明の要旨
本発明によると、先行米国出願で用いられたラセミ
（RS）MPEC混合物をその個別ＳおよびＲ（または（＋）
またはｄ）異性体に分離し、Ｒ異性体が５−HT2レセプ
ター拮抗剤としていかなる活性も全体的または実質的に
欠き、その点ではＳ異性体とのいかなる混合物において
も混和物または不純物であって、その混合物においてＳ
異性体が唯一の活性５−HT2レセプター拮抗剤であるこ
と、およびＳ異性体（Ｓ−MPEC）が、意外にも、ラセミ
MPEC混合物（RS−MPEC）としての５−HT2レセプター拮
抗剤よりも少くとも２倍有効であるということが判明し
た。前記目的はこれらの知見により達成された。所定量
のRS−MPECで得られる５−HT2レセプター遮断効果は、
その量のほぼ半分のＳ−MPECで達成できる。他の欠点
は、等量の活性成分および偽和物を含有したどの治療組
成物でも固有であろう。異性およびラセミ体のMPECは、
共通して実験式C23H28N2O（MW348.49）を有している。
（RS）MPEC混合物をその個別ＳおよびＲ（または（＋）
またはｄ）異性体に分離し、Ｒ異性体が５−HT2レセプ
ター拮抗剤としていかなる活性も全体的または実質的に
欠き、その点ではＳ異性体とのいかなる混合物において
も混和物または不純物であって、その混合物においてＳ
異性体が唯一の活性５−HT2レセプター拮抗剤であるこ
と、およびＳ異性体（Ｓ−MPEC）が、意外にも、ラセミ
MPEC混合物（RS−MPEC）としての５−HT2レセプター拮
抗剤よりも少くとも２倍有効であるということが判明し
た。前記目的はこれらの知見により達成された。所定量
のRS−MPECで得られる５−HT2レセプター遮断効果は、
その量のほぼ半分のＳ−MPECで達成できる。他の欠点
は、等量の活性成分および偽和物を含有したどの治療組
成物でも固有であろう。異性およびラセミ体のMPECは、
共通して実験式C23H28N2O（MW348.49）を有している。
発明の詳細な説明
本発明は、Ｒ異性体を含まないＳ−２′−〔２−（１
−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド
（Ｓ−MPEC）、その薬学上許容される酸塩、並びにそれ
と約10％以内のそれらの対応Ｒ異性体（Ｒ−MPEC）およ
びその塩のいずれかとの混合物からなる群より選択され
る化合物またはその混合物の、５−HT2レセプター遮断
効果が必要とされる動物の治療用組成物および治療にお
ける用途に関する。
−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド
（Ｓ−MPEC）、その薬学上許容される酸塩、並びにそれ
と約10％以内のそれらの対応Ｒ異性体（Ｒ−MPEC）およ
びその塩のいずれかとの混合物からなる群より選択され
る化合物またはその混合物の、５−HT2レセプター遮断
効果が必要とされる動物の治療用組成物および治療にお
ける用途に関する。
上記混合物は好ましくは約４％以下、更に好ましくは
約１％以下のＲ−MPEC不純物を含有するだけであり、Ｓ
−MPECは好ましくは塩酸塩であり、および／またはＳ−
MPECは好ましくはＲ−MPECを欠いている。“Ｒ異性体
（または相当物）を実質的に含まない”という語句は、
約0.0001〜約10％のＲ異性体（立体異性体）を含有した
混合物を含む意味である。
約１％以下のＲ−MPEC不純物を含有するだけであり、Ｓ
−MPECは好ましくは塩酸塩であり、および／またはＳ−
MPECは好ましくはＲ−MPECを欠いている。“Ｒ異性体
（または相当物）を実質的に含まない”という語句は、
約0.0001〜約10％のＲ異性体（立体異性体）を含有した
混合物を含む意味である。
本発明は、無水酢酸の存在下で１モルの２−ニトロベ
ンズアルデヒドを１モルの２−ピコリンと反応させ、得
られた２−（ｏ−ニトロスチリル）ピリジンを四級化メ
チル化剤で処理して対応２−（ｏ−ニトロスチリル）−
１−メチルピリジニウム（NSMP）塩を生成させ、接触水
素添加によりピリジニウム塩を還元して対応RS−２−
（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピペリジン（RS
−APEMP）ヒドロ塩を生成させ、ヒドロ塩をアルカリ剤
で処理して遊離塩基（RS−APEMP）を遊離させ、その遊
離塩基をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（DBLTまたはＬ−DB
T）で処理して新規Ｓ−APEMP−DBLTを生成させることか
らなる、新規中間体Ｓ−〔２−（ｏ−アミノフェネチ
ル）−１−メチルピペリジン−ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩〕（Ｓ−APEMP.DBLT（またはＬ−DBT））の製造に
も関する。次いで、最後の化合物はアルカリ剤で処理さ
れて遊離塩基（Ｓ−APEMP）を遊離し、その後等モル量
のシンナモイルクロリドと反応させてＳ−MPECを得る。
ンズアルデヒドを１モルの２−ピコリンと反応させ、得
られた２−（ｏ−ニトロスチリル）ピリジンを四級化メ
チル化剤で処理して対応２−（ｏ−ニトロスチリル）−
１−メチルピリジニウム（NSMP）塩を生成させ、接触水
素添加によりピリジニウム塩を還元して対応RS−２−
（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピペリジン（RS
−APEMP）ヒドロ塩を生成させ、ヒドロ塩をアルカリ剤
で処理して遊離塩基（RS−APEMP）を遊離させ、その遊
離塩基をジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（DBLTまたはＬ−DB
T）で処理して新規Ｓ−APEMP−DBLTを生成させることか
らなる、新規中間体Ｓ−〔２−（ｏ−アミノフェネチ
ル）−１−メチルピペリジン−ジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸塩〕（Ｓ−APEMP.DBLT（またはＬ−DBT））の製造に
も関する。次いで、最後の化合物はアルカリ剤で処理さ
れて遊離塩基（Ｓ−APEMP）を遊離し、その後等モル量
のシンナモイルクロリドと反応させてＳ−MPECを得る。
上記方法において、NSMP塩を製造するための初期工程
はDykstra et al,J.Med.Chem.,16,1015（1973）および
L.Horwitz,J.Org.Chem.,21,1039（1956）に開示されて
おり、APEMPヒドロ塩を製造するための次の工程はDykst
raらの米国特許第4,064,254号明細書、特に実施例１に
開示されている。後の特許の実施例１、25および141で
は本出願人の上記方法とかなり類似した操作を用いる別
々な“1"−MPECおよび“d"−MPECの製法について開示し
ているが、分離は（本出願人のジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸の代わりに）95％エタノール中でｄ−樟脳酸で行わ
れ、非効率的な分別結晶化を要する。しかも、“1"−MP
ECについてその特許で報告された−42.8゜旋光度は（−
46゜旋光度をを有する本Ｓ−MPEC製品と比較して）減少
した効率を示している。
はDykstra et al,J.Med.Chem.,16,1015（1973）および
L.Horwitz,J.Org.Chem.,21,1039（1956）に開示されて
おり、APEMPヒドロ塩を製造するための次の工程はDykst
raらの米国特許第4,064,254号明細書、特に実施例１に
開示されている。後の特許の実施例１、25および141で
は本出願人の上記方法とかなり類似した操作を用いる別
々な“1"−MPECおよび“d"−MPECの製法について開示し
ているが、分離は（本出願人のジベンゾイル−Ｌ−酒石
酸の代わりに）95％エタノール中でｄ−樟脳酸で行わ
れ、非効率的な分別結晶化を要する。しかも、“1"−MP
ECについてその特許で報告された−42.8゜旋光度は（−
46゜旋光度をを有する本Ｓ−MPEC製品と比較して）減少
した効率を示している。
MPECのＳおよびＲ異性体の性質が異なり、ひいては他
の異性体が高度に活性である分野において、ましてその
活性が５−HT2レセプターを遮断すること、ひいては
痔、拡張蛇行静脈または静脈もしくは冠状動脈不全を治
療または予防すること、または創傷を治療すること、あ
るいは鎮痛または局所麻酔剤として用いることを意図し
ている場合に、１つの異性体が完全に不活性であるとい
う可能性の認識をこの‘254号特許が全く開示していな
いことは、更に重要である。米国特許第5,266,571号明
細書は、５−HT2レセプター拮抗作用に基づく発明の基
礎となる抗セロトニン活性を広く示唆する先行技術の不
足について説明している。同様の状況が更に存在してお
り、‘254号特許に開示された唯一の活性は抗不整脈お
よび抗セロトニンである。
の異性体が高度に活性である分野において、ましてその
活性が５−HT2レセプターを遮断すること、ひいては
痔、拡張蛇行静脈または静脈もしくは冠状動脈不全を治
療または予防すること、または創傷を治療すること、あ
るいは鎮痛または局所麻酔剤として用いることを意図し
ている場合に、１つの異性体が完全に不活性であるとい
う可能性の認識をこの‘254号特許が全く開示していな
いことは、更に重要である。米国特許第5,266,571号明
細書は、５−HT2レセプター拮抗作用に基づく発明の基
礎となる抗セロトニン活性を広く示唆する先行技術の不
足について説明している。同様の状況が更に存在してお
り、‘254号特許に開示された唯一の活性は抗不整脈お
よび抗セロトニンである。
純粋形の、または指示された少量の不活性Ｒ異性体不
純物を含有したＳ−MPEC（またはその塩）は、望ましく
は所望の粘度を付与するためにゲル化、結合または増粘
剤を含有させた、局所または直腸投与に適するパスタ、
軟膏、クリームまたはゲル組成物の形で、あるいは皮
下、腹腔内、筋肉内もしくは静脈内注射または経皮もし
くは吸入療法によるような全身的な経口、直腸または非
経口投与に適した錠剤、カプセル、チューインガム、ロ
ゼンジ、粉末、スプレー、エアゾール、浣腸剤、坐剤、
シロップ、エリキシル、水性または油性懸濁液、エマル
ジョンまたは溶液、パスタ、軟膏、クリームまたはゲル
の形で、遊離形として、あるいは無毒性の薬学上許容さ
れる固体、液体または粒子キャリア中でまたはそれと一
緒に提供および使用される。
純物を含有したＳ−MPEC（またはその塩）は、望ましく
は所望の粘度を付与するためにゲル化、結合または増粘
剤を含有させた、局所または直腸投与に適するパスタ、
軟膏、クリームまたはゲル組成物の形で、あるいは皮
下、腹腔内、筋肉内もしくは静脈内注射または経皮もし
くは吸入療法によるような全身的な経口、直腸または非
経口投与に適した錠剤、カプセル、チューインガム、ロ
ゼンジ、粉末、スプレー、エアゾール、浣腸剤、坐剤、
シロップ、エリキシル、水性または油性懸濁液、エマル
ジョンまたは溶液、パスタ、軟膏、クリームまたはゲル
の形で、遊離形として、あるいは無毒性の薬学上許容さ
れる固体、液体または粒子キャリア中でまたはそれと一
緒に提供および使用される。
Ｓ−MPECは、遊離形でも、あるいは硫酸、スルホン
酸、リン酸、ホスホン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水
素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、安息香酸、シンナム酸、イセチオン酸などのよう
な比較的無毒性の有機または無機酸との通常水溶性で無
毒性の薬学上許容される酸付加塩として用いてもよい。
酸、リン酸、ホスホン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水
素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、安息香酸、シンナム酸、イセチオン酸などのよう
な比較的無毒性の有機または無機酸との通常水溶性で無
毒性の薬学上許容される酸付加塩として用いてもよい。
適切には、本発明の組成物は0.05〜10mg/kg体重、更
に適切には0.2〜6mg/kg体重の用量を供する上で十分な
活性Ｓ−MPEC物質を含んでいる。これらの組成物は、毎
日１〜３回、あるいは治療される症状または状態が沈静
化するかまたは治癒するまで必要に応じて投与される。
に適切には0.2〜6mg/kg体重の用量を供する上で十分な
活性Ｓ−MPEC物質を含んでいる。これらの組成物は、毎
日１〜３回、あるいは治療される症状または状態が沈静
化するかまたは治癒するまで必要に応じて投与される。
本発明の組成物は１％未満から99％超にわたる量で活
性成分を含有していて、残りは薬学上許容される固体ま
たは液体キャリアであり、他の慣用される賦形剤を含有
していてよい。このようなキャリアおよび賦形剤の例に
は、フィラー、結合剤、フレーバー、甘味剤、増量およ
び着色剤、酸化防止剤、アニオン性、ノニオン性、カチ
オン性、双極性および両性界面活性剤、起泡剤、分散お
よび乳化剤、緩衝およびpH調整剤、水および有機溶媒、
保湿剤、増粘剤、保存剤、安定剤、離型剤、崩壊剤、崩
壊防止剤、滑沢剤などがある。慣用される薬学上許容さ
れるキャリアおよび賦形剤の例は、米国特許第4,515,77
2（Parranら,Proctor ＆ Gamble）、米国特許第4,966,7
77（Gaffarら,Colgate−Palmolive Company）および米
国特許第4,728,512（Mehtaら,American Home Product
s）の開示を含めた先行技術で詳細に開示されており、
それらの開示は引用することにより本明細書の開示の一
部とされる。
性成分を含有していて、残りは薬学上許容される固体ま
たは液体キャリアであり、他の慣用される賦形剤を含有
していてよい。このようなキャリアおよび賦形剤の例に
は、フィラー、結合剤、フレーバー、甘味剤、増量およ
び着色剤、酸化防止剤、アニオン性、ノニオン性、カチ
オン性、双極性および両性界面活性剤、起泡剤、分散お
よび乳化剤、緩衝およびpH調整剤、水および有機溶媒、
保湿剤、増粘剤、保存剤、安定剤、離型剤、崩壊剤、崩
壊防止剤、滑沢剤などがある。慣用される薬学上許容さ
れるキャリアおよび賦形剤の例は、米国特許第4,515,77
2（Parranら,Proctor ＆ Gamble）、米国特許第4,966,7
77（Gaffarら,Colgate−Palmolive Company）および米
国特許第4,728,512（Mehtaら,American Home Product
s）の開示を含めた先行技術で詳細に開示されており、
それらの開示は引用することにより本明細書の開示の一
部とされる。
下記例は本発明のある好ましい態様だけを説明してい
る。他で指摘されないかぎり、本明細書と添付された請
求の範囲に示されたすべての部および割合は重量によ
り、温度は摂氏度である。
る。他で指摘されないかぎり、本明細書と添付された請
求の範囲に示されたすべての部および割合は重量によ
り、温度は摂氏度である。
下記例１は、中間体、最終産物などの性質を特徴化、
特定および／または確証する支持データと共に、Ｓ−MP
ECの製造方法の１つの好ましい態様について、式と説明
により明らかにしている。
特定および／または確証する支持データと共に、Ｓ−MP
ECの製造方法の１つの好ましい態様について、式と説明
により明らかにしている。
1.2−ニトロベンズアルデヒド
2.2−ピコリン
3.2−（ｏ−ニトロスチリル）ピリジン（NSP）
4.2−（ｏ−ニトロスチリル）−１−メチルピリジニウ
ムヨージド 5.RS−２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピペ
リジン.HI 6.S−〔２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピ
ペリジン−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩〕（Ｓ−APEMP.
DBLTまたはＬ−DBT） 7.S−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エ
チル〕シンナムアニリド（Ｓ−MPEC） 7a.シンナモイルクロリド Ｓ−MPEC化学プロセス （Ａ）２−（ｏ−ニトロスチリル）−１−メチルピリジ
ニウムヨード（NSMP−Ｉ） 50丸底フラスコに２−ニトロベンズアルデヒド（35
00g、23.2モル）、２−ピコリン（3.2、32.8モル）お
よび無水酢酸を加えた。混合液を不活性雰囲気下（窒素
または別な不活性ガス）で効率的に撹拌し、27時間にわ
たり加熱還流した。混合液を安全な取扱いのために100
℃以下まで冷却し、10.5kgの氷上で外部冷却および効率
的撹拌器具を備えた適切な容器中で反応停止させた。pH
は、温度を50℃以下に保てる速度で、45％水性水酸化ナ
トリウムにより11に調整した。20〜30℃に冷却後、粒状
固体物を濾取し、水でよく洗浄した。粗製２−（ｏ−ニ
トロスチリル）ピリジン（NSP）6572gを得た。
ムヨージド 5.RS−２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピペ
リジン.HI 6.S−〔２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチルピ
ペリジン−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩〕（Ｓ−APEMP.
DBLTまたはＬ−DBT） 7.S−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エ
チル〕シンナムアニリド（Ｓ−MPEC） 7a.シンナモイルクロリド Ｓ−MPEC化学プロセス （Ａ）２−（ｏ−ニトロスチリル）−１−メチルピリジ
ニウムヨード（NSMP−Ｉ） 50丸底フラスコに２−ニトロベンズアルデヒド（35
00g、23.2モル）、２−ピコリン（3.2、32.8モル）お
よび無水酢酸を加えた。混合液を不活性雰囲気下（窒素
または別な不活性ガス）で効率的に撹拌し、27時間にわ
たり加熱還流した。混合液を安全な取扱いのために100
℃以下まで冷却し、10.5kgの氷上で外部冷却および効率
的撹拌器具を備えた適切な容器中で反応停止させた。pH
は、温度を50℃以下に保てる速度で、45％水性水酸化ナ
トリウムにより11に調整した。20〜30℃に冷却後、粒状
固体物を濾取し、水でよく洗浄した。粗製２−（ｏ−ニ
トロスチリル）ピリジン（NSP）6572gを得た。
この固体物を50丸底フラスコに移し、アセトン（14
）に溶解して、ヨードメタン（2.94、47.7モル）
（四級化メチル化剤）を加えた（通常式CH3Xを有する他
のこのような（アルキル化）剤も用いてよく、Ｘは硫
酸、メチル硫酸、ハライド（Cl、Br、Ｉ）などのような
アニオンである。）混合液を不活性雰囲気下（窒素また
は別な不活性ガス）で18時間わたり加熱還流した。20℃
まで冷却後、沈殿物を濾取し、アセトンまたはアセト
ン：酢酸エチルの1:1混合液（３×3.5）で洗浄した。
50〜600℃で一定重量まで乾燥させ、NSMP.I 6839g（80
％）を得た。
）に溶解して、ヨードメタン（2.94、47.7モル）
（四級化メチル化剤）を加えた（通常式CH3Xを有する他
のこのような（アルキル化）剤も用いてよく、Ｘは硫
酸、メチル硫酸、ハライド（Cl、Br、Ｉ）などのような
アニオンである。）混合液を不活性雰囲気下（窒素また
は別な不活性ガス）で18時間わたり加熱還流した。20℃
まで冷却後、沈殿物を濾取し、アセトンまたはアセト
ン：酢酸エチルの1:1混合液（３×3.5）で洗浄した。
50〜600℃で一定重量まで乾燥させ、NSMP.I 6839g（80
％）を得た。
（Ｂ）RS−２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチル
ピペリジンヨウ化水素酸塩（RS−APEMP.HI） ５ガロン反応器内で、メタノール（14）中NSNP−Ｉ
（935g、2.5モル）の溶液をPt/C（５または10％、98g）
の存在下において水素雰囲気下（Psi.55）で還元した。
常法で触媒の除去とロ液の蒸発の後に、残渣を熱メタノ
ール（2.8）に溶解させた。酢酸エチル（2.8）を熱
混合液に加えて結晶化を誘導させ、RS−APEMP.HI 516.
3g（59％）を得た。
ピペリジンヨウ化水素酸塩（RS−APEMP.HI） ５ガロン反応器内で、メタノール（14）中NSNP−Ｉ
（935g、2.5モル）の溶液をPt/C（５または10％、98g）
の存在下において水素雰囲気下（Psi.55）で還元した。
常法で触媒の除去とロ液の蒸発の後に、残渣を熱メタノ
ール（2.8）に溶解させた。酢酸エチル（2.8）を熱
混合液に加えて結晶化を誘導させ、RS−APEMP.HI 516.
3g（59％）を得た。
（Ｃ）Ｓ−〔２−（ｏ−アミノフェネチル）−１−メチ
ルピペリジンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩〕（Ｓ−APEM
P.DBLT） RS−APEMP.HI（516g、1.5モル）酢酸エチル（5.5g）
（またはベンゼン、トルエンなどのような他の低沸点非
水混和性溶媒）の溶液を５％水性水酸化ナトリウムで抽
出して遊離塩基（有機相）を遊離させ、有機相を水で洗
浄し、適切な乾燥剤（例えば、無水硫酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カリウムなど）で乾燥させた。溶
媒を乾燥剤から分離した後、溶液を真空下で蒸発させ、
残留RS−APEMP遊離塩基をメタノール（1.0）に溶解
し、メタノール（2.3）中ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
（540g、1.5モル）の溶液を加えた。混合液を室温で一
晩保った。結晶沈殿物を集め、メタノール（3.4）か
ら再結晶化して、Ｓ−APEMP.DBLT246g（28.6％wt、57.2
％のＳ−APEMP）を得た。
ルピペリジンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩〕（Ｓ−APEM
P.DBLT） RS−APEMP.HI（516g、1.5モル）酢酸エチル（5.5g）
（またはベンゼン、トルエンなどのような他の低沸点非
水混和性溶媒）の溶液を５％水性水酸化ナトリウムで抽
出して遊離塩基（有機相）を遊離させ、有機相を水で洗
浄し、適切な乾燥剤（例えば、無水硫酸ナトリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カリウムなど）で乾燥させた。溶
媒を乾燥剤から分離した後、溶液を真空下で蒸発させ、
残留RS−APEMP遊離塩基をメタノール（1.0）に溶解
し、メタノール（2.3）中ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸
（540g、1.5モル）の溶液を加えた。混合液を室温で一
晩保った。結晶沈殿物を集め、メタノール（3.4）か
ら再結晶化して、Ｓ−APEMP.DBLT246g（28.6％wt、57.2
％のＳ−APEMP）を得た。
（Ｄ）Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジ
ル）エチル〕シンナムアニリド（Ｓ−MPEC） 酢酸エチル（3.2）（または他の低沸点非水混和性
溶媒）中Ｓ−APEMP.DBLT（287g、0.5モル）の溶液を7.5
％水性重炭酸ナトリウム（3.2）で抽出して、Ｓ−APE
MPを遊離させた。水洗と適切な乾燥剤による乾燥後、溶
媒を真空下で除去した。油性残渣Ｓ−APEMPを酢酸エチ
ル（1.0）に溶解し、無水炭酸カリウム（412g、3.0モ
ル）（またはトリエチルアミン、ピリジンなどのような
他の適切な酸受容体）を加えた。酢酸エチル700ml中シ
ンナモイルクロリド（143g、0.7モル）をゆっくり加え
た。初期反応後、混合液を14時間還流した。室温まで冷
却後、混合液を水（1.7）で抽出し、適切な乾燥剤で
乾燥させた。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去
し、残渣を熱酢酸エチル（280ml）に溶解し、室温まで
ゆっくり冷却させ、ロ過によりＳ−MPEC（136g、収率79
％）を得た。
ル）エチル〕シンナムアニリド（Ｓ−MPEC） 酢酸エチル（3.2）（または他の低沸点非水混和性
溶媒）中Ｓ−APEMP.DBLT（287g、0.5モル）の溶液を7.5
％水性重炭酸ナトリウム（3.2）で抽出して、Ｓ−APE
MPを遊離させた。水洗と適切な乾燥剤による乾燥後、溶
媒を真空下で除去した。油性残渣Ｓ−APEMPを酢酸エチ
ル（1.0）に溶解し、無水炭酸カリウム（412g、3.0モ
ル）（またはトリエチルアミン、ピリジンなどのような
他の適切な酸受容体）を加えた。酢酸エチル700ml中シ
ンナモイルクロリド（143g、0.7モル）をゆっくり加え
た。初期反応後、混合液を14時間還流した。室温まで冷
却後、混合液を水（1.7）で抽出し、適切な乾燥剤で
乾燥させた。乾燥剤を除去した後、溶媒を真空下で除去
し、残渣を熱酢酸エチル（280ml）に溶解し、室温まで
ゆっくり冷却させ、ロ過によりＳ−MPEC（136g、収率79
％）を得た。
分析:C,H,Nの計算値C 79.27;H 8.10;N 8.04.実測値:C 7
9.27;H 8.06;N 8.07.HPLC（キラル）純度:99.5％； 〔α〕D25゜＝−46゜（ｃ＝0.01,EtOH）；融点:128℃ ｌ−MPECの絶対配置 概要 ｌ−MPECの絶対配置は、ｌ−MPECの中間体であるｌ−
APEMP・Ｌ−DBT・2H2OのＸ線結晶分析法によりＳである
ことがわかった。
9.27;H 8.06;N 8.07.HPLC（キラル）純度:99.5％； 〔α〕D25゜＝−46゜（ｃ＝0.01,EtOH）；融点:128℃ ｌ−MPECの絶対配置 概要 ｌ−MPECの絶対配置は、ｌ−MPECの中間体であるｌ−
APEMP・Ｌ−DBT・2H2OのＸ線結晶分析法によりＳである
ことがわかった。
ｌ−MPECの結晶を成長させる作業が良好な結果を出さ
なかったため、ｌ−MPECの中間体であるｌ−APEMP・Ｌ
−DBTの微結晶の再結晶化を試みた。ｌ−APEMP・Ｌ−DB
Tのゆっくりした再結晶化は、対応二水和物の十分に大
きな結晶を生じた。
なかったため、ｌ−MPECの中間体であるｌ−APEMP・Ｌ
−DBTの微結晶の再結晶化を試みた。ｌ−APEMP・Ｌ−DB
Tのゆっくりした再結晶化は、対応二水和物の十分に大
きな結晶を生じた。
ｌ−APEMP・Ｌ−DBT・2H2Oの絶対配置は、Ｘ線結晶分
析法によりＳであることがわかった。ｌ−APEMP・Ｌ−D
BTの配置は図１に示されたｌ−MPECへの変換反応条件下
で留保されるが、その理由はシンナモイルクロリドがベ
ンゼン環上のアミノ基だけと反応して、分子の他の部分
に影響を与えないためである。結果的に、ｌ−MPECの絶
対配置は、Ｓであることがわかった。
析法によりＳであることがわかった。ｌ−APEMP・Ｌ−D
BTの配置は図１に示されたｌ−MPECへの変換反応条件下
で留保されるが、その理由はシンナモイルクロリドがベ
ンゼン環上のアミノ基だけと反応して、分子の他の部分
に影響を与えないためである。結果的に、ｌ−MPECの絶
対配置は、Ｓであることがわかった。
実験
立体化学純度が＞99.5％d.e.であるＬ−APEMP・Ｌ−D
BTの微結晶500mgをメタノール／水（1/1）10mlに溶解
し、結晶を室温で７日間成長させて、ｌ−APEMP・Ｌ−D
BT・2H2Oの結晶を得た。実験の詳細とＸ線結晶分析法の
結果は表１のとおりである。
BTの微結晶500mgをメタノール／水（1/1）10mlに溶解
し、結晶を室温で７日間成長させて、ｌ−APEMP・Ｌ−D
BT・2H2Oの結晶を得た。実験の詳細とＸ線結晶分析法の
結果は表１のとおりである。
ｌ−APEMP・Ｌ−DBT塩のＸ線結晶構造分析に用いられ
た装置は下記のとおりであった： 測定機械:ENRAF NONIUS CAD4（単結晶の自動Ｘ線回折
計） 測定ソフトウェア:Express 分析用コンピューター:DEC VAX3100 分析用ソフトウェア:Molen 例２ ５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）で収縮された摘
出ヒト結腸静脈におけるMPECの効果 この研究の目的は、５−ヒドロキシトリプタミンで収
縮された摘出ヒト結腸静脈におけるMPECのIC50を調べる
ことであった。MPECは、活性異性体を特定するために、
３つの形：ラセミ体、Ｒ−異性体およびＳ−異性体で試
験した。MPEC（10-2M）（ラセミ体、ＲおよびＳ−異性
体）のストック溶液を酸性水（水−塩酸、99.50〜0.50
％）で調製し、その後水で希釈した。
た装置は下記のとおりであった： 測定機械:ENRAF NONIUS CAD4（単結晶の自動Ｘ線回折
計） 測定ソフトウェア:Express 分析用コンピューター:DEC VAX3100 分析用ソフトウェア:Molen 例２ ５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）で収縮された摘
出ヒト結腸静脈におけるMPECの効果 この研究の目的は、５−ヒドロキシトリプタミンで収
縮された摘出ヒト結腸静脈におけるMPECのIC50を調べる
ことであった。MPECは、活性異性体を特定するために、
３つの形：ラセミ体、Ｒ−異性体およびＳ−異性体で試
験した。MPEC（10-2M）（ラセミ体、ＲおよびＳ−異性
体）のストック溶液を酸性水（水−塩酸、99.50〜0.50
％）で調製し、その後水で希釈した。
５−HT（５−ヒドロキシトリプタミンまたはセロトニ
ン）を10-2Mで水に溶解し、その後水で希釈した。
ン）を10-2Mで水に溶解し、その後水で希釈した。
この研究に用いられる水はMilli Q装置（Millipore）
から得た。
から得た。
ヒト結腸静脈は、結腸悪性腫瘍またはポリープのため
に結腸の一部の切除をうけた患者（男性４例および女性
２例、年齢60±７歳）から得た。外科的除去の直後に、
血統静脈標品を取り出し、直ちに下記組成（mM）:NaCl
（112）、KCl（５）、NaHCO3（25）、グルコース（11.
5）、KH2PO4（1.2）、CaCl2（2.5）およびMgSO4（1.
2）,pH7.4の生理塩水に入れて研究所に輸送した。この
溶液は37℃（携帯恒温ボックス、Veba Meditemp）で維
持し、酸素処理した。立体顕微鏡下で、無脂肪のヒト結
腸静脈のリング（３〜5mm、9.6±1.1mg、ｎ＝25）を、3
7℃（低温サーモスタットLauda RCS6）に維持された生
理塩水を含有した25ml臓器浴中において500mgの静止張
力下で調製および取付けし、95％O2および５％CO2で処
理した。張力は、オシログラフ記録器（Graphtec linea
recorder mark VII WR3101,Hugo Sach Elektronik）に
連結された増幅器（bridge coupler type 570,Hugo Sac
h Electronic）と接続された変換器（Grass FT 03）
と、電磁弁のデータ捕捉およびコントロール用のコンピ
ューター（AD/DAカードおよびIOカードを備えたAmstrad
PC 1512SD）とで等長的に測定した。
に結腸の一部の切除をうけた患者（男性４例および女性
２例、年齢60±７歳）から得た。外科的除去の直後に、
血統静脈標品を取り出し、直ちに下記組成（mM）:NaCl
（112）、KCl（５）、NaHCO3（25）、グルコース（11.
5）、KH2PO4（1.2）、CaCl2（2.5）およびMgSO4（1.
2）,pH7.4の生理塩水に入れて研究所に輸送した。この
溶液は37℃（携帯恒温ボックス、Veba Meditemp）で維
持し、酸素処理した。立体顕微鏡下で、無脂肪のヒト結
腸静脈のリング（３〜5mm、9.6±1.1mg、ｎ＝25）を、3
7℃（低温サーモスタットLauda RCS6）に維持された生
理塩水を含有した25ml臓器浴中において500mgの静止張
力下で調製および取付けし、95％O2および５％CO2で処
理した。張力は、オシログラフ記録器（Graphtec linea
recorder mark VII WR3101,Hugo Sach Elektronik）に
連結された増幅器（bridge coupler type 570,Hugo Sac
h Electronic）と接続された変換器（Grass FT 03）
と、電磁弁のデータ捕捉およびコントロール用のコンピ
ューター（AD/DAカードおよびIOカードを備えたAmstrad
PC 1512SD）とで等長的に測定した。
各リングは生理塩水中で60分間平衡化させた。この期
間後に、ヒト結腸静脈を５−HT（準最大期収縮を誘導す
る濃度3.10-6M）で刺激した。最大張力が観察されたと
き、結腸静脈を生理塩水で40分間にわたり10分毎に洗浄
した。再現性のあるコントロール収縮が得られたら、調
製物を一定濃度:10-9、3.10-9または10-8MでMPEC（ラセ
ミ体、Ｓ−またはＲ−異性体）と共に、またはコントロ
ールとして水と共に、５−HT 3.10-6Mによる最終収縮
誘導前に、60分間インキュベートした。コントロール収
縮がそろった調製物だけを用いた。250mg未満の張力ま
たは2mg未満の重量にすぎない調製物は捨てた。コント
ロールパラメーター値の統計差は異なる実験群間で観察
されなかった。
間後に、ヒト結腸静脈を５−HT（準最大期収縮を誘導す
る濃度3.10-6M）で刺激した。最大張力が観察されたと
き、結腸静脈を生理塩水で40分間にわたり10分毎に洗浄
した。再現性のあるコントロール収縮が得られたら、調
製物を一定濃度:10-9、3.10-9または10-8MでMPEC（ラセ
ミ体、Ｓ−またはＲ−異性体）と共に、またはコントロ
ールとして水と共に、５−HT 3.10-6Mによる最終収縮
誘導前に、60分間インキュベートした。コントロール収
縮がそろった調製物だけを用いた。250mg未満の張力ま
たは2mg未満の重量にすぎない調製物は捨てた。コント
ロールパラメーター値の統計差は異なる実験群間で観察
されなかった。
MPEC誘導で観察された阻害は最終コントロール収縮の
％として表示した。pD'2（作動剤による最大応答を50％
減少させうる拮抗剤のモル濃度の負の対数値）はVan Ro
ssum（1963）の方法により計算した。10〜90％の平均阻
害を生じる阻害剤の濃度に関するデータだけを用いた。
IC50はpD'2の真数値として計算した。
％として表示した。pD'2（作動剤による最大応答を50％
減少させうる拮抗剤のモル濃度の負の対数値）はVan Ro
ssum（1963）の方法により計算した。10〜90％の平均阻
害を生じる阻害剤の濃度に関するデータだけを用いた。
IC50はpD'2の真数値として計算した。
結果は平均±平均の標準誤差として表示した。２つの
平均間の比較は、X2試験により分散均一性をチェックし
た後、スチューデントｔ検定を用いて行った。異なる平
均間の比較は、バートレット検定（Lambert,1963）を用
いて分散の均一性をチェックした後、Ｆ検定（１つの分
類パラメーターでの分散分析）を用いて行った。
平均間の比較は、X2試験により分散均一性をチェックし
た後、スチューデントｔ検定を用いて行った。異なる平
均間の比較は、バートレット検定（Lambert,1963）を用
いて分散の均一性をチェックした後、Ｆ検定（１つの分
類パラメーターでの分散分析）を用いて行った。
上記結果は、Ｓ−MPECがヒト結腸静脈で５−HT2レセ
プターを遮断する上でＲ−MPECより34.67倍も活性であ
る（RS−MPECより２倍も活性である）ことを示してい
る。これが痔、拡張蛇行静脈、静脈および冠状動脈不
全、創傷治癒および他の５−HT2レセプター誘導症状に
対するMPECの活性の主要メカニズムである。Ｒ−MPECは
本質的に不活性で、効力的に不純物であることが示され
ている。
プターを遮断する上でＲ−MPECより34.67倍も活性であ
る（RS−MPECより２倍も活性である）ことを示してい
る。これが痔、拡張蛇行静脈、静脈および冠状動脈不
全、創傷治癒および他の５−HT2レセプター誘導症状に
対するMPECの活性の主要メカニズムである。Ｒ−MPECは
本質的に不活性で、効力的に不純物であることが示され
ている。
例３
マウスにおいてフェニルキノンにより誘導される苦痛に
関するMPECの効果 ある鎮痛剤、トランキライザーまたは不安緩解剤で経
口投与されたマウスは、腹腔内用量（2.5mg/kg）のフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（PPB）に典型的な手法で応答
しない。通常の応答は、体の伸びおよびねじりで特徴付
けられる苦痛である。この応答の遮断は、異なる用量レ
ベルの試験化合物で観察される苦痛症状の回数を、ビヒ
クルコントロール動物で観察される場合と比較すること
により測定される。動物５匹の苦痛症状は５キー実験カ
ウンターで同時にカウントする。苦痛症状の総数は、PP
B注射後正確に10分間にわたり各マウスでカウントす
る。
関するMPECの効果 ある鎮痛剤、トランキライザーまたは不安緩解剤で経
口投与されたマウスは、腹腔内用量（2.5mg/kg）のフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（PPB）に典型的な手法で応答
しない。通常の応答は、体の伸びおよびねじりで特徴付
けられる苦痛である。この応答の遮断は、異なる用量レ
ベルの試験化合物で観察される苦痛症状の回数を、ビヒ
クルコントロール動物で観察される場合と比較すること
により測定される。動物５匹の苦痛症状は５キー実験カ
ウンターで同時にカウントする。苦痛症状の総数は、PP
B注射後正確に10分間にわたり各マウスでカウントす
る。
上記操作において塩水コントロールおよび既知鎮痛剤
インドメタシンと共にRS−、Ｒ−およびＳ−MPECを試験
した結果は、下記表に示されている： 上記結果は、苦痛による身悶えを25.3回起こすＲ−MP
ECが鎮痛剤として実質的に不活性であり、苦痛による身
悶えを11.4回だけ起こすＳ−MPECが、苦痛による身悶え
を15.3回起こすRS−MPEC中のＳ−MPECおよびＲ−MPECの
混合物の鎮痛活性を実質的にすべて発揮していることを
示している。Ｓ−MPECの驚くほど高い鎮痛活性は痔、創
傷および拡張蛇行静脈の治療にとって重要な性質であ
り、静脈および冠状動脈不全を治療する上でも有用であ
る。
インドメタシンと共にRS−、Ｒ−およびＳ−MPECを試験
した結果は、下記表に示されている： 上記結果は、苦痛による身悶えを25.3回起こすＲ−MP
ECが鎮痛剤として実質的に不活性であり、苦痛による身
悶えを11.4回だけ起こすＳ−MPECが、苦痛による身悶え
を15.3回起こすRS−MPEC中のＳ−MPECおよびＲ−MPECの
混合物の鎮痛活性を実質的にすべて発揮していることを
示している。Ｓ−MPECの驚くほど高い鎮痛活性は痔、創
傷および拡張蛇行静脈の治療にとって重要な性質であ
り、静脈および冠状動脈不全を治療する上でも有用であ
る。
例４
ラット前脳における５−HT2レセプターの遮断
大脳皮質を取り出すためにラットを断頭で屠殺して、
それに10倍容量の0.32Mスクロース溶液をPOLYTRONとの
ホモゲナイズ（設定:6および30秒間、KINEMATICA AG,Sw
itzerland）のために加えた。その後10分間遠心を1000
×Ｇで行った。得られた上澄を35,000×Ｇの20分間遠心
に付して、10倍容量の50nMトリス緩衝液（pH7.4;25℃）
を再懸濁の実施前に得られた沈殿物に加えた。この懸濁
液を37℃で10分間インキュベートに付してから、35,000
×Ｇの20分間再遠心を行った。最終沈殿物を40倍容量の
測定用緩衝液（50mMトリス、4mM CaCl2、10μＭパルギ
リン、0.1％アスコルビン酸,pH7.7、25℃）に懸濁し、
この懸濁液を結合実験で膜調製物として用いた。3H−ケ
タンセリン0.1ml（最終濃度0.4nM）および膜調製物0.4m
lを、試験薬物（Ｓ−MPECおよびＲ−MPEC）、および最
終濃度（１μＭ）のメチセルギドが溶解された測定用緩
衝液0.5mlに加えた。溶液を1.0mlの全容量となるように
調整して、37℃で20分間反応させた。反応の終了後、反
応溶液は0.1％ポリエチレンイミン溶液含浸Whatmann GF
/Cフィルターを用いて減圧下で吸引によりロ過し、フィ
ルターを50mMトリス緩衝液（pH7.4、25℃）5mlで３回洗
浄し、氷で直ちに冷却したが、それには液体シンチレー
ションカウンターでフィルターの放射能を測定するため
にシンチゾール5mlを加えておいた。特異的結合容量
は、全結合容量から１μＭメチセルギドの存在下におけ
る非特異的結合容量の控除後に得られた値として求め
た。すべての実験は３回ベースで行った。用いられた膜
調製物のタンパク質アッセイはLowryらの方法に従い行
った。
それに10倍容量の0.32Mスクロース溶液をPOLYTRONとの
ホモゲナイズ（設定:6および30秒間、KINEMATICA AG,Sw
itzerland）のために加えた。その後10分間遠心を1000
×Ｇで行った。得られた上澄を35,000×Ｇの20分間遠心
に付して、10倍容量の50nMトリス緩衝液（pH7.4;25℃）
を再懸濁の実施前に得られた沈殿物に加えた。この懸濁
液を37℃で10分間インキュベートに付してから、35,000
×Ｇの20分間再遠心を行った。最終沈殿物を40倍容量の
測定用緩衝液（50mMトリス、4mM CaCl2、10μＭパルギ
リン、0.1％アスコルビン酸,pH7.7、25℃）に懸濁し、
この懸濁液を結合実験で膜調製物として用いた。3H−ケ
タンセリン0.1ml（最終濃度0.4nM）および膜調製物0.4m
lを、試験薬物（Ｓ−MPECおよびＲ−MPEC）、および最
終濃度（１μＭ）のメチセルギドが溶解された測定用緩
衝液0.5mlに加えた。溶液を1.0mlの全容量となるように
調整して、37℃で20分間反応させた。反応の終了後、反
応溶液は0.1％ポリエチレンイミン溶液含浸Whatmann GF
/Cフィルターを用いて減圧下で吸引によりロ過し、フィ
ルターを50mMトリス緩衝液（pH7.4、25℃）5mlで３回洗
浄し、氷で直ちに冷却したが、それには液体シンチレー
ションカウンターでフィルターの放射能を測定するため
にシンチゾール5mlを加えておいた。特異的結合容量
は、全結合容量から１μＭメチセルギドの存在下におけ
る非特異的結合容量の控除後に得られた値として求め
た。すべての実験は３回ベースで行った。用いられた膜
調製物のタンパク質アッセイはLowryらの方法に従い行
った。
上記操作でＳ−MPECおよびＲ−MPECを試験した結果は
下記表に示されている： 上記結果は、ラット前脳からの５−HT2レセプターを
遮断する上で、Ｓ−MPECがＲ−MPECよりも67倍（116/1.
73）強いことを示している。
下記表に示されている： 上記結果は、ラット前脳からの５−HT2レセプターを
遮断する上で、Ｓ−MPECがＲ−MPECよりも67倍（116/1.
73）強いことを示している。
例５
マウスにおいてセロトニン＋コラーゲン誘導性肺血栓塞
栓死に関するMPECの効果 目的： セロトニンは血栓形成で重要な役割を果たす。MPECの
抗セロトニン作動活性を血栓塞栓死の阻止により調べ
る。
栓死に関するMPECの効果 目的： セロトニンは血栓形成で重要な役割を果たす。MPECの
抗セロトニン作動活性を血栓塞栓死の阻止により調べ
る。
動物：
雄性ddY系マウス
対照薬物：
抗血栓剤として臨床的に用いられているチクロピジン
試験薬物:S−MPEC、Ｒ−MPEC
方法：
マウスは一晩絶食後に用いる。急性肺血栓塞栓を尾静
脈中へのセロトニン（50μg/10g体重）およびコラーゲ
ン（10μg/10g体重）混合物の急速注射により誘導さ
せ、10分以内におけるマウスの死を調べる。薬物は、セ
ロトニンおよびコラーゲンの注射より１時間前に直腸内
で、または３時間前に経口で投与しておく。経口投与の
場合、薬物はTween 80/蒸留H2O（0.5％vol/vol）に懸濁
し、直腸内の場合には白色ワセリンに分散させる。
脈中へのセロトニン（50μg/10g体重）およびコラーゲ
ン（10μg/10g体重）混合物の急速注射により誘導さ
せ、10分以内におけるマウスの死を調べる。薬物は、セ
ロトニンおよびコラーゲンの注射より１時間前に直腸内
で、または３時間前に経口で投与しておく。経口投与の
場合、薬物はTween 80/蒸留H2O（0.5％vol/vol）に懸濁
し、直腸内の場合には白色ワセリンに分散させる。
この血栓塞栓モデルにおいて、我々は各刺激物単独で
０〜15％の死および双方の刺激物の組合せで約80％の死
を招くような各刺激物の用量を選択した。
０〜15％の死および双方の刺激物の組合せで約80％の死
を招くような各刺激物の用量を選択した。
試験結果は以下で表にしている：
これらの結果は、MPECが腸から吸収され、抗血栓効果
を発揮することを示唆している。10mg/kg体重の経口用
量のとき、80％保護率のＳ−MPECはＲ−MPECの25％保護
率よりも３倍以上である。ここで発現された抗血栓活性
は、創傷治癒に関するＳ−MPECの陽性効果にとり重要で
ある。その症状における問題の一部はセロトニンの放出
であって、２つの主要な現象を起こす:1）それはＳ−MP
ECが拮抗する（失血を減少させる試みにおける）血管収
縮を引き起こす；および２）それはＳ−MPECが拮抗する
（血失を減少させる）血栓を引き起こす。創傷治癒のた
めの良好な循環が必須である。
を発揮することを示唆している。10mg/kg体重の経口用
量のとき、80％保護率のＳ−MPECはＲ−MPECの25％保護
率よりも３倍以上である。ここで発現された抗血栓活性
は、創傷治癒に関するＳ−MPECの陽性効果にとり重要で
ある。その症状における問題の一部はセロトニンの放出
であって、２つの主要な現象を起こす:1）それはＳ−MP
ECが拮抗する（失血を減少させる試みにおける）血管収
縮を引き起こす；および２）それはＳ−MPECが拮抗する
（血失を減少させる）血栓を引き起こす。創傷治癒のた
めの良好な循環が必須である。
例６
セロトニン（５−HT）による直腸粘膜血流の抑制に関す
るＳ−MPECの効果 実験法 SD系雄性ラット（体重388〜588g）をペントバルビタ
ールNa（45mg/kg,l.p.）麻酔下で背位置で固定した。直
腸周辺の組織を剥離した後、粘膜の表面を露出させて、
ピンでコルクボード上に固定した。カニューレを５−HT
投与および血圧測定のため右大腿静脈および全頸動脈に
各々入れ、レーザードップラーフローメーター（PeriFl
ux,Sweden）のプローブを直腸粘膜につけた。0.5％Twee
n 80に懸濁されたＳ−MPECを、血圧が安定したことを確
認した後に直腸で投与した。10μg/kgの５−HTをＳ−MP
EC投与から15分間後に注射した。粘膜血流を５−HT注射
から５分間および１分間後に測定した。試験結果は以下
で表にしている： これらの結果は、Ｓ−MPECがラット（5HT2レセプタ
ー）で直腸粘膜血流を減少させる５−HTの効果に拮抗す
るが、動脈血圧（5HT1レセプター）で５−HTの血圧降下
効果と拮抗しないことを示している。
るＳ−MPECの効果 実験法 SD系雄性ラット（体重388〜588g）をペントバルビタ
ールNa（45mg/kg,l.p.）麻酔下で背位置で固定した。直
腸周辺の組織を剥離した後、粘膜の表面を露出させて、
ピンでコルクボード上に固定した。カニューレを５−HT
投与および血圧測定のため右大腿静脈および全頸動脈に
各々入れ、レーザードップラーフローメーター（PeriFl
ux,Sweden）のプローブを直腸粘膜につけた。0.5％Twee
n 80に懸濁されたＳ−MPECを、血圧が安定したことを確
認した後に直腸で投与した。10μg/kgの５−HTをＳ−MP
EC投与から15分間後に注射した。粘膜血流を５−HT注射
から５分間および１分間後に測定した。試験結果は以下
で表にしている： これらの結果は、Ｓ−MPECがラット（5HT2レセプタ
ー）で直腸粘膜血流を減少させる５−HTの効果に拮抗す
るが、動脈血圧（5HT1レセプター）で５−HTの血圧降下
効果と拮抗しないことを示している。
下記例は、5HT2レセプター遮断効果の必要な動物、特
にヒト、を治療するために適した、場合により約10％以
内、好ましくは約４％以下のＲ−MPECと混合された。純
粋Ｓ−MPECを含有した処方について説明している。
にヒト、を治療するために適した、場合により約10％以
内、好ましくは約４％以下のＲ−MPECと混合された。純
粋Ｓ−MPECを含有した処方について説明している。
例７
局所または痔用クリーム
クリームの基剤は以下を含有している：
白色ワセリン 71.0g
流動ワセリン 25.0g
白色ミツロウ 3.0g
水 1.0g
合計 100.0g
基剤は均一になるまですべての成分を一緒に摩砕する
ことにより調製する。
ことにより調製する。
活性クリーム：
Ｓ−MPEC 1.0g
基剤クリーム 99.0g
合計 100.0g
基剤クリーム（活性クリーム）中におけるMPECの安定性
活性クリームの安定性は、室温（24〜27℃）、50℃の
および80℃で強い蛍光下６および12週間にわたりクリー
ムのサンプルを貯蔵して、所定貯蔵時間後に残留する初
期Ｓ−MPECの％を調べることにより試験した。
および80℃で強い蛍光下６および12週間にわたりクリー
ムのサンプルを貯蔵して、所定貯蔵時間後に残留する初
期Ｓ−MPECの％を調べることにより試験した。
結果は下記表に示されている：
例８−錠剤 物 質 量
Ｓ−MPEC 50.0g
ステアリン酸マグネシウム 1.3g
コーンスターチ 12.4g
前ゼラチン化コーンスターチ 1.3g
ラクトース 185.0g
上記物質をツインシェルブレンダーで混和し、その後
造粒して、各重量250mgの錠剤に圧縮する。各錠剤は50m
gの活性成分を含有している。錠剤は用量12.5mgの活性
成分が便宜的に得られるように四等分で刻み目をいれて
もよい。
造粒して、各重量250mgの錠剤に圧縮する。各錠剤は50m
gの活性成分を含有している。錠剤は用量12.5mgの活性
成分が便宜的に得られるように四等分で刻み目をいれて
もよい。
例９−カプセル
物 質 量
Ｓ−MPEC 125g
ラクトース 146.0g
ステアリン酸マグネシウム 4.0g
上記物質をツインシェルブレンダーで混和し、その後
１号硬ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが12.5
mgの活性成分を含有するようにする。
１号硬ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルが12.5
mgの活性成分を含有するようにする。
例10−静脈注射溶液
滅菌溶液は、最少量の0.5N塩酸にＳ−MPEC10.0gを溶
解させることにより調製する。この溶液を0.1N水酸化ナ
トリウムで4.3のpHに調整し、塩水で全容量1000mlに希
釈する。溶液は細菌フィルターに通して滅菌する。
解させることにより調製する。この溶液を0.1N水酸化ナ
トリウムで4.3のpHに調整し、塩水で全容量1000mlに希
釈する。溶液は細菌フィルターに通して滅菌する。
本発明は好ましい態様について開示されており、当業
者にとって明らかなその修正および変更もこの出願の請
求の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
者にとって明らかなその修正および変更もこの出願の請
求の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04
43/00 １１４ 43/00 １１４
// Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 211/26
A61K 31/445
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】Ｒ異性体を含まないＳ−２′−〔２−（１
−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド
（Ｓ−MPEC）、その薬学上許容される酸塩、並びにそれ
と４％以内のそれらの対応Ｒ異性体、（Ｒ−MPEC）およ
びその塩のいずれかとの混合物から選択される化合物の
有効5HT2レセプター遮断量を活性成分として含有した、
製剤キャリアを含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項２】0.0001％〜１％のＲ異性体を含有してい
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】Ｓ−MPECまたはそのHCl塩を含有し、Ｒ−M
PECを全くまたは実質的に含ない請求項１または２に記
載の組成物。 - 【請求項４】無水酢酸の存在下で１モルの２−ニトロベ
ンズアルデヒドを１モルの２−ピコリンと反応させ、得
られた２−（ｏ−ニトロスチリル）ピリジンを四級化メ
チル化剤で処理して対応２−（ｏ−ニトロスチリル）−
１−メチルピリジニウム塩を生成させ、接触水素添加に
よりピリジニウム塩を還元して対応２−（ｏ−アミノフ
ェネチル）−１−メチルピペリジン（RS−APEMP）ヒド
ロ塩を生成させ、ヒドロ塩をアルカリ剤で処理して遊離
塩基（RS−APEMP）を遊離させ、その遊離塩基をジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸で処理してＳ−APEMP−DBLTを生成
させ、アルカリ剤との処理によりＳ−APEMP遊離塩基を
そのDBLT塩から遊離させ、Ｓ−APEMPを等モル量のシン
ナモイルクロリドと反応させてＳ−MPECを生成させるこ
とを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物
において使用されるＳ−２′−〔２−（１−メチル−２
−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド（Ｓ−MPEC）
の製造法。 - 【請求項５】請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
物または混合物の治療上許容される量を含んでなること
を特徴とする、５−HT2レセプター遮断効果を得るため
の薬剤。 - 【請求項６】痔、拡張蛇行静脈または静脈もしくは冠状
動脈不全を治療または予防するか、または創傷を治療す
るか、あるいは鎮痛または局所麻酔効果を与える、請求
項５に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/810,503 US5780487A (en) | 1995-08-07 | 1997-02-28 | S-2'- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide |
| US08/810,503 | 1997-02-28 | ||
| PCT/US1998/001304 WO1998038165A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-01-23 | S-2'-(2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl) cinnamanilide as a 5-ht2 receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001527521A JP2001527521A (ja) | 2001-12-25 |
| JP3492378B2 true JP3492378B2 (ja) | 2004-02-03 |
Family
ID=25204013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52083598A Expired - Fee Related JP3492378B2 (ja) | 1997-02-28 | 1998-01-23 | Ｓ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド |
Country Status (11)
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| KR (1) | KR20000075696A (ja) |
| AT (1) | ATE242765T1 (ja) |
| AU (1) | AU750603B2 (ja) |
| CA (1) | CA2282840C (ja) |
| DE (1) | DE69815518T2 (ja) |
| ES (1) | ES2201440T3 (ja) |
| NO (1) | NO318443B1 (ja) |
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| MXPA04005427A (es) * | 2001-12-10 | 2005-04-19 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. |
| AU2003263742A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Cummins-Allison Corp. | Currency processing and strapping systems and methods for using the same |
| DE10358525A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| KR20080070745A (ko) * | 2005-11-17 | 2008-07-30 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| BRPI0618790A2 (pt) * | 2005-11-17 | 2011-09-13 | Novartis Ag | compostos orgánicos |
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| WO2012026914A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Sam Amer & Co., Inc. | Methods and compositions for treating internal and external hemorrhoids |
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| US4064254A (en) * | 1971-03-03 | 1977-12-20 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines therapeutic process and compositions |
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- 1997-02-28 US US08/810,503 patent/US5780487A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1998-01-23 CA CA002282840A patent/CA2282840C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-23 AU AU60377/98A patent/AU750603B2/en not_active Ceased
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- 1998-01-23 EP EP98903668A patent/EP0973741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 AT AT98903668T patent/ATE242765T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1999-08-27 NO NO19994181A patent/NO318443B1/no unknown
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