JP3464800B2 - シナプス応答を増強するベンゾイル−ピペリジン類/ピロリジン類 - Google Patents
シナプス応答を増強するベンゾイル−ピペリジン類/ピロリジン類Info
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Description
関与する脳ネットワーク内のシナプスで機能する受容体
の増強を含む脳不全の予防と治療に関する。
タメートが放出されると、2種類(classes)のシナプ
ス後受容体を刺激する。その2種類は、通常、AMPA/キ
スカレート受容体およびN−メチル−D−アスパラギン
酸(NMDA)受容体と呼ばれる。AMPA/キスカレート受容
体の方は、電位非依存性の高速興奮性シナプス後電流
(「高速EPSC」)を仲介するが、NMDA受容体の方は、電
位依存性の低速興奮性電流を生じる。海馬または皮膚の
切片で実施した研究によると、AMPA受容体が仲介する高
速EPSCは、殆どの環境下で大部分のグルタメート放出シ
ナプス(glutamatergicsynapses)における極めて優勢
な要素である。
代わりに大部分、終脳と小脳に限定されている。これら
の受容体は、Monaghans他のBrain Research、324巻、16
0〜164頁(1984年)に報告されているように、高濃度
で、新皮質の表層、海馬の各主要シナプス領域、および
線条複合体(striatal complex)の中に見られる。動物
およびヒトにおける研究によると、これらの構造体が、
複雑な知覚運動のプロセス(perceptual−motor proces
ses)を組織化して高次行動用のサブストレート(subst
rates)を提供することを示している。したがって、AMP
A受容体は、認知活動の宿主に関与するそれら脳ネット
ワーク(脳の神経回路網)内で伝達を仲介する。
は、知的パフォーマンスに対して大きな利点を有する。
そのような医薬は、記憶のコード化をも容易にする筈で
ある。AraiおよびLynchの論文、Brain Research、598
巻、173〜184頁(1992年)に報告されているような試験
研究によれば、AMPA受容体が仲介するシナプス応答の規
模が増大すると、長期相乗作用(long−term potentiat
ion)(LTP)の誘発を増強する。LTPは、学習中に脳内
で起こることが知られている1タイプの反複性の生理活
動に続くシナプス接触の強さの安定した増大要因であ
る。AMPA型のグルタメート受容体の機能を高める化合物
は、LTP誘発と、いくつものパラダイムで測定される習
得タスクの獲得とを容易にする。Granger他、Synapse 1
5巻、326〜329頁(1993年)、Staubli他、PNAS 91巻、7
77〜781頁(1994年)、Arai他、Brain Res.638巻、343
〜346頁(1994年)、Staubli他、PNAS 91巻、11158〜11
162頁(1994年)、Shors他、Neurosci.Let.186巻、153
〜156頁(1995年)、および国際特許出願公開第WO94/02
475号(PCT/US93/06916号)(LynchおよびRogers、カリ
フォルニア大学理事会)。
の量の証拠がある。例えば、LTPをブロックする化合物
は、動物の記憶形成を妨害し、そしてヒトにおける学習
を混乱させるある種の薬物は、LTPの安定化に拮抗す
る。このことは、del CerroおよびLynchの論文、Neuros
cience 49巻、1〜6頁(1992年)に報告されている。A
MPA受容体を選択的に促進する化合物の可能性のある典
型例は、最近、Ito他、J.Physiol.424巻、533〜543頁
(1990年)に開示されている。これらの著者は、抗痴呆
薬のアニラセタム(aniracetam)(N−アニソイル−2
−ピロリジノン)が、γ−アミノ酪酸(GABA)カイニン
酸(KA)またはNMDA受容体類による応答に影響すること
なく、キセノプス・オーサイテス(Xenopus oocytes)
中に発現される脳AMPA受容体が仲介する電流を増大させ
ることを発見した。また、海馬の切片中にアニラセタム
を注入すると、休止している膜の特性を変えることな
く、高速シナプスの電位の大きさをかなり増大させるこ
とも示されている。アニラセタムが、海馬のいくつかの
部位でシナプス応答を増強すること、およびNMDA受容体
の仲介する電位に全く影響を与えないことが、その後、
確認されている。例えば、Staubli他の論文、Psychobio
logy 18巻、377〜381頁(1990年)およびXiao他の論
文、Hippocampus 1巻、373〜380頁(1991年)を参照。
また、アニラセタムは、効き目と排出が極めて速いこと
が見出されたので、顕性の永続効果なしで繰り返し使用
することができる。これらのことは、行動に関連する医
薬にとって価値ある特徴である。あいにく、アニラセタ
ムを末梢に投与したのでは、脳の受容体に作用しないよ
うである。この医薬は、高濃度(約1.0mM)でしか作用
せず、GuenziとZanettiの論文、J.Chromatogr.530巻、3
97〜406ページ(1990年)によれば、この医薬はヒトに
おいて末梢に投与した後その約80%がアニソイル−GABA
に転化されると報告されている。代謝産物のアニソイル
−GABAは、アニラセタム様の作用が全くないことが分か
っている。
さないある種類の一群の化合物が最近開示された。これ
らの化合物は、「アンパキン(ampakine)類」と称さ
れ、国際特許出願公開第WO94/02475号(PCT/US93/0691
6)(LynchおよびRogers、カリフォルニア大学理事会)
に開示されている。アンパキン類は、アニラセタムより
化学的に安定であり、かつ陽子放射断層撮影法(PET)
で行った試験によって判定した結果、生物学的利用性が
改善されていることを示している。例えば、Staubli他
の論文、PNAS 91巻、11158〜11162頁(1994年)を参
照。
なる新規なクラスのペンズアミド化合物を投与すること
によって、AMPA受容体が仲介するシナプス応答が増大す
ることが発見されたのである。本発明の新規な化合物
は、AMPA受容体が仲介する応答を増大することができる
ので、AMPA受容体に依存する行動の学習を容易にするこ
と、およびAMPA受容体またはこの受容体を利用するシナ
プスの数または効力が減少している症状に治療薬として
使用することを含めて、各種の目的を達成するのに有用
である。
明から明らかになるであろう。
類である。
れHまたはCH2OR5のいずれかであり、ここに、R5は、
H、C1〜C6アルキル、芳香族炭素環部分、芳香族複素環
部分、芳香族炭素環アルキル部分、芳香族複素環アルキ
ル部分、または前記それら部分であってC1〜C3アルキ
ル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ(ただし、アルキル
は、好ましくはC1〜C3アルキルがよい)およびメチテン
ジオキシから選択された一つ以上の置換基で置換された
もの、のいずれかであり、 R3とR4は、それぞれHであるか、または両者で2と3'
の環頂部を架橋する単結合若しくは2と3'の環頂部を連
結する単一の二価連結部分を形成し、この連結部分は、
−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−O−、−N(R
6)−、−N=C(R6)−、−C(O)−、−O−C
(O)−、−C(O)−O−、−CH(OH)−、または−
N(R6)−C(O)−であり、ここにR6は、HまたはC1
〜C6アルキルであり、そして nは、1、2、3または4である。
特許請求の範囲において、2と3'の環頂点を連結する部
分が明示される場合、それぞれの部分の左端は番号2の
環頂点と連結し、そして右端は番号3'の環頂点に連結す
る。
環中にヘテロ原子がない炭素原子の芳香族環または縮合
環の構造体を意味する。その例は、フェニル、ナフチ
ル、アントラシル、およびフェナントラシルである。好
ましい例は、フェニルとナフェチルであり、フェニルが
最も好ましい。用語「芳香族複素環式部分」は、ここで
用いる場合、芳香族環構造体の環の中または縮合環構造
体中の一つ以上の環の中に、一つ以上の非炭素原子を有
する、炭素原子の芳香族環または縮合環の構造体を意味
する。その例は、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリ
ル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリ
ル、およびキナゾリニルである。好ましい例は、フリ
ル、ピラニル、ピロリルおよびピリジルである。
サブクラスのものが好ましい。
置換C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
ルアルキル、または置換フェニルアルキルのいずれかで
あり、そして、その置換基は、C1〜C3アルキル、C1〜C3
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜C3アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ若しくはメチレ
ンジオキシのいずれか、またはこれら置換基の組合せで
ある。より好ましくは、R5は、 H、 C1〜C6アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノもし
くはこれら置換基の組合せで置換されたC1〜C6アルキ
ル、 フェニル、または C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、メチレンジオキシ、
もしくはこれらの置換基の組合せで置換されたフェニル のいずれかである。
フェニルまたはメチレンジオキシフェニルである。
がHで、他方がCH2OR5であるように選択される。
−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−O−、−C(O)
−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、または−CH
(OH)−である。さらに好ましい実施態様においては、
R3とR4は、両者ともHであるか、または両者が一緒にな
って番号2と番号3'の環頂点を連結する単一の酸素原子
(−O−)を形成する。
に示す。
て、各種の方式で合成することができる。一つの反応系
によれば、α−ハロトルイル酸を、ウイリアムソンのエ
ーテル合成法にしたがい少なくとも2当量の低級アルコ
ールのアルカリ塩と接触させて、エーテル結合を生成さ
せる。得られたアルコキシメチル安息香酸を、カルボニ
ルジイミダゾール、塩化チオニル、ジシクロヘキシカル
ボジイミドまたは他の適切な活性剤で活性化させ、次い
で適切なアミンと反応させてカルボキサミド結合を得
る。
(例えば、トリエチルアミン)プラス酸塩化物(例えば
り、塩化ピバロイル)で活性化して、適切なアミンにカ
ップリングする混合酸無水物を生成させることによっ
て、ホルミル置換芳香族カルポキサミドが製造される。
次に、上記ホルミル基を、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの適切な還元剤で還元してアルコールにする。得
られたアルコールの基を、アルコールのアルカル塩で置
換可能な脱離基に変換する。その脱離基は、塩化チオニ
ル、臭化チオニル、若しくは塩酸、臭化水素酸またはヨ
ウ水素酸などの鉱酸のような試薬によって、または第三
級アミンプラス適切な無水スルホン酸若しくはスルホニ
ルハロゲン化物の組合せ作用によって、製造することが
できる。あるいは、上記アルコールは、プロトンを除く
ことによって活性化することができる。これは、ジメチ
ルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中の水素化ナト
リウムなどの強塩基の作用で達成される。得られたアル
コキシドを、次いで、適切な脱離基を有する適切なハロ
ゲン化アルキルまたは他のアルキル化合物と反応させ
て、所望のエーテル結合を生成させる。
を架橋する単一連結基を形成させたような縮合環構造体
は、以下の方法で製造することができる。適当に置換さ
れたサリチル酸のカルボキシル基を、ジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフランまたは他の無水溶媒
中でカルボニルジイミダゾールで活性化させる。次に、
H2N(CH2)3CH(OCH2CH3)2などのアミノアルキルアセ
タールを添加する。得られたアミドを、クロロホルムま
たはジクロロメタンなどの低塩基性の溶媒中でアリール
スルホン酸、アルキルスルホン酸、トリフルオロ酢酸ま
たは他の強酸で処理して、そのアセタールを開裂させ、
次いで中間体のアルデヒドをアミドの窒素とフェノール
の酸素で環化させる。
中に組み入れることができる。その例は、カプセル剤、
錠剤、シロップ剤、坐剤および各種の注射用形態であ
る。これら化合物の投与は、経口、頬側、直腸、非経口
および腹腔内の投与をはじめとして、各種の方法で実施
することができる。投与レベルは、広い範囲に変えるこ
とができ、特定の患者または症状に対する最適投与量
は、当該技術分野の当業が容易に決定することができ
る。典型的な投与量は、数mg〜数dgの範囲である。この
発明の化合物の好ましい調剤配合物は、経口製剤であ
り、特に、有効成分を約1mgから約100mgまで各々含有し
ているカプセル剤または錠剤である。化合物の強さによ
って、典型的な投与量は、1日当たり1回1錠剤で10mg
または1日当たり1回一つの持効性のカプセル若しくは
錠剤で1〜2mgである。持効効果は、異なるpH値で溶解
するカプセル材料、浸透圧でゆっくり放出するカプセ
ル、または放出を制御する他の公知の方法によって、得
ることができる。この発明の化合物よる治療が考えられ
る被検体としては、ヒト、飼育動物、実験動物および家
畜がある。
発明の化合物は、例えば、AMPA受容体の生物理的特性を
生化学的特性およびニョーロン(neuronal circuitry)
の作動時上での興奮性伝達の選択的増強の因果関係を研
究するための研究用具として役立てることができる。こ
の発明の化合物は、中心シナプスに到達するので、AMPA
受容体の電流を増強する行動効果を実験するのに使用で
きる。
発明の化合物は、ヒトに対し、多数の潜在的な用途を持
っている。例えば、興奮性シナプスの強さを増大させる
ことによって、老化および脳の疾患(例えば、アルツハ
イマー症)に関連するシナプスまたは受容体の損失を補
償することができる。AMPA受容体を増強することによっ
て、高等脳領域(higher brain regions)に見られる多
シナプス回路による、より高速のプロセシングが起こる
ので、知覚運動のパフォーマンスと知的パフォーマンス
を増大させることができる。他の例として、AMPA受容体
が仲介する応答が増大すると、記憶をコード化すると考
えられているタイプのシナプス変化が助長されるので、
この発明の化合物は、記憶増強剤として機能すると考え
られる。この発明の化合物に考えられるその他の用途と
しては、AMPA受容体を利用する脳ネットワーク(脳の神
経回路網)に依存する感覚運動(sensory motor)に問
題のある被検体(患者)のパフォーマンスの改善、AMPA
受容体を利用する脳ネットワークによる認知タスクに障
害のある被検体のパフォーマンスの改善、記憶欠失が見
られる患者のパフォーマンスの改善、うつ病、アルコー
ル障害および精神***病の治療、並びに外傷を受けてい
る被検体の回復の改善がある。
で、認識、運動または知覚のタスクを学習するのに必要
な時間を減らすために採用することができる。あるい
は、これらの化合物は、認識、運動または知覚のタスク
が保持される時間を長くするために採用することができ
る。さらに、これらの化合物は、認識、運動または知覚
のタスクを想起する際になされる誤りの量および/また
は重症度を低減させるために採用することができる。こ
のような治療は、神経系に損傷を受けた個体または神経
系の疾患にかかっている個体、特に神経系のAMPA受容体
の数に影響する損傷または疾患のある個体に対して特に
有利であることを立証することができる。
る。これら実施例で取り上げる化合物は、前記の化学式
で表されるもので、該当する化学式の下側に記したロー
マ数字に対応するローマ数字で番号を付す。
合物I:前記一般式中、R1=R3=R4=H、R2=CH2OCH3)
の製造 1−(4'−メトキシメチルベンゾイル)ピペリジンの
合成を、ウイリアムソンのエーテル合成法によって、4
−ブロモメチル安息香酸から4−メトキシメチル安息香
酸を製造することから開始した。具体的に述べると、0.
9g(39mmol)のナトリウムを、水浴で冷却しながら、30
mLのメタノールに添加した。そのナトリウムが反応した
後、2.237g(10.4mmol)の臭酸を添加し、その溶液を2
時間還流した。5mLの水を添加した後、ロータリーエバ
ポレーターでメタノールを除いたところ、白色残留物が
得られた。次いで、その残留物を50mLの水に溶解し、そ
の溶液を6規定のHClでpH<2の酸性にし、白色の沈澱
を得た。その生成物を、CH2Cl2と水に分配し、水性相を
CH2Cl2で3回洗浄した。そのCH2Cl2の洗浄液を元のCH2C
l2相に混合し、この溶液をNa2SO4で乾燥した。次いで、
前記乾燥剤を濾過して除去し、次に溶媒をロータリーエ
バポレーターで除去して、1.636gの白色で融点が119.1
〜119.6℃の4−メトシメチル安息香酸を得た。
mLのCH2Cl2中に懸濁させ、それに1.57gのカルボニルジ
イシダゾール(CDI)を添加した。1時間後、1.1mLのピ
ペリジンを添加し、さらに2時間後、その反応混合物を
ジエチルエーテルで希釈し、次に、1規定のHClで抽出
し、続いてNaHCO3の10%水溶液で抽出した。溶媒をロー
タリーエバポレーターで除いて、2.22gの黄色の油状物
を得た。約120℃でバルブツーバルブ(bulb to bulb)
蒸留を行って、無色の油状物が生成された。500MHzでの
核磁気共鳴スペクトロスコピー(NMR)によって、TMSに
比較して、7.37(4H、AB quartet)、4.47(2H、s)、
3.72(2H、brs)、3.41(3H、s)、3.33(2H、brs)、
1.67(4H、brs)および1.5ppm(2H、brs)で共鳴が認め
られ、生成物の構造が1−(4'−メトキシメチルベンゾ
イル)ピペリジンの構造であることが確認された。
合物II:R1=CH2OCH3、R2=R3=R4=H)の製造 市販の3−クロロメチルベンゾイルクロリド(1.00
g、5.29mmol)を、5%モル過剰のピペリジンを含有す
る20mLの氷冷メタノールに添加した。5分後に、600mg
のNaHを4分間かけて添加した。前記氷浴を除いて、そ
の溶液を約15分間、加熱還流した。冷却溶液を70mLの水
で希釈し、ロータリーエバポレーターでメタノールを除
去した。得られた水溶液を、5mLの6規定のHClで酸性に
し、CH2Cl2で3回、次いでジエチルエーテルで2回抽出
した。これらの有機溶液を合し、20mLの10%Na2CO3の水
溶液で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒をロータ
リータリーエバポレーターで除いて、ほぼ無色の油状物
を得た。シリカゲルで精製して少量のメチルエステルを
除き、純品の生成物を得た。赤外分光(IR)では、1630
cm-1でアミドカルボニルであった。1HのNMRでは、δ7.3
7(3H、m)、7.30(1H、m)、4.47(2H、s)、3.7
(2H、brs)、3.40(3H、s)、3.35(2H、brs)、1.67
(4H、brs)および1.52ppm(2H、brs)であった。これ
らのデータを集約して、生成物の構造が1−(3'−メト
キシメチルベンゾイル)ピペリジンであることが確認さ
れた。
合物III:R1=R3=R4=H、R2=CH2OC2H5)の製造 メタノールの代わりにエタノールを用いたことを除い
て、上記の実施例1に記載したのと同一の手順を実施し
た。1HのNMRは、δ7.37(4H、s)、4.52(2H、s)、
3.7(2H、brs)、3.56(2H、q、J=6.87Hz)、3.34
(2H、brs)、1.67(4H、brs)、1.5(2H、brs)および
1.26ppm(3H、t、J=6.98Hz)であった。したがっ
て、生成物の構造は、1−(4'−エトキシメチルベンゾ
イル)ピペリジンの構造であることが確認された。
(化合物IV:R1=R3=R4=H、R2=CH2OH)および1−
(4'−(3",4"−メチレンジオキシフェノキシ)−メチ
ルベンゾイル)ピペリジン(化合物V:R1=R3=R4=H、
R2=3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)の製造 これら化合物の合成を、4−カルボキシベンズアルデ
ヒド(34.5mmol)を50mLのCH2Cl2に懸濁させ、5mLのト
リエチルアミンを添加し、5分後に4.25mLの塩化ピバロ
イルを添加することで、開始した。1.5時間後に、攪拌
しながら上記反応液に3.42mLのピペリジンを添加し、次
いで2時間後に、その溶液をエーテルで希釈し、5%の
NaHCO3溶液で2回、希HClで3回洗浄し、最後にNaCl飽
和溶液で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥し、次
いでロータリーエバポレーターで溶媒を除去して、7.38
gの1−(4'−ホルミルベンゾイル)ピペリジンを得
た。
を、40mLの無水エタノールに溶解し、次に540mgのNaBH4
を2時間かけて添加した。薄層クロマトグラフィーが、
アルデヒドの残っていないことを示したとき、2.5mLの
酢酸で反応を停止させた。エタノールをロータリータリ
ーエバポレーターで除去し、残留物を30mLの水中に取り
出した。生成物のアルコールを、25mLのCH2Cl2の2容量
と25mLのエーテルとで、抽出した。有機抽出液を合し、
Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターでこれら
溶媒を除いて、4.08gの1−(4'−ヒドロキシメチルベ
ンゾイル)ピペリジンを得、これを濾過して集め石油エ
ーテルで洗浄した。生成物(化合物IV、1−(4'−ヒド
ロキシメチルベンゾイル)ピペリジン)は、融点が119.
6〜122.7℃であった。1HのNMRは、4.715(2H、d、J=
5.5Hz)ppmでメチレンのプロトンを示した。
Cl3に溶解し、続いて0.66mLの塩化チオニルを添加し
た。得られた溶液を1時間還流し、次いで一夜室温に静
置させた。次にロータリーエバポレーターを用いて容積
を50%減らし、その溶液をCCl4と石油エーテルで希釈し
て、結晶化させた。生成物1−(4'−クロロメチルベン
ゾイル)ピペリジンを収率92%で単離し、その融点は10
6〜108℃であった。
した。この合成を実施するため、sesamol(3,4−メチレ
ンジオキシフェノール)のアニオンを、乾燥ジメチルホ
ルムアミド中、NaHの作用で製造した。前パラグラフ由
来の塩化物を上記フェノキシドに添加して、所望の生成
物を84%の収率で得、融点は93.4〜93.7℃であった。そ
の1HのNMRのスペクトルは、7.42(4H、AB quartet)、
6.70(1H、d、J=8.45Hz)、6.556(1H、d、J=2.4
1Hz)、6.39(1H、q、J=2.41および8.51Hz)、5.917
(2H、s)、5.007(2H、s)、3.7(2H、brs)、3.35
(2H、brs)、1.7(4H、brs)および1.5ppm(2H、brs)
で共鳴を示した。その結果、生成物の構造は、1−(4'
−(3",4"−メチレンジオキシフェノキシ)メチルベン
ゾイル)ピペリジン(化合物V)の構造であることが確
認された。
ロロ[2,1−b][1,3]ベンゾキサジン−9(3aH)−
オン(化合物VI:R1=H、R2=CH2OCH3、{R3+R4}=−
O−)の製造 (この化合物の命名法に使用される環頂点の番号付けシ
ステムは、その縮合環構造体がR3とR4の結合によって形
成されているので、前記一般式のそれとは異なってい
る) 4−メチルサリチル酸の臭素化反応を、500Wの石英/
ハロゲンランプで照明しながら、Br2を用いてCCl4中で
実施した。得られた4−ブロモメチルサリチル酸を、4
当量のメトキシドを含有するメタノール中で、ウイリア
ムソンのエーテル合成法によって、4−メトキシメチル
サリチル酸に変換した。
4−メチルサリチル酸を含有)を、15mLのエーテルと20
mLのCH2CL2中にカルボニルジイミダゾールを1.65g入れ
たもので処理した。反応が完了した(約30分)後、攪拌
しながら、20mLの4−アミノブチルアルデヒドジエチル
アセタールを添加した。2時間後に、大部分の溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去し、その濃縮された溶液
をエーテルで希釈した。その有機溶液を希塩酸で洗浄
し、5%のNaHCO3溶液で2回洗浄し、希塩酸で2回洗浄
し、最後に飽和NaCl溶液で洗浄した。得られた溶液をNa
2SO4で乾燥し、次に溶媒をロータリーエバポレーターで
除去して、アミドアセタールに相当する淡黄色の油状物
を得た。その油状物を10mLのCHCL3に溶解し、これに100
mgの(+)−ショウノウスルホン酸を添加した。得られ
た溶液を一夜室温に静置させた。溶媒を除いてシリカゲ
ルを用いるクロマトグラフィーで精製して、純品の生成
物を得た。IRスペクトルは、1670cm-1でアミドカルボニ
ルの伸縮モードであった。1HのNMRは、7.90(1H、d、
J=7.87Hz)、7.06(1H、d、J=8.07Hz)、6.956(1
H、s)、5.487(1H、t、J=5.84Hz)、4.457(2H、
s)、3.845(1H、dt、J=11.48および7.25Hz)、3.59
〜3.64(1H、ddd、J=11.53、8.01および5.11Hz)、3.
401(3H、s)、2.40〜2.47(1H、m)、2.22〜2.29(1
H、m)、2.07〜2.15(1H、m)および1.89〜1.98ppm
(1H、m)で共鳴し、生成物の構造は、(R,S)−6−
メトキシメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−
b][1,3]ベンゾキサジン−9(3aH)−オンの構造で
あることが確認された。
ロロ[2,1−b][1,3]ベンゾキサジン−9(3aH)−
オン(化合物VII:R1=CH2OCH3、R2=R5=H、{R3+
R4}=−O−)の製造 この化合物は、5−ホルミルサリチル酸で開始して上
述した方法で合成して、白色の固体として得た。その1H
のNMRの共鳴は、7.88(1H、d、J=2.04Hz)、7.43(1
H、q、J=8.36および2.10Hz)、6.956(1H、d、J=
8.36Hz)、3.60〜3.64(1H、m)、3.37(3H、s)、2.
40〜2.47(1H、m)、2.22〜2.29(1H、m)、2.08〜2.
16(1H、m)および1.90〜1.99ppm(1H、m)であり、
生成物の構造は、(R,S)−7−メトキシメチル−2,3−
ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−b][1,3]ベンゾキサジ
ン−9(3aH)−オンの構造であることが確認された。
を使用して、生体外の実験法によって下記の手順に従い
測定した。人工脳骨髄液(ACSF)が連続的に潅流されて
いる記録チェンバ内に海馬の切片を保持して、その切片
の中の興奮性応答(フィールドEPSP)を測定した。15分
の間隔の中で、各種濃度の試験化合物を含有する潅流媒
体に切り換えた。医薬潅流の直前と終了時に集めた応答
値を重ね合わせて、EPSPの振幅の増加百分率およびピー
ク高さの1/2の高さにおける応答値の幅(半幅)の増加
百分率を算出した。
Sprague−Dawleyラットから海馬を取りだし、生体外の
切片(400μmの厚み)を調製し、通常の方法を利用し
て35℃のインターフェイスチェンバ内に保持した。この
方法は、J.Physiol.276巻、353〜367頁(1978年)に報
告されているDunwiddieとLynchが使用した手法である。
そのチェンバには、NaClを124mM、Kclを3mM、KH2PO4を
1.25mM、MgSO4を2.5mM、CaCl2を3.4mM、NaHCO3を26mM、
グルコースを10mM、およびL−アスコルベートを2mM含
有するACSFを0.5mL/分で絶えず潅流した。二極式ニクロ
ム刺激電極を、海馬のサブフィールド(subfield)CA3
のボーダー(border)の近くのサブフィールドCA1の樹
枝状層(stratum radiatum)に配置した。
サブディビジョンCA3中のニョーロンから発してCA1ニュ
ーロンの樹状突起のシナプスで終るシャファー交連(S
C)線維の集団を活性化させた。これらのシナプスは、
活性化されると、伝達物質のグルダメートを放出する。
グルタメートは、シナプス後AMPA受容体に結合し、その
受容体は、過渡的に関連イオンチャンネルを開いてナト
リウムの流れをシナプス後細胞に入れる。この流れによ
って細胞外スペースに電圧が生じ(フィールド興奮性シ
ナプス後電位、すなわち、フィールド「EPSP」)、この
電圧を、CA1のstratum radiatumの中程に配置された高
インピーダンス記録電極で記録する。
5〜2.0mV)を生じるように調節し、対の刺激パルスを、
200msのパルス間間隔で40秒毎に加えた。第二応答のフ
ィールドEPSPをデジルタル化し、分析して、振幅と半幅
を求めた。応答が15〜30分間安定(ベースライン)した
ならば、試験化合物を、潅流ラインに約15分間加えた。
次いで、潅流を変えて、通常のACSFに戻した。
は、SC線維が部分的に刺激されると、CA1の錐体細胞内
に抑制性シナプス後電圧(IPSP)を発生させる介在ニョ
ーロンを活性化するからである。このフィードフォワー
ドIPSPは、典型的に、EPSPがそのピークに到達した後
に、起こる。このフィードフォワードIPSPは、再分極を
促進し、EPSPの減衰相を短くして、試験化合物の作用を
部分的にマスクすることができる。フィードフォワード
IPSPのこれに関連した特徴の一つは、刺激パルスに続く
数百msの間は、再活性化できないことである。この現象
は、200msの間隔をおいて対のパルスを送り、第二の
(「primed」)応答をデータ分析に用いることにより、
IPSPを除くのに有利に利用できる。
フィールドEPSPは、AMPA受容体によって仲介されること
が知られている。すなわち、Kessler他の論文、Brain R
es.560巻、337〜341頁(1991年)で報告されているよう
に、AMPA受容体は、そのシナプス内に存在しており、そ
の受容体を選択的にプロックする医薬は、フィールドEP
SPを選択的にプロックする。アニラセタムは、AMPA受容
体チャンネルの平均開放時間を増大するので、シナプス
電流の振幅を増大し、その持続を延ばす。これらの作用
は、諸文献に報告されているように、フィールドEPSPに
そのまま反映される。例えば、Staubli他、Psychobiolo
gy 18巻、377〜381頁(1990年)、Xiao他、Hippocampus
1巻、373〜380頁(1991年)、およびStaubli他、Hippo
campus 2巻、49〜58頁(1992年)を参照。アニラセタム
とアンパキン類は、この応答の振幅を増大し、かつ応答
の持続時間を延長する。
(ACSF液のみ)の25%増の値まで増大させるのに、必要
な各試験化合物の濃度の推定値を例挙してある。また、
この表には、EPSPの半幅値を50%増大するのに必要な各
試験化合物の濃度の推定値を例挙してある。これらのパ
ラメータは、大多数のアンパキン類に見られるそれぞれ
の最大効果の約1/4を示す強健な結果(robust result
s)のマーカーとして選択した。下記表に示すデータ
は、この発明の諸化合物が、両測定において投与量に依
存して増大し、50μMという低濃度で有効であったこと
を示している。
る。この明細書に記載したこの発明の投与量、投与方法
および他のパラメータは、この発明の思想と範囲から逸
脱することなく、各種各様にさらに改変したりまたは代
替することができるところであり、このことは当該技術
分野の当業者であれば容易に分かることであろう。
Claims (9)
- 【請求項1】下記の環頂点番号を付した化学式を有する
化合物であって、 ここに、 (a)R3およびR4は両者で−O−を形成し、R1およびR2
の一方はHで、他方はCH2OR5であり、そのR5は、H、C1
〜C6アルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、
またはヒドロキシ、ハロ、アミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されたC1〜C6アルキルであり、そしてnは2
または3であるか、 (b)R3およびR4は各Hであり、R1およびR2の一方はH
で、他方はCH2OR5であり、そのR5は、H、C1〜C6アルキ
ル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、またはヒド
ロキシ、ハロ、アミノもしくはジアルキルアミノで置換
されたC1〜C6アルキルであり、そしてnは2または3で
あり、 ただし、R3およびR4が各Hであり、R1がHで、R2がCH2O
Hであり、そしてnが3である場合を除く ことを特徴とする化合物。 - 【請求項2】請求項1に記載の化合物であって、 前記(a)の場合において、R5は、H、C1〜C3アルキ
ル、フェニルまたはメチレンジオキシフェニルのいずれ
かであり、 前記(d)の場合において、R5は、H、C1〜C3アルキ
ル、フェニルまたはメチレンジオキシフェニルのいずれ
かである ことを特徴とするもの。 - 【請求項3】請求項1に記載の化合物であって、 R1がHであり、R2がメトキシメチルであり、R3がHであ
り、R4がHであり、そしてnが3である ことを特徴とするもの。 - 【請求項4】請求項1に記載の化合物であって、 R1がメトキシメチルであり、R2がHであり、R3がHであ
り、R4がHであり、そしてnが3である ことを特徴とするもの。 - 【請求項5】請求項1に記載の化合物であって、 R1がHであり、R2がエトキシメチルであり、R3がHであ
り、R4がHであり、そしてnが3である ことを特徴とするもの。 - 【請求項6】請求項1に記載の化合物であって、 R1がHであり、R2が3,4−メチレンジオキシフェノキシ
メチルであり、R3がHであり、R4がHであり、そしてn
が3である ことを特徴とするもの。 - 【請求項7】請求項1に記載の化合物であって、 前記(a)の場合において、R1がHであり、R2がメトキ
シメチルであり、そしてnが2である ことを特徴とするもの。 - 【請求項8】請求項1に記載の化合物であって、 前記(a)の場合において、R1がメトキシメチルであ
り、R2がHであり、そしてnが2である ことを特徴とするもの。 - 【請求項9】請求項1〜8のいずれかの化合物を有効成
分として含有してなる ことを特徴とするAMPA受容体によって仲介されるシナプ
ス応答を増強する医薬。
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