JP3454427B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents

ピペラジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ピペラジン誘導体
およびそれらの塩に関する。
【０００２】より詳しくは、本発明は、タキキニン拮抗
作用、特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニン
Ａ拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性
を有する新規ピペラジン誘導体およびそれらの塩、それ
らの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに
それらの医薬としての用途に関する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の一つ
の目的は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタンスＰ
拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用、ニューロキニン
Ｂ拮抗作用などの薬理活性を有する新規で有用なピペラ
ジン誘導体およびそれらの塩を提供することである。
【０００４】本発明の他の目的は、前記のピペラジン誘
導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
【０００５】本発明のさらに他の目的は、前記のピペラ
ジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することであ
る。
【０００６】本発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動
物におけるタキキニン媒介疾患、たとえば喘息、気管支
炎、鼻炎、咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタ
ルなどの眼疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ
んま疹、その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマ
チ性関節炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまた
は疼痛（たとえば片頭痛、頭痛、歯痛、癌性疼痛、背痛
など）；などの治療または予防に有用な、前記のピペラ
ジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩のタ
キキニン拮抗薬、特に、サブスタンスＰ拮抗薬、ニュー
ロキニンＡ拮抗薬またはニューロキニンＢ拮抗薬として
の用途を提供することである。
【０００７】
【従来の技術】ＷＯ９７／２２５９７Ａ１およびＷＯ９
８／５７９５４Ａ１に記載されているように、タキキニ
ン拮抗作用などの薬理活性を有するいくつかのピペラジ
ン誘導体が知られている。
【０００８】
【発明の開示】本発明の目的化合物は、下記の一般式
（Ｉ）
【０００９】
【化８】
【００１０】［式中、Ｙは結合または低級アルキレン、
Ｒ1は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、
シクロ（低級）アルキルスルホニル、アミノスルホニ
ル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ（低級）アルキ
ルアミノスルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホ
リニルスルホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスル
ホニル、ピロリルおよびピリジルよりなる群から選択さ
れた１ないし３個の同一または異なる置換基で置換され
たアリール、
【００１１】Ｒ2は、低級アルキル、モノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルキル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アルコキシ（低級）アルコ
キシ（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ジフェニル（低
級）アルキルシリルオキシ、トリ（低級）アルキルシリ
ルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ、アミ
ノ、［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルカルボニル］アミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ−（低
級アルキル）−［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルカルボニル］アミノ、ピロリジニル、およ
び低級アルコキシ（低級）アルキルまたは低級アルキル
で置換されていてもよいモルホリニルよりなる群から選
択された１ないし３個の同一または異なる置換基で置換
されたアリール、Ｒ3は水素または低級アルキル、
【００１２】Ｒ4は（３−ピリジル）メチル、（３−ピ
リジル）エチル；３−（３−ピリジル）プロピル；３−
（３−ピリジル）プロペニル；３−（３−ピリジル）プ
ロピニル；チアゾリル（低級）アルキル、１，２，４−
チアジアゾリル（低級）アルキルまたは１，２，４−オ
キサジアゾリル（低級）アルキル、その各々はハロゲ
ン、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級）アル
キルアミノで置換されている；トリフェニル（低級）ア
ルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルで置換されて
いてもよいピラゾリルメチル；低級アルキル、低級アル
コキシ（低級）アルキルモルホリニル（低級）アルキル
または低級アルコキシ（低級）アルキルモルホリニルカ
ルボニル（低級）アルキルで置換されたピラゾリル（低
級）アルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ（低級）アル
キルよりなる群から選択された１または２個の同一また
は異なる置換基で置換されたピロリジニル（低級）アル
キル；ピペリジルメチル；
【００１３】ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコ
キシ（低級）アルキルよりなる群から選択された１また
は２個の同一または異なる置換基で置換されたピペリジ
ル（低級）アルキル；［２，６−ジ［ヒドロキシ（低
級）アルキル］ピペリジル］（低級）アルキル；（２，
６−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル；（２，２
−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル；（３，３−
ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル；（シス−３，
５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル；（（３
Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）ア
ルキル；（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル；（２−メトキシメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル；（３−メトキシメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル；（２−メトキシメチル−５−メ
チルモルホリノ）（低級）アルキル；（２−メトキシメ
チル−５，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキ
ル；（３，５−ジメトキシメチルモルホリノ）（低級）
アルキル；（２，２−ジメトキシメチルモルホリノ）
（低級）アルキル；（２，３−ジメトキシメチルモルホ
リノ）（低級）アルキル；（２，６−ジメトキシメチル
モルホリノ）（低級）アルキル；（２−メトキシメチル
モルホリノ）（低級）アルケニル；（３，３−ジメチル
モルホリノ）（低級）アルキニル；（２−メトキシメチ
ルモルホリノ）（低級）アルキニル；（２−メトキシメ
チル−５−メチルモルホリノ）（低級）アルキニル；キ
ノリ（低級）アルキル；
【００１４】［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニ
ル］（低級）アルキル；［４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル］（低級）アルキ
ル；［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］
−１，４−オキサジニル］（低級）アルキル；（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６
−イル）（低級）アルキル；または式
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ１ない
し２の整数、ｑは０ないし２の整数を示す。）で表さ
れ、１または２個の低級アルキルで置換されていてもよ
い飽和複素環基で置換された低級アルキル、ただし、Ｒ
4が３−（３−ピリジル）プロピル；３−（３−ピリジ
ル）プロペニル；ヒドロキシ（低級）アルキルで置換さ
れていてもよいピラゾリルメチル；（２−メトキシメチ
ルモルホリノ）（低級）アルキル；（３−メトキシメチ
ルモルホリノ）（低級）アルキル；または（２−メトキ
シメチルモルホリノ）（低級）アルキニルである場合、
Ｒ2はジ（低級）アルキルフェニルではない、をそれぞ
れ意味する。]で表される。
【００１７】目的化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子およ
び二重結合に基づく立体異性体が１個またはそれ以上存
在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混
合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
【００１８】また、目的化合物（Ｉ）の異性化または転
移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがある
が、この異性化または転移の結果として得られる化合物
もまた本発明の範囲に含まれる。
【００１９】さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たと
えば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる
形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００２０】本発明に従って、目的化合物（Ｉ）または
その塩は、下記の式で示す諸方法によって製造すること
ができる。
【００２１】製造法１
【化１０】
【００２２】製造法２
【化１１】
【００２３】（上記各式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4はそれぞれ前記定義の通り、Ｘ1は低級アルキレン、
Ｚ1は低級アルキニレン、Ｒ5は３−ピリジル、Ｗ1は脱
離基、をそれぞれ意味する。）出発化合物（ＩＩ）およ
び（ＩＩＩ）のいくつかは、新規であり、下記の製造例
および実施例に記載された方法またはそれらと同様の方
法で製造することができる。
【００２４】出発および目的化合物の好適な塩は、慣用
の無毒の医薬として許容される塩であって、有機酸塩
（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付
加塩；またはアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸など）との塩；またはアルカリ金
属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）および
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など）などの金属塩；アンモニウム塩；有機塩基
塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）な
どを挙げることができる。
【００２５】本明細書の以上および以下の記述におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例お
よび実例を次に詳細に説明する。
【００２６】特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数
１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。
【００２７】好適な「低級アルキレン」としては、炭素
原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を有する直
鎖または分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチルメ
チレン、メチルトリメチレン、ヘキサメチレンなどを挙
げることができ、好ましいものとしては、メチレン、エ
チレン、トリメチレンまたはメチルメチレンを挙げるこ
とができる。
【００２８】好適な「低級アルキニレン」としては、炭
素原子２ないし６個を有するもの、たとえばエチニレ
ン、プロピニレン、ブチニレンなどを挙げることがで
き、好ましいものとしては、プロピニレンまたはブチニ
レンを挙げることができる。
【００２９】「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル」、「モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」などの好適な「ハロゲン」およ
び「ハロゲン」部分としては、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を挙げることができる。「ヒドロキシ（低級）
アルキニル」、「ピラゾリル（低級）アルキル」などの
好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部分と
しては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝
状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど
を挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ1−Ｃ4
アルキルを、最も好ましいものとしては、メチル、エチ
ルまたはプロピルを挙げることができる。
【００３０】「（２−メトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルケニル」の好適な「低級アルケニル」部分とし
ては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−
（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−
または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−
または３−または４−または５−）ヘキセニル、メチル
ビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）
メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または
２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニ
ル、１−（または２−または３−または４−）メチル−
１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げるこ
とができ、より好ましい例としては、Ｃ2−Ｃ4アルケニ
ルを挙げることができる。
【００３１】好適な「アリール」としては、フェニル、
ナフチルなどを挙げることができ、好ましいものとして
は、Ｃ6−Ｃ10アリールを、最も好ましいものとして
は、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
【００３２】「低級アルコキシ（低級）アルキルモルホ
リニル（低級）アルキル」、「低級アルコキシ（低級）
アルキルモルホリニルカルボニル（低級）アルキル」な
どの好適な「低級アルコキシ」および「低級アルコキ
シ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブト
キシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとして
は、Ｃ1−Ｃ4アリールを、最も好ましいものとしては、
メトキシを挙げることができる。る。
【００３３】好適な「脱離基」としては、低級アルコキ
シ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、
ペントキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキ
シ、ナフトキシなど）、酸残基などを挙げることができ
る。
【００３４】好適な「酸残基」としては、ハロゲン（た
とえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ
（たとえばメチタンスルホニルオキシ、フェニルスルホ
ニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、トルエンス
ルホニルオキシなど）などを挙げることができる。
【００３５】目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
以下のものを挙げることができる。
【００３６】Ｙは低級アルキレン（より好ましいものと
しては、Ｃ1−Ｃ4アルキレンを、最も好ましいものとし
ては、メチレン）、Ｒ1は、ハロゲン（より好ましくは
フッ素または塩素）、低級アルキル（より好ましくはＣ
1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）、低級アルコ
キシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好まし
くはメトキシ）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル（より好ましくはトリハロ（低級）アルキ
ル、最も好ましくはトリフルオロメチル）、ニトロ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ（より好ましくはＣ1−Ｃ4ア
ルキルアミノ、最も好ましくはメチルアミノ）、ジ（低
級）アルキルアミノ（より好ましくはジ（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルアミノ、最も好ましくはジメチルアミノ）、低級
アルキルチオ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルチオ、
最も好ましくはメチルチオ）、低級アルキルスルホニル
（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニル、最も好
ましくはメタンスルホニル）、シクロ（低級）アルキル
スルホニル（より好ましくはシクロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルスルホニル、最も好ましくはシクロペンチルスルホニ
ル）、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニ
ル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルアミノスルホニ
ル、最も好ましくはメチルアミノスルホニル）、ジ（低
級）アルキルアミノスルホニル（より好ましくはジ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、最も好ましくはジ
メチルアミノスルホニル）、ピロリジニルスルホニル
（より好ましくはピロリジノスルホニル）、モルホリニ
ルスルホニル（より好ましくはモルホリノスルホニ
ル）、ピロリルスルホニル（より好ましくは１−ピロリ
ルスルホニル）、ピリジルスルホニル（より好ましくは
４−ピリジルスルホニル）、ピロリル（より好ましくは
１−ピロリル）およびピリジル（より好ましくは４−ピ
リジル）よりなる群から選択された１または２個の同一
または異なる置換基で置換されたフェニル、Ｒ2は、低
級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好
ましくはメチルまたはイソプロピル）、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル（より好ましくはモ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
最も好ましくはトリフルオロメチル）、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニルオキシ
（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルスルホニル、最も好ましくはトリフル
オロメチルスルホニルオキシ）、ハロゲン（より好まし
くは塩素またはフッ素）、低級アルキレンジオキシ（よ
り好ましくはＣ1−Ｃ4アルキレンジオキシ、最も好まし
くはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）、低級
アルコキシ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も
好ましくはメトキシ）、低級アルコキシカルボニル（よ
り好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、最も好ま
しくはメトキシカルボニル）、低級アルコキシ（低級）
アルコキシ（低級）アルコキシ（より好ましくはＣ1−
Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、最も好ましくは（２−メトキシエトキシ）メ
トキシ）、ヒドロキシ、ジフェニル（低級）アルキルシ
リルオキシ（より好ましくはジフェニル（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルシリルオキシ、最も好ましくはジフェニル（第三
級ブチル）シリルオキシ）、トリ（低級）アルキルシリ
ルオキシ（より好ましくはトリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルシ
リルオキシ、最も好ましくはジメチル（第三級ブチル）
シリルオキシ）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好
ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好まし
くはヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）、シアノ、アミノ、［モノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルキルカルボニル］アミノ（より
好ましくは［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルカルボニル］アミノ、最も好ましくは
（トリフルオロメチルカルボニル）アミノ）、低級アル
キルアミノ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、
メチルアミノ）、Ｎ−（低級アルキル）−［モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルカルボニル］ア
ミノ（より好ましくはＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−［モ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカ
ルボニル］アミノ、最も好ましくはＮ−メチル−（トリ
フルオロメチルカルボニル）アミノ）、ピロリジニル
（より好ましくはピロリジノ）、および低級アルコキシ
（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチ
ル）または低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アル
キル、最も好ましくはメチル）で置換されていてもよい
モルホリニル（より好ましくはモルホリノ）よりなる群
から選択された１または２個の同一または異なる置換基
で置換されたフェニル、
【００３７】Ｒ3は水素、Ｒ4は（３−ピリジル）メチ
ル；（３−ピリジル）エチル（より好ましくは２−（３
−ピリジル）エチル）；３−（３−ピリジル）プロピ
ル；３−（３−ピリジル）プロペニル（より好ましくは
３−（３−ピリジル）−２−プロペニル）；３−（３−
ピリジル）プロピニル（より好ましくは３−（３−ピリ
ジル）−２−プロピニル）；チアゾリル（低級）アルキ
ル（より好ましくはチアゾリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
最も好ましくは４−チアゾリメチル）、１，２，４−チ
アジアゾリル（低級）アルキル（より好ましくは１，
２，４−チアジアゾリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好
ましくは１，２，４−チアジアゾリル−３−イルメチ
ル）または１，２，４−オキサジアゾリル（低級）アル
キル（より好ましくは１，２，４−オキサジアゾリル
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは１，２，４−オ
キサジアゾリル−５−イルメチル）、その各々はハロゲ
ン（より好ましくは臭素）、アミノ、低級アルキルアミ
ノ（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、最も好ま
しくはメチルアミノ）またはジ（低級）アルキルアミノ
（より好ましくはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、最も
好ましくはジメチルアミノ）で置換される；トリフェニ
ル（低級）アルキル（より好ましくはトリフェニル（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはトリフェニルメチ
ル）またはヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましく
はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２
−ヒドロキシエチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ルメチル（より好ましくは（４−ピラゾリル）メチルま
たは（５−ピラゾリル）メチル）；低級アルキル（より
好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチ
ル）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルモルホリニ
ル（低級）アルキル（より好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、最も好ましくは２−（２−メトキシメチルモ
ルホリノ）エチル）または（低級）アルコキシ（低級）
アルキルモルホリニルカルボニル（低級）アルキル（よ
り好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルモルホリニルカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最
も好ましくは（２−メトキシメチルモルホリノ）カルボ
ニルメチル）で置換されたピラゾリル（低級）アルキル
（より好ましくはピラゾリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最
も好ましくは（４−ピラゾリル）メチル、（５−ピラゾ
リル）メチルまたは３−（４−ピラゾリル）プロピ
ル）；ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル（より
好ましくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくはヒドロキシメチル）、低級アルコキシ（より好ま
しくはＣ1−Ｃ4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）
および低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましく
はＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくはメトキシメチル）よりなる群から選択された１ま
たは２個の同一または異なる置換基で置換されたピロリ
ジニル（低級）アルキル（より好ましくはピロリジニル
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−ピロリジノ
エチル）；
【００３８】ピペリジルメチル（より好ましくは（４−
ピペリジル）メチル）；ハロゲン（より好ましくはフッ
素）、低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキ
ル、最も好ましくはメチル）および低級アルコキシ（低
級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）よ
りなる群から選択された１または２個の同一または異な
る置換基で置換されたピペリジル（低級）アルキル（よ
り好ましくはピペリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好
ましくは２−ピペリジノエチル）；［２，６−ジ［ヒド
ロキシ（低級）アルキル］ピペリジル］（低級）アルキ
ル（より好ましくは［２，６−ジ［ヒドロキシ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル］ピペリジル］（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
最も好ましくは２−［２，６−ジ（ヒドロキシメチル）
ピペリジノ］エチル）；（２，６−ジメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２，６−ジメ
チルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく
は２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）；
（２，２−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル（よ
り好ましくは（２，２−ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（２，２−ジメチ
ルモルホリノ）エチル）；（３，３−ジメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（３，３−ジメ
チルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく
は２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）；（シ
ス−３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル
（より好ましくは（シス−３，５−ジメチルモルホリ
ノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（シス
−３，５−ジメチルモルホリノ）エチル）；（（３Ｓ，
５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキ
ル（より好ましくは（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチ
ルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは
２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）
エチル）；（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホ
リノ）（低級）アルキル（より好ましくは（（３Ｓ，５
Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、最も好ましくは２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−
ジメチルモルホリノ）エチル）；
【００３９】（２−メトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルキル（より好ましくは（２−メトキシメチルモ
ルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは３−
（２−メトキシメチルモルホリノ）プロピルまたは２−
（２−メトキシメチルモルホリノ）エチル）；（３−メ
トキシメチルモルホリノ）（低級）アルキル（より好ま
しくは（３−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、最も好ましくは２−（３−メトキシメチルモ
ルホリノ）エチル）；（２−メトキシメチル−５−メチ
ルモルホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２
−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ）（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（２−メトキシメ
チル−５−メチルモルホリノ）エチル）；（２−メトキ
シメチル−５，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アル
キル（より好ましくは（２−メトキシメチル−５，５−
ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくは２−（２−メトキシメチル−５，５−ジメチルモ
ルホリノ）エチル）；（３，５−ジメトキシメチルモル
ホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（３，５−
ジメトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
最も好ましくは２−（３，５−ジメトキシメチルモルホ
リノ）エチル）；
【００４０】（２，２−ジメトキシメチルモルホリノ）
（低級）アルキル（より好ましくは（２，２−ジメトキ
シメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくは２−（２，２−ジメトキシメチルモルホリノ）エ
チル）；（２，３−ジメトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルキル（より好ましくは（２，３−ジメトキシメ
チルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく
は２−（２，３−ジメトキシメチルモルホリノ）エチ
ル）；（２，６−ジメトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルキル（より好ましくは（２，６−ジメトキシメ
チルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく
は２−（２，６−ジメトキシメチルモルホリノ）エチ
ル）；（２−メトキシメチルモルホリノ）（低級）アル
ケニル（より好ましくは（２−メトキシメチルモルホリ
ノ）（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、最も好ましくは４−（２
−メトキシメチルモルホリノ）−２−ブテニル）；
（３，３−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキニル
（より好ましくは（３，３−ジメチルモルホリノ）（Ｃ
2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−（３，３−ジ
メチルモルホリノ）−２−ブチニル）；（２−メトキシ
メチルモルホリノ）（低級）アルキニル（より好ましく
は（２−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ2−Ｃ4）アル
キニル、最も好ましくは４−（２−メトキシメチルモル
ホリノ）−２−ブチニル）；（２−メトキシメチル−５
−メチルモルホリノ）（低級）アルキニル（より好まし
くは（２−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ）
（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−（２−メ
トキシメチル−５−メチルモルホリノ）−２−ブチニ
ル）；
【００４１】キノリル（低級）アルキル（より好ましく
はキノリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは（６
−キノリル）メチル）；［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］
ピリジニル］（低級）アルキル（より好ましくは［１Ｈ
−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル］（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、最も好ましくは［１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン−３−イル］メチル）；［４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル］（低級）ア
ルキル（より好ましくは［４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル］（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、最も好ましくは２−［４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］エチ
ル）；［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−
ｂ］−１，４−オキサジニル］（低級）アルキル（より
好ましくは［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２
−ｂ］−１，４−オキサジニル］（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、最も好ましくは２−［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル］
エチル）；（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）（低級）アルキル（より好ま
しくは（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−６−イル）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくは２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）エチル）；または１または２
個の低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、
最も好ましくはメチル）で置換されていてもよい式
【００４２】
【化１２】
【００４３】（式中、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ１ない
し２の整数、ｑは０ないし２の整数を示す。）で表され
る飽和複素環基（より好ましくは（１Ｓ，４Ｓ）−２−
アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−イル）で置換された低級アルキル（より好ましくはＣ
1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはエチル）、をそれぞれ
意味する。
【００４４】目的化合物（Ｉ）のより好ましい例として
は、以下のものを挙げることができる。
【００４５】Ｙは低級アルキレン（より好ましくはＣ1
−Ｃ4アルキレン、最も好ましくはメチレン）、Ｒ1は、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ
（低級）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級
アルキルアミノスルホニル、ジ（低級アルキル）アミノ
スルホニル、ピロリジニルスルホニル、モルホリニルス
ルホニル、ピロリルスルホニル、ピリジルスルホニル、
ピロリルおよびピリジルよりなる群から選択された１ま
たは２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニ
ル［より好ましくはジハロフェニル、ビス（トリハロ
（低級）アルキル）フェニル、（トリハロ（低級）アル
キル）（ハロ）フェニル、（トリハロ（低級）アルキ
ル）（（低級）アルキル）フェニル、（トリハロ（低
級）アルキル）（（低級）アルコキシ）フェニル、（ト
リハロ（低級）アルキル）（ニトロ）フェニル、（トリ
ハロ（低級）アルキル）（低級アルキルアミノ）フェニ
ル、（トリハロ（低級）アルキル）（ジ（低級）アルキ
ルアミノ）フェニル、（トリハロ（低級）アルキル）
（（低級）アルキルチオ）フェニル、（トリハロ（低
級）アルキル）（（低級）アルキルスルホニル）フェニ
ル、（トリハロ（低級）アルキル）（シクロ（低級）ア
ルキルスルホニル）フェニル、（トリハロ（低級）アル
キル）（アミノスルホニル）フェニル、（トリハロ（低
級）アルキル）（低級アルキルアミノスルホニル）フェ
ニル、（トリハロ（低級）アルキル）（ジ（低級）アル
キルアミノスルホニル）フェニル、（トリハロ（低級）
アルキル）（ピロリジニルスルホニル）フェニル、（ト
リハロ（低級）アルキル）（モルホリニルスルホニル）
フェニル、（トリハロ（低級）アルキル）（ピリジルス
ルホニル）フェニル、（トリハロ（低級）アルキル）
（ピロリル）フェニルまたは（トリハロ（低級）アルキ
ル）（ピリジル）フェニル、最も好ましくは３、５−ジ
クロロフェニル、３、５−ビス（トリフルオロメチル）
フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メ
トキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロ
−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルアミノ
−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミ
ノ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルチオ
−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メタンスルホ
ニル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シクロペ
ンチルスルホニル−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−アミノスルホニル−５−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−メチルアミノスルホニル−５−トリフルオロメ
チルフェニル、３−ジメチルアミノスルホニル−５−ト
リフルオロメチルフェニル、３−ピロリジノスルホニル
−５−トリフルオロメチルフェニル、３−モルホリノス
ルホニル−５−トリフルオロメチルフェニル、３−（４
−ピリジル）スルホニル−５−トリフルオロメチルフェ
ニル、３−（１−ピロリル）−５−トリフルオロメチル
フェニルまたは３−（４−ピリジル）−５−トリフルオ
ロメチルフェニル］、Ｒ2は、低級アルキル、モノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニルオキ
シ、ハロゲン、低級アルキレンジオキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ（低
級）アルコキシ（低級）アルコキシ、ヒドロキシ、ジフ
ェニル（低級）アルキルシリルオキシ、トリ（低級）ア
ルキルシリルオキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、シ
アノ、アミノ、［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルカルボニル］アミノ、低級アルキルアミ
ノ、Ｎ−（低級アルキル）−［モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキルカルボニル］アミノ、ピロリ
ジニル、および低級アルコキシ（低級）アルキルまたは
低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニルより
なる群から選択された１または２個の同一または異なる
置換基で置換されたフェニル［より好ましくは（（低
級）アルキレンジオキシ）フェニル、（低級アルコキ
シ）フェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（トリ
ハロ（低級）アルキル）フェニル、（トリハロ（低級）
アルキル）（低級アルキル）フェニル、（ハロ）（低級
アルキル）フェニル、（ハロ）（低級アルコキシ）フェ
ニル、（ハロ）（ヒドロキシ）フェニル、（ハロ）（ジ
フェニル（低級）アルキルシリルオキシ）フェニル、
（トリハロ（低級）アルキル）（ヒドロキシ）フェニ
ル、（ヒドロキシ（低級）アルキル）（ヒドロキシ）フ
ェニル、（シアノ）（ヒドロキシ）フェニル、（ジハロ
（低級）アルキル）（ヒドロキシ）フェニル、（低級ア
ルキル）（アミノ）フェニル、（低級アルキル）（低級
アルキルアミノ）フェニル、（低級アルキル）（モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニ
ルオキシ）フェニル、（低級アルキル）［［モノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルカルボニル］ア
ミノ］フェニル、（低級アルキル）［Ｎ−（低級アルキ
ル）−［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルカルボニル］アミノ］フェニル、（低級アルキル）
（ジフェニル（低級）アルキルシリルオキシ）フェニ
ル、（低級アルキル）（低級アルコキシ（低級）アルコ
キシ（低級）アルコキシ）フェニル、（低級アルキル）
（トリ（低級）アルキルシリルオキシ）フェニル、（低
級アルコキシカルボニル）（トリ（低級）アルキルシリ
ルオキシ）フェニル、（ヒドロキシ（低級）アルキル）
（トリ（低級）アルキルシリルオキシ）フェニル、（低
級アルキル）（ヒドロキシ）フェニル、（低級アルキ
ル）（ピロリジニル）フェニル、（低級アルキル）（モ
ルホリニル）フェニル、（低級アルキル）（低級アルコ
キシ（低級）アルキルモルホリニル）フェニルまたは
（低級アルキル）（低級アルキル）モルホリニル）フェ
ニル、最も好ましくは１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４
−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシ−４
−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−メ
チルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、
３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３
−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェ
ニル、４−クロロ−３−（ジメチル（第三級ブチル）シ
リルオキシ）フェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフ
ェニル、３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）
フェニル、３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）
フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−
ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）フェニル、４−シアノ−３−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシ−４−（ジフルオロメチル）フェニル、
３−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル、３−アミ
ノ−４−メチルフェニル、４−メチル−３−メチルアミ
ノフェニル、４−メチル−３−（トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ）フェニル、４−メチル−３−［（トリ
フルオロメチルカルボニル）アミノ］フェニル、４−メ
チル−３−［Ｎ−メチル−（トリフルオロメチルカルボ
ニル）アミノ］フェニル、３−ジフェニル（第三級ブチ
ル）シリルオキシ−４−メチルフェニル、４−メチル−
３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル、
３−ジメチル（第三級ブチル）シリルオキシ−４−メチ
ルフェニル、３−ジメチル（第三級ブチル）シリルオキ
シ−４−メトキシカルボニルフェニル、３−ジメチル
（第三級ブチル）シリルオキシ−４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）フェニル、４−メチル−３−ピロ
リジノフェニルまたは４−メチル−３−モルホリノフェ
ニル］、
【００４６】Ｒ3は水素、Ｒ4は（２，６−ジメチルモル
ホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２、６−
ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくは２−（２，６−ジメチルモルホリノ）エチル）；
（２，２−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル（よ
り好ましくは（２，２−ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（２，２−ジメチ
ルモルホリノ）エチル）；（３，３−ジメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（３，３−ジメ
チルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましく
は２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エチル）；（シ
ス−３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキル
（より好ましくは（シス−３，５−ジメチルモルホリ
ノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（シス
−３，５−ジメチルモルホリノ）エチル）；（（３Ｓ，
５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキ
ル（より好ましくは（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチ
ルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは
２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）
エチル）；（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホ
リノ）（低級）アルキル（より好ましくは（（３Ｓ，５
Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、最も好ましくは２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−
ジメチルモルホリノ）エチル）；
【００４７】（２−メトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルキル（より好ましくは（２−メトキシメチルモ
ルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは３−
（２−メトキシメチルモルホリノ）プロピルまたは２−
（２−メトキシメチルモルホリノ）エチル）；（３−メ
トキシメチルモルホリノ）（低級）アルキル（より好ま
しくは（３−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、最も好ましくは２−（３−メトキシメチルモ
ルホリノ）エチル）；（２−メトキシメチル−５−メチ
ルモルホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２
−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ）（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−（２−メトキシメ
チル−５−メチルモルホリノ）エチル）；（２−メトキ
シメチル−５，５−ジメチルモルホリノ）（低級）アル
キル（より好ましくは（２−メトキシメチル−５，５−
ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ま
しくは２−（２−メトキシメチル−５，５−ジメチルモ
ルホリノ）エチル）；（３，５−ジメトキシメチルモル
ホリノ）（低級）アルキル（より好ましくは（３，５−
ジメトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
最も好ましくは２−（３，５−ジメトキシメチルモルホ
リノ）エチル）；（２，２−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２，２−ジメ
トキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も
好ましくは２−（２，２−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）エチル）；（２，３−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２，３−ジメ
トキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も
好ましくは２−（２，３−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）エチル）；（２，６−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）（低級）アルキル（より好ましくは（２，６−ジメ
トキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も
好ましくは２−（２，６−ジメトキシメチルモルホリ
ノ）エチル）；
【００４８】（２−メトキシメチルモルホリノ）（低
級）アルケニル（より好ましくは（２−メトキシメチル
モルホリノ）（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、最も好ましくは
４−（２−メトキシメチルモルホリノ）−２−ブテニ
ル）；（３，３−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキ
ニル（より好ましくは（３，３−ジメチルモルホリノ）
（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４−（３，３
−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル）；（２−メト
キシメチルモルホリノ）（低級）アルキニル（より好ま
しくは（２−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ2−Ｃ4）
アルキニル、最も好ましくは４−（２−メトキシメチル
モルホリノ）−２−ブチニル）；または（２−メトキシ
メチル−５−メチルモルホリノ）（低級）アルキニル
（より好ましくは（２−メトキシメチル−５−メチルモ
ルホリノ）（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、最も好ましくは４
−（２−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ）−２
−ブチニル）、をそれぞれ意味する。
【００４９】本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法１およ
び２を次に詳細に説明する。
【００５０】製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化
合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって
製造することができる。化合物（ＩＩ）のイミノ基にお
ける好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩ）をア
ルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて
生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エン
アミン型異性体；化合物（ＩＩ）をビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル
化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物
（ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成さ
れる誘導体などを挙げることができる。
【００５１】この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメ
タノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で
行われる。これらの慣用の溶媒を水と混合して使用して
もよい。
【００５２】この反応は、無機または有機の塩基、たと
えばアルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルア
ミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルエチルアミン（たとえば
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）イソプロピルエチルアミンなど）、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在
下で行われてもよい。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【００５３】製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）ま
たはその塩を還元反応に付すことによって製造すること
ができる。この反応は後述の実施例８で示された方法ま
たは同様の方法で実施できる。
【００５４】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩は、タキキニン拮抗作用、特に、サブスタン
スＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ拮抗作用またはニュー
ロキニンＢ拮抗作用などの薬理活性を有し、そのため、
タキキニン媒介疾患、特に、サブスタンスＰ媒介疾患、
たとえば喘息、気管支炎（たとえば慢性気管支炎、急性
気管支炎、びまん性汎呼吸細気管支炎など）、鼻炎、
咳、痰などの呼吸器疾患；結膜炎、春季カタルなどの眼
疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、そ
の他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；リウマチ性関節
炎、変形性関節炎などの炎症性疾患；痛みまたは疼痛
（たとえば片頭痛、頭痛、群発性頭痛、歯痛、癌性疼
痛、背痛、神経痛など）；などの治療または予防に有用
である。
【００５５】さらに、本発明の目的化合物（Ｉ）および
医薬として許容されるその塩は、緑内障、ブドウ膜炎な
どの眼疾患；潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食
物性アレルギーなどの消化器疾患；腎炎などの炎症性疾
患；高血圧、狭心症、心不全、血栓症、レイノー病など
の循環器疾患；てんかん；痙攣性麻痺；頻尿；膀胱炎；
膀胱排尿反射亢進；尿失禁；パーキンソン病；痴呆；エ
イズ関連痴呆；アルツハイマー病；ダウン症候群；ハン
チングトン舞踏病；カルチノイド症候群；免疫促進また
は抑制に関連する疾患；ヘリコバクターピロリまたは他
の螺旋状ウレアーゼ陽性グラム陰性細菌を要因とする疾
患；日焼け；脈管形成または脈管形成を要因とする疾
患；などの治療または予防に有用であると期待される。
【００５６】さらにまた、本発明の目的化合物（Ｉ）お
よび医薬として許容されるその塩は、慢性閉塞性肺疾
患、特に慢性肺気腫；虹彩炎；増殖性硝子体網膜症；乾
癬；炎症性腸疾患、特にクローン病；肝炎；凍傷、熱
傷、帯状疱疹または糖尿病性ニューロパシーによる表在
痛；高脂血症に伴う腱痛；術後神経腫、特に***切除後
の神経腫；膣前庭炎；血液透析関連そう痒；扁平苔癬；
咽頭喉頭炎；気管支拡張症；じん肺；百日咳；肺結核；
嚢胞性線維症；嘔吐（たとえば悪心、むかつき、吐出、
急性嘔吐、遅延性嘔吐、事前嘔吐、術後悪心および吐出
（ＰＯＮＶ）、癌化学療法薬などの薬剤誘発急性および
／または遅延性嘔吐など）；精神病、特に不安障害、ス
トレス関連障害、情動障害、心理的発達障害および精神
***病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの
脱髄性疾患；モルヒネ禁断症状（の緩和）；熱傷による
浮腫などの浮腫；小細胞癌、特に小細胞性肺癌（ＳＣＬ
Ｃ）；つたうるし過敏症などの過敏症；強皮症および好
酸性肝蛭症などの線維形成疾患および膠原病；肩手症候
群などの反射交感神経ジストロフィー症；アルコール依
存症などの耽溺症；ストレス関連身体障害；結合組織炎
などのリウマチ性疾患；抗精神病薬任意併用による攻撃
的行動；抗精神病薬任意併用による躁病または軽躁病；
月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する症状（現在ではＰＭ
Ｓは後期黄体期症候群（ＬＬＳ）とも称される）；心身
障害；精神免疫学的疾患；活動過剰を伴うまたは伴わな
い注意欠陥障害（ＡＤＤ）などの治療または予防に有用
であると期待される。
【００５７】さらにまた、本発明の目的化合物（Ｉ）お
よび医薬として許容されるその塩は、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）移行性がある。
【００５８】治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）お
よび医薬として許容されるその塩は、前記化合物の一つ
を有効成分として、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸
入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含
めての経口投与、非経口投与、外用に適した有機または
無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容さ
れる担体との混合物として該化合物のいずれかを活性成
分として含有する医薬製剤の形態で使用することができ
る。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット、糖
衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ロー
ション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ
剤、点眼薬、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁
剤、乳剤などの固体、半固体または液であってもよい。
必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝剤および他の一般に使用される添加剤を前記医
薬製剤に配合してもよい。
【００５９】化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および
症状によっても変動するが、化合物（Ｉ）の約０．１ｍ
ｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０
ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量とし
て、喘息などのタキキニン介在性疾患の治療に用いれば
よい。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍ
ｇ／人の範囲の量を１日当たり投与すればよい。
【００６０】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩の有用性を示すために、本発明におけるいく
つかの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
【００６１】Ａ．ｈ−ＮＫ 1 受容体結合検定を用いた、
中枢神経系に対するＮＫ 1 拮抗薬移行性の評価 ［Ｉ］試験方法 （１）試験化合物の投与および脳からの試験化合物の抽
出 雄性ＳＤラットに、試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ）含有溶
液を静脈注射した。５分後、前記動物をエーテルで麻酔
し、採血し、上行大動脈を通して２０ｍｌの生理食塩水
を潅流した。ただちに、脳を摘出し、計量後、ポリトロ
ン（キネマチカ）を用いて氷冷蒸留水４容にホモジナイ
ズした。試験化合物を抽出するため、５００μｌのホモ
ジネート、１００μｌのメタノール、５００μｌの０．
１Ｎ ＮａＯＨおよび４ｍｌの酢酸エチルを、室温で１
０分間振とうすることにより混合した。有機相（２．５
ｍｌ）を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して回収
し、乾燥後、ジメチルスルホキシドに溶解した。
【００６２】（２）ｈ−ＮＫ1受容体結合検定 （ａ）粗ＣＨＯ細胞膜の調製 ｈ−ＮＫ1受容体を永続的に発現するＣＨＯ細胞を収集
し、４℃で緩衝液（０．２５Ｍの蔗糖、２５ｍＭのトリ
ス塩酸（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭ
のＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌのｐ−ＡＰＭＳＦ）中で、ダ
ウンスホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモ
ジネートを遠心分離し（５００ ｘ ｇ、１０分間）、
ペレットを同一緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズ後、遠
心分離した。二つの上清を合わせ、遠心分離した（１０
０，０００ ｘ ｇ、１時間）。このように分離した粗
細胞膜を緩衝液（２５ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．
４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、５μ
ｇ／ｍｌのｐ−ＡＰＭＳＦ）中に再懸濁し、使用するま
で−８０℃で貯蔵した。 （ｂ）調製膜に対する125Ｉ−ＢＨ−サブスタンスＰ結
合 細胞膜（６μｇ／ｍｌ）を、０．２５ｍｌの培地（５０
ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｎＣ
ｌ2、２０μｇ／ｍｌのキモスタチン、４０μｇ／ｍｌ
のバシトラシン、４０μｇ／ｍｌのロイペプチン、５μ
ｇ／ｍｌのｐ−ＡＰＭＳＦ、２００μｇ／ｍｌのＢＳ
Ａ）中で、２２℃で９０分間、抽出化合物と共にまたは
抽出化合物を伴わずに、125Ｉ−ＢＨ−サブスタンスＰ
（０．１ｎＭ）でインキューベートした。インキューベ
ーション期間の終わりにおいて、スカトロンセルハーベ
スターを用いて、内容物をブルーマット１１７４０フィ
ルター（使用前に３時間０．１％ポリエチレンイミンで
前処理）で急速に濾過した。次にフィルターを、洗浄緩
衝液（５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、５ｍＭの
ＭｎＣｌ2）で洗浄した。放射能をオートガンマカウン
ター（パッカードリアスター５４２０Ａ）を用いて計測
した。得られたすべてのデータは、３μＭ無標識サブス
タンスＰにより置換可能であると定義される特異結合を
示す。
【００６３】［ＩＩ］試験結果 下記の試験化合物のすべては、用量１ｍｇ／ｋｇの場
合、125Ｉ−ＢＨ−サブスタンスＰのｈ−ＮＫ1受容体に
対する結合に８０％を越える抑制率を示した。試験化合
物： 実施例４−（１）、４−（２）、７および８の目
的化合物
【００６４】Ｂ．イヌにおける嘔吐 ［Ｉ］試験方法 個々に収容した成体雌性イヌ（８ないし１５ｋｇ）に、
試験化合物を含有する液剤を静脈注射した。５分後に、
アポモルヒネ（０．１ｍｇ／０．５ｍｌ／ｋｇ）の皮下
投与により、催吐性反応（むかつきおよび吐出）が誘発
され、以後の６０分間、この反応が観察された。むかつ
きおよび吐出の時間および回数を個々の動物に対して記
録した。実験と実験の間に少なくとも１０日間をおい
て、個々の動物を試験した。
【００６５】［ＩＩ］試験結果 下記の試験化合物は、用量が０．３２ｍｇ／ｋｇの場
合、イヌにおいて１００％の嘔吐抑制率を示した。 試験化合物： 実施例４−（１）の目的化合物 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために
示したものである。
【００６６】製造例１ 塩化（２−メトキシエトキシ）メチル（４．８７ｍｌ）
を３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．１６ｇ）
とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２ｍｌ）
の１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の溶液に室温
で加えた。混合物を還流下で２４時間攪拌した。溶媒を
留去後、残留物を希塩酸水溶液と酢酸エチルとの間に分
配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗製油状物を、
ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化
合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチル安
息香酸（２−メトキシエトキシ）メチル（４．８２ｇ）
を油状物として得た。 IR (ニート): 1725, 1595 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.29 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.39
(3H, s), 3.54-3.90 (8H,m), 5.35 (2H, s), 5.60 (2H,
s), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6 お
よび 8.0Hz), 7.74 (1H, d, J=1.4Hz) 質量分析 (API-ES): 351 (M+Na)+
【００６７】製造例２ 水素化アルミニウムリチウム（０．３５ｇ）を３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチル安
息香酸（２−メトキシエトキシ）メチル（３．５ｇ）の
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の氷***液に窒素雰
囲気下５℃以下で１２分間かけて少しずつ加えた。混合
物を同温で３０分間攪拌後、混合物に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌
後、不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。
濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。残留物を酢
酸エチルに溶解し、溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（３．
５ｇ）を加えた。還流下で２時間攪拌後、反応混合物を
セライト（登録商標）で濾過し、不溶塊を酢酸エチルで
洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。
生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１
０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減
圧留去して、３−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−４−メチルベンズアルデヒド（１．７ｇ）を油状
物として得た。 IR (ニート): 1687, 1407 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.55-
3.60 (2H, m), 3.82-3.87(2H, m), 5.37 (2H, s), 7.30
(1H, d, J=7.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=1.4 および 7.7H
z), 7.58 (1H, d, J=1.4Hz), 9.92 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 279 (M+Na+MeOH)+, 247 (M+Na)+
【００６８】製造例３ ３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチ
ルベンズアルデヒド（１．７０ｇ）と１，４−ジアセチ
ル−２，５−ピペラジンジオン（１．６ｇ）の、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）と第三級ブタノー
ル（１７ｍｌ）の混合物中の攪拌混合物に、カリウム第
三級ブトキシド（９００ｍｇ）を５℃で加えた。混合物
を室温で２４時間攪拌し、次いで水（３００ｍｌ）に注
いだ。水溶混合物を希塩酸水溶液でｐＨ４〜５に調整
し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生じた
残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、１−アセチル−３−［３−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］−４−メチルフェニル］メチレン−２，
５−ピペラジンジオン（２．０５ｇ）を粉末として得
た。 IR (KBr): 3208, 1700, 1627, 1598, 1455, 1375 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.27
(3H, s), 3.58-3.62 (2H,m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.49
(2H, s), 5.32 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.5および
7.8Hz), 7.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.23 (1H, d, J=1.5H
z), 7.27 (1H, s), 8.34 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 417 (M+MeOH+Na)+
【００６９】製造例４ １−アセチル−３−［［３−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］−４−メチルフェニル］メチレン］−
２，５−ピペラジンジオン（２．０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（５
０％湿潤、０．２ｇ）で大気圧下室温で３時間水素化し
た。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じた残留物
をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、それにヒ
ドラジン一水素化物（１．５ｍｌ）を加えた。室温で１
時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残留物をイソプロ
ピルアルコールで粉砕し、生じた固形物を濾取して、３
−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−
メチルベンジル］−２，５−ピペラジンジオン（１．７
５ｇ）を得た。 IR (KBr): 3183, 3060, 1675, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 2.95-4.00 (8H, m),
3.36 (3H, s), 4.20-4.27(1H, m), 5.19 (1H, d, J=7.0
Hz), 5.38 (1H, d, J=7.0Hz), 6.50 (1H, br s),6.72
(1H, br s), 6.75 (1H, dd, J=1.4 および 7.9Hz), 6.9
7 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 323 (M+H)+, 247, 235
【００７０】製造例５ 水素化アルミニウムリチウム（０．６２ｍｇ）を、３−
［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メ
チル］ベンジル−２，５−ピペラジンジオン（１．７
ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の氷***液に
窒素雰囲気下５℃以下で加えた。混合物を還流下で３．
５時間攪拌した。混合物を５℃以下に冷却し、混合物に
２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混合物を３０分間同温
で攪拌し、不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄
した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。残留
物を酢酸エチルに溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、２−［３−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］ピペラジ
ン（１．２７ｇ）を油状物として得た。塩化ベンジルオ
キシカルボニル（０．７５ｇ）のジクロロメタン（１ｍ
ｌ）中の溶液を、上記の方法で得られた２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］ピペラジン（１．２７ｇ）とトリエチルアミン
（２．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷
溶液に５℃以下で５分間かけて滴下した。混合物を同温
で３０分間攪拌後、混合物に塩化３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル（０．９３ｍｌ）のジクロロ
メタン（１．０ｍｌ）中の溶液を１０分間かけて５℃以
下で滴下した。同温で３０分間攪拌後、反応混合物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒
（５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−（ベンジルオキシカルボニル）
−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−
４−メチルベンジル］ピペラジン（１．６１ｇ）を油状
物として得た。 IR (ニート): 2879, 1700, 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.40-
5.40 (17H, m), 6.40-8.10 (10H, m), 7.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+
【００７１】製造例６ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］ピペラジン（１．６ｇ）のメタノール（２０ｍ
ｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（５０％湿潤、０．
２ｇ）で大気圧下室温で４時間水素化した。触媒を濾去
後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと
メタノールの混合溶媒（４０：１）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含
む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］ピペラジン（０．８９ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 1732, 1714, 1705, 1647, 1431 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.20 (16H, m),
3.00 (3H, s), 6.40-7.40 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 557 (M+Na)+, 535 (M+H)+
【００７２】製造例７ （３Ｒ）−３−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩
（４．７１ｇ）とトリエチルアミン（４．１１ｍｌ）の
メタノール（１１０ｍｌ）中の混合溶液に、トルエン溶
液中５．８Ｍ酸化エチレン（２２ｍｌ）を室温で加え
た。反応混合物を同温で２日間攪拌後、溶媒を減圧留去
した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶
媒（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶
媒を減圧留去して、２−［（３Ｒ）−３−メトキシメチ
ルモルホリノ］エタノール（４．６７ｇ）を油状物とし
て得た。 IR (ニート): 3433, 2860, 1454, 1119, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-3.05 (5H, m), 3.33 (3H, s),
3.40-3.80 (8H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+
【００７３】製造例８ 下記の化合物を製造例８と同様にして得た。 （１）２−［シス−２，６−ジメチルモルホリノ］エタ
ノール IR (ニート): 3431, 3402, 1456, 1373, 1325, 1146 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.84 (2H, d
d, J=10.2 および 11.4Hz), 2.52 (2H, t, J=5.5Hz),
2.71-2.78 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.6Hz), 3.49-3.
76 (2H, m) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ （２）２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチル−５
−メチルモルホリノ］エタノール IR (ニート): 3433, 3400, 1456, 1379, 1327, 1086, 1
051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.88 (1H,
d, J=10.8Hz), 1.96 (1H,t, J=10.5Hz), 2.54 (2H, t,
J=5.5Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.36-3.
45 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.2Hz), 3.60-3.90 (2H,
m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ （３）２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホ
リノ］エタノール IR (ニート): 3435, 1456, 1354, 1302 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.06 (1H, t, J=10.7Hz), 2.27 (1H,
td, J=10.7 および 3.3Hz), 2.53-2.58 (2H, m), 2.68-
2.84 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.38-3.44 (2H, m), 3.6
1-3.75 (4H, m), 3.89-3.98 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 176 (M+H)+, 198 (M+Na)+
【００７４】製造例９ ２−［（３Ｒ）−３−メトキシメチルモルホリノ］エタ
ノール（５０５ｍｇ）のトルエン（２．５ｍｌ）中の氷
***液に、塩化チオニル（４２９ｍｇ）のトルエン
（１．５ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下５℃以下で滴下
した。混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。混合物を
室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルを加え、生じた懸
濁液から溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピル
エーテルを加え、混合物を室温で１５分間攪拌後、生じ
た沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
４０℃で減圧乾燥して、（３Ｒ）−４−（２−クロロエ
チル）−３−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（６
２０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。 mp: 162-163℃ IR (KBr): 2945, 1140, 1109, 1084 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.31 (3H, s), 3.10-4.10 (13H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【００７５】製造例１０ 下記の化合物を製造例９と同様にして得た。 （１）シス−２，６−ジメチル−４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩 IR (KBr): 1513, 1458, 1394, 1336, 1143 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.12 (6H, d, J=6.3Hz), 2.60-2.80
(2H, m), 3.44-3.50 (4H, m), 3.95-4.10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｓ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−２
−メトキシメチル−５−メチルモルホリン塩酸塩 IR (KBr): 2613, 1456, 1390, 1124, 1082 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (3H, d, J=6.3Hz), 2.50-3.00
(3H, m), 3.27 (3H, s), 3.34-3.51 (7H, m), 4.03-4.
10 (4H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) （３）（２Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−２−（メ
トキシメチル）モルホリン塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.47
(4H, m), 3.75-4.12 (7H, m), 11.91 (1H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【００７６】製造例１１ トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（３６．７ｇ）
を、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（１０．
０ｇ）とベンズアルデヒド（１３．５３ｍｌ）の、ジク
ロロメタン（１４０ｍｌ）と酢酸（８．３８ｍｌ）の混
合物中の混合物に０℃で少しずつ加え、全体を室温で一
夜攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムと食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液から溶媒
を減圧留去し、生じた残留物を、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合溶媒（３０：１）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画
分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−ベン
ジルアミノ−１−プロパノール（１５．９６ｇ）を得
た。 IR (KBr): 2843, 1496, 1454, 1377, 1340, 1065 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, d, J=6.4Hz), 2.77-2.93
(1H, m), 3.28 (1H, dd,J=10.6 および 6.9Hz), 3.61
(1H, dd, J=10.6 および 4.0Hz), 3.75, 3.87 (2H, AB
q, J=13Hz), 7.21-7.34 (5H, m) 質量分析 (API-ES): 166 (M+H)+
【００７７】製造例１２ （ｓ）−（＋）−メチルグリシジルエーテル（８．２５
ｍｌ）を（２Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−プロパノ
ール（７．６ｇ）のメタノール（７．６ｍｌ）中の溶液
に室温で滴下した。４０〜５０℃で２４時間攪拌後、溶
液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタンとメタノ
ールの混合溶媒（３０：１）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分
を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−２−［Ｎ−
ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メト
キシプロピル］アミノ］−１−プロパノール（１０．４
ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 2929, 1452, 1414, 1373, 1329 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.50-2.60
(1H, m), 2.57 (1H, dd,J=13.4 および 6.2Hz), 2.67
(1H, dd, J=13.4 および 6.5Hz), 2.95-3.10 (1H,m),
3.21-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=1
3.6Hz), 3.71-3.75(1H, m), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz),
7.21-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 254 (M+H)+
【００７８】製造例１３ トリフェニルホスフィン（１０．０９ｇ）を（２Ｓ）−
２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−メトキシプロピル］アミノ］−１−プロパノール
（８．８６ｇ）のテトラクロロメタン（４．０６ｍｌ）
中の溶液に室温で加えた。室温で２日間攪拌後、溶液を
減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（２０
０ｍｌ）で三回粉砕し、可溶性部分をデカンテーション
により分離し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロ
ロメタンとメタノールの混合溶媒（４０：１）を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２
Ｓ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−クロ
ロ−１−メチルエチル］アミノ］−３−メトキシ−２−
プロパノール（４．９０ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 3463, 1452, 1362 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 2.53-2.82
(4H, m), 3.30-3.39 (2H,m), 3.36 (3H, s), 3.59 (1H,
d, J=13.6Hz), 3.83 (1H, d, J=13.6Hz), 3.79-3.87
(1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 7.21-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+
【００７９】製造例１４ （２Ｓ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−
クロロ−１−メチルエチル］アミノ］−３−メトキシ−
２−プロパノール（１．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム
（０．４５ｇ、鉱油中６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）中の氷冷懸濁液に０℃で加えた。
同温で１時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサン
と酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を
含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ，５
Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチル−５−メチル
モルホリン（０．８６ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 2875, 1452, 1362, 1325, 1130, 1082 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, d, J=6.3Hz), 1.73-1.93
(2H, m), 2.68-2.77 (2H,m), 3.35 (3H, s), 3.49 (2H,
s), 3.31-3.49 (2H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 7.25-7.
32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【００８０】製造例１５ （２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチル−
５−メチルモルホリン（０．８６ｇ）の、濃塩酸（０．
３１ｍｌ）とメタノール（８．６ｍｌ）の混合物中の溶
液を１０％パラジウム炭（５０％湿潤、０．２ｇ）で大
気圧下室温で３時間水素化した。触媒をセライト（登録
商標）で濾去後、濾液を減圧濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）
−２−メトキシメチル−５−メチルモルホリン塩酸塩
（０．７１ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 3433, 3402, 2939, 1597, 1456, 1392, 1
331, 1107 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.12 (3H, d, J=6.3Hz), 2.49-2.75
(2H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.38 (2
H, d, J=4.8Hz), 3.80-4.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ (遊離化合物)
【００８１】製造例１６ Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−メチル−ＤＬ−フェ
ニルアラニン（７．２８ｇ）を、水（３６．５ｍｌ）と
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２９ｍｌ）の混合物に溶解
した。溶液に塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（３６．５
ｍｇ）とアシラーゼ（アシラーゼアマノ、３６５ｍｇ）
を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で反応混合物のｐＨ
を７．５に調節しながら混合物を３７℃で１５．５時間
攪拌した。不溶物を濾去し、６Ｎ塩酸で濾液のｐＨを３
とし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を真空留去して、粗製のＮ−アセチル
−３−メトキシ−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニン
（３．１７ｇ）を得た。粗製生成物を再度アシラーゼ反
応（塩化コバルト（ＩＩ）六水和物１５．２ｍｇ、アシ
ラーゼ１５２ｍｇ、３７℃、ｐＨ７．５、２０時間）に
付して、純粋のＮ−アセチル−３−メトキシ−４−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニン（２．７０ｇ）を粘性油状物
として得た。 [α]26.8 D: -36.16゜ (C=0.424, MeOH) IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-
3.30 (2H, m), 3.78 (3H,s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00
-7.10 (3H, m), 6.36 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 252 (M+H)+
【００８２】製造例１７ Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−メチルフェニル−Ｄ
−アラニン（２．５５ｇ）の、６Ｎ塩酸（２５．５ｍ
ｌ）とトルエン（１８ｍｌ）の混合物中の混合物を還流
下で４時間攪拌した。室温まで冷却後、水層を分離し、
有機層を水（１０ｍｌ）で二回洗浄した。水層と洗液を
合わせ、溶媒を減圧留去した。生じた結晶を濾取し、氷
水で洗浄して、３−メトキシ−４−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニン塩酸塩（１．３５ｇ）を無色結晶として得
た。濾液から溶媒を減圧留去して、粗製の３−メトキシ
−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩（０．６
ｇ）を得た。 mp: 207-211℃ [α]27.2 D: +20.2゜ (C=0.5, H2O) IR (KBr): 1735, 1610, 1508 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.18 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J=7.6 お
よび 14.6Hz), 3.32 (1H, dd, J=6.0 および 14.6Hz),
3.85 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J=6.0 および 7.0Hz),
6.85 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.21 (1H, d,
J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 210 (M+H)+ (遊離化合物)
【００８３】製造例１８ 塩化チオニル（０．７ｍｌ）を３−メトキシ−４−メチ
ル−Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩（１．７５ｇ）のメタ
ノール（８ｍｌ）中の溶液に室温で１０分間かけて滴下
した。全体を４０〜５０℃で２時間攪拌し、さらに塩化
チオニル（０．７ｍｌ）を混合物に加えた。混合物全体
をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。生じた固
形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾取して、３
−メトキシ−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩（１．７０ｇ）の無色結晶を得た。 mp: 196-197℃ [α]30 D: -4.60゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3400, 1741, 1583, 1465, 1446, 124
9 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.19 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J=7.4 お
よび 14.5Hz), 3.32 (1H, dd, J=6.0 および 14.5Hz),
3.85 (6H, s), 4.43 (1H, dd, J=6.0 および 7.4Hz),
6.82 (1H, dd, J=1.4 および 7.6Hz), 6.87 (1H, d, J=
1.4Hz), 7.22 (1H,d, J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 224 (M+H)+ (遊離化合物), 207, 164
【００８４】製造例１９ 炭酸カリウム（１．７０ｇ）を、３−メトキシ−４−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
（１．６０ｇ）の、ジクロロメタン（７ｍｌ）と水（９
ｍｌ）の混合溶媒中の混合物に氷冷下で少しずつ加え
た。混合物に塩化クロロアセチル（０．６６ｍｌ）を５
℃以下で１５分間かけて加え、次いで全体を３０分間攪
拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−２−
［Ｎ−（クロロアセチル）アミノ］−３−（３−メトキ
シ−４−メチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル
の油状物を得た。 IR (ニート): 3305, 1737, 1643, 1583 cm-1
【００８５】製造例２０ ベンジルアミン（１．６５ｇ）と炭酸カリウム（１．２
８ｇ）を（２Ｒ）−２−［Ｎ−（クロロアセチル）アミ
ノ］−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル（１．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）中の溶液に２０℃で順次
加えた。３５℃で１．５時間攪拌後、混合物を氷水（２
０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に注い
だ。攪拌しながら希塩酸水溶液で混合物をｐＨ９に調整
後、有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（２
Ｒ）−２−［Ｎ−（ベンジルアミノアセチル）アミノ］
−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルの油状物を得た。上記の方法で得ら
れた（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ベンジルアミノアセチル）
アミノ］−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）
プロピオン酸メチルエステルと酢酸（０．１８ｍｌ）の
イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中の溶液を還流下
で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、混合物
にイソプロピルエーテルを加えた。生じた沈殿物を濾取
し、イソプロピルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）−１−
ベンジル−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）
ピペラジン−２，５−ジオン（１．４５ｇ）の無色結晶
を得た。 mp: 205-209℃ [α]30 D: +11.12゜ (C=0.4, DMF) IR (KBr): 3237, 1677, 1656, 1465, 1446, 1442 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.76 (1H, d, J=17.
2Hz), 2.87 (1H, dd, J=4.8 および 13.4Hz), 3.11 (1
H, dd, J=4.8 および 13.4Hz), 3.46 (1H, d, J=17.2H
z), 3.69 (3H, s), 4.25 (1H, d, J=14.6Hz), 4.20-4.3
0 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=14.6Hz), 6.54 (1H, dd, J
=1.4 および 7.4Hz), 6.69 (1H, d, J=1.4Hz), 6.87 (1
H, d, J=7.4Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.24-7.30 (3H,
m), 8.33 (1H, d, J=2.2Hz) 質量分析 (APCI): 339 (M+H)+
【００８６】製造例２１ 水素化アルミニウムリチウム（０．３７８ｇ）を（３
Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−メトキシ−４−メチル
フェニル）−２，５−ピペラジンジオン（１．３５ｇ）
のテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中の氷冷懸濁液に窒
素雰囲気下５℃以下で加えた。混合物を還流下で３時間
攪拌した。混合物を５℃以下に冷却後、混合物に２Ｎ水
酸化ナトリウムを加えた。混合物を３０分間攪拌後、不
溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液と
洗液を合わせ、溶媒を減圧留去して、（３Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピ
ペラジンを油状物として得た。塩化３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル（０．８０ｍｌ）のジクロ
ロメタン（１ｍｌ）中の溶液を、上記の方法で得られた
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−メトキシ−４−メ
チルフェニル）ピペラジンとトリエチルアミン（０．８
４ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷***液に
５℃以下で５分間かけて滴下した。同温で３０分間攪拌
後、反応混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢
酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画
分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−４−ベン
ジル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）
ピペラジン（１．９２ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 2950, 2850, 1640, 1590, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.16 (3H, s), 2.00-5.20 (14H, m),
6.25-6.32 (1H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.20-7.44 (7
H, m), 7.80 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 551 (M+H)+, 573 (M+Na)+
【００８７】製造例２２ 三臭化硼素のジクロロメタン中の溶液（１Ｍ溶液、３．
７ｍｌ）を、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−
メトキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン（０．６８
ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の氷***液に２０分
間かけて滴下した。同温で２時間攪拌後、さらに室温で
１２時間攪拌し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エ
チルの混合溶媒（４：１）を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を
採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−４−ベンジル
−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピ
ペラジン（０．５６ｇ）を赤色泡状物として得た。 IR (ニート): 1630, 1430 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 5.61 (1H, br
s), 6.20-6.25 (1H, m),6.60-7.70 (2H, m), 7.20-7.60
(7H, m), 7.80-7.85 (1H, m) 質量分析 (API-ES): 519 (M-H2O+H)+, 537 (M+H)+, 559
(M+Na)+
【００８８】製造例２３ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８ｍｇ）を（２
Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−
メチルベンジル）ピペラジン（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の氷***液に窒素雰
囲気下５℃以下で少しずつ加えた。混合物を５分間攪拌
後、混合物に塩化（２−メトキシエトキシ）メチル
（０．０６４ｍｌ）を加えた。全体を室温で２．５時間
攪拌し、それに水を加えた。全体を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（７：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を
減圧留去して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３
−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチル
ベンジル］ピペラジン（０．２１ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 2950, 1645, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.00-
5.20 (17H, m), 6.60-7.40 (10H, m), 7.70-7.80 (1H,
m) 質量分析 (API-ES): 625 (M+H)+, 647 (M+Na)+
【００８９】製造例２４ （２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メト
キシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］ピペ
ラジン（０．３８ｇ）のメタノール（６ｍｌ）中の混合
物を２０％水酸化パラジウム炭（０．０６ｇ）で大気圧
下室温で８時間水素化した。触媒をセライト（登録商
標）で濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロ
ロメタンとメタノールの混合溶媒（３０：１）を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的
化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２
Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］−４−メチルベンジル］ピペラジン（０．３２
ｇ）を油状物として得た。 IR (KBr): 3000-2700, 1629, 1513, 1444 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 2.50-5.30 (16H, m),
3.36 (3H, s), 6.40-7.50 (5H, m), 7.80 (1H, s) 質量分析 (API-ES): 535 (M+H)+, 557 (M+Na)+
【００９０】実施例１ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−４−メチルベンジル］ピペラジン（４４０ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）中の溶
液に、（３Ｒ）−４−（２−クロロエチル）−３−（メ
トキシメチル）モルホリン塩酸塩（２８９ｍｇ）、炭酸
カリウム（４３４ｍｇ）とヨウ化カリウム（１４９ｍ
ｇ）を室温で加えた。全体を７３℃で２時間攪拌した。
室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混合水溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生じ
た混合物を酢酸エチルで抽出物した。抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４
０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減
圧留去して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル）−２−［３−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［２−
［（３Ｒ）−３−メトキシメチルモルホリノ］エチル］
ピペラジン（４５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 IR (ニート): 2879, 1639, 1437, 1281, 1136, 1009 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20 (3H, s), 1.95-5.40 (34H, m),
6.40-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+
【００９１】実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホ
リノ）エチル］−２−［３−［（２−メトキシエトキ
シ）メトキシ］−４−メチルベンジル］ピペラジン IR (ニート): 1680, 1643, 1508, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.17 (6H, d, J=6.3Hz), 1.78 (2H,
t, J=10.8Hz), 2.20 (3H,br s), 2.20-5.30 (23H, m),
3.36 (3H, s), 6.42-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ （２）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］−４−メチルベンジル］−４−［２−［（２Ｓ，
５Ｓ）−２−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ］
エチル］ピペラジン IR (ニート): 2933, 2881, 1643, 1439, 1281, 1086, 1
012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.18 (3H, d, J=6.2Hz), 1.78-1.96
(2H, m), 2.20 (3H, br s), 2.20-5.30 (25H, m), 3.37
(3H, s), 3.36 (3H, s), 6.66-7.80 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
【００９２】実施例３ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−４−メチルベンジル］−４−［２−［（３Ｒ）−
３−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン（４３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に室温で溶
解し、溶液にメタンスルホン酸（０．２１５ｍｌ）を加
えた。同温で１８時間攪拌後、反応混合物を元の体積の
三分の一まで減圧濃縮し、氷水に注いだ。混合水溶液を
１５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生じ
た混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（３
０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減
圧留去し、残留物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液で処
理して、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−２−［３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル］−４−［２−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩（２８０ｍ
ｇ）を無色粉末として得た。 mp: 167-172℃ [α]28 D: -8.50゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1429, 1282, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (25H,
m), 6.18-7.10 (3H, m), 7.36-8.22 (3H, m), 9.25 (1
H, br) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【００９３】実施例４ 下記の化合物を実施例３と同様にして得た。 （１）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホ
リノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]29 D: +0.70゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3402, 1643, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H,
br s), 2.00 -5.10 (19H, m), 6.19-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) （２）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）−４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチ
ル−５−メチルモルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸
塩 mp: 214-218℃ [α]29 D: +0.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3433, 3398, 1645, 1516, 1429, 1371, 128
1, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.0Hz), 2.08 (3H,
br s), 2.50-5.10 (21H, m), 3.27 (3H, s), 6.20-8.2
0 (6H, m), 9.00-9.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) （３）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾ
イ）−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］
ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.30 (14H, m), 5.77 (1H, br
s), 6.20-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+
【００９４】実施例５ 下記の化合物を実施例１と同様にし、さらに実施例３と
同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
トキシメチル）モルホリノ］エチル］−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 207-210℃ [α]26.2 D: -6.40゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 3300, 3000, 2700, 1644, 1428 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.20-5.20 (22H,
m), 6.10-8.20 (6H, m), 9.00-9.40 (1H, br s), 11.00
-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) （２）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］−２−（３−ヒドロキシ−４
−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1516, 1458, 1425, 1369 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, br s), 3.28 (3H, br
s), 2.40-5.10 (22H, m),6.19-8.22 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【００９５】実施例６ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ］−４−メチルベンジル］ピペラジン（０．４ｇ）、
１−クロロ−３−（３−ピリジル）−２−プロピン塩酸
塩（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（０．５２ｇ）と微量
のヨウ化カリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７
ｍｌ）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。冷却後、
溶媒を留去し、それに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを
用いるルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化
合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４
−メチルベンジル］−４−［３−（３−ピリジル）−２
−プロピニル］ピペラジン（０．４４ｇ）を油状物とし
て得た。 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.60 (23H, m), 6.30-8.90 (10
H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+
【００９６】実施例７ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−
４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラ
ジン（０．１１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液
を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１ｍｌ）で処理し、混合
物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンと
酢酸エチルの混合物で粉砕し、生じた粉末を濾取して、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−
４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラ
ジン二塩酸塩（０．０７ｇ）を得た。 mp: 180-190℃ IR (KBr): 1693, 1676, 1645, 1549, 1531, 1516, 146
0, 1456, 1427, 1392, 1367, 1317, 1281, 1217, 1188,
1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (14H, m), 6.10-9.00 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ (遊離化合物)
【００９７】実施例８ １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−
４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペラ
ジン（０．１６ｇ）の、メタノール（１０ｍｌ）とテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒中の溶液を１０
％パラジウム炭（２０ｍｇ）で室温にて１．５時間水素
化した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残留物
を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画
分を採取し、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を酢酸エ
チル中４Ｎ塩化水素で処理して、１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルベンジル）−４−［３−（３−ピリ
ジル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩（０．１７ｇ）を
無色固形物として得た。 mp: 60-70℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1558, 155
0, 1541, 1516, 1466, 1456, 1427, 1387, 1365, 1329,
1319, 1281, 1182, 1136, 1039 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (18H, m), 6.00-9.00 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
【００９８】製造例２５ ３−メトキシ−ｐ−トルイル酸（４５．３２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２８０ｍｌ）中の溶液を水素化ホウ素
ナトリウム（９．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（４５
ｍｌ）中の懸濁液に窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら加
えた。１０分間攪拌後、混合物に三フッ化硼素ジエチル
エーテル錯化合物（４１．５ｍｌ）を３〜１５℃で加
え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に水（２１０ｍ
ｌ）とジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）を加えた。
有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル（１０
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を真空留去して、３−メトキシ−４−メチル
ベンジルアルコール（４１．６３ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 3330, 1615, 1590, 1510, 1465, 1418, 1
255 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 3.8
4 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.80-7.16 (3H, m)
【００９９】製造例２６ ３−メトキシ−４−メチルベンジルアルコール（４１．
６１ｇ）、濃塩酸（１２５ｍｌ）とトルエン（８３ｍ
ｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合
物に氷水（１２５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（８
０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水層をジイソプロピ
ルエーテル（１６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、塩化３−メ
トキシ−４−メチルベンジル（４６．３５ｇ）を油状物
として得た。 IR (ニート): 1615, 1590, 1510, 1470, 1415, 1255 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 2.21 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.57
(2H, s), 6.82-7.15 (3H,m)
【０１００】製造例２７ 塩化３−メトキシ−４−メチルベンジル（４６．３５
ｇ）とアセトアミドマロン酸エチル（７１．１６ｇ）を
ナトリウムエトキシド（２４．３４ｇ）のエタノール
（２３０ｍｌ）中の溶液に順次加えた。混合物を還流下
で２時間攪拌し、氷水（６９０ｍｌ）に注ぎ、混合物の
ｐＨを６Ｎ塩酸で７に調整した。生じた沈殿物を濾取
し、エタノール水溶液（３：１、１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥して、粗製の２−アセチルアミノ−２−（３−
メトキシ−４−メチルベンジル）マロン酸ジエチルエス
テル（８５．０３ｇ）を得た。粗製生成物（８０．６６
ｇ）のヘプタン（４００ｍｌ）中の懸濁液を５０℃で１
時間攪拌し、室温まで冷却した。生じた沈殿物を濾取
し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、純粋生成物（７４．
５７ｇ）を無色結晶として得た。 mp: 123-125℃ IR (KBr): 3251, 1747, 1643, 1518, 1267, 1213, 119
0, 1051 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H,
s), 2.16 (3H, s), 3.61(2H, s), 3.76 (3H, s), 4.28
(4H, q, J=7.1Hz), 6.44-7.06 (4H, m)
【０１０１】製造例２８ ２−アセチルアミノ−２−（３−メトキシ−４−メチル
ベンジル）マロン酸ジエチルエステル（１０．０ｇ）、
水（２５ｍｌ）中の水酸化カリウム溶液（１．８８ｇ）
とエタノール（２５ｍｌ）の混合物を還流下で１時間攪
拌した。混合物に水（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム溶
液（１．８８ｇ）をさらに加え、全体を還流下で２時間
攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し
た。生じた水溶液に水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０
ｍｌ）を加えた。水層を分離し、６Ｎ塩酸でｐＨ１．５
に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去して、Ｎ−
アセチル−３−メトキシ−４−メチル−ＤＬ−フェニル
アラニン（７．５８ｇ）を粘性油状物として得た。 IR (ニート): 3350, 1740, 1725 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.99 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.00-
3.30 (2H, m), 3.78 (3H,s), 4.75-4.90 (1H, m), 6.00
-7.10 (3H, m), 6.37 (2H, br s)
【０１０２】製造例２９ 下記の化合物を製造例２７と同様にして得た。 （１）２−アセチルアミノ−２−（４−クロロ−３−メ
トキシベンジル）マロン酸ジエチルエステル mp: 122-123℃ IR (KBr): 3247, 2977, 1749, 1643, 1523, 1309, 1205
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H,
s), 3.64 (2H, s), 3.83(3H, s), 4.16-4.35 (4H, m),
6.53 (1H, dd, J=2.0 および 8.0Hz), 6.56 (1H,d, J=
2.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 372 (M+H)+, 330, 282 （２）２−アセチルアミノ−２−（４−フルオロ−３−
メトキシベンジル）マロン酸ジエチルエステル mp: 128-131℃ IR (KBr): 2981, 1747, 1641, 1520, 1269, 1211 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.04 (3H,
s), 3.62 (2H, s), 3.82(3H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1H
z), 6.48-7.09 (4H, m) 質量分析 (APCI): 356 (M+H)+
【０１０３】（３）２−アセチルアミノ−２−（３，４
−ジフルオロベンジル）マロン酸ジエチルエステル IR (ヌジョール): 3259, 1749, 1645, 1518, 1317, 127
7, 1205, 1051, 1016 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, t, J=7.1Hz), 1.91 (3H,
s), 3.42 (2H, s), 4.15 (4H, q, J=7.1Hz), 6.76-7.4
5 (3H, m), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302 （４）２−アセチルアミノ−２−［３−メトキシ−４−
（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジエチルエ
ステル mp: 119-120℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1631, 1461,
1348, 1238, 1172 cm-1NMR (CDCl3,δ): 1.31 (6H, t,
J=7.2Hz), 2.04 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.84(3H,
s), 4.21-4.36 (4H, m), 6.57-6.64 (2H, m), 7.44 (1
H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 406 (M+H)+, 316 （５）２−アセチルアミノ−２−（４−フルオロ−３−
メチルベンジル）マロン酸ジエチルエステル IR (ニート): 3250, 1740, 1640, 1510, 1460, 1370, 1
270, 1210, 1185 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30 (6H, t, J=7.1Hz), 2.03 (3H,
s), 2.22 (3H, s), 3.58(2H, s), 4.27 (4H, q, J=7.1H
z), 6.53 (1H, s), 6.70-6.95 (3H, m) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
【０１０４】製造例３０ 下記の化合物を製造例２８と同様にして得た。 （１）Ｎ−アセチル−４−クロロ−３−メトキシ−ＤＬ
−フェニルアラニン mp: 177-179℃ IR (KBr): 3351, 3200-2500, 1735, 1629, 1548 cm-1 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+, 230 （２）Ｎ−アセチル−４−フルオロ−３−メトキシ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン mp: 150-152℃ IR (KBr): 3340, 2947, 1718, 1603, 1514, 1259, 1215
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.74-3.07 (2H, m),
3.81 (3H, s), 4.41 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.01-7.
14 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=8.1Hz), 12.68 (1H, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
【０１０５】（３）Ｎ−アセチル−３，４−ジフルオロ
フェニル−ＤＬ−アラニン IR (KBr): 3360, 1710, 1615, 1550, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.50-2.88 (2H, m),
4.35-4.47 (1H, m), 7.07-7.41 (3H, m), 8.19 (1H,
d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+, 202 （４）Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−トリフルオロ
メチル−ＤＬ−フェニルアラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m),
3.87 (3H, s), 4.23-4.54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=
8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),8.23
(1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１０６】（５）Ｎ−アセチル−４−フルオロ−３−
メチル−ＤＬ−フェニルアラニン IR (ニート): 3350, 1720, 1600, 1540, 1500, 1345 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.71
-3.03 (2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H,
m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ （６）Ｎ−アセチル−３−フルオロ−４−メチル−ＤＬ
−フェニルアラニン IR (ニート): 3300, 1740, 1720, 1600, 1540 cm-1
【０１０７】製造例３１ 下記の化合物を製造例１６と同様にして得た。 （１）Ｎ−アセチル−４−クロロ−３−メトキシ−Ｄ−
フェニルアラニン mp: 116-117℃ [α]27 D: -36.6゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1733, 1623 cm-1 質量分析 (APCI): 272 (M+H)+, 230 （２）Ｎ−アセチル−４−フルオロ−３−メトキシ−Ｄ
−フェニルアラニン IR (ニート): 3330, 2940, 1728, 1618, 1518, 1275, 1
223 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m),
3.81 (3H, s), 4.40 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.01-7.
14 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8.1Hz), 12.63 (1H, br) 質量分析 (APCI): 256 (M+H)+
【０１０８】（３）Ｎ−アセチル−３，４−ジフルオロ
−Ｄ−フェニルアラニン IR (KBr): 3395, 1720, 1615, 1545, 1515 cm-1 （４）Ｎ−アセチル−３−メトキシ−４−トリフルオロ
メチル−Ｄ−フェニルアラニン mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (3H, s), 2.85-3.50 (2H, m),
3.87 (3H, s), 4.23-4.54 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=
8.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz),8.23
(1H, d, J=8.1Hz), 12.82 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 306 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１０９】（５）Ｎ−アセチル−４−フルオロ−３−
メチル−Ｄ−フェニルアラニン [α]28 D: -34.60゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3400, 1715, 1605, 1530, 1500, 145
0, 1240, 1200, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.71
-3.03 (2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 6.97-8.19 (3H,
m), 12.68 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 240 (M+H)+ （６）Ｎ−アセチル−３−フルオロ−４−メチル−Ｄ−
フェニルアラニン [α]29 D: -46.10゜ (C=0.5, MeOH) IR (ヌジョール): 3300, 1705, 1600, 1560 cm-1
【０１１０】製造例３２ 下記の化合物を製造例１７と同様にして得た。 （１）４−クロロ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニ
ン塩酸塩 mp: 218-222℃ [α]27 D: +3.17゜ (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 c
m-1 NMR (D2O,δ): 3.19 (1H, dd, J=7.5 および 14.5Hz),
3.33 (1H, dd, J=5.7 および 14.5Hz), 3.91 (3H, s),
4.28 (1H, dd, J=5.7 および 7.5Hz), 6.89 (1H,dd, J=
1.8 および 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 7.42 (1
H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 230 (M+H)+ （２）４−フルオロ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラ
ニン塩酸塩 mp: 210-220℃ (分解) IR (KBr): 1738, 1606, 1520, 1487, 1462, 1417, 127
4, 1223, 1209, 1157, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.00
-4.40 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7.00-7.30 (2H,
m) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１１１】（３）３−メトキシ−４−トリフルオロメ
チル−Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩 mp: 156-160℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1716, 1621, 1552, 1459
cm-1 NMR (D2O,δ): 3.19 (1H, dd, J=7.5 および 14.4Hz),
3.33 (1H, dd, J=5.7 および 14.4Hz), 3.86 (3H, s),
4.20-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.07 (1
H, s), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+ (遊離化合物) （４）４−フルオロ−３−メチル−Ｄ−フェニルアラニ
ン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1735, 1485, 1460, 1375, 1210 cm-1 質量分析 (APCI): 198 (M+H)+ (遊離化合物) （５）３−フルオロ−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニ
ン塩酸塩 IR (ヌジョール): 1730, 1480, 1555, 1250, 1220, 120
0 cm-1
【０１１２】製造例３３ 下記の化合物を製造例１８と同様にして得た。 （１）４−クロロ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩 mp: 165-168℃ IR (KBr): 3200-2500, 1745, 1583, 1494 cm-1 NMR (D2O,δ): 3.22 (1H, dd, J=7.5 および 14.5Hz),
3.35 (1H, dd, J=6.8 および 14.5Hz), 3.85 (3H, s),
3.92 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.8 および 7.5Hz),
6.89 (1H, dd, J=1.9 および 8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=
1.9Hz), 7.44 (1H,d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 244 (M+H)+ (２）４−フルオロ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩 mp: 172-173℃ IR (KBr): 1745, 1610, 1581, 1518, 1452, 1398, 129
4, 1273, 1242, 1215, 1163, 1120, 1061, 1028 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.13 (2H, d, J=6.3Hz), 3.71 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 4.31 (1H, t, J=6.3Hz), 6.70-6.9
0 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m) 質量分析 (APCI): 228 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１１３】（３）３−メトキシ−４−トリフルオロメ
チル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 mp: 158-165℃ IR (KBr): 3326, 3200-2300, 1739, 1617, 1504, 1328
cm-1 NMR (D2O,δ): 3.29 (1H, dd, J=7.5 および 14.4Hz),
3.42 (1H, dd, J=5.7 および 14.4Hz), 3.85 (3H, s),
3.90 (3H, s), 4.46-4.55 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.
0Hz), 7.12 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 277 (M+H)+ (遊離化合物) （４）４−フルオロ−３−メチル−Ｄ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩 IR (ヌジョール): 3200, 1740, 1490, 1450, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.22 (3H, s), 3.00-3.17 (2H, m),
3.68 (3H, s), 4.21-4.28 (1H, m), 7.07-7.18 (3H,
m), 8.67 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１１４】（５）３−フルオロ−４−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩 IR (ヌジョール): 1740, 1580, 1510, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=6.0
Hz), 3.69 (3H, s), 4.29 (1H, t, J=6.0Hz), 6.95-7.2
8 (3H, m), 8.70 (3H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+ (遊離化合物) （６）４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエス
テル塩酸塩 mp: 197.3-197.8℃ IR (KBr): 2989, 2956, 2910, 1745, 1741, 1504, 149
0, 1450, 1240, 825 cm-1NMR (DMSO-d6,δ): 3.10 (1H,
dd, J=7.0 および 14.0Hz), 3.18 (1H, dd, J=6.4 お
よび 14.0Hz), 3.67 (3H, s), 4.26 (1H, dd, J=6.4 お
よび 7.0Hz), 7.11-7.33 (4H, m), 8.67 (3H, br s) 質量分析: 198 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１１５】（７）４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩 mp: 210-211℃ IR (KBr): 1743, 1707, 1693, 1645, 1547, 1541, 151
4, 1495, 1454, 1240, 1186, 1147, 1126, 1099, 1061,
1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.30 (2H, m), 3.68 (3H, s),
4.28 (1H, t, J=6.5Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.4
0 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 214 (M+H)+ (遊離化合物) （８）４−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩 mp: 198-199℃ IR (KBr): 3199, 2864, 1741 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.10-3.30 (2H, m), 3.69 (3H, s),
4.35 (1H, t, J=6.4Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1Hz), 7.7
1 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 248 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１１６】製造例３４ 下記の化合物を製造例１９と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）プロピオン
酸塩メチルエステル mp: 68-69℃ IR (KBr): 3303, 2954, 1739, 1654, 1538 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.13 (2H, d, J=6.0Hz), 3.75 (3H,
s), 3.88 (3H, s), 4.05(2H, s), 4.84-4.93 (1H, m),
6.65 (1H, dd, J=1.8 および 8.1Hz), 6.67 (1H,d, J=
1.8Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 320 (M+H)+, 288, 260 （２）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸塩メチルエステル mp: 86-87℃ IR (KBr): 1726, 1687, 1649, 1614, 1550, 1518, 145
4, 1423, 1419, 1362, 1331, 1273, 1227, 1213, 1186
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.12 (2H, d, J=5.8Hz), 3.75 (3H,
s), 3.87 (3H, s), 4.05(2H, s), 4.87 (1H, dt, J=8.0
および 5.8Hz), 6.40-7.20 (3H, m) 質量分析 (APCI): 304 (M+H)+
【０１１７】（３）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチ
ルアミノ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロ
ピオン酸塩メチルエステル IR (ニート): 3305, 1470, 1675, 1660, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.87-3.11 (2H, m), 3.63 (2H, s),
4.03 (3H, s), 4.48-4.57 (1H, m), 7.03-7.41 (3H,
m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 292 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−
３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］プロピオン酸塩メチルエステル mp: 108-109℃ IR (KBr): 3315, 2965, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.10-3.29 (2H, m), 3.76 (3H, s),
3.89 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.87-4.97 (1H, m), 6.
73-6.77 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.75 (1H,d, J=
8.3Hz) 質量分析 (APCI): 354 (M+H)+, 312
【０１１８】（５）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチ
ルアミノ）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル）プロピオン酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1730, 1540, 1500, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.82-3.06 (2H, m),
3.62 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.32-4.53 (1H, m),
6.97-7.13 (3H, m), 8.66 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+ （６）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）プロピオン
酸塩メチルエステル IR (ヌジョール): 3300, 1740, 1660, 1540, 1450, 136
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m),
3.63 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.45-4.56 (1H, m),
6.92-7.22 (3H, m), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI): 288 (M+H)+
【０１１９】（７）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチ
ルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン
酸塩メチルエステル IR (KBr): 3330, 1735, 1646, 1538, 1509, 1448, 136
7, 1226, 1151 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.09 (1H, dd, J=5.8 および 14.0H
z), 3.16 (1H, dd, J=5.8および 14.0Hz), 3.74 (3H,
s), 4.03 (2H, s), 4.85 (1H, ddd, J=5.8, 5.8および
7.9Hz), 6.95-7.12 (5H, m) 質量分析: 274 (M+H)+ （８）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）−
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸塩メチルエス
テル mp: 87-88℃ IR (KBr): 1738, 1662, 1537, 1495, 1491, 1446, 140
8, 1363, 1265, 1209, 1119, 1090, 1036, 1016 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.90-3.30 (3H, m), 3.75 (3H, s),
4.03 (2H, s), 4.70-5.00 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=
8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 290 (M+H)+
【０１２０】（９）（２Ｒ）−２−（２−クロロアセチ
ルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］プロピオン酸塩メチルエステル mp: 83-84℃ IR (KBr): 3294, 1741, 1655, 1547 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.12-3.32 (2H, m), 3.76 (3H, s),
4.04 (2H, s), 4.86-4.96 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=
8.1Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
【０１２１】製造例３５ 下記の化合物を製造例２０と同様にして得た。 （１）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３
−メトキシベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン mp: 149-150℃ [α]27 D: +6.38゜ (C=0.47, MeOH) IR (KBr): 3253, 1658, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94 (1H, dd, J=4.7 および 13.4H
z), 2.96 (1H, d, J=17.4Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.5 お
よび 13.4Hz), 3.56 (1H, d, J=17.4Hz), 3.76 (3H,
s), 4.21 (1H, d, J=14.6Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.6
1 (1H, d, J=14.6Hz), 6.66 (1H, dd, J=1.8 および 8.
0Hz), 6.91 (1H, d, J=1.8Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.
17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 8.38 (1H,
br s) 質量分析 (APCI): 359 (M+H)+ （２）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン mp: 177-179℃ IR (KBr): 3240, 1658, 1516, 1464 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.00-3.30 (3H, m), 3.61 (1H, d, J=
17.7Hz), 3.84 (3H, s),4.20-4.60 (3H, m), 6.29 (1H,
br s), 6.60-7.50 (8H, m) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
【０１２２】（３）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−
（３，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２，５−
ジオン IR (KBr): 3313, 3255, 1650, 1515, 1465, 1275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-4.70 (7H, m), 6.94-7.32 (8
H, m), 8.35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ （４）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−［３−メトキシ−
４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−
２，５−ジオン IR (KBr): 3315, 1751, 1648, 1536, 1459, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.89-3.25 (2H, m), 3.19 (1H, d,
J=17.5Hz), 3.62 (1H, d, J=17.5Hz), 3.77 (3H, s),
4.15 (1H, d, J=14.5Hz), 4.30-4.35 (1H, m), 4.68 (1
H, d, J=14.5Hz), 6.80 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00-7.41
(7H, m), 8.41 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 393 (M+H)+, 351
【０１２３】（５）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４
−フルオロ−３−メチルベンジル）ピペラジン−２，５
−ジオン [α]28 D: -15.60゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 3225, 1650, 1430, 1320, 125
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13 (3H, s), 2.81-4.65 (7H, m),
6.83-7.34 (8H, m), 8.33 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+ （６）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−フルオロ−
３−メチルベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン [α]27 D: -16.90゜ (C=0.5, DMF) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1460, 1320 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.84-4.69 (7H, m),
6.80-7.34 (8H, m), 8.35 (1H, s) 質量分析 (APCI): 327 (M+H)+
【０１２４】（７）（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ベンジルア
ミノアセチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステル 質量分析: 345 (M+H)+ （８）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロベ
ンジル）ピペラジン−２，５−ジオン mp: 190.1-190.8℃ IR (KBr): 1671, 1656, 1509, 1448, 1334, 1162 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.08 (1H, d, J=4.4 および 14.0Hz),
3.19 (1H, d, J=5.9 および 14.0Hz), 3.05 (1H, d, J
=17.7Hz), 3.56 (1H, d, J=17.7Hz), 4.33 (1H,m), 4.4
1 (1H, d, J=14.3Hz), 4.54 (1H, d, J=14.3Hz), 6.38-
7.35 (10H, m) 質量分析: 313 (M+H)+
【０１２５】（９）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４
−クロロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン mp: 181-182℃ IR (KBr): 1678, 1649, 1564, 1550, 1516, 1489, 146
2, 1433, 1408, 1325, 1273, 1178, 1112, 1090, 1063
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.80-3.30 (3H, m), 3.57 (1H, d, J=
17.6Hz), 4.20-4.40 (2H, m)), 4.60 (1H, d, J=14.3H
z), 6.80-7.50 (9H, m) 質量分析 (APCI): 329 (M+H)+ （１０）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン mp: 180-181℃ IR (KBr): 3257, 1678, 1651 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.86 (1H, d, J=17.3Hz), 3.00 (1
H, dd, J=4.8 および 13.5Hz), 3.25 (1H, d, J=4.5 お
よび 13.5Hz), 3.59 (1H, d, J=17.3Hz), 4.08 (1H, d,
J=14.3Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=14.3
Hz), 7.05-7.32 (7H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (APCI): 363 (M+H)+
【０１２６】製造例３６ 下記の化合物を製造例２１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1643, 1517 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.20-8.00 (11
H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフルオロベンジ
ル）−４−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1515, 1435, 1280, 1180, 1140 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06-4.82 (11H, m), 6.61-8.19 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 543 (M+H)+
【０１２７】製造例３７ （２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−
メトキシベンジル）ピペラジン（２．２３ｇ）とクロロ
蟻酸１−クロロエチル（０．６１ｍｌ）の１，２−ジク
ロロエタン（１０ｍｌ）中の溶液を還流下で１５時間攪
拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。生じたシ
ロップをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を還流
下で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮
し、生じた粉末を濾取して、（２Ｒ）−１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−
クロロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン塩酸塩
（２．００ｇ）の黄色粉末を得た。 mp: 70-71℃ 質量分析 (APCI): 481 (M+H)+
【０１２８】製造例３８ ジクロロメタン中三臭化硼素溶液（１Ｍ溶液、６．０ｍ
ｌ）を（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ペンゾイル］−２−（４−クロロ−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン塩酸塩（０．９８ｇ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の氷***液に２０分間かけて滴下し
た。同温で２時間攪拌後、室温で１２時間攪拌し、さら
にジクロロメタン中三臭化硼素溶液（１Ｍ溶液、４．０
ｍｌ）を加え、全体を室温でさらに４時間攪拌した。生
じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、全
体を１時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロ
メタンとメタノールの混合溶媒（２０：１）を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化
合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２
Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベンジ
ル）ピペラジン（０．６７ｇ）を泡状物として得た。 IR (ニート): 3400-3000, 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (10H, m), 6.28-7.20 (3
H, m), 7.41 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=
8.2Hz), 10.00 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 467 (M+H)+
【０１２９】製造例３９ 下記の化合物を製造例３８と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−クロロ−３
−ヒドロキシベンジル）ピペラジン mp: 65-68℃ IR (KBr): 2939, 2813, 1444, 1429, 1294, 1236, 113
6, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-4.00 (11H, m), 6.60 (1H, d
d, J=1.6 および 8.0Hz),6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.16
-7.40 (6H, m) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−ヒドロ
キシベンジル）ピペラジン mp: 82-86℃ IR (KBr): 3282, 1637, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (10H, m), 6.10-8.10 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+
【０１３０】（３）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３
−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン IR (KBr): 1649, 1516 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-2.20 (2H, m), 2.20 (3H, s),
2.57-3.06 (7H, m), 3.51(1H, d, J=13.1Hz), 3.52 (1
H, d, J=13.1Hz), 6.60 (1H, d, J=7.4Hz), 6.61(1H,
s), 7.03 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
【０１３１】製造例４０ （２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベンジ
ル）−４−ベンジルピペラジン（３．７８ｇ）とトリエ
チルアミン（５．７１ｍｌ）のジクロロメタン中の溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ）と塩化
第三級ブチルジメチルシリル（５．３０ｇ）を窒素雰囲
気下で氷浴冷却しながら順次加えた。室温で一夜攪拌
後、混合物に水（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空
留去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混
合物（１０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−４−ベ
ンジル−２−［４−クロロ−３−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ベンジル］ピペラジン（４．１１ｇ）
を油状物として得た。 IR (ニート): 1600, 1575, 1485, 1420, 1295, 1250, 1
170, 1140 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.80
(1H, t, J=10.0Hz), 1.94-2.98 (8H, m), 3.40 (1H, d,
J=13.0Hz), 3.48 (1H, d, J=13.0Hz), 6.60-7.34(8H,
m) 質量分析 (APCI): 431 (M+H)+, 397
【０１３２】製造例４１ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（１．９３ｇ）を、（２Ｒ）−４
−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）ベンジル］ピペラジン（２．９０
ｇ）、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）安息
香酸（１．４８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１．１４ｇ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中の混
合物に室温で加えた。同温で６時間攪拌後、反応混合物
を水（２５ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合
溶媒に注いだ。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
９に調整した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、
ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いるシ
リカゲル（５２ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製し
た。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去し
て、（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−３−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−４−ベ
ンジルピペラジン（３．３ｇ）のシロップを得た。 IR (ニート): 2937, 1639, 1603, 1421, 1250, 1173, 1
132, 847 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.60-
5.10 (11H, m), 3.81 (3H, s), 6.30-8.20 (11H, m) 質量分析 (APCI): 633 (M)+
【０１３３】製造例４２ 下記の化合物を製造例３７と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒ
ドロキシベンジル）ピペラジン mp: 154-157℃ IR (KBr): 3265, 2956, 1624, 1427, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-4.90 (10H, m), 3.82 (3H,
s), 6.20-7.30 (6H, m), 10.02 (1H, br) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−［３−トリフルオロメチル−５−
（メチルチオ）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−３−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］ピペ
ラジン IR (ニート): 1645, 1630, 1420, 1170, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.02 (9H, s), 2.48
(3H, s), 2.60-5.10 (10H, m), 6.28-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+
【０１３４】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−フルオロ
−３−メトキシベンジル］ピペラジン塩酸塩 mp: 127-134℃ IR (KBr): 2970, 2947, 1645, 1520, 1281, 1184, 1136
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (12H, m), 6.50-8.30 (6
H, m), 9.60 (2H, br)質量分析 (APCI): 465 (M+H)+
(遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1606, 1518, 1464, 1423, 1377, 135
0, 1321, 1242, 1215, 1173, 1126, 1053, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (16H, m), 6.30-7.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 427 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１３５】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフ
ルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 3435, 2940, 2800, 1645, 1520, 1435, 136
5, 1280, 1185, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.17 (9H, m), 6.60-8.45 (6
H, m), 9.63 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 453 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 2952, 1639, 1623, 1461, 1423, 1124 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (13H, m), 6.40-8.00 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 515 (M+H)+
【０１３６】（７）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−メ
トキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラ
ジン IR (ニート): 2950, 1637, 1461, 1423, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (15H, m), 6.60-7.60 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 477 (M+H)+ （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メチル
ベンジル）ピペラジン IR (ニート): 3350, 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1
275 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.84 (12H, m), 6.69-8.34 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+
【０１３７】（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−フルオロ
−４−メチルベンジル）ピペラジン IR (ニート): 3300, 1625, 1425, 1275, 1120 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.40-4.86 (9H, m),
6.62-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 449 (M+H)+ （１０）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−１
−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン塩酸塩 mp: 78.8-80.3℃ IR (KBr): 1513, 1423, 1349, 1172, 1126, 1054 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.03 (9H, m), 3.82 (3H, s),
6.94-7.25 (8H, m), 9.56 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１３８】（１１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロベンジル）ピペラジン塩酸塩 mp: 240-260℃ IR (ニート): 1658, 1496, 1437, 1387, 1362, 1331, 1
282, 1186, 1132, 1101,1059, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.30 (9H, m), 6.70-8.50 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 451 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1643, 1605, 1489, 1464, 1423, 1377, 135
0, 1319, 1271, 1242, 1175, 1128, 1097, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (13H, m), 6.20-8.20 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 413 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１３９】（１３）（２Ｒ）−１−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.30-5.30 (9H, m), 7.26-7.88 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 485 (M+H)+ （１４）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 2951, 1632, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.70-5.10 (9H, m), 3.80 (3H, s),
6.72-7.87 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
【０１４０】（１５）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−
ナフチルメチル）ピペラジン [α]28.8 D: -46.15゜ (C=0.26, MeOH) IR (ニート): 3740, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.5-5.4 (9H, m), 3.55 (3H, s), 6.5
1 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 7.06 (1H, br s), 6.
8-7.9 (7H, m) 質量分析 (APCI): 429 (M+H)+ （１６）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (ニート): 3280, 1620, 1459, 1427 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-3.00 (10H, m), 3.74 (3H, s),
6.70-7.40 (8H, m), 8.25-8.52 (1H, m) 質量分析 (APCI): 418 (M+H)+
【０１４１】（１７）（２Ｒ）−１−第三級ブトキシカ
ルボニル−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）ピペラジン IR (KBr): 1674 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.37 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.72-
3.15 (8H, m), 3.90-3.93(1H, m), 4.16 (1H, br s),
6.62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz), 7.02 (1H, d,
J=7.6Hz) 質量分析 (APCI): 207 (M+H-Boc)+ （１８）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）
−２−（４−クロロベンジル）ピペラジン [α]27.2 D: +23.33゜ (C=0.39, MeOH) IR (ニート): 3340, 2980, 2870, 2830, 1690, 1410, 1
370 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 2.6-3.2 (7H, m), 3.9
0 (1H, br), 4.18 (1H,br s), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz),
7.25 (2H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (APCI): 311 (M+H)+
【０１４２】製造例４３ 下記の化合物を製造例４１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３−トリフルオロメチル−５−
（メチルチオ）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−３−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］−４
−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1645, 1490, 1420, 1300, 1170, 1130 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 0.15 (6H, s), 1.00 (9H, s), 1.95-
5.02 (11H, m), 2.48 (3H, s), 6.20-8.25 (11H, m) 質量分析 (APCI): 649 (M+H)+, 615 （２）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (ニート): 1738, 1643, 1628, 1616, 1604, 1516, 1
464, 1454, 1417, 1371,1342, 1273, 1099, 1055 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (17H, m), 6.00-7.50 (11
H, m) 質量分析 (APCI): 517 (M+H)+
【０１４３】（３）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３
−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−２−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］ピペラジン IR (ニート): 2811, 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (17H, m), 6.40-7.50 (11
H, m) 質量分析 (APCI): 567 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−フルオロベ
ンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］ピペラジン IR (ニート): 1639, 1509, 1460, 1423, 1344, 1128, 1
010 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.07 (1H, br), 2.73-4.91 (8H, m),
6.57-7.53 (12H, m) 質量分析: 487 (M+H)+
【０１４４】（５）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−（４−クロロベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1738, 1676, 1647, 1628, 1618, 1498, 1
454, 1417, 1387, 1273,1084, 1068 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (11H, m), 6.40-8.70 (12
H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ （６）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］ピペラジン IR (ニート): 1707, 1678, 1643, 1630, 1618, 1604, 1
516, 1496, 1489, 1477,1454, 1417, 1392, 1375, 134
2, 1317 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.40-8.20 (12
H, m) 質量分析 (APCI): 503 (M+H)+
【０１４５】（７）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン IR (ニート): 2950, 2800, 1765, 1740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-4.30 (11H, m), 7.13 (1H, d,
J=7.8Hz), 7.20-7.70 (10H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8H
z) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ （８）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−
（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 2945, 2812, 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.04-5.10 (11H, m), 3.81 (3H, s),
6.73- 7.93 (12H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
【０１４６】（９）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３
−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン [α]28.8 D: -18.34゜ (C=0.35, MeOH) IR (ニート): 3740, 1640 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.9-2.4 (2H, m), 2.6-4.0 (11H, m),
4.4-5.2 (1H, m), 6.4-7.9 (15H, m) 質量分析 (APCI): 519 (M+H)+ （１０）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (ニート): 3280, 1620, 1459 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.20 (14H, m), 6.60-7.60 (13
H, m), 7.90 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 508 (M+H)+
【０１４７】製造例４４ ４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ）
のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、０．１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウ
ム（３６８ｍｇ）を水浴内で滴下し、全体を１時間攪拌
した。混合物から溶媒を減圧留去後、それに酢酸エチル
と水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさ
らに抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空濃縮して、４−フルオロ−３−メトキシベン
ジルアルコール（５．２２ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 1610, 1516, 1462, 1417, 1315, 1277, 1
149, 1115, 1032 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75 (1H, br s), 3.90 (3H, s), 4.6
4 (2H, s), 6.70-7.20 (3H, m)
【０１４８】製造例４５ 下記の化合物を製造例２６と同様にして得た。 （１）塩化４−フルオロ−３−メトキシベンジル IR (ニート): 1608, 1516, 1462, 1417, 1325, 1284, 1
271, 1219, 1155, 1119,1032 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.70-
7.20(3H, m) （２）塩化３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）
ベンジル IR (ニート): 1606, 1459, 1272, 1174 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.95
(1H, dd, J=0.6 および 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.6H
z), 7.53 (1H, d, J=8.0Hz)
【０１４９】製造例４６ 下記の化合物を製造例２４と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン IR (ニート): 1641, 1633, 1626, 1514, 1475, 1462, 1
452, 1446, 1435, 1423,1417, 1385, 1340, 1336, 127
3, 1095, 1063, 1045 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (12H, m), 6.20-8.60 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 465 (M+H)+
【０１５０】製造例４７ 下記の化合物を製造例１７と同様にし、さらに続いて製
造例１８と同様にして得た。 ３，４−ジフルオロフェニル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル塩酸塩 IR (KBr): 3400, 1735, 1610, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.16 (2H, d, J=6.6Hz), 3.70 (3H,
s), 4.33 (1H, t, J=6.6Hz), 7.05-7.52 (3H, m), 8.6
5 (3H, s) 質量分析 (APCI): 216 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１５１】製造例４８ メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（５０ｍｌ）
を３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
（２０．８ｇ）のジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）
中の溶液に加えた。混合物を９０℃で３．５時間攪拌し
た。室温まで冷却後、生じた混合物を氷水（１．５Ｌ）
に注ぎ、希塩酸で酸性にした。３０分間攪拌後、生じた
沈殿物を濾取し、空気乾燥して、３−メトキシ−４−
（トリフルオロメチル）安息香酸（２２．９５ｇ）の無
色粉末を得た。 mp: 203-204℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459,
1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.95 (3H, s), 7.61-7.77 (3H, m),
13.45 (1H, s)
【０１５２】製造例４９ 水素化アルミニウムリチウム（４．５３ｇ）を３−メト
キシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３．３
ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の氷***液
に窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を室温で２時間
攪拌した。氷で冷却後、混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム
（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で加えた。生じた沈殿物を濾
去し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液と洗液を合わ
せ、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物
を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（４０：１）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアルコール（２０ｇ）を無色油状物として得た。 IR (ニート): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 145
9, 1272, 1174 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.01 (1H, t, J=4.6Hz), 3.88 (3H,
s), 4.72 (2H, d, J=4.6Hz), 6.95 (1H, dd, J=0.4 お
よび 8.0Hz), 7.04 (1H, d, J=0.4Hz) 7.52 (1H, d, J=
8.0Hz)
【０１５３】製造例５０ ５−ブロモ−２−フルオロトルエン（６ｇ）のエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）中の溶液と触媒量のヨウ素をマグネ
シウム（９６０ｍｇ）のエチルエーテル（１０ｍｌ）中
の懸濁液に窒素雰囲気下で加え、全体を３０分間還流し
た。冷却後、混合物にオルト蟻酸エチル（５．４ｇ）の
エチルエーテル（２０ｍｌ）中の溶液を加え、全体を一
夜攪拌した。混合物に硫酸（１０％、２０ｍｌ）を加
え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸
エチルの混合物（１０：１）を溶離溶媒として用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−フ
ルオロ−３−メチルベンズアルデヒドを油状物として得
た。 IR (ニート): 1695, 1590, 1495, 1280, 1245, 1110 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 2.36 (3H, s), 7.10-7.84 (3H, m),
9.93 (1H, s) 得られた化合物をメタノールとテトラヒドロフランの混
合物に溶解し、溶液に水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。１時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物に水を加え
た。混合物を１０％硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
真空留去して、４−フルオロ−３−メチルベンジルアル
コール（１．３３ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 3300, 1500, 1250 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.28 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.93-
7.26 (3H, m)
【０１５４】製造例５１ 四臭化炭素（３．０８ｇ）を４−フルオロ−３−メチル
ベンジルアルコール（１．３ｇ）とトリフェニルホスフ
ィン（２．９ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中の溶液
に少しずつ加え、混合物を１時間攪拌した。溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をヘ
キサンで粉砕し、生じた沈殿物を濾去した。濾液から溶
媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンを溶離溶媒として
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、臭化４−フルオロ−３−メチルベンジル（１．２８
ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 1500, 1250, 1200 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.26 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.91-
7.26 (3H, m)
【０１５５】製造例５２ 下記の化合物を製造例５０と同様にして得た。 ３−フルオロ−４−メチルベンジルアルコール IR (ニート): 3350, 1580, 1510, 1420, 1250 cm-1 製造例５３ 下記の化合物を製造例５１と同様にし、さらに続いて製
造例２７と同様にして得た。 ２−アセチルアミノ−２−（３−フルオロ−４−メチル
ベンジル）マロン酸ジエチルエステル IR (ヌジョール): 3250, 1740, 1630, 1510, 1360 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.20 (6H, t, J=7.0Hz), 1.94 (3H,
s), 2.19 (3H, s), 3.40 (2H, s), 4.10 (4H, q, J=7.
0Hz), 6.67-7.23 (3H, m), 8.13 (1H, s) 質量分析 (APCI): 340 (M+H)+
【０１５６】製造例５４ 下記の化合物を製造例２１の前半部と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［４−クロロ−３
−メトキシベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 225-230℃ (分解) IR (KBr): 3398, 1460, 1419, 1246, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (11H, m), 3.87 (3H,
s), 6.86 (1H, d, J=8.1Hz), 7.10 (1H, s), 7.30-7.60
(6H, m), 9.20-10.80 (3H, br) 質量分析 (APCI): 331 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1666, 1608, 1516, 1456, 1419, 1321, 1
275, 1217, 1151, 1126,1034 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-3.20 (9H, m), 3.58 (2H, s),
3.86 (3H, s), 6.50-7.10(3H, m), 7.10-7.60 (5H, m) 質量分析 (APCI): 315 (M+H)+
【０１５７】（３）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［３
−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
ピペラジン IR (ニート): 2938, 2809, 1614, 1583, 1506, 1459, 1
421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-2.16 (2H, m), 2.50-3.01 (7H,
m), 3.51 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.83-6.85 (2H,
m), 7.25-7.33 (6H, m), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz)質量分
析 (APCI): 365 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−フルオロ−
３−メチルベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1500, 1450, 1320, 1245, 1205, 1120 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-3.52 (14H, m), 6.95-7.40 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 299 (M+H)+
【０１５８】（５）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（３
−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1575, 1510, 1450, 1320, 1250, 1130, 1
110 cm-1 （６）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−フルオロベ
ンジル）ピペラジン IR (ニート): 2937, 2807, 1508, 1450, 1326, 1135, 8
27, 742 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.87 (1H, t, J=10.4Hz), 2.14 (1H,
dt, J=3.8 および 11.0Hz), 2.35-2.94 (7H, m), 3.47
(1H, d, J=13.0Hz), 3.53 (1H, d, J=13.0Hz),6.92-7.
32 (9H, m) 質量分析 (APCI): 285 (M+H)+
【０１５９】（７）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４
−クロロベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1670, 1491, 1450, 1406, 1360, 1329, 1
136, 1093, 1036, 1022cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.70-3.80 (11H, m), 7.12 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.20-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ （８）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（トリフル
オロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 2939, 2810, 1676, 1618 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.89 (1H, t, J=10.5Hz), 2.09 (1H,
dt, J=3.9 および 11.0Hz), 2.55-3.04 (7H, m), 3.49
(1H, d, J=13.0Hz), 3.52 (1H, d, J=13.0Hz), 7.25-7.
32 (7H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ （９）（３Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（トリフル
オロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 212-225℃ IR (KBr): 3398, 2673, 1458, 1331 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-4.50 (11H, m), 7.43-7.76 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 335 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１６０】製造例５５ 下記の化合物を製造例２１の後半部と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン IR (ニート): 1736, 1643, 1616, 1516, 1462, 1454, 1
435, 1425, 1377, 1273,1103, 1065, 1038 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (14H, m), 6.20-8.60 (11
H, m) 質量分析 (APCI): 555 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−メト
キシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン IR (ニート): 1643, 1280, 1180, 1137 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.20 (14H, m), 6.40-8.00 (11
H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+
【０１６１】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ
−３−メチルベンジル）−４−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1500, 1430, 1380, 1350, 1275, 1
130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.83 (14H, m), 6.60-8.21 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−フルオロ−３−メチル
ベンジル）−４−ベンジルピペラジン IR (ニート): 1640, 1430, 1280, 1170, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-4.90 (11H, m), 2.16 (3H,
s), 6.53-8.24 (11H, m) 質量分析 (APCI): 539 (M+H)+
【０１６２】実施例９ 塩基として炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンを用いて、下記の化合物を実施例１と
同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]27 D: +10.0゜ (C=0.52, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (25H, m), 6.30-7.25 (3
H, m), 7.43 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.17-8.22 (1H,
m), 10.13 (1H, br s), 11.00-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メトキ
シベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]26.7 D: +13.90゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1547, 1516, 1464, 1427, 139
2, 1387, 1367, 1321, 1282, 1217, 1184, 1136, 1034
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (28H, m), 6.30-8.30 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１６３】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２
−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン
二塩酸塩 mp: 146-159℃ [α]26.8 D: +10.67゜ (C=0.239, MeOH) IR (KBr): 3435, 2656, 2598, 2467, 1647, 1429, 132
9, 1282, 1180, 1132, 1068 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.32 (27H, m), 7.10-8.30 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエト
キシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−６−イル）エチル］ピペラジン IR (ニート): 1670, 1643, 1583, 1508, 1452, 1446, 1
435, 1429, 1381, 1358,1350, 1336, 1277 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (31H, m), 6.20-8.60 (9H,
m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+
【０１６４】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−
３−ヒドロキシベンジル］−４−［４−（３，３−ジメ
チルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 181-186℃ [α]27.1 D: +0.571゜ (C=0.175, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1647, 1431, 1281, 1180, 1134
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60
-5.20 (19H, m), 6.31-7.29 (3H, m), 7.54-8.21 (3H,
m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 632 (M)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモ
ルホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 172-175℃ [α]28.2 D: -4.43゜ (C=0.305, MeOH) IR (KBr): 3431, 2999, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20
(19H, m), 6.32-7.28 (3H, m), 7.42-8.24 (3H, m), 1
0.12 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M)+ (遊離化合物)
【０１６５】（７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−
３−ヒドロキシベンジル］−４−［２−（４，４−ジフ
ルオロピペリジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 166-170℃ [α]28.0 D: -4.25゜ (C=0.365, MeOH) IR (KBr): 3435, 1647, 1429, 1281, 1182, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 6.32-7.24 (3
H, m), 7.42-8.18 (3H,m), 10.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペ
ラジン三塩酸塩 mp: 237-243℃ (分解) [α]26.1 D: -19.1゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 3433, 2561, 1645, 1427, 1281, 1185, 1136
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (19H, m), 6.30-7.20 (3
H, m), 7.40-8.20 (3H,m), 7.76 (1H, dd, J=4.5 およ
び 8.1Hz), 8.14 (1H, d, J=8.1Hz), 8.71 (1H,d, J=4.
5Hz), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 627 (M)+ (遊離化合物)
【０１６６】（９）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−ク
ロロ−３−ヒドロキシベンジル］−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 160-168℃ [α]28.3 D: +14.83゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3431, 2586, 1641, 1606, 1462, 1425, 117
4, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 3.82 (3H,
s), 6.32-7.31 (6H, m), 10.11 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−
ヒドロキシベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチル
モルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 187-195℃ [α]26.9 D: +9.19゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3423, 1641, 1604, 1462, 1425, 1238, 117
3, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.80
-5.20 (19H, m), 3.85 (3H, s), 6.30-7.30 (6H, m), 1
0.10 (1H, br) 質量分析 (APCI): 594 (M)+ (遊離化合物)
【０１６７】（１１）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−
クロロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（シス
−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二
塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27.3 D: +9.71゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3425, 2613, 1641, 1606, 1462, 1425, 117
4, 1132 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.8Hz), 2.60-5.20
(19H, m), 3.82 (3H, s), 6.31-7.32 (6H, m), 9.90
(1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−
ヒドロキシベンジル）−４−［２−（４，４−ジフルオ
ロピエリジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 178-182℃ [α]27.1 D: +5.48゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1606, 1464, 1425, 1173, 1134
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (21H, m), 3.83 (3H,
s), 6.32-7.40 (6H, m), 10.17 (1H, br) 質量分析 (APCI): 576 (M)+ (遊離化合物)
【０１６８】（１３）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−
クロロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６
−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 225-240℃ (分解) [α]28.3 D: -8.15゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3435, 1641, 1626, 1464, 1425, 1238, 117
3, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 3.83 (3H,
s), 6.30-7.40 (6H, m), 7.71 (1H, dd, J=4.6 および
7.6Hz), 8.12 (1H, d, J=7.6Hz), 8.71 (1H, d, J=4.6H
z), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 589 (M)+ (遊離化合物) （１４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−メトキ
シベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-149℃ [α]27 D: +11.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1423, 1282 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.00 (28H, m), 6.53-7.39 (3
H, m), 7.45 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.19 (1H, m) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１６９】（１５）（２Ｒ）−１−［３−トリフルオ
ロメチル−５−メチルチオベンゾイル）−２−（４−ク
ロロ−３−第三級ブチルジメチルシリルオキシベンジ
ル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］ピペラジン IR (ニート): 1680, 1630, 1490, 1420, 1130, 1085 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.15
(6H, d, J=6.3Hz), 1.75(2H, t, J=10.6Hz), 2.08-5.10
(20H, m), 6.30-8.08 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 700 (M+) （１６）（２Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−５
−メチルチオベンゾイル）−２−（４−クロロ−３−第
三級ブチルジメチルシリルオキシベンジル）−４−［２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−６−イル）エチル］ピペラジン IR (ニート): 1635, 1490, 1420, 1295, 1170, 1130, 1
105 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, (M+) s), 1.01 (9H, s),
2.08-5.10 (22H, m), 6.30-8.48 (9H, m) 質量分析 (API-ES): 719 (M+)
【０１７０】（１７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニ
ル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1466, 1452, 1431, 1
377, 1358, 1331, 1277,1086, 1018 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.90 (10
H, m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ （１８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メト
キシベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホ
リノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]26.8 D: +11.77゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3425, 2586, 1647, 1518, 1281, 1182, 1132
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.70
-5.20 (22H, m), 6.50-7.30 (3H, m), 7.50-8.21 (3H,
m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７１】（１９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 205.0-208.0℃ [α]26.9 D: +14.4゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1617, 1517,
1463, 1427, 1278, 1133cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.60-8.40 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) （２０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メト
キシベンジル）−４−［２−（４，４−ジフルオロピペ
リジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 240-243℃ [α]28.3 D: +2.86゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 3384, 2941, 2418, 1649, 1518, 1282, 118
4, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.50-7.30 (3
H, m), 7.43-8.20 (3H,m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７２】（２１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イ
ル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 175-185℃ [α]27 D: -10.0゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1562, 1459,
1432, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.70 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 625 (M+H)+ (遊離化合物) （２２）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩
酸塩 [α]26.7 D: +29.52゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1618, 1606, 1518, 1462, 141
9, 1273, 1169, 1132, 1103, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.30-7.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７３】（２３）（２Ｒ）−４−［４−（３，３−
ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（４−フ
ルオロ−３−メトキシベンジル）−１−［３−メトキシ
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン
二塩酸塩 [α]28.0 D: +26.67゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1635, 1628, 1616, 1516, 146
4, 1423, 1346, 1273, 1171, 1126, 1101, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.30 (31H, m), 6.40-7.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （２４）（２Ｒ）−４−［２−（シス−２，６−ジメチ
ルモルホリノ）エチル］−２−（４−フルオロ−３−メ
トキシベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 [α]26.3 D: +23.54゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1645, 1612, 1516, 1464, 1423, 1398, 135
2, 1315, 1275, 1213, 1173, 1130, 1092, 1055, 1036
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (31H, m), 6.30-7.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 568 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７４】（２５）（２Ｒ）−４−［２−（４，４−
ジフルオロピペリジノ）エチル］−２−（４−フルオロ
−３−メトキシベンジル）−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸
塩 [α]26.4 D: +24.63゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 2538, 2488, 1641, 1604, 1516, 1464, 141
7, 1387, 1346, 1290, 1242, 1171, 1134, 1047, 1024
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (27H, m), 6.30-7.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) （２６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 [α]25.8 D: +5.22゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1630, 1516, 1464, 1423, 135
0, 1317, 1275, 1173, 1128, 1051, 1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.50 (25H, m), 6.20-8.70 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７５】（２７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 156-168℃ [α]27.6 D: +5.14゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3458, 1647, 1518, 1433, 1282, 1184, 1140
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.30-7.20 (3
H, m), 7.43-8.23 (3H,m), 9.77 (1H, br) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) （２８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−ヒド
ロキシベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモル
ホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 180-184℃ [α]26.8 D: +2.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 2931, 2584, 1645, 1435, 1281, 118
2, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.60
-5.20 (19H, m), 6.30-7.20 (3H, m), 7.50-8.21 (3H,
m), 9.76 (1H, br) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７６】（２９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 170-195℃ [α]27 D: +6.77゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1519, 1434,
1371, 1282, 1184 cm-1NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20
(25H, m), 6.60-8.20 (7H, m), 11.40-11.80 (2H, br) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （３０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−ヒド
ロキシベンジル）−４−［２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +0.83゜ (C=0.3, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1517, 1432,
1373, 1282, 1139 cm-1NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20
(21H, m), 6.20-8.30 (7H, m), 9.00-10.40 (2H,br) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７７】（３１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６
−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 240.0-241.0℃ [α]26 D: -11.66゜ (C=0.57, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1641, 1517, 1432,
1282, 1137 cm-1NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H,
m), 6.20-8.80 (10H, m), 9.00-10.50 (2H, br) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) （３２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 196-198℃ [α]27 D: +8.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3365, 2590, 2475, 1645, 1520, 1440, 1280
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.07 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 6.88-8.21 (6H, m) 質量分析 (APCI): 610 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７８】（３３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−
ジフルオロベンジル）−４−［４−（３，３−ジメチル
モルホリノ）−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +4.2゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2435, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.76
-5.17 (19H, m), 6.79-8.26 (6H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) （３４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 223-228℃ [α]27 D: +5.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3435, 3390, 2600, 2495, 1650, 1520, 143
5, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-5.20
(19H, m), 6.80-8.28 (6H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１７９】（３５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−
ジフルオロベンジル）−４−［２−（４，４−ジフルオ
ロピペリジノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +9.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2380, 1645, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.14 (21H, m), 6.78-8.26 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) （３６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）メチル）ピペラジン塩酸塩 mp: 230℃ [α]27 D: -1.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2520, 2470, 1645, 1525, 1440, 1365, 1275
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.12 (11H, m), 3.86 (3H,
s), 6.74-8.31 (8H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８０】（３７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−
ジフルオロベンジル）−４−（３−ピリジルメチル）ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 203-208℃ [α]27 D: +5.3゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2560, 1640, 1520, 1430, 1370, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.14 (11H, m), 6.72-9.10 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物) （３８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジフルオロベン
ジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピペラ
ジン二塩酸塩 mp: 215-220℃ [α]27 D: +2.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2650, 1645, 1550, 1520, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.13-5.15 (15H, m), 6.78-8.95 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８１】（３９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−
ジフルオロベンジル）−４−［２−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: -2.0゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 2620, 1645, 1515, 1430, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.59-5.17 (19H, m), 6.76-8.69 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物) （４０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 160.0-170.0℃ [α]27 D: +17.16゜ (C=0.44, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1648, 1623, 1587,
1511, 1463, 1280, 1132cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.40-8.20 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８２】（４１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−メト
キシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−
［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−６−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 195-200℃ [α]27 D: +1.76゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1625, 1511,
1465, 1427, 1369, 1280, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (22H, m), 6.60-8.80 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 675 (M+H)+ (遊離化合物) （４２）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 135-140℃ [α]27 D: +20.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1463,
1423, 1321, 1128, 1045cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (31H, m), 6.60-8.20 (6
H, m), 10.60-12.20 (2H, br) 質量分析 (APCI): 634 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８３】（４３）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４
−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-135℃ [α]27 D: +35.0゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1623, 1511,
1463, 1423, 1351, 1274, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (31H, m), 6.50-8.20 (6
H, m), 11.20-11.80 (2H, br) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) （４４）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−６−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: +7.5゜ (C=0.16, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1623, 1614, 1511,
1463, 1321, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (25H, m), 6.60-8.80 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８４】（４５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−フル
オロ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 148-160℃ [α]26.5 D: -2.25゜ (C=0.222, MeOH) IR (KBr): 3435, 2661, 2593, 2465, 1645, 1514, 142
9, 1363, 1324, 1282, 1184, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20 (3H, s), 2.64-5.28 (25H,
m), 6.62-8.28 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) （４６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メチ
ルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 151-156℃ [α]27 D: +2.96゜ (C=0.355, MeOH) IR (KBr): 3435, 2941, 1647, 1510, 1281, 1184, 1138
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.21 (3H, m), 2.65-5.25 (25
H, m), 6.70-8.30 (6H,m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物) （４７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［４
−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］−
２−ブチニル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1510, 1452, 1446, 1433, 1
379, 1277, 1095, 1014cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.40 (37H, m), 6.20-8.20 (6H,
m) 質量分析 (ESI): 716.3 (M+H)+ （４８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［４−（３，３−ジメチル
モルホリノ）−２−ブチニル］−２−［４−（トリフル
オロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]24 D: +9.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33-1.41 (6H, m), 2.80-5.30 (19
H, m), 7.20-8.17 (7H,m) 質量分析 (APCI): 650 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８５】（４９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シ
ス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−２−［４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸
塩 mp: 148-159℃ [α]27 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 6.60-5.30
(19H, m), 7.25-8.19 (7H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) （５０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（４，４−ジフルオ
ロピペリジノ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 209-253℃ [α]26 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (21H, m), 7.21-8.19 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８６】（５１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン塩
酸塩 mp: 200-229℃ [α]24 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.20 (14H, m), 7.14-7.72 (7
H, m), 7.94-7.96 (1H,m), 8.21 (1H, s) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物) （５２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［（３−ピリジル）メチ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 198-223℃ [α]27 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 7.13-7.91 (7
H, m), 8.34 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=7.7Hz), 8.87
(1H, d, J=5.2Hz), 9.05 (1H, s) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８７】（５３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（３
−ピリジル）−２−プロピニル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7
H, m), 7.80-7.90 (1H,m), 8.16 (1H, br s), 8.55-8.5
8 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+
【０１８８】（５３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（３
−ピリジル）−２−プロピニル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン mp: 142-143℃ IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 7.19-7.64 (7
H, m), 7.80-7.90 (1H,m), 8.16 (1H, br s), 8.35-8.5
8 (1H, m), 8.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ （５４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン三塩酸塩 mp: 174-180℃ [α]27 D: -2.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3438, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 7.20-8.67 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 645 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１８９】（５５）（２Ｒ）−４−［２−［（２Ｓ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 126-155℃ [α]26 D: +20.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3460, 1645, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 3.82 (3H,
s), 6.31-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) （５６）（２Ｒ）−４−［４−（３，３−ジメチルモル
ホリノ）−２−ブチニル］−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンジオール］−２−［４−
（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 158-165℃ [α]26 D: +19.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3430, 1645, 1516, 1462, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.90
-5.30 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.30-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９０】（５７）（２Ｒ）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−１−［３−メ
トキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン
二塩酸塩 mp: 139-151℃ [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1464, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30
(19H, m), 3.82 (3H, s), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) （５８）（２Ｒ）−４−［２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジノ）エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（トリフル
オロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 〜230℃ [α]27 D: +19.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643, 1464, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.30 (21H, m), 3.80 (3H,
s), 6.30-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９１】（５９）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−
（３−ピリジル）−２−プロピニル］−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 3585, 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (11H, m), 3.82 (3H,
s), 6.81-7.70 (9H, m), 8.55 (1H, d, J=3.5Hz), 8.66
(1H, s) 質量分析 (APCI): 562 (M+H)+ （６０）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イ
ル）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 185-191℃ [α]27 D: +4.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.90-5.30 (19H, m), 3.83 (3H,
s), 6.30-7.80 (8H, m), 8.11 (1H, d, J=7.7Hz), 8.70
(1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９２】（６１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.7 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1547, 1539, 151
6, 1498, 1489, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1387,
1367, 1281, 1182, 1138, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (25H, m), 6.80-8.40 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物) （６２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）−
４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチ
ニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-150℃ [α]27.6 D: -0.69゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 2578, 2515, 1645, 1496, 1489, 1431, 136
2, 1319, 1281, 1217, 1182, 1136, 1099, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.50 (6H, m), 2.60-5.30 (19
H, m), 6.80-8.40 (7H,m) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９３】（６３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シ
ス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−２−（４
−クロロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-175℃ (分解) [α]27.4 D: -2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1514, 1508, 1498, 148
9, 1464, 1454, 1429, 1329, 1281, 1182, 1142, 1099,
1038 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 1.80-5.40
(19H, m), 6.80-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （６４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）−
４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジノ）エチル］
ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ [α]28.2 D: -3.52゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1647, 1628, 1547, 153
9, 1516, 1498, 1464, 1454, 1425, 1367, 1279, 1176,
1140, 1101, 1061, 974 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (21H, m), 6.80-8.40 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 598 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９４】(６５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロベンジル）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペ
ラジン三塩酸塩 mp: 172-203℃ (分解) [α]27.4 D: -16.12゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1674, 1645, 1630, 1558, 1550, 1539, 151
6, 1498, 1489, 1464, 1427, 1392, 1387, 1367, 1281,
1182, 1136, 1101, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-5.60 (19H, m), 6.80-8.80 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 611 (M+H)+ (遊離化合物) （６６）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-90℃ [α]28.2 D: +13.00゜ (C=0.227, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1514, 1508, 1496, 1423, 138
7, 1350, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1051
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.40 (28H, m), 6.30-7.60 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９５】（６７）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホリノ）−
２−ブチニル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 110-140℃ [α]28.2 D: +8.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1539, 1535, 1516, 1498, 146
4, 1423, 1348, 1317, 1271, 1242, 1173, 1126, 1097,
1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.60-5.40 (22
H, m), 6.40-7.60 (7H,m) 質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) （６８）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]27.9 D: +10.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1676, 1645, 1606, 1516, 1498, 1464, 142
3, 1387, 1381, 1377, 1350, 1317, 1271, 1242, 1209,
1174, 1130, 1095, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.40-5.40
(22H, m), 6.30-7.60 (7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９６】（６９）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジノ）
エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 220-250℃ [α]28.3 D: +13.18゜ (C=0.425, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1604, 1539, 1516, 1498, 146
4, 1417, 1344, 1292, 1269, 1242, 1174, 1138, 1097,
1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (24H, m), 6.30-7.60 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物) （７０）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン
三塩酸塩 mp: 140-170℃ [α]28.7 D: -6.11゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1630, 1516, 1498, 1464, 141
7, 1350, 1315, 1271, 1240, 1207, 1174, 1128, 1097,
1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.30-8.90 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 573 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９７】（７１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−
（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２
−（４−フルオロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 76.5-130.6℃ [α]26.3 D: +7.53゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1430, 1282, 1182, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32, 1.39 (6H, 2 br s), 2.50-4.
58 (19H, m), 6.99-8.20(7H, m) 質量分析 : 600 (M+H)+ (遊離化合物) （７２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジ
メチルモルホリノ）エチル］−２−（４−フルオロベン
ジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 89.0-110.2℃ [α]28 D: +7.80゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1282, 1182, 1137 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.13 (6H, d, J=6.05Hz), 2.73-4.5
5 (19H, m), 7.00-8.17(7H, m) 質量分析 : 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【０１９８】（７３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
（４，４−ジフルオロピペリジノ）エチル］−２−（４
−フルオロベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 264.0-270.6℃ [α]26.6 D: +5.07゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1278, 1187, 1141 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.30-5.00 (21H, m), 6.99-8.17 (7
H, m) 質量分析 : 582 (M+H)+ (遊離化合物) （７４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロベンジル）
−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニル］ピペ
ラジン NMR (CDCl3,δ): 2.42-4.96 (11H, m), 6.95-8.66 (11
H, m) 質量分析: 550 (M+H)+
【０１９９】（７５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロベンジル）−４−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピ
ペラジン三塩酸塩 mp: 155.5-170.1℃ [α]28 D: -81.20゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1427, 1282, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.85 (19H, m), 7.03-8.69 (1
1H, m) 質量分析 : 595 (M+H)+ (遊離化合物) （７６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 109.5-119.2℃ [α]26.8 D: +24.73゜ (C=0.46, MeOH) IR (KBr): 1643, 1513, 1463, 1423, 1172, 1130, 1101
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-4.10 (24H, m), 3.26 (3H,
s), 3.87 (3H, s), 6.45-7.41 (7H, m) 質量分析 : 554 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２００】（７７）（２Ｒ）−４−［４−（３，３−
ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−２−（４−フ
ルオロベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 137.5-140.7℃ [α]27.0 D: +15.18゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1465, 1423, 1348, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 および 1.37 (6H, s), 1.37
(6H, s x2), 3.10-5.00 (19H, m), 3.83 (3H, s), 6.99
-12.0 (8H, m) 質量分析 : 562 (M+H)+ (遊離化合物) （７８）（２Ｒ）−４−［２−（シス−２，６−ジメチ
ルモルホリノ）エチル］−２−（４−フルオロベンジ
ル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 70.3-85.2℃ [α]27.2 D: +19.03゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1513, 1463, 1423, 1174, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 および 1.14 (6H, d, J=6.1H
z), 2.89-5.10 (19H, m),3.83 (3H, s), 6.46-7.40 (7
H, m) 質量分析 : 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０１】（７９）（２Ｒ）−４−［２−（４，４−
ジフルオロピペリジノ）エチル］−２−（４−フルオロ
ベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 258.4-261.4℃ [α]27.3 D: +20.40゜ (C=0.43, MeOH) IR (KBr): 1637, 1604, 1417, 1346, 1240, 1047, 970
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73-5.09 (21H, m), 3.82 (3H,
s), 6.45-7.38 (7H, m) 質量分析 : 544 (M+H)+ (遊離化合物) （８０）（２Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−１
−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−４−［３−（３−ピリジル）−２−プロピニ
ル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.38-5.06 (11H, m), 3.82 (3H, s),
6.41-8.66 (11H, m) 質量分析 : 512 (M+H)+
【０２０２】（８１）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベ
ンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 148.7-152.3℃ [α]27.1 D: -0.737゜ (C=0.48, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1514, 1464, 1421, 1350, 117
3, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (19, m), 3.83 (3H, s),
6.50-8.69 (10H, m) 質量分析 : 557 (M+H)+ (遊離化合物) （８２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジ
メチルモルホリノ）エチル］−２−（２−ナフチルメチ
ル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 168-195℃ [α]26.4 D: -27.26゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3410, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.3
(19H, m), 7.0-8.2 (10H,m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０３】（８３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
（４，４−ジフルオロピペリジノ）エチル］−２−（２
−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: >250℃ [α]27.3 D: -33.11゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 3740, 2400, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (21H, m), 7.0-8.2 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) （８４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 189-194℃ [α]28.1 D: -34.93゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.4 (19H, m), 6.9-8.2 (12H,
m), 8.66 (1H, d, J=4.4Hz) 質量分析 (APCI): 627 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０４】（８５）（２Ｒ）−４−［２−［（２Ｓ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（２−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 134-140℃ [α]28.5 D: +0.78゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3750, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (28H, m), 6.3-8.0 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物) （８６）（２Ｒ）−４−［４−（３，３−ジメチルモル
ホリノ）−２−ブチニル］−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフ
チルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-199℃ [α]28.7 D: -2.16゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3750, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.0-
5.4 (22H, m), 6.3-8.0(1H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０５】（８７）（２Ｒ）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−１−［３−メ
トキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−（２−ナフチルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-193℃ [α]28.5 D: -7.70゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 2.6-5.4
(22H, m), 6.3-8.0 (1H,m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) （８８）（２Ｒ）−４−［２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジノ）エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメ
チル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 243-260℃ [α]28.7 D: -10.36゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.2-5.4 (24H, m), 6.3-8.0 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 576 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０６】（８９）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−
ナフチルメチル）−４−［３−（３−ピリジル）−２−
プロピニル］ピペラジン [α]28.7 D: -5.37゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.5-8.0 (12H,
m), 8.57 (1H, m), 8.64(1H, s) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ （９０）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチ
ル）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン
三塩酸塩 mp: 173-183℃ [α]27.9 D: -20.91゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.4 (22H, m), 6.4-8.0 (11H,
m), 8.03 (1H, d, J=8.5Hz), 8.67 (1H, d, J=4.9Hz) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０７】（９１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）］−２−［（１Ｈ−インドール
−３−イル）メチル］−４−［２−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]27 D: -25.25゜ (C=0.2, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1646, 1519, 1434,
1371, 1272, 1236 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (25H, m), 6.60-8.70 (1
1H, m), 11.17 (1H, s) 質量分析 (APCI): 616 (M+H)+ (遊離化合物) （９２）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｒ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二
塩酸塩 mp: 200-210℃ [α]25.6 D: +34.4゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1607, 1461,
1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.81-5.20 (28H, m), 6.60-9.20 (8
H, m), 10.98 (1H, s),11.60-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 575 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０８】（９３）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インド
ール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−
（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +23.6゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1644, 1608, 1457,
1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.32-1.37 (6H, m), 3.20-5.20 (22
H, m), 6.60-8.00 (8H,m), 10.96 (1H, s), 12.00-12.4
0 (2H, m) 質量分析 (APCI): 583 (M+H)+ (遊離化合物) （９４）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモ
ルホリノ）エチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 188-200℃ [α]26 D: +28.4゜ (C=0.19, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1637, 1606, 1459,
1272, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.20 (8
H, m), 10.96 (1H, s),11.40-11.80 (2H, br) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２０９】（９５）（２Ｒ）−４−［２−（４，４−
ジフルオロピペリジノ）エチル］−２−［（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 130-140℃ [α]25.6 D: +22.9゜ (C=0.22, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1608, 1461,
1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (24H, m), 6.60-8.80 (8
H, m), 10.97 (1H, s),11.20-12.20 (2H, m) 質量分析 (APCI): 565 (M+H)+ (遊離化合物) （９６）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.6 D: +18.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1639, 1609, 1459,
1419, 1321 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (17H, m), 6.50-8.80 (8
H, m), 7.63 (1H, s), 7.94 (1H, s), 10.88-10.93 (1
H, m), 11.59 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 512 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２１０】（９７）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インド
ール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−ピリ
ジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]25.6 D: +22.0゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1637, 1606, 1463,
1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.50 (14H, m), 6.50-8.00 (8
H, m), 7.74-7.92 (1H,m), 8.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.
86 (1H, d, J=4.4Hz), 9.07 (1H, s), 10.87 (1H, br
s), 12.00-12.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+ (遊離化合物) （９８）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（３−ピリジル）
プロピル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 135-145℃ [α]26.3 D: +21.2゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1635, 1607, 1463,
1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.20 (18H, m), 6.60-8.80 (1
1H, m), 11.80-12.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２１１】（９９）（２Ｒ）−２−［（１Ｈ−インド
ール−３−イル）メチル］−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン−６−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 180-190℃ [α]27 D: -8.3゜ (C=0.15, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 1700-2300, 1637, 1631, 1461,
1348, 1238, 1172 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-5.20 (22H, m), 6.60-8.20 (1
1H, m), 10.98 (1H, s) 質量分析 (APCI): 578 (M+H)+ (遊離化合物) （１００）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジノ）
エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 250-255℃ IR (KBr): 3400-3000, 2900-2500, 1646, 1427, 1280 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.35-5.20 (21H,
m), 6.05-8.20 (7H, m), 8.90-9.50 (2H, m) 質量分析 (APCI): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２１２】（１０１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［２−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1508, 1435, 1381, 1354, 1331, 1
279, 1130, 1101, 1012cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.90-5.60 (37H, m), 6.20-8.20 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 692 (M+H)+ （１０２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（３Ｓ，５Ｓ）
−３，５−ジメチルモルホリノ］エチル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1435, 1379, 1356, 1
329, 1279, 1132, 1099,1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.01 (6H, d, J=6.4Hz), 1.90-5.50
(31H, m), 6.20-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+
【０２１３】（１０３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シ
ス−３，５−ジメチルモルホリノ）エチル］−２−［３
−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチル
ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1452, 1435, 1406, 1
379, 1356, 1325, 1277,1099, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.51-5.70 (37H, m), 6.10-8.20 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ （１０４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−
［３−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］プロピル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1437, 1406, 1379, 1
354, 1331, 1279, 1097,1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.60-5.40 (39H, m), 6.30-7.90 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 706.3 (M+H)+, 728.3 (M+Na)+
【０２１４】（１０５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［（Ｅ）−４−［（２Ｓ）−２−（メト
キシメチル）モルホリノ］−２−ブテニル］ピペラジン IR (ニート): 1643, 1510, 1454, 1435, 1406, 1379, 1
352, 1331, 1281, 1134,1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (37H, m), 6.30-7.90 (8H,
m) 質量分析 (ESI): 718.3 (M+H)+, 740.3 (M+Na)+ （１０６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−
［２−［４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル］ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1
462, 1454, 1435, 1427,1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.40 (31H, m), 6.20-8.20 (8H,
m) 質量分析 (APCI): 700 (M+H)+
【０２１５】（１０７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［（キノリン−６−イル）メチル］ピペ
ラジン IR (ニート): 1693, 1678, 1645, 1630, 1618, 1547, 1
539, 1514, 1464, 1454,1427, 1392, 1387, 1381, 1277
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 6.20-9.00 (12
H, m) 質量分析 (APCI): 676 (M+H)+ （１０８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−
［（３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）メチル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.19 (3H, s), 2.40-5.40 (15H, m),
3.38 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.30-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 695 (M+H)+, 621, 609
【０２１６】実施例１０ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［４−フルオロベンジル］−
４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホ
リノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 129-133℃ [α]28.0 D: +6.96゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.20 (25H, m), 7.00-8.22 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 145-148℃ [α]28.9 D: -16.6゜ (C=0.49, MeOH) IR (KBr): 1645, 1429, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.40 (25H, m), 7.05-8.20 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２１７】（３）１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［４
−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチル−５−メチル
モルホリノ］−２−ブチニル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 2.19 (3H, b
r s), 1.92-2.12 (2H, m), 2.60-5.40 (25H, m), 3.36
(6H, s), 6.67-7.81 (6H, m) 質量分析 (ESI+): 730.3 (M+H)+, 752 (M+Na)+ （４）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メト
キシ］−４−メチルベンジル］−４−［２−［（１Ｒ，
４Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］エチル］ピペ
ラジン IR (ニート): 1643, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10-1.12 (3H, m), 1.31 (3H, s),
1.60-1.75 (1H, m), 1.92(1H, d, J=10.0Hz), 2.20-(3
H, s), 2.28 (1H, d, J=10.0Hz), 2.20-4.60 (19H, m),
3.36 (3H, s), 4.43 (1H, br s), 5.00-5.40 (2H, m),
6.30-7.79 (6H, m) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【０２１８】実施例１１ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｇ）を
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−４−メチルベンジル］ピペラジン（０．５
ｇ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシ
アルデヒド（０．１２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中の混合物に少しずつ加え、全体を室温で１時間攪
拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物を、酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を真空留去して、（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４
−メチルベンジル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）メチル］ピペラジン（０．５４ｇ）
を油状物として得た。 IR (ニート): 1641, 1579, 1508, 1435, 1381, 1352, 1
329, 1277, 1097, 1088,1014 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.75-5.40 (26H, m), 6.25-7.95 (8H,
m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+
【０２１９】実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエト
キシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−（３−
ピリジルメチル）ピペラジン IR (ニート): 1643, 1583, 1508, 1431, 1379, 1356, 1
352, 1331, 1279, 1097cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (23H, m), 6.20-8.80 (10
H, m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 159-163℃ [α]28 D: -5.25゜ (C=2.0, MeOH) IR (KBr): 3398, 1647, 1427, 1281, 1178, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.85 (3H,
s), 6.26-7.21 (3H, m), 7.51-8.23 (5H, m), 10.20 (1
H, br) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２０】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−
３−ヒドロキシベンジル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 187-192℃ [α]27.3 D: -8.11゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 3435, 1645, 1429, 1281, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-6.10 (11H, m), 6.29-7.20 (3
H, m), 7.47-8.24 (4H,m), 8.61-9.03 (3H, m), 10.13
(1H, br) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピペラジン二塩酸塩 mp: 65-70℃ [α]27.9 D: -7.68゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1647, 1427, 1279, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.10 (15H, m), 6.30-7.29 (3
H, m), 7.48 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.95-8.89 (5H,
m), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２１】（５）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−ク
ロロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［（１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン塩
酸塩 mp: 140-150℃ [α]28.3 D: +4.17゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 3411, 2600, 1641, 1604, 1462, 1423, 124
0, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.10 (11H, m), 3.85 (6H,
s), 6.30-7.32 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.95 (1H, s),
10.18 (1H, br) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒ
ドロキシベンジル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 215-224℃ [α]28.3 D: +7.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 1639, 1606, 1464, 1425, 1173, 1128
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 3.84 (3H,
s), 6.26-7.33 (6H, m), 7.92 (1H, dd, J=4.8 および
7.9Hz), 8.65 (1H, d, J=7.9Hz), 8.88 (1H, d, J=4.8H
z), 9.04 (1H, s), 10.13 (1H, br) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２２】（７）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−ク
ロロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［３−（３−ピ
リジル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-110℃ [α]28.3 D: +0.27゜ (C=0.185, MeOH) IR (KBr): 2952, 2600, 1645, 1606, 1464, 1425, 123
8, 1171, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-5.20 (15H, m), 3.83 (3H,
s), 6.30-7.33 (6H, m), 7.61 (1H, dd, J=4.2 および
8.0Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 8.58 (1H, d, J=4.2H
z), 8.65 (1H, s), 10.20 (1H, br) 質量分析 (APCI): 548 (M)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メトキ
シベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 127-135℃ [α]28.1 D: +2.75゜ (C=0.20, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 3.85 (3H,
s), 6.40-7.30 (3H, m), 7.58-8.30 (5H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２３】（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ
−３−メトキシベンジル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 143-147℃ [α]28.1 D: +0.889゜ (C=0.225, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1282, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (14H, m), 6.40-7.30 (3
H, m), 7.50-8.30 (4H,m), 8.65 (1H, d, J=8.3Hz), 8.
88 (1H, d, J=5.0Hz), 9.08 (1H, s) 質量分析 (APCI): 556 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メト
キシベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-130℃ [α]27.7 D: +2.50゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1281, 1182, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (18H, m), 6.40-7.40 (3
H, m), 7.50-8.50 (5H,m), 8.70-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２４】（１１）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジ
ン塩酸塩 [α]28 D: +23.27゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 161
6, 1562, 1547, 1516, 1464, 1423, 1344, 1317, 1273,
1242, 1215, 1169, 1126, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (20H, m), 6.30-8.00 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 521 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−（３−ピリジルメチル）ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +24.20゜ (C=0.345, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1616, 1516, 1466, 1423, 135
0, 1273, 1171, 1126, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (17H, m), 6.00-9.00 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 518 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２５】（１３）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−１−［３−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（３
−ピリジル）プロピル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27.1 D: +25.77゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1635, 1628, 1618, 1516, 1464, 142
5, 1171, 1128, 1088, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (21H, m), 6.00-9.00 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 546 (M+H)+ (遊離化合物) （１４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−ヒド
ロキシベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 160-170℃ [α]27.6 D: -4.45゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1630, 1533, 1516, 147
7, 1446, 1437, 1429, 1392, 1387, 1365, 1282, 1180,
1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (14H, m), 6.00-8.40 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２６】（１５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−（３−ピリジル
メチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 50-60℃ [α]27.6 D: -0.95゜ (C=0.37, MeOH) IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1618, 155
8, 1547, 1533, 1516, 1477, 1466, 1454, 1429, 1392,
1387, 1367, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.20 (11H, m), 6.00-9.20 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物) （１６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−ヒド
ロキシベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 80-95℃ [α]26.5 D: -3.51゜ (C=0.285, MeOH) IR (KBr): 1647, 1518, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.20 (15H, m), 6.30-7.20 (3
H, m), 7.40-8.40 (5H,m), 8.60-8.80 (2H, m), 9.78
(1H, br) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２７】（１７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 210-245℃ (分解) [α]27.6 D: -8.83゜ (C=0.283, MeOH) IR (KBr): 1647, 1516, 1508, 1498, 1464, 1454, 144
6, 1427, 1362, 1281, 1182, 1138, 1057, 1020 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (14H, m), 6.80-8.30 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+ (遊離化合物) （１８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）−
４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 220-228℃ (分解) [α]27.7 D: -5.58゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1495, 1489, 1468, 1429, 1363, 131
9, 1284, 1279, 1186, 1136, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.80 (11H, m), 6.70-9.10 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 542 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２８】（１９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピペラジン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: -5.74゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1645, 1551, 1514, 1498, 1468, 1429, 136
3, 1319, 1281, 1184, 1136, 1103, 1039, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.00-5.40 (15H, m), 6.80-9.00 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 570 (M+H)+ (遊離化合物) （２０）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 70-100℃ [α]27.8 D: +1.84゜ (C=0.435, MeOH) IR (KBr): 1693, 1641, 1635, 1628, 1604, 1550, 154
7, 1539, 1516, 1498, 1466, 1437, 1414, 1352, 1269,
1169, 1128, 1092, 1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (17H, m), 6.50-8.10 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 507 (M+H)+ (遊離化合物) （２１）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 60-80℃ [α]27.8 D: +10.56゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1643, 1610, 1496, 1466, 1421, 1373, 135
0, 1315, 1271, 1242, 1174, 1130, 1097, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (14H, m), 6.40-9.20 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 504 (M+H)+ (遊離化合物) （２２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 60-100℃ [α]28.3 D: +4.08゜ (C=0.245, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1558, 1550, 1516, 1496, 146
6, 1421, 1350, 1317, 1271, 1242, 1173, 1128, 1097,
1051 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.40 (18H, m), 6.40-9.00 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 532 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２２９】（２３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 143.3-146.4℃ [α]26.6 D: -5.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1647, 1513, 1427, 1282, 1182, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.04 (14H, m), 6.96-8.23 (9
H, m) 質量分析: 529 (M+H)+ (遊離化合物) （２４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロベンジル）
−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 130.0-137.3℃ [α]26 D: -13.03゜ (C=0.33, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1282, 1184, 1133 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.84-5.01 (11H, m), 6.94-9.05 (1
1H, m) 質量分析: 526 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３０】（２５）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベ
ンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 225.6-228.4℃ [α]27.5 D: +8.84゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1635, 1413, 1351, 1238, 1158, 1122, 1049
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.85-5.03 (17H, m), 6.59-8.45 (9
H, m) 質量分析: 491 (M+H)+ (遊離化合物) （２６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−１
−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸
塩 mp: 81.4-84.3℃ [α]27.1 D: +15.58゜ (C=0.50, MeOH) IR (KBr): 1643, 1606, 1513, 1465, 1423, 1349, 117
2, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.00 (14H, m), 6.58-7.32 (7
H, m), 7.80-9.03 (4H,m) 質量分析: 488 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３１】（２７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−
（２−ナフチルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp: >250℃ [α]25.2 D: -19.62゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.78 (3H, s),
6.96 (1H, d, J=8.1Hz),7.4-8.2 (11H, m) 質量分析 (APCI): 561 (M+H)+ (遊離化合物) （２８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチル）−
４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 198-208℃ [α]24.8 D: -12.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 2590, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.0-5.2 (11H, m), 6.95 (1H, d, J
=7.7Hz), 7.4-8.0 (9H,m), 8.17 (1H, m), 8.54 (1H,
d, J=8.0Hz), 8.80 (1H, br s), 9.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３２】（２９）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２
−（２−ナフチルメチル）ピペラジン塩酸塩 mp: 226-228℃ [α]27.2 D: -2.55゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.9-5.3 (17H, m), 6.6-8.0 (12H,
m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+ (遊離化合物) （３０）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチ
ル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 162-168℃ [α]27.6 D: -1.41゜ (C=0.29, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (11H, m), 3.65 および 3.
73 (3H, s), 6.5-8.0 (11H, m), 8.51 (1H, d, J=8.7H
z), 8.80 (1H, m), 8.98 (1H, s) 質量分析 (APCI): 520 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３３】（３１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［２−（３−ピリジル）エチル］ピペラ
ジン IR (ニート): 1674, 1643, 1581, 1547, 1510, 1429, 1
381, 1356, 1350, 1333,1279, 1132, 1097, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (25H, m), 6.20-8.80 (10
H, m) 質量分析 (APCI): 640 (M+H)+ （３２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−［３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−
４−イル］エチル］−２−［３−［（２−メトキシエト
キシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］ピペラジン IR (ニート): 1678, 1645, 1628, 1618, 1510, 1477, 1
462, 1454, 1435, 1427,1385, 1381, 1275 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.60 (29H, m), 6.20-8.00 (9H,
m) 質量分析 (APCI): 697 (M+H)+
【０２３４】（３３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）メチル］ピペラジン [α]27.2 D: -26.15゜ (C=0.260, MeOH) IR (ニート): 1645, 1450, 1280, 1130, 1020 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-5.40 (23H, m), 6.30-7.90 (23
H, m) 質量分析 (API-ES): 857 (M+) （３４）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−４−［１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イルメチル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン塩酸塩 mp: 218-223℃ [α]27 D: +18.73゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3437, 3400, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (11H, m), 3.80 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 6.48-7.94 (9H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３５】（３５）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（３−
ピリジルメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）
ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 101-108℃ [α]27 D: +15.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 1643, 1518 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (11H, m), 3.83 (3H,
s), 6.42-7.90 (8H, m), 8.56 (1H, d, J=7.6Hz), 8.84
(1H, d, J=5.2Hz), 9.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３６】実施例１３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−第三級ブチルジフェニルシリ
ルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン（６５１．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（６．５ｍｌ）中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．８５ｍ
ｌ）を５℃で加えた。室温で攪拌後、混合物から溶媒を
留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６５
ｍｌ、メタノール：ジクロロメタン＝３：９７）で精製
して、油状物（３８１．５ｍｇ）を得た。油状物のメタ
ノール（３ｍｌ）中の溶液をメタノール中２．１７Ｍ塩
化水素（１．４３ｍｌ）に加え、混合物を濃縮して、
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩を固形物
として得た。固形物をアセトン（４．５５ｍｌ）と水
（１３．９μｌ）の混合物で室温にて再結晶し、次いで
０℃で再結晶し、４５℃で減圧乾燥して、純粋生成物
（３９３．９ｍｇ）を粉末として得た。 mp: 206-224.5℃ IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.16 (3H, s), 2.60-5.30 (22H, m), 3.
40 (3H, s), 6.30-8.10(6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３７】実施例１４ 下記の化合物を実施例１３と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］−１−［３−ニトロ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸
塩 mp: 181-185℃ [α]23 D: +24.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.80-5.10 (25H,
m), 6.18-8.55 (6H, m) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３−ジメチルアミノ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２
−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン
二塩酸塩 mp: 182-186℃ [α]23 D: +27.00゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.94 (6H, br s),
2.70-5.20 (25H, m), 6.24-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 579 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３８】（３）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−［３−
メチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 159-170℃ [α]22 D: +23.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.68 (3H, br s),
2.80-5.10 (25H, m), 6.10-7.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 565.37 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］−１−［３−（ピロール−１
−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 159-170℃ [α]24 D: +1.20゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3433, 3400, 1636, 1494 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.80-5.10 (25H,
m), 6.10-8.02 (10H, m) 質量分析 (APCI): 601.4 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２３９】（５）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル−１−［３−メ
トキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 160-169℃ [α]24 D: +6.80゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1643, 1461 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.93
(3H, br s), 2.40-4.10(22H, m), 6.10-7.40 (6H, m) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］−１−［３−メチルチオ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 154-168℃ [α]24 D: +5.87゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3431, 3400, 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.09 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.40
-5.10 (25H, m), 6.17-7.60 (6H, m) 質量分析 (APCI): 582 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４０】（７）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−［３−
メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 173.5-178.0℃ [α]25 D: -19.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3437, 3402, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.37
(3H, s), 2.20-5.10 (22H, m), 6.21-8.31 (6H, m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３−ジメチルスルファモイル−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−
ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 153.5-160℃ [α]25 D: -15.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 3400, 1643, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66 (6H, s), 2.40
-5.20 (25H, m), 6.18-8.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 643.36 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４１】（９）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−
４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−［３−
メチルスルファモイル−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 120-187℃ [α]25 D: -15.07゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.10 (28H,
m), 6.17-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 629 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル
ベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−１−［３−（１−ピロリ
ジニルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 125-177℃ [α]24 D: -11.10゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-1.76 (4H, m), 2.07 (3H, s),
2.49-5.20 (29H, m), 6.20-8.02 (6H, m) 質量分析 (APCI): 669 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４２】（１１）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ
−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−［３−
（モルホリノスルホニル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 130-175℃ [α]25 D: -8.60゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.10 (33H,
m), 6.20-8.01 (6H, m) 質量分析 (APCI): 685 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチル
ベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−１−［３−（４−ピリジ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラ
ジン三塩酸塩 mp: 169-173℃ [α]28 D: -1.60゜ (C=0.125, MeOH) IR (KBr): 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.04 (3H, m), 2.84-5.20 (25
H, m), 6.17-8.37 (8H,m), 8.96 (2H, d, J=5.9Hz) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４３】（１３）（２Ｒ）−１−［３−トリフルオ
ロメチル−５−（メチルチオ）ベンゾイル］−２−（４
−クロロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（シ
ス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン
二塩酸塩 mp: 162-178℃ [α]26.2 D: +6.42゜ (C=0.226, MeOH) IR (KBr): 3400, 2665, 2600, 2488, 1643, 1425, 133
1, 1311, 1174, 1130, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 1.17 (6H, d, J=6.2Hz), 2.40-
5.20 (21H, m), 6.26-7.70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M+H)+ (遊離化合物), 552 （１４）（２Ｒ）−１−［３−トリフルオロメチル−５
−（メチルチオ）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３
−ヒドロキシベンジル）−４−［２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エ
チル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 169-178℃ [α]26.4 D: -7.99゜ (C=0.263, MeOH) IR (KBr): 3400, 2679, 2561, 1645, 1425, 1173, 113
0, 1053 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.40-5.40 (22H, m), 6.20-8.8
0 (9H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+ (遊離化合物), 571
【０２４４】（１５）（２Ｒ）−１−［３−（２，５−
ジメチルピロール−１−イルスルホニル）−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ
−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン IR (KBr): 1637 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.05 (3H, s), 2.30 (6H, s), 1.78
-4.80 (25H, m), 6.05 (2H, s), 6.00-9.17 (6H, m) 質量分析 (APCI): 693 (M+H)+ （１６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−４−［（１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジ
ン塩酸塩 mp: 140-156℃ [α]22.3 D: -15.68゜ (C=0.204, MeOH) IR (KBr): 3400, 1645, 1427, 1279, 1180, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 2.02-5.20 (18H, m), 6.14-8.2
6 (8H, m) 質量分析 (APCI): 571 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４５】実施例１５ 下記の化合物を実施例３と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）メチル］ピペラジン塩酸塩 mp: 160-180℃ [α]27.0 D: -13.28゜ (C=0.32, MeOH) IR (KBr): 2976, 1643, 1446, 1427, 1381, 1363, 132
3, 1281, 1217, 1182, 1142, 1088, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン
二塩酸塩 mp: 110-130℃ [α]27.0 D: -7.75゜ (C=0.4, MeOH) IR (KBr): 1643, 1558, 1550, 1541, 1516, 1464, 145
4, 1427, 1365, 1319, 1281, 1242, 1184, 1138, 1053
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.80 (14H, m), 6.00-9.50 (1
H, m) 質量分析 (APCI): 538 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４６】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メチルベンジル）−４−［２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）
エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 255-270℃ [α]25.1 D: -22.88゜ (C=0.295, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1562, 1550, 1516, 1462, 142
7, 1365, 1327, 1282, 1244, 1184, 1138, 1041, 1003
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.40 (22H, m), 6.00-8.80 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 607 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［（Ｚ）−３−（３−ピリジル）−
２−プロペニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 85-130℃ [α]22.9 D: +2.86゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1462, 1427, 1362, 132
5, 1282, 1184, 1136, 1045, 1001 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (14H, m), 6.00-10.00
(12H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４７】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メチルベンジル）−４−［４−［（２Ｓ）−２
−（メトキシメチル）モルホリノ］−２−ブチニル］ピ
ペラジン IR (KBr): 1741, 1707, 1693, 1678, 1645, 1562, 155
8, 1547, 1539, 1516, 1454, 1141, 1109 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.00 (28H, m), 6.00-8.20 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ （６）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）−４−［４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチ
ル−５−メチルモルホリノ］−２−ブチニル］ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 110-135℃ [α]29 D: +3.40゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.08 (3H,
br s), 3.25 (3H, s),2.52-5.20 (21H, m), 6.17-8.20
(6H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４８】（７）１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−４−［２−［（１Ｒ，４Ｓ）−３，３
−ジメチル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−５−イル］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 173-185℃ [α]27 D: +14.20゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3400, 2981, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.09
(3H, s), 2.20-5.10 (19H, m), 6.20-8.25 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［２−［（２Ｒ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 225-235℃ [α]26.6 D: -13.02゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1425, 1365, 1321, 128
1, 1190, 1134, 1001 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.50-5.20 (25H,
m), 6.00-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２４９】（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（３
Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ］エチル］−
２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 240-250℃ [α]26.7 D: +10.24゜ (C=0.21, MeOH) IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427, 1387, 1365, 132
7, 1281, 1184, 1136, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s),
2.30-5.20 (19H, m), 6.10-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−３，５−ジ
メチルモルホリノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−
４−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 210-220℃ [α]25.2 D: -9.81゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1676, 1643, 1533, 1516, 1454, 1425, 138
7, 1367, 1327, 1281, 1236, 1182, 1134, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (28H, m), 6.10-8.40 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２５０】（１１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルベンジル）−４−［３−［（２Ｓ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］プロピル］ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]25 D: -10.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1678, 1655, 1649, 1531, 1514, 1454, 144
6, 1429, 1392, 1387, 1365, 1327, 1321, 1282, 1186,
1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.30 (30H, m), 5.90-8.50 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 618 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−４−［（Ｅ）−４−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］−２−ブテニル］ピペ
ラジン二塩酸塩 mp: 50-70℃ [α]25 D: -4.79゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 1772, 1739, 1678, 1514, 1498, 1454, 142
9, 1363, 1325, 1282, 1186, 1134 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-5.20 (30H, m), 5.70-8.40 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２５１】（１３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−（３−ピリ
ジル）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 90-120℃ [α]26.9 D: -4.19゜ (C=0.215, MeOH) IR (KBr): 1643, 1550, 1516, 1466, 1454, 1427, 136
5, 1327, 1281, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.20 (16H, m), 6.00-8.90 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 552 (M+H)+ (遊離化合物) （１４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−４−［２−［４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］エチ
ル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 245-265℃ [α]27.9 D: -2.78゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 1693, 1674, 1645, 1547, 1533, 1516, 145
4, 1427, 1365, 1329, 1281, 1182, 1138, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.50 (22H, m), 6.00-8.40 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２５２】（１５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−
１，４−オキサジン−４−イル］エチル］−２−（３−
ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 190-200℃ [α]26.9 D: +6.79゜ (C=0.265, MeOH) IR (KBr): 1641, 1618, 1566, 1454, 1427, 1281, 118
4, 1132, 1066, 1032 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.60 (20H, m), 6.00-8.40 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 609 (M+H)+ (遊離化合物) （１６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
チルベンジル）−４−［６−キノリルメチル］ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 170-200℃ [α]25.8 D: -28.54゜ (C=0.247, MeOH) IR (KBr): 1724, 1707, 1645, 1514, 1454, 1427, 138
5, 1365, 1311, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.70-5.10 (15H, m), 6.00-9.40 (1
2H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２５３】実施例１６ 下記の化合物を製造例４１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−第三級ブチルジフェニ
ルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.89-4.90 (22H, m),
2.35 (3H, s), 3.38 (3H, s), 6.10-7.92 (16H, m) 質量分析 (ESO+): 842.4 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニルシ
リルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−
１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン IR (ニート): 1641 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 2.37 (3H, s), 1.89-
4.80 (22H, m), 3.35 (3H, s), 6.00-8.40 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 819.3 (M+H)+
【０２５４】（３）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチル
ジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−１−
［３−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］ピペラジン IR (KBr): 1641, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50 (9H, s), 2.25 (3H, br s), 2.9
5 (6H, br s), 3.35 (3H, s), 1.80-4.80 (22H, m), 6.
05-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 817.4 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニルシ
リルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−
１−［３−メチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1614 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (9H, s), 1.70-4.80 (28H,
m), 2.26 (3H, br s), 6.00-7.70 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 803.4 (M+H)+, 825.3 (M+Na)+
【０２５５】（５）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチル
ジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−（１−ピロリル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.04 (9H, m), 1.70-4.80 (28
H, m), 6.00-8.00 (20H,m) 質量分析 (ESI+): 839.4 (M+H)+, 861.4 (M+Na)+ （６）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニルシ
リルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−
１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］ピペラジン IR (KBr): 2939, 1643, 1512, 1462, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.22 (3H, s), 1.71
-4.60 (28H, m), 5.99-7.75 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 804.4 (M+H)+, 826.3 (M+Na)+
【０２５６】（７）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチル
ジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−メチルチオ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 2933, 1641, 1510, 1421 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.18
(3H, s), 1.70-4.70 (25H, m), 6.00-7.80 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 820.3 (M+H)+, 842.3 (M+Na)+ （８）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニルシ
リルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−
１−［３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl300,δ): 1.03 (9H, br s), 1.72-4.60 (28H,
m), 2.28 (3H, br s),6.02-8.28 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 852.3 (M+H)+, 874.3 (M+Na)+
【０２５７】（９）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチル
ジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−１−
［３−ジメチルスルファモイル−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
トキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン IR (KBr): 1639 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 1.71-4.70 (31H,
m), 2.28 (3H, br s), 6.04-8.00 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 881.4 (M+H)+, 904.3 (M+Na)+ （１０）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニル
シリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］−１−［３−メチルスルファモイル−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04-1.05 (9H, m), 1.70-4.60 (28
H, m), 2.28 (3H, br s), 6.03-8.07 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 867.3 (M+H)+
【０２５８】（１１）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチ
ルジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−（ピロリジノスルホニル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.09 (9H, s), 1.75-1.82 (4H, m),
2.35 (3H, s), 2.05-4.80(29H, m), 6.00-8.65 (16H,
m) 質量分析 (ESI+): 907 (M+H)+ （１２）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニル
シリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］−１−［３−（モルホリノスルホニル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3, : 1.09 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.46-
4.80 (33H, m), 6.00-8.56 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 923.4 (M+H)+
【０２５９】（１３）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチ
ルジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−（４−ピリジル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.99-1.02 (9H, m), 1.80-4.80 (28H,
m), 6.00-8.16 (18H, m), 8.70 (2H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (ESI+): 851.4 (M+H)+, 873.3 (M+Na)+ （１４）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
−１−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 133.3-136.2℃ [α]26 D: +5.62゜ (C=0.61, MeOH) IR (KBr): 1645, 1547, 1327, 1182, 1143 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.14 (6H, d, J=6.2H
z), 2.71-4.53 (19H, m),6.95-8.52 (7H, m) 質量分析: 569 (M+) (遊離化合物)
【０２６０】（１５）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］−１−［３−メチルアミノ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 245.6-248.7℃ [α]26.4 D: +21.44゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1612, 1494, 1427, 1182, 1143, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.68 (3H,
s), 3.20-4.30 (19H, m), 6.14-7.47 (7H, m) 質量分析: 553 (M+) (遊離化合物) （１６）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモル
ホリノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 148.2-153.3℃ [α]26.6 D: +19.82゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1645, 1464, 1425, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.0Hz), 2.94 (6H,
s), 3.40-4.20 (19H, m), 6.20-7.38 (7H, m) 質量分析: 567 (M+) (遊離化合物)
【０２６１】（１７）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］−１−［３−メチルチオ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.6 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1417, 1330, 1176, 1128, 1099 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.2H
z), 2.54 (3H, s), 2.71-3.99 (19H, m), 6.69-7.91 (7
H, m) 質量分析: 570 (M+) (遊離化合物) （１８）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
−１−［３−メタンスルホニル−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 138.4-142.5℃ [α]26.7 D: +7.55゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1645, 1462, 1423, 1328, 1303, 1182, 1144
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.55-4.05
(19H, m), 3.38 (3H, s), 6.98-8.32 (7H, m) 質量分析: 602 (M+) (遊離化合物)
【０２６２】（１９）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］−１−［３−ジメチルアミノスルホニル−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二
塩酸塩 mp: 209.6-213.7℃ [α]26.5 D: +4.44゜ (C=0.31, MeOH) IR (KBr): 1645, 1461, 1423, 1344, 1173, 1146, 1103
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.66 (6H,
s), 3.00-4.46 (19H, m), 7.03-8.00 (7H, m) 質量分析: 631 (M+) (遊離化合物) （２０）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
−１−［３−（１−ピロリル）−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 152.7-157.9℃ [α]26.2 D: +5.96゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1345, 1496, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=5.9Hz), 2.70-4.20
(19H, m), 6.34 (2H, s), 6.96-7.91 (9H, m) 質量分析: 589 (M+) (遊離化合物)
【０２６３】（２１）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］−１−［３−（４−ピロリル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 287.7-289.1℃ [α]26.9 D: -3.00゜ (C=0.36, MeOH) IR (KBr): 1641, 1635, 1427, 1270, 1178, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.08 (6H, d, J=6.0Hz), 2.73-5.15
(19H, m), 6.94-8.97 (11H, m) 質量分析: 601 (M+) (遊離化合物) （２２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 136.4-141.0℃ [α]26.8 D: +1.06゜ (C=0.45, MeOH) IR (KBr): 1644, 1417, 1326, 1178, 1135, 1095 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.02 および 1.15 (6H, d, J=6.1H
z), 2.60-4.12 (19H, m),6.93-7.96 (7H, m) 質量分析: 560 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６４】（２３）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノ）エチル］−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 80.1-82.5℃ [α]27.0 D: +3.54゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 1645, 1427, 1344, 1178, 1136, 1091 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.53
(19H, m), 6.78-7.78 (7H, m) 質量分析: 542 (M+) (遊離化合物) （２４）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 82.3-88.2℃ [α]26.5 D: +4.05゜ (C=0.315, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1425, 1174, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.32-4.10
(22H, m), 6.68-7.57 (7H, m) 質量分析: 539 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６５】（２５）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−（３，５−ジクロロベンゾイル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
ピペラジン二塩酸塩 mp: 140.1-143.8℃ [α]25.7 D: +3.25゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 1643, 1452, 1446, 1409, 1330, 1277, 109
2, 1036 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.72-4.15
(19H, m), 6.56-7.64 (7H, m) 質量分析: 524 (M+) (遊離化合物) （２６）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン
三塩酸塩 mp: 221-228℃ [α]27.2 D: -11.50゜ (C=0.30, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1550, 1470, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 6.8-8.8 (10H,
m) 質量分析 (APCI): 588 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６６】（２７）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−メチルアミノ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 199-245℃ [α]27.1 D: +2.31゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1630, 1510, 1460, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.69 (3H, s), 2.8-5.3 (19H, m),
6.41 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.9-7.5 (5H, m), 7.71
(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.11 (1H, d, J=8Hz), 8.70 (1H,
d, J=5Hz) 質量分析 (APCI) : 572 (M+H)+ (遊離化合物) （２８）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン
三塩酸塩 mp: 182-195℃ [α]26.8 D: -9.58゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55 (3H, s), 2.6-5.2 (19H, m),
6.6-8.7 (10H, m) 質量分析 (APCI): 589 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６７】（２９）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−メタンスルホニル−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）
エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 198-213℃ [α]26.8 D: -13.71゜ (C=0.28, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.6-5.2 (19H, m), 3.39 (3H, s),
6.9-8.2 (8H, m), 8.33(1H, s), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 621 (M+H)+ (遊離化合物) （３０）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−ジメチルスルファモイル−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 209-226℃ [α]26.8 D: -8.38゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3740, 1680, 1640, 1520, 1460 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.67 (6H, s), 2.8-5.2 (19H, m),
6.9-8.7 (10H, m) 質量分析: 650 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６８】（３１）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−（１−ピロリル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）
エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 184-191℃ [α]26.7 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1500, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 6.2-8.7 (14H,
m) 質量分析: 608 (M+H)+ (遊離化合物) （３２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−（４−ピリジル）−５−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペ
ラジン四塩酸塩 mp: 206-217℃ [α]25.8 D: -20.08゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1510, 1430 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.7-6.2 (19H, m), 6.8-8.1 (8H,
m), 8.10 (1H, d, J=8.5Hz), 8.41 (2H, d, J=6.5Hz),
8.70 (1H, d, J=4.4Hz), 9.04 (2H, d, J=6.5Hz) 質量分析 (API-ES): 620 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２６９】（３３）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］
ピペラジン三塩酸塩 mp: 130.6-135.7℃ [α]26.6 D: -12.12゜ (C=0.60, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1417, 1326, 1321, 1178, 1135
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.79-4.78 (19H, m), 7.02-8.66 (1
0H, m) 質量分析: 577 (M+) (遊離化合物) （３４）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン
三塩酸塩 mp: 127.3-130.9℃ [α]26.4 D: -10.20゜ (C=0.51, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1629, 1425, 1178, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (19H, m), 6.80-8.63 (1
0H, m) 質量分析: 561 (M+) (遊離化合物)
【０２７０】（３５）（２Ｒ）−２−（４−クロロベン
ジル）−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］
ピペラジン三塩酸塩 mp: 102.5-110.4℃ [α]26.8 D: -13.35゜ (C=0.310, MeOH) IR (KBr): 1643, 1635, 1423, 1419, 1173, 1128 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.35 (2H, m), 2.51-4.49 (20H,
m), 7.03-8.69 (10H, m) 質量分析: 557 (M+) (遊離化合物) （３６）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラ
ジン三塩酸塩 mp: 209-214℃ [α]27.1 D: +1.51゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3430, 3400, 1640, 1500, 1460, 1420 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-5.3 (19H, m), 2.95 (6H, s),
6.1-7.5 (7H, m), 7.65(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.05 (1H,
d, J=8Hz), 8.67 (1H, d, J=5Hz) 質量分析: 586 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２７１】（３７）（２Ｒ）−２（３−第三級ブチル
ジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−１−
［３−（２，５−ジメチルピロール−１−イルスルホニ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン IR (KBr): 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.04 (9H, s), 2.30 (6H, br s),
2.30 (3H, br s), 1.91-4.60 (25H, m), 6.05 (2H, s),
6.60-7.98 (16H, m) 質量分析 (ESI+): 931.3 (M+H)+
【０２７２】実施例１７ 下記の化合物を実施例１１と同様にし、さらに続いて実
施例３と同様にして得た。 （１）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）−４−［（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２−プロ
ペニル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 60-80℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1628, 1550, 153
9, 1516, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392, 1365, 1281,
1182, 1136, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.90-5.60 (16H, m), 6.10-9.10 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 564 (M+H)+ (遊離化合物) （２）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）−４−［１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル］メチル］ピペラジン塩酸塩 IR (KBr): 1707, 1693, 1676, 1645, 1562, 1550, 154
7, 1533, 1516, 1454, 1427, 1392, 1363, 1319, 1281,
1182, 1138, 1057 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.20 (17H, m), 5.90-8.30 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 541 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２７３】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メチルベンジル）−４−［（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 205-215℃ [α]27 D: -12.13゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1428, 1280 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H,
m), 6.20-8.20(7H, m), 8.00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 559 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 177-182℃ [α]27 D: -31.5゜ (C=0.18, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1644, 1278 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (11H,
m), 6.20-8.20(8H, m), 8.00-9.00 (2H, m) 質量分析 (APCI): 560 (M+H)+ (遊離化合物), 447
【０２７４】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メチルベンジル）−４−［［２−（ジメチルア
ミノ）チアゾール−４−イル］メチル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 162-165℃ [α]27 D: -17.6゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1639, 1427, 1365,
1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80-1.90 (6H, m), 2.07 (3H s),
2.60-5.20 (11H, m), 4.50-5.80 (2H, m), 5.90-8.20
(7H, m) 質量分析 (APCI): 587 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［［３−（メチルアミノ）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル］ピペラ
ジン二塩酸塩 mp: 145-160℃ [α]26 D: -23.1゜ (C=0.55, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1428, 1363,
1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.66-5.20 (14H,
m), 6.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２７５】実施例１８ 下記の化合物を実施例１と同様にし、さらに続いて実施
例３と同様にして得た。 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−［（２Ｓ）−５，５−ジメチル−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−２−（３−
ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン二塩酸塩 mp: 150-180℃ IR (KBr): 1707, 1693, 1678, 1645, 1628, 1562, 154
7, 1539, 1533, 1516, 1477, 1464, 1454, 1427, 1392,
1367, 1281, 1182, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.10-1.60 (6H, m), 2.08 (3H, s),
2.30-5.20 (23H, m), 6.10-8.30 (6H, m), 9.15 (1H,
br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２７６】実施例１９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］−２−ブチニル］ピペラジン（０．３
３ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液をリンドラー
触媒（６３ｍｇ）で水素化した。触媒濾去後、濾液から
溶媒を減圧留去した。残留物を、メタノール／ジクロロ
メタン（１：９）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を真空留去して、（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−４−
［（Ｚ）−４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モ
ルホリノ］−２−ブテニル］ピペラジン（０．２２ｇ）
を油状物として得た。 IR (ニート): 1707, 1693, 1678, 1645, 1635, 1547, 1
539, 1535, 1516, 1464,1454, 1423, 1417, 1405, 1387
cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.60-5.20 (28H, m), 5.40-5.90 (2H,
m), 6.10-8.10 (6H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+
【０２７７】実施例２０ 下記の化合物を実施例１９と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［（Ｚ）−３
−（３−ピリジル）−２−プロペニル］ピペラジン IR (ニート): 1670, 1641, 1585, 1550, 1510, 1431, 1
379, 1350, 1329, 1279,1130, 1101, 1012 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.70-5.50 (23H, m), 5.70-6.10 (1H,
m), 6.10-8.80 (11H, m) 質量分析 (APCI): 652 (M+H)+
【０２７８】実施例２１ 下記の化合物を実施例８と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［３−（３−ピリジル）プロ
ピル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］
ピペラジン二塩酸塩 mp: 64-74℃ [α]27 D: +7.47゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.40 (13
H, m), 7.19-7.69 (6H,m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.19-
8.22 (1H, m), 8.42-8.58 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=5.
5Hz), 8.90-9.00 (1H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−４−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］ピペラジン二塩酸塩 mp: 70-80℃ [α]27 D: +19.49゜ (C=0.0065, MeOH) IR (KBr): 1643, 1466, 1423 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.80-5.30 (13
H, m), 3.82 (3H, s), 6.41-7.70 (7H, m), 7.97 (1H,
dd, J=5.5 および 8.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.0Hz), 8.
79 (1H, d, J=5.5Hz), 8.88 (1H, s) 質量分析 (APCI): 566 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２７９】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ
ベンジル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピ
ペラジン二塩酸塩 mp: 110.2-117.5℃ [α]28 D: +19.46゜ (C=0.34, MeOH) IR (KBr): 1644, 1513, 1280, 1184, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.03 (2H, d, J=6.07Hz), 2.23 (2
H, m), 2.86-5.05 (11H,m), 6.99-8.85 (11H, m) 質量分析: 554 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピペラジ
ン二塩酸塩 mp: 111.5-118.3℃ [α]27.3 D: +11.3゜ (C=0.26, MeOH) IR (KBr): 1643, 1511, 1465, 1421, 1049 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.21 (1H, br), 2.88-5.41 (18H,
m), 6.56-8.86 (11H, m),11.5 (1H, br) 質量分析: 516 (M+H)+ (遊離化合物) （５）（２Ｒ）−１−［３−メトキシ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−２−（２−ナフチルメチ
ル）−４−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピペラジ
ン二塩酸塩 [α]28.2 D: -9.96゜ (C=0.24, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.1-2.4 (2H, m), 2.7-5.3 (13H,
m), 3.61 および 3.71 (3H, s), 6.5-8.9 (14H, m) 質量分析: 548 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８０】実施例２２ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［（１−トリ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジ
ン（１．１８４ｇ）の１，４−ジオキサン（１１８ｍ
ｌ）中の溶液に、１Ｎ塩酸（７１ｍｌ）を加え、生じた
混合物を４０℃で７時間攪拌した。冷却後、混合物のｐ
Ｈを４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で７に調整し、混合物に
塩化ナトリウムを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化
メチレンとメタノールの混合物（３０：１）を溶離溶媒
として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル）−２−［３−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−
［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン
（５７５ｍｇ）を得た。 IR (ニート): 3250, 1645, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.95-5.22 (23H, m), 6.24-7.90 (8H,
m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８１】実施例２３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン（２５４ｍ
ｇ）、２−ブロモエタノール（２５９ｍｇ）、炭酸カリ
ウム（２２８ｍｇ）とテトラブチルアンモニウムブロミ
ド（１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．
５ｍｌ）中の混合物を１００℃で２日間攪拌した。冷却
後、混合物から溶媒を真空留去し、残留物に水と酢酸エ
チルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物
を、塩化メチレンとメタノールの混合物（１００：１）
を溶離溶媒として用いるアルミニウムカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−［３−
［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルベ
ンジル］−４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン（１８
５ｍｇ）を得た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1440, 1280, 1135 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.84-5.38 (27H, m), 6.30-7.90 (8H,
m) 質量分析 (APCI): 659 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８２】実施例２４ 酢酸エチル（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒ
ドロキシ−４−メチルベンジル）−４−［４−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］−２−ブチ
ニル］ピペラジン（０．０５ｇ）を酢酸エチル中４Ｎ塩
化水素（１ｍｌ）で処理し、混合物を減圧濃縮した。残
留物をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混合
物で粉砕し、有機溶媒を減圧除去して、（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−
２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−４−
［４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］−２−ブチニル］ピペラジン二塩酸塩（０．０５
ｇ）を粉末として得た。 mp: 110-130℃ [α]25.5 D: -7.89゜ (C=0.40, MeOH) IR (KBr): 1687, 1645, 1516, 1454, 1429, 1362, 132
7, 1281, 1184, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (28H, m), 6.00-8.40 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 628 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８３】実施例２５ 下記の化合物を実施例２４と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［（Ｚ）−４−［（２Ｓ）−２（メトキシ
メチル）モルホリノ］−２−ブテニル］ピペラジン二塩
酸塩 mp: 180-200℃ [α]25.6 D: +0.49゜ (C=0.205, MeOH) IR (KBr): 1693, 1687, 1645, 1531, 1516, 1454, 142
7, 1363, 1321, 1281, 1184, 1140, 1003 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-5.30 (30H, m), 5.80-8.40 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 630 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８４】実施例２６ ２−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］ピペラジンジヒドロブロミド（１０９ｍｇ）、ヨ
ウ化カリウム（１０９ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．２６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（４ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、（２Ｒ）−４−
（２−クロロエチル）−２−（メトキシメチル）モルホ
リン塩酸塩（２９ｍｇ）を窒素雰囲気下５℃で加え、混
合物を一夜かけて徐々に室温まで加温した。上記の攪拌
懸濁液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ルクロライド（１１８ｍｇ）を５℃で加え、混合物を同
温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽
出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。通常
処理後、ジクロロメタンとメタノールの混合物（６０：
１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
に付して、生成物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、
酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩（２２ｍｇ）を粉末と
して得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.20 (28H, m), 6.60-8.50 (8
H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８５】実施例２７ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−［（２−メトキシエトキシ）
メトキシ］−４−メチルベンジル］−４−［（３−ブロ
モ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチ
ル］ピペラジン（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン中
２Ｍアンモニア（１０ｍｌ）で溶解した。室温で１日間
保存後、溶液から溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エ
チルと食塩水との間に分配した。有機層を分離し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物
（３０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒
を減圧留去し、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［（３−アミノ−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩（４０
ｍｇ）を得た。 mp: 160-170℃ [α]26 D: -20.1゜ (C=0.38, MeOH) IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1635, 1428, 1280 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.60-5.20 (13H,
m), 6.10-8.20 (7H, m), 8.60-9.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 544 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８６】実施例２８ 下記の化合物を実施例２７と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［［３−（ジメチルアミノ）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル］メチル］ピペラジン二
塩酸塩 mp: 140-150℃ [α]27 D: -20.14゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3500-3000, 2700-2300, 1635, 1606, 1430 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.07 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.94
(3H, s), 2.60-5.20 (11H, m), 6.10-8.20 (7H, m),
8.60-9.60 (2H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２８７】実施例２９ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩（０．５
０ｇ）を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
の間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、（２Ｒ）
−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−
４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホ
リノ］エチル］ピペラジン（０．４３７ｍｇ）を得た。
得られた化合物の塩化メチレン中の溶液に４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン（９ｍｇ）とトリフリル無水物
（０．２２ｍｌ）を窒素雰囲気下で氷浴冷却しながら順
次加えた。１時間攪拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムとシリカゲル（１．１ｇ）で乾燥後、溶媒
を真空留去して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−メチル−３
−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンジル）−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン（３５８ｍｇ）を油状物として
得た。 IR (ニート): 1645, 1425, 1280, 1210, 1135 cm-1 NMR (CDCl30,δ): 1.90-5.14 (28H, m), 6.60-8.20 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 736 (M+H)+
【０２８８】実施例３０ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（４−メチル−３−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン（０．１０ｇ）、ベンゾフェノンイミン（３
０．５ｍｇ）、炭酸セシウム（６２ｍｇ）、酢酸パラジ
ウム（３ｍｇ）と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’−ビナフチル（１２．７ｍｇ）のトルエ
ン中の混合物を窒素雰囲気下８０℃で２２時間攪拌し
た。冷却後、混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を真空留去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの
混合物（３：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル
（ＮＨ−ＤＭ１０２０、富士シリシア化学）カラムクロ
マトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−
（ジフェニルメチレンアミノ）−４−メチルベンジル］
−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モル
ホリノ］エチル］ピペラジン（７５ｍｇ）を油状物とし
て得た。 [α]23.7 D: -63.51゜ (C=0.222, MeOH) IR (ニート): 2620, 1625, 1435 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.86-4.84 (28H, m), 6.00-7.95 (16
H, m) 質量分析 (APCI): 767 (M+H)+
【０２８９】実施例３１ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［３−（ジフェニルメチレンアミ
ノ）−４−メチルベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン（６５ｍｇ）のメタノール中の溶液を、１０％パラジ
ウム炭（６ｍｇ、５０％湿潤）を用いる水素化分解（３
気圧の水素圧力）に５０℃で１６時間付した。冷却後、
混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物
に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキ
サンと酢酸エチルの混合物（１：１）を溶離溶媒として
用いるシリカゲル（ＮＨ−ＤＭ１０２０、有限会社富士
シリシスケミカル）カラムクロマトグラフィーで精製し
て、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（３−アミノ−４−メチルベン
ジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン（１８ｍｇ）を得
た。得られた化合物のメタノール中の溶液に酢酸エチル
中４Ｎ塩化水素（０．０５ｍｌ）を加え、混合物から溶
媒を留去真空して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３−アミノ−
４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三
塩酸塩（２０ｍｇ）を得た。 mp: 180-186℃ [α]24.4 D: +9.41゜ (C=0.085, MeOH) IR (KBr): 3435, 2600, 1645, 1514, 1454, 1429, 136
5, 1282, 1182, 1105 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.20-5.35 (28H, m), 6.80-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２９０】実施例３２ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−アミノ−４−メチルベンジ
ル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン（０．１０ｇ）、スク
シンイミド（３０ｍｇ）とホルマリン（２８ｍｇ）のエ
タノール（０．５ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時
間攪拌した。冷却後、混合物から溶媒を真空留去し、下
記の化合物の残留物を、精製することなく次の反応に用
いた。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−［［（２，５−
ジオキソピロリジノ）メチル］アミノ］ベンジル］−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン IR (ニート): 1705, 1640, 1280, 1130 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.50-5.20 (34H, m), 6.02-7.90 (6H,
m) 質量分析 (API-ES): 714 (M+) (遊離化合物)
【０２９１】実施例３３ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−［［（２，５−
ジオキソピロリジノ）メチル］アミノ］ベンジル］−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン（０．１４ｇ）のジメチルスル
ホキシド（０．４２ｍｌ）中の溶液を水素化ホウ素ナト
リウム（１０ｍｇ）に加え、全体を８０℃で１５時間攪
拌した。冷却後、混合物に水と酢酸エチルを加えた。有
機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンとメ
タノールの混合物（３０：１〜１０：１）を溶離溶媒と
して用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−（メチル
アミノ）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
トキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン（３７
ｍｇ）と（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−
［［（５−ヒドロキシ−２−オキソピロリジノ）メチ
ル］アミノ］ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン
（４５ｍｇ）をそれぞれ得た。各々の化合物を常法でそ
の三塩酸塩に変換した。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−（メチルアミ
ノ）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキ
シメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 156-163℃ [α]25.9 D: -1.79゜ (C=0.003, MeOH) IR (KBr): 3425, 2669, 2605, 2451, 1647, 1516, 146
2, 1429, 1281, 1134, 1105 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.57 (31H, m), 6.74-8.25 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 617 (M+H)+ (遊離化合物), 581 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−［［（５−ヒド
ロキシ−２−オキソピロリジノ）メチル］アミノ］ベン
ジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 163-176℃ IR (KBr): 3400, 2586, 2443, 1647, 1454, 1427, 136
9, 1281, 1174, 1134, 1103 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.70-6.50 (35H, m), 6.70-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 716 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２９２】実施例３４ 下記の化合物を実施例３０と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−メチル−３−ピロリジ
ノベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 160-165℃ [α]24.6 D: +20.83゜ (C=0.108, MeOH) IR (KBr): 3438, 2665, 2586, 2482, 1645, 1516, 145
4, 1429, 1282, 1182, 1138, 1105 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.05-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 657 (M+H)+ (遊離化合物), 588 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−メチル−３−モルホリ
ノベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三塩酸塩 mp: 150-170℃ [α]24.7 D: -4.48゜ (C=0.067, MeOH) IR (KBr): 3437, 2667, 2576, 2457, 1645, 1514, 145
4, 1429, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (D2O,δ): 2.15-5.50 (36H, m), 6.74-8.30 (6H,
m) 質量分析 (APCI): 673 (M+H)+ (遊離化合物), 588
【０２９３】実施例３５ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（３−アミノ−４−メチルベンジ
ル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン（１３２ｍｇ）の塩化
メチレン中の溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン
（２ｍｇ）と無水トリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を
順次加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶
媒を真空留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えた。有
機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、塩化メチレンと
メタノールの混合物（２５：１）を溶離溶媒として用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル）−２−［４−メチル−３−（トリフルオロ
アセチルアミノ）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン（１３４ｍｇ）を得た。 質量分析 (APCI): 699 (M+H)+
【０２９４】実施例３６ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−（トリフルオロ
アセチルアミノ）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン（１３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の
溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、生じた
混合物を２０分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル（２
８ｍｇ）を加え、全体を室温で一夜攪拌した。混合物に
食塩水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を真空留去した。残留物をＨＰＬＣで精製し
て、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−［４−メチル−３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）ベンジル］−４
−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］ピペラジン（３１ｍｇ）を油状物として得
た。得られた化合物を常法でその二塩酸塩に変換した。 [α]27.3 D: -10.94゜ (C=0.032, MeOH) IR (KBr): 3425, 1695, 1647, 1282, 1207, 1180, 114
0, 1101 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.95-5.32 (31H, m), 6.75-8.34 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 713 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２９５】実施例３７ （２Ｒ）−１−［３−（２，５−ジメチルピロール−１
−イルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン（１６０．６ｍｇ）の
６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中の懸濁液を７０℃で２時間攪拌
した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出し
た。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物（１６３．４ｍ
ｇ）を得た。油状物を酢酸エチル（１．６ｍｌ）に溶解
し、溶液に酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．１７ｍｌ）
とヘキサン（５０ｍｌ）を順次室温で加えた。生じた粉
末を濾取し、減圧乾燥して、（２Ｒ）−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−１−
［３−スルファモイル−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（１４９．３ｇ）を粉末
として得た。 mp: 166-206℃ [α]25 D: -11.93゜ (C=0.25, MeOH) IR (KBr): 3431, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (3H, s), 2.60-5.20 (25H,
m), 6.18-9.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物)
【０２９６】製造例５６ （３Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ヒドロキシ−４−
メチルベンジル）ピペラジン（８４０ｍｇ）の、１，４
−ジオキサン（７．５ｍｌ）、水（５ｍｌ）と１Ｎ塩酸
（２．８ｍｌ）の混合物中の溶液に、ジ第三級ブチルジ
カーボネート（７４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン
（２．５ｍｌ）中の溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（１．９ｍｌ）を０℃で順次加えた。０℃で１時間攪拌
後、溶液にジ第三級ブチルジカーボネート（１２３ｍ
ｇ）の１，４−ジオキサン中の溶液を加え、０℃で２時
間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸（０．９９ｍｌ）でｐＨ
７〜８に調整し、ジクロロメタン（Ｘ３）で抽出した。
合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去して、油状物（１．７４ｇ）を
得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
５０ｍｌ、酢酸エチル：ヘキサン（１：５〜１：４））
で精製して、（２Ｒ）−４−ベンジル−１−第三級ブト
キシカルボニル−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）ピペラジン（１．０８ｇ）を泡状物として得
た。 IR (ニート): 1664 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J=3.8
および 11.4Hz), 2.15 (3H, s), 2.05-2.20 (1H, m),
2.64-3.10 (4H, m), 3.19 (1H, dt, J=3.5 および12.6H
z), 3.25 (1H, d, J=12.8Hz), 3.59 (1H, d, J=12.8H
z), 3.80-4.15 (2H,m), 4.77 (1H, br s), 6.15 (1H, b
r s), 6.55 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91 (1H,d, J=7.5Hz),
7.26-7.37 (5H, m) 質量分析 (APCI): 397 (M+H)+
【０２９７】製造例５７ （２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３−
ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン（７．７
３ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（６２０ｍｇ）の
ジクロロメタン（９０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルア
ミン（１５．８２ｍｌ）と第三級ブチルジフェニルシリ
ルクロライド（２６．２４ｍｌ）を室温で順次加えた。
還流下で２７．５時間攪拌後、混合物に水（２００ｍ
ｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ、５
０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去して、粗製油状物を得た。油状物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、５００ｍｌ、メタノー
ル：ジクロロメタン＝５：９５）で精製して、（２Ｒ）
−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３−第三級ブ
チルジフェニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）ピ
ペラジン（１２．０７ｇ）を固形物として得た。 mp: 64.5-65.5℃ IR (KBr): 2962, 2933, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.07-1.09 (9H, m), 1.26-1.50 (9H,
m), 2.00-3.80 (9H, m),2.36 (3H, s), 6.13-6.20 (1H,
m), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz),
7.26-7.34 (6H, m), 7.65-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 545 (M+H)+
【０２９８】製造例５８ 塩基として炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンを用いて、下記の化合物を実施例１と
同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−
（３−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチ
ルベンジル）−４−［２−（（２Ｓ）−２−メトキシメ
チルモルホリノ）エチル］ピペラジン IR (ニート): 1695 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.21 (9H, s), 1.60-
3.00 (17H, m), 2.34 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.37-4.
00 (5H, m), 6.23 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6Hz),
7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 7.34-7.42 (6H, m), 7.66-7.7
3 (4H, m) 質量分析 (ESI): 702.5 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
２−（４−クロロベンジル）−４−［２−（シス−２，
６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン IR (ニート): 1693, 1410, 1367, 1087 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.16 (6H, d, J=6.3Hz), 1.38 (9H,
s), 1.76 (1H, t, J=11.0Hz), 2.03 (2H, m), 2.51 (4
H, m), 2.60-3.20 (8H, m), 3.50-4.15 (4H, m), 7.12-
7.27 (4H, m) 質量分析: 452 (M+) （３）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
２−（４−クロロベンジル）−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イ
ル）エチル］ピペラジン [α]27.2 D: +4.89゜ (C=0.32, MeOH) IR (ニート): 2970, 2930, 2810, 1690, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.4
-3.3 (13H, m), 3.67 (2H, s), 3.8-4.3 (2H, m), 7.07
(1H, dd, J=4.7 および 7.6Hz), 7.13 (2H, d,J=8.4H
z), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz),
8.40 (1H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (APCI): 471 (M+H)+
【０２９９】製造例５９ （２Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−２−（３−
第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチルベン
ジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−メトキシメチルモ
ルホリノ］エチル］ピペラジン（１３．４３ｇ）のジク
ロロメタン（６７．０ｍｌ）中の溶液にトリフルオロ酢
酸（６７．０ｍｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪
拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を滴下した。室温で３０分間攪拌後、混合物をジクロロ
メタン（１００ｍｌｘ１、５０ｍｌｘ２）で抽出した。
合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して、（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェ
ニルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−４−［２−
［（２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリノ］エチル］
ピペラジン（１１．６３ｇ）を褐色油状物として得た。 IR (ニート): 1676, 1614, 1579 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.10 (9H, s), 1.60-2.80 (17H, m),
2.36 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.37-3.41 (2H, m), 3.6
0-3.95 (3H, m), 6.22 (1H, d, J=1.4Hz), 6.60(1H, d
d, J=1.4 および 7.6Hz), 7.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.3
1-7.42 (6H, m),7.68-7.73 (4H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+
【０３００】製造例６０ （２Ｒ）−２−（３−第三級ブチルジフェニルシリルオ
キシ−４−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン（９．３８ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）中の溶液
に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１１．７ｍｌ）を０℃
で加え、ヘキサン（２００ｍｌ）を滴下した。室温で２
時間攪拌後、混合物を０℃まで冷却した。生じた沈殿物
を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、（２Ｒ）
−２−（３−第三級ブチルジフェニルシリルオキシ−４
−メチルベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
トキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三塩酸
塩（１０．７５ｇ）を粉末として得た。 mp: 173-185℃ IR (KBr): 3398, 2935, 1647, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.07 (9H, s), 2.31 (3H, s), 1.80
-4.30 (25H, m), 6.15 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J=7.
7Hz), 7.17 (1H, d, J=7.7Hz), 7.42-7.50 (6H,m), 7.6
5-7.70 (4H, m) NMR (D2O,δ): 1.03 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.90-4.2
0 (22H, m), 3.39 (3H,s), 6.32 (1H, s), 6.80-6.87
(1H, m), 7.19 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.76 (10H, m) 質量分析 (APCI): 602 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３０１】製造例６１ Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３７
ｇ）を３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）安息
香酸（１１．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（６．７６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．５９ｇ）
とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍｌ）
のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の混合物に加え、全
体を室温で１８時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ヘキサ
ン中２５％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−メトキシ
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド（１２．０ｇ）を無色油状物として得
た。 NMR (CDCl3,δ): 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.94
(3H, s), 7.28 (2H, m),7.60 (1H, d, J=8.3Hz) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【０３０２】製造例６２ ３−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド（２．６３ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（２６ｍｌ）中の攪拌溶液に水素化ア
ルミニウムリチウム（３８０ｍｇ）を窒素雰囲気下−４
０℃で加えた。５℃で１時間攪拌後、混合物に２Ｎ水酸
化ナトリウムを加えた。不溶物をセライト（登録商標）
で濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、溶媒を減圧留去して、粗製の３−メトキシ−４−
（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを無色油状物
として得た。粗製の３−メトキシ−４−（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドと１，４−ジアセチルピペラ
ジン−２，５−ジオン（１．９８ｇ）の、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）と第三級ブタノール（１
０ｍｌ）の混合物中の攪拌混合物にカリウム第三級ブト
キシド（１．１２ｇ）を５℃で加えた。混合物を室温で
１８時間攪拌した。混合物に水（３０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物
を、ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離溶媒として用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１
−アセチル−３−［［３−メトキシ−４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］メチレン］ピペラジン−２，５−
ジオン（２．１１ｇ）を粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37
(2H, s), 6.98 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.3
8 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.1Hz), 10.55 (1H,s) 質量分析 (APCI): 343 (M+H)+
【０３０３】製造例６３ １−アセチル−３−［［３−メトキシ−４−（トリフル
オロメチル）フェニル］メチレン］ピペラジン−２，５
−ジオン（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）中の溶液を１０％パラジウム炭（５０％湿潤、１８
０ｍｇ）で大気圧下５時間かけて水素化した。触媒濾去
後、濾液にヒドラジン１水和物（３９５ｍｇ）を加え
た。混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧濃縮した。
残留物をイソプロピルエーテル（１２ｍｌ）で粉砕し、
沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、３
−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］ピペラジン−２，５−ジオン（１．２９ｇ）を粉末
として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.94-3.19 (3H, m), 3.51 (1H, m),
3.84 (3H, s), 4.15 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=7.9H
z), 7.08 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.9Hz), 7.99(1H,
m), 8.20 (1H, m) 質量分析 (APCI): 303 (M+H)+
【０３０４】製造例６４ ３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］ピペラジン−２，５−ジオン（１．２ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の攪拌懸濁液にボラン
−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１
Ｍ、３９．７ｍｌ）をシリンジにより窒素雰囲気下室温
で加え、混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、
反応混合物を濾過し、濾液を酢酸中１２％臭化水素（１
６ｍｌ）に徐々に加えた。混合物にイソプロピルエーテ
ル（３００ｍｌ）を加え全体を５℃で１時間攪拌した。
生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、２−［３−メト
キシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ンジヒドロブロミド（１．７３ｍｇ）を粉末として得
た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-3.90 (9H, m), 3.92 (3H, s),
6.50 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.9Hz), 7.25 (1H,
s), 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 8.10 (1H, br s), 9.07
(2H, br s) 質量分析 (APCI): 275 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３０５】製造例６５ 下記の化合物を製造例５６と同様にして得た。 （２Ｒ）−４−ベンジル−１−（第三級ブトキシカルボ
ニル）−２−（４−クロロベンジル）ピペラジン mp: 139-140℃ [α]26.8 D: -2.96゜ (C=0.27, MeOH) IR (KBr): 3740, 2970, 2810, 1700, 1650 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.5
8 (1H, d, J=11.5Hz), 2.7-3.3 (4H, m), 3.32 (1H, d,
J=12.9Hz), 3.56 (1H, d, J=12.9Hz), 3.7-4.3(2H,
m), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz),
7.33 (5H, s) 質量分析 (APCI): 401 (M+H)+
【０３０６】製造例６６ 下記の化合物を製造例５９と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1454, 1425, 1120, 1086 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.60
(19H, m), 7.34 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44 (2H, d, J=
8.5Hz), 9.47-10.0 (1H, br), 9.50 (0.5H, br),10.5
(0.5H, br) 質量分析: 352 (M+) （２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−６−イル）エチル］ピペラジン四塩酸塩 [α]27.2 D: +13.10゜ (C=0.35, MeOH) IR (KBr): 3400, 1640, 1630, 1550, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.8-6.2 (16H, m), 4.53 (2H, s),
7.34 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.80 (1
H, dd, J=5 および 8Hz), 8.23 (1H, d, J=8Hz),8.75
(1H, d, J=5Hz), 9.7-10.0 (1H, br), 10.1-10.3 (1H,
br) 質量分析 (APCI): 371 (M+H)+
【０３０７】製造例６７ ３−クロロスルホニル−５−（トリフルオロメチル）安
息香酸（０．４ｇ）に２８％アンモニア水溶液（５．０
ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で攪拌し、室温で
一夜静置した。混合物を濃縮乾燥し、混合物に１Ｎ塩酸
（５ｍｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。生じた粉
末を濾取し、減圧乾燥して、３−スルファモイル−５−
（トリフルオロメチル）安息香酸（２９９．４ｍｇ）を
淡黄色粉末として得た。 mp: 244-246℃ IR (KBr): 1713 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.73 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.37
(1H, s), 8.62 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 268.1 (M-H)
【０３０８】製造例６８ ３−スルファモイル−５−（トリフルオロメチル）安息
香酸（２００ｍｇ）と２，５−ヘキサンジオン（０．２
６ｍｌ）のトルエン（１ｍｌ）中の溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物（２８ｍｇ）を加え、混合物をデ
ィーン−シュタルクトラップによる還流下で２４時間攪
拌した。次いで混合物に２，５−ヘキサンジオン（０．
２６ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３０ｍ
ｇ）を加え、混合物を同一条件で２４時間攪拌した。混
合物から溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、５０ｍｌ、メタノール：ジクロロメタン
（５：９５〜２０：８０））で精製して、３−［（２，
５−ジメチルピロール−１−イル）スルホニル］−５−
（トリフルオロメチル）安息香酸（２８０ｍｇ）を粗製
固形物として得た。固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、次
いで１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）でｐＨ１〜２に調整した。生
じた粉末を濾取し、減圧乾燥して、純粋生成物（１９
１．１ｍｇ）を得た。 mp: 150-153℃ IR (KBr): 1701 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (6H, s), 6.07 (2H, s), 8.13
(1H, s), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 348 (M+H)+
【０３０９】製造例６９ ３−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチル安息香
酸（０．５ｇ）とピロリジン（０．７２ｍｌ）のジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中の混合物の溶液を室温で一夜攪拌
した。蒸発乾固後、残留物に水（５０ｍｌ）を加え、１
Ｎ塩酸でｐＨ１．０に調整した。生じた沈殿物を濾取
し、４５℃で減圧乾燥して、３−（ピロリジノスルホニ
ル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５１
４ｇ）を粉末として得た。 mp: 198-199℃ IR (KBr): 1697 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.64-1.77 (4H, m), 3.18-3.29 (4
H, m), 8.28 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 324 (M+H)+
【０３１０】製造例７０ 下記の化合物を製造例６９と同様にして得た。 （１）３−（モルホリノスルホニル）−５−（トリフル
オロメチル）安息香酸 mp: 210-213℃ IR (KBr): 1707 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.96-3.01 (4H, m), 3.62-3.67 (4
H, m), 8.22 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.48 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 338.1 (M-H) （２）３−メチルスルファモイル−５−（トリフルオロ
メチル）安息香酸 mp: 194-197℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.46 (3H, s), 7.84-7.94 (1H, m),
8.28 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.55 (1H, s) NMR (CD3OD,δ): 2.57 (3H, s), 8.29 (1H, s), 8.48
(1H, s), 8.65 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 282 (M-H) （３）３−ジメチルスルファモイル−５−（トリフルロ
メチル）安息香酸 mp: 145-155℃ IR (KBr): 1705 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70 (6H, s), 8.24 (1H, s), 8.42
(1H, s), 8.46 (1H, s) 質量分析 (APCI): 298 (M+H)+
【０３１１】製造例７１ ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
（２．０ｇ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
（１．５２ｍｌ）の、酢酸（１０ｍｌ）と１，４−ジオ
キサン（１０ｍｌ）の混合物中の溶液を１００℃で２時
間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｍｌ、メタノー
ル：ジクロロメタン＝１０：９０）で精製して、粗製固
形物を得た。固形物を酢酸エチル（５．０ｍｌ）とヘキ
サン（２００ｍｌ）から再結晶して、３−（ピロール−
１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
（１．７２ｇ）を粉末として得た。 mp: 191-192.5℃ IR (KBr): 1705, 1614, 1496 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 6.43 (2H, s), 7.19 (2H, s), 7.87
(1H, s), 8.22 (1H, s),8.31 (1H, s) 質量分析 (ESI-): 254 (M-H), 509.1 (2M-1)
【０３１２】製造例７２ ３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
（２．３２ｇ）とトリエチルアミン（１．１３ｍｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、クロロ蟻酸エ
チル（１．４ｍｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）中
の溶液を−３０℃で１０分間かけて滴下し、混合物を−
３０℃で１時間攪拌した。混合物に２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパノールを−３０℃で５分間かけて滴下
し、混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で
１時間攪拌した。０℃で塩化アンモニウム水溶液を用い
て混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（Ｘ２）で
抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２
０：８０）で精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルエチル）−３−ヨード−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド（２．１０ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 3400, 1640, 1550 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.44 (6H, s), 3.69 (2H, d, J=5.9H
z), 4.02 (1H, t, J=5.9Hz), 7.93 (1H, d, J=0.6Hz),
8.05 (1H, d, J=0.6Hz), 8.22 (1H, s) NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (6H, s), 3.53 (2H, d, J=5.7
Hz), 4.81 (1H, t, J=5.7Hz), 8.12 (1H, s), 8.22 (1
H, s), 8.45 (1H, s) 質量分析 (ESI+): 410.1 (M+Na)+
【０３１３】製造例７３ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３
−ヨード−５−（トリフルロメチル）ベンズアミド
（２．１１ｇ）に塩化チオニル（１．２９ｍｌ）を加
え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応を停止
させ、酢酸エチル（Ｘ２）で抽出した。合わせた抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン
＝２．５：９７．５）で精製して、２−［３−ヨード−
５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメ
チル−４，５−ジヒドロオキサゾール（１．６６ｇ）を
固形物として得た。 mp: 73-74.5℃ IR (KBr): 2968, 1645, 1566 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (6H, s), 4.14 (2H, s), 8.03
(1H, d, J=0.7Hz), 8.16(1H, d, J=0.7Hz), 8.48 (1H,
s) 質量分析 (APCI): 370 (M+H)+
【０３１４】製造例７４ ２−［３−ヨード−５−（トリフルロメチル）フェニ
ル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾー
ル（２．１１ｇ）とトリイソプロピルボラート（１．２
６ｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）中の溶液にブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を−７０℃で滴下
した。４時間攪拌後、２Ｎ塩酸を用いて混合物の反応を
停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空
留去して、３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ
オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニルホウ酸（１．６５ｇ）を黄色油状物として
得た。不安定であるので、この油状物をさらに精製する
ことなく次の反応に直ちに用いた。
【０３１５】製造例７５ ３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾー
ル−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル
ホウ酸（０．５８ｇ）と４−ブロモピリジン塩酸塩
（０．３９ｇ）の、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６ｍ
ｌ）と１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）の混合物中
の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０．１１６ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。８
０℃で１２時間攪拌後、水を用いて混合物の反応を停止
させ、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３〜２：１〜１：２）で精製して、４−［３−
（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピ
リジン（０．６１ｇ）をシロップとして得た。 IR (KBr): 2972, 1651, 1597, 1446 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (6H, s), 4.14 (2H, s), 7.57
(2H, d, J=6.2Hz), 7.96(1H, s), 8.28 (1H, s), 8.40
(1H, s), 8.72 (2H, d, J=6.2Hz) 質量分析 (ESI+): 321.1 (M+H)+
【０３１６】製造例７６ ４−［３−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］ピリジン（０．６０ｇ）と６Ｎ塩酸（６ｍｌ）
の混合物を９０℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、
混合物を濃縮した。残留物に少量の水を加え、生じた結
晶を濾取し、減圧乾燥して、５−（４−ピリジニル）−
３−（トリフルオロメチル）安息香酸塩酸塩（０．３３
ｇ）を粉末として得た。第二の結晶（０．１ｇ）を母液
から同様にして得た。 mp: 〜230℃ IR (KBr): 2534, 1703, 1641, 1608, 1514 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 8.36 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6.7
Hz), 8.60 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.01 (2H, d, J=6.
7Hz) 質量分析 (ESI+): 268.2 (M+H)+
【０３１７】製造例７７ 下記の化合物を製造例１１と同様にして得た。 ２−ベンジルアミノ−２−メチル−１−プロパノール NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, s), 3.34 (2H, s), 3.67
(2H, s), 7.20-7.34 (5H,m) 質量分析 (APCI): 180 (M+H)+
【０３１８】製造例７８ 下記の化合物を製造例１２と同様にして得た。 ２−メチル−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］アミノ］−１
−プロパノール IR (ニート): 3400, 2973, 2881, 1643, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.03 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.49
(1H, dd, J=3.5 および 14.0Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.2
および 14.0Hz), 3.28 (3H, s), 2.92-3.32 (3H,m),
3.38-3.48 (1H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.02 (1H, d,
J=15.3Hz), 7.17-7.41 (5H, m) 質量分析 (APCI): 268 (M+H)+
【０３１９】製造例７９ 下記の化合物を製造例１３と同様にして得た。 （１）（２Ｓ）−１−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−メトキシ
−２−プロパノール IR (ニート): 2933, 1645, 1456 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08-1.53 (6H, m), 2.46-4.10 (9H,
m), 3.34 (3H, s), 7.23-7.40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 286 (M+H)+ （２）（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（２−
クロロエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン塩酸塩 IR (KBr): 2945, 2603, 1514, 1462 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.20
-2.40 (2H, m), 3.21 (1H, d, J=11.9Hz), 3.40-3.80
(3H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.56 (1
H, s) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３２０】製造例８０ 下記の化合物を製造例１４と同様にして得た。 （２Ｓ）−４−ベンジル−５，５−ジメチル−２−（メ
トキシメチル）モルホリン NMR (CDCl3,δ): 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.21
(1H, dd, J=10.5 および11.7Hz), 2.37 (1H, dd, J=3.0
および 11.7Hz), 3.00 (1H, d, J=13.8Hz), 3.32 (3H,
s), 3.24-3.56 (4H, m), 3.61-3.71 (1H, m), 4.02 (1
H, d, J=13.8Hz),7.20-7.36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 250 (M+H)+
【０３２１】製造例８１ 下記の化合物を製造例１５と同様にして得た。 （１）（２Ｓ）−５，５−ジメチル−２−（メトキシメ
チル）モルホリン塩酸塩 IR (ニート): 3398, 2947, 1458, 1390 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.90-
3.00 (2H, m), 3.27 (3H,s), 3.35-3.50 (2H, m), 3.49
-3.64 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m) 質量分析 (APCI): 1.60 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オキサ
−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩 mp: 237-238℃ IR (KBr): 2895, 2727, 1587, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.92
(1H, d, J=11.3Hz), 2.28 (1H, d, J=11.3Hz), 3.00-
3.15 (2H, m), 4.08 (1H, s), 4.53 (1H, s) 質量分析 (APCI): 128 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３２２】製造例８２ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （１）（２Ｓ）−５，５−ジメチル−４−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−（メトキシメチル）モルホリン IR (KBr): 3433, 2970, 2875, 1458, 1365 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.98 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.12
(1H, ddd, J=2.2, 3.2 および 12.9Hz), 2.31 (1H, dd,
J=10.8 および 11.8Hz), 2.63 (1H, dd, J=2.8および
11.8Hz), 2.96 (1H, ddd, J=5.3, 10.7 および 12.9H
z), 3.39 (3H, s),3.33-3.60 (6H, m), 3.60-3.80 (1H,
m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+ （２）（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−５−（２−
ヒドロキシエチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン IR (KBr): 3433, 2978, 1460 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.13 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.63
(1H, dd, J=1.7 および 10.2Hz), 1.99 (1H, ddd, J=1.
1, 1.1 および 10.2Hz), 2.32 (1H, dd, J=1.7 および
10.4Hz), 2.52 (1H, ddd, J=4.1, 5.4 および 12.3Hz),
2.85 (1H, ddd, J=4.8, 6.8 および 12.3Hz), 2.98 (1
H, br s), 3.00 (1H, d, J=10.4Hz), 3.40-3.75 (2H,
m), 4.38 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 172 (M+H)+
【０３２３】（３）４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペリジン NMR (CDCl3,δ): 1.85-2.05 (5H, m), 2.55-2.65 (6H,
m), 3.62 (2H, t, J=5.3Hz) 質量分析 (APCI): 166 (M+H)+
【０３２４】製造例８３ 臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．９
３Ｍ、１２０ｍｌ）をＮ−ベンジル−トランス−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５．０ｇ）の
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液にドライアイ
スアセトン浴で冷却しながら窒素雰囲気下で加え、全体
を３０分間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して、（２Ｓ，４
Ｒ）−１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−４−ヒドロキシピロリジン（５．０ｇ）を
油状物として得た。 IR (ニート): 3400, 1455, 1370, 1120 cm-1 NMR (CDCl3-D2O,δ): 1.15 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.
80-2.02 (2H, m), 2.52-2.66 (1H, m), 3.02 (1H, dd,
J=11.9 および 3.8Hz), 3.15 (1H, d, J=8.0Hz),3.92
(1H, d, J=13.6Hz), 4.17 (1H, d, J=13.6Hz), 4.32-4.
45 (1H, m), 7.15-7.44 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【０３２５】製造例８４ トリエチルアミン（４．３２ｍｌ）と（２Ｓ，４Ｒ）−
１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−４−ヒドロキシピロリジン（４．８７ｇ）のジク
ロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、塩化メタンスルホ
ニル（２．４ｍｌ）を０℃で加えた。室温で４時間攪拌
後、水を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル
（Ｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５００ｍｌ、メ
タノール：ジクロロメタン＝４：９６）で精製して、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ピロリジン（３．３４ｇ）を黄色固形物として得
た。 IR (ニート): 3431, 3402, 1647, 1458 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.15 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.04-
2.35 (2H, m), 2.93-3.21(3H, m), 3.02 (3H, s), 3.89
(1H, d, J=13.9Hz), 4.13 (1H, d, J=13.9Hz),5.14 (1
H, br s), 7.23-7.35 (5H, m) 質量分析 (APCI): 314 (M+H)+
【０３２６】製造例８５ （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−４−（メタンスルホニルオキ
シ）ピロリジン（３．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３６ｍｌ）中の溶液に水素化ナトリウム
（１．１２ｇ、鉱油中６０％）を０℃で加えた。混合物
を室温で２．５時間攪拌し、一夜静置した。メタノール
（２０ｍｌ）を用いて混合物の反応を停止させ、次いで
３０分間攪拌し、溶媒を留去した。残留物に水（３００
ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出し
た。合わせた抽出物を水と食塩水で順次洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、１２５ｍｌ、酢酸エ
チル：ヘキサン＝５：９５〜２０：８０）で精製して、
（１Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−３，３−ジメチル−２
−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（２．３２ｇ）を無色油状物として得た。 IR (ニート): 2978, 1676, 1647 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.08 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.73
(1H, dd, J=1.9 および 10.1Hz), 1.92 (1H, ddd, J=1.
1, 1.1 および 10.1Hz), 2.30 (1H, dd, J=1.6 および
10.5Hz), 2.92 (1H, br s), 2.98 (1H, d, J=10.5Hz),
3.62 (1H, d, J=13.6Hz), 3.77 (1H, d, J=13.6Hz), 4.
36 (1H, br s), 7.19-7.42 (5H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+
【０３２７】製造例８６ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−ブチニル）−
２−メトキシメチル−５−メチルモルホリン IR (ニート): 2877, 1454, 1381, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.20 (3H, d, J=6.3Hz), 1.94-2.14
(2H, m), 2.69-2.79 (2H,m), 3.35 (2H, t, J=2.0Hz),
3.38 (3H, s), 3.38-3.51 (2H, m), 3.68-3.81 (2H,
m), 4.17 (2H, t, J=2.0Hz) 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+
【０３２８】製造例８７ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，
４−オキサジン（０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）中の溶液に水素化ナトリウム（６０％
油状懸濁液；０．２４ｇ）を少しずつ加えた。数分後、
２−クロロメチル−１，３−ジオキソラン（０．４３
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶
液を混合物に滴下した。２時間攪拌後、混合物を水と酢
酸エチルの混合溶媒に注いだ。有機層を分離し、水で二
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（１：１）
を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、３，４−ジヒドロ−４−［（１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド
［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン（０．２８ｇ）を
油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.30-4.40 (10H, m), 5.10 (1H, t, J
=4.4Hz), 6.49 (1H, dd,J=4.9 および 7.6Hz), 6.91 (1
H, dd, J=1.5 および 7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.5 お
よび 4.9Hz) 質量分析 (APCI): 223 (M+H)+
【０３２９】製造例８８ ３，４−ジヒドロ−４−［（１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，
４−オキサジン（０．１３ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）
と水（１ｍｌ）中の溶液を還流下ｐ−トルエンスルホン
酸（２．２４ｇ）の存在下で３日間加熱した。混合物を
真空濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物
を、メタノールとジクロロメタンの混合溶媒（１：１
０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を採取
し、溶媒を減圧留去して、２−［３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−
イル］アセトアルデヒド（０．０９ｇ）を油状物として
得た。 NMR (CDCl3,δ): 3.56 (2H, t, J=4.5Hz), 4.00-4.40
(4H, m), 6.57 (1H, dd,J=5.5 および 8Hz), 6.97 (1H,
dd, J=1.4 および 8.0Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.4 およ
び 5.5Hz), 9.73 (1H, s) 質量分析 (APCI): 179 (M+H)+
【０３３０】製造例８９ ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン（０．８６ｇ）、２−ブロモエタノール（０．６
６ｇ）、炭酸カリウム（２．５８ｇ）とヨウ化カリウム
（３．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）中に混合物を７０℃で２時間攪拌した。冷却後、
それに酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水で
二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合
溶媒（１：１０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む
画分を採取し、溶媒を減圧留去して、５−（２−ヒドロ
キシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン（０．５３ｇ）を油状物として
得た。 IR (ニート): 1664, 1456, 1441, 1406, 1360, 1327, 1
111, 1065, 1043 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.10 (6H, m), 3.50-3.90 (4
H, m), 6.74 (1H, d, J=5.1Hz), 7.10 (1H, d, J=5.1H
z) 質量分析 (APCI): 184 (M+H)+
【０３３１】製造例９０ ５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．４９ｇ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニ
ル（０．３９ｍｌ）を滴下した。混合物を４０℃で１．
５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉砕した。生じた粉末を濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥し
て、５−（２−クロロエチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（０．４
４ｇ）を得た。 mp: 205-215℃ IR (KBr): 2667, 2576, 2544, 2467, 2397, 1693, 164
5, 1547, 1539, 1516, 1452, 1437, 1184, 1155, 1086,
1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.80 (10H, m), 6.91 (1H, d,
J=5.2Hz), 7.49 (1H, d, J=5.2Hz) 質量分析 (ESI): 202.2 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３３２】製造例９１ 下記の化合物を製造例９０と同様にして得た。 （１）１−（２−クロロエチル）−４，４−ジフルオロ
ピペリジン塩酸塩 mp: 158-159℃ IR (KBr): 2700-2300, 1477, 1388 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-2.60 (4H, m), 3.00 (4H, m),
3.55 (2H, t, J=7.0Hz), 4.07 (2H, t, J=7.0Hz) （２）（２Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−５，５−
ジメチル−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩 IR (KBr): 1562, 1558, 1547, 1539, 1516, 1498, 146
4, 1456, 1198, 1180, 1126, 1105, 1041 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.60
-4.70 (14H, m) 質量分析 (APCI): 222 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３３３】製造例９２ 下記の化合物を製造例７と同様にし、さらに続いて製造
例９０と同様にして得た。 （１）（３Ｓ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−
３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩 mp: 190-195℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1454, 1398, 1371, 1342, 1250, 120
5, 1153, 1132, 1103, 1074, 1024 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.90-1.50 (6H, m), 3.00-4.50 (10
H, m) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) （２）シス−４−（２−クロロエチル）−３，５−ジメ
チルモルホリン塩酸塩 mp: 70-80℃ (分解) IR (KBr): 2559, 2478, 2407, 1477, 1466, 1454, 142
9, 1390, 1146, 1120, 1074, 1030 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 (6H, d, J=6.1Hz), 3.20-4.40
(10H, m), 11.58 (1H,br s) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) （３）（２Ｒ）−４−（２−クロロエチル）−２−（メ
トキシメチル）モルホリン塩酸塩 mp: 150-155℃ (分解) [α]27.5 D: -9.69゜ (C=0.485, MeOH) IR (KBr): 2673, 2590, 2476, 1516, 1477, 1454, 140
0, 1201, 1132, 1107, 1084 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-3.20 (2H, m), 3.28 (3H, s),
3.30-4.40 (11H, m) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３３４】製造例９３ （２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩
（０．５ｇ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．
４７ｍｌ）と炭酸カリウム（２．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６ｍｌ）中の混合物を室温で１時
間攪拌した。混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を
分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離溶媒
として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。目的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留
去した。生じた油状物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処
理して、（２Ｓ）−４−（３−クロロプロピル）−２−
（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩（０．４４ｇ）を
得た。 mp: 165-170℃ (分解) IR (KBr): 1547, 1539, 1516, 1454, 1192, 1142, 111
1, 1092, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-4.20 (16
H, m), 11.53 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３３５】製造例９４ 下記の化合物を製造例９３と同様にして得た。 （１）（２Ｓ）−４−［（Ｅ）−４−クロロ−２−ブチ
ニル］−２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩 IR (ニート): 1722, 1450, 1400, 1360, 1286, 1255, 1
201, 1136, 1090, 1030cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-3.60 (10H, m), 3.60-4.20 (4
H, m), 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 5.80-6.30 (2H, m), 1
1.87 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 220 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｓ）−４−［４−クロロ−２−ブチニル］−
２−（メトキシメチル）モルホリン塩酸塩 mp: 70-75℃ (分解) IR (KBr): 1516, 1464, 1454, 1427, 1398, 1273, 119
4, 1136, 1086, 1032 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-4.80 (16H, m) 質量分析 (APCI): 218 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３３６】製造例９５ 下記の化合物を製造例２７と同様にして得た。 ２−アセチルアミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシベンジル）マロン酸ジエチルエステル mp: 105-106℃ IR (KBr): 3224, 2977, 1752, 1635, 1519, 1301, 123
6 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.29 (6H, t, J=7.2Hz), 2.02 (3H,
s), 3.58 (2H, s), 3.82(3H, s), 4.12-4.32 (4H, m),
5.11 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2.0 および 8.1Hz),
6.55 (1H, d, J=2.0Hz), 6.56 (1H, s), 6.76 (1H, d,
J=8.1Hz), 7.29-7.40 (5H, m) 質量分析 (APCI): 444 (M+H)+, 402, 354
【０３３７】製造例９６ 下記の化合物を製造例２８と同様にして得た。 （Ｄ，Ｌ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルオキシ−３−
メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン mp: 125.0-130.0℃ IR (KBr): 3316, 3200-2500, 1714, 1652, 1544 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.
6 および 13.7Hz), 2.96(1H, dd, J=4.8 および 13.7H
z), 3.74 (3H, s), 4.35-4.37 (1H, m), 5.02 (2H, s),
6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J
=1.8Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.45 (5H, m),
8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 12.63 (1H, brs) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 302
【０３３８】製造例９７ （Ｄ）−Ｎ−アセチル−４−ベンジルオキシ−３−メト
キシ−Ｄ−フェニルアラニン [α]26 D: -14.3゜ (C=0.5, DMF) mp: 148.0-149.0℃ IR (KBr): 3324, 3200-2700, 1741, 1616, 1550, 1513,
1398 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.79 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=9.
2 および13.9Hz), 2.97(1H, dd, J=4.8 および 13.9H
z), 3.74 (3H, s), 4.31-4.42 (1H, m), 5.02 (2H, s),
6.71 (1H, dd, J=1.8 および 8.2Hz), 6.86 (1H, d, J
=1.8Hz), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.28-7.45 (5H, m),
8.14 (1H, d, J=8.2Hz), 12.85 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 344 (M+H)+, 372
【０３３９】製造例９８ 下記の化合物を製造例１７と同様にして得た。 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン
塩酸塩 mp: 188-200℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1739, 1589, 1488 c
m-1 NMR (D2O,δ): 3.13 (1H, dd, J=7.6 および 14.6Hz),
3.28 (1H, dd, J=5.8 および 14.6Hz), 3.85 (3H, s),
4.28 (1H, dd, J=5.8 および 7.6Hz), 6.77-6.95(3H,
m) 質量分析 (APCI): 212 (M+H)+, (遊離化合物)
【０３４０】製造例９９ ジ第三級ブチルジカーボネート（２．５５ｇ）を４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニン塩酸塩
（２．２ｇ）とトリエチルアミン（２．９ｍｌ）の、ア
セトン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の混合物中の溶液
に加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、Ｎ−第三級ブ
チルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
−Ｄ−フェニルアラニン（２．６ｇ）を油状物として得
た。 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (9H, s), 2.82-3.20 (2H, m),
3.83 (3H, s), 4.20-5.50(2H, m), 6.56-6.68 (2H, m),
6.83 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23 (1H, s) 質量分析 (APCI): 212 (M+H-Boc)+, 195
【０３４１】製造例１００ 臭化ベンジル（２．３４ｍｌ、１９．８ｍｌ）をＮ−第
三級ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−Ｄ−フェニルアラニン（３．４４ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に加え
た。室温で６時間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサン
と酢酸エチルの混合物（４：１）を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−２−
（第三級ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸ベン
ジルエステル（２．９８ｇ）を無色粉末として得た。 IR (KBr): 3438, 3378, 2700-2300, 1725, 1683, 1521,
1488 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.41 (9H, s), 3.03 (2H, d, J=5.8H
z), 3.76 (3H, s), 4.45-4.55 (1H, m), 4.95-5.05 (1
H, m), 5.09 (1H, d, J=12.5Hz), 5.18 (1H, d, J=12.5
Hz), 5.53 (1H, s), 6.56-6.68 (2H, m), 6.76 (1H, d,
J=8.0Hz), 7.25-7.36 (5H, m) 質量分析 (APCI): 302 (M+H-Boc)+
【０３４２】製造例１０１ １，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（９ｍｌ）を
（２Ｒ）−２−（第三級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
プロピオン酸ベンジルエステル（２．９０ｇ）のジクロ
ロメタン（２９ｍｌ）中の氷***液に加えた。同温で２
時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、（２Ｒ）−２−ア
ミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．８ｇ）を油
状物として得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.10 (2H, m), 3.70 (3H, s),
4.31 (1H, t, J=6.2Hz), 5.18 (2H, s), 6.54 (1H, d
d, J=1.7 および 8.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8
1 (1H, d, J=1.7Hz), 7.29-7.39 (5H, m), 8.57 (3H, b
r s), 8.97 (1H, s) 質量分析 (APCI): 301 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３４３】製造例１０２ 下記の化合物を製造例１９と同様にして得た。 （２Ｒ）−２−［Ｎ−（クロロアセチル）アミノ］−３
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル製造例１０３ 下記の化合物を製造例２０の前半部と同様にして得た。 （２Ｒ）−２−［Ｎ−［（ベンジルアミノ）アセチル］
アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル
【０３４４】製造例１０４ 下記の化合物を製造例２０と同様にして得た。 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン [α]26 D: -5.2゜ (C=0.5, DMF) mp: 225.0-226.0℃ IR (KBr): 3335, 1677, 1515, 1463, 1276, 1185 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.73 (1H, d, J=17.2Hz), 2.78 (1
H, dd, J=4.6 および 13.6Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.6
および 13.6Hz), 3.42 (1H, d, J=17.2Hz), 3.66 (3H,
s), 4.28 (1H, m), 4.27 (1H, d, J=14.6Hz), 4.47 (1
H, d, J=14.6Hz), 6.43 (1H, dd, J=1.8 および 8.0H
z), 6.54 (1H, d, J=8.0Hz), 6.67 (1H, d, J=1.8Hz),
7.05-7.31 (5H m), 8.31 (1H, br s), 8.84 (1H, s) 質量分析 (APCI): 341 (M+H)+
【０３４５】製造例１０５ 水素化アルミニウムリチウム（６１４ｍｇ）を（３Ｒ）
−１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（１．１ｇ）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の懸濁液に室温で加
えた。還流下で５時間攪拌し、反応混合物を２Ｎ水酸化
ナトリウム（５ｍｌ）で窒素雰囲気下に処理した。混合
物全体を水（４０ｍｌ）で希釈し、それに３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．６
ｍｌ）を氷冷却下で滴下した。３０分間攪拌後、生じた
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的
とする（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンジル）ピペラジンとその３，
５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸塩を得て、こ
れを１Ｎ水酸化ナトリウムとメタノールの混合物で処理
して目的化合物に変換した。 NMR (CDCl3,δ): 2.20-4.55 (14H, m), 6.20-7.90 (12
H, m) 質量分析 (APCI): 553 (M+H)+
【０３４６】製造例１０６ トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２５ｍｌ）
を（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンジル）ピペラジン（１４．３ｇ）、
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４７ｇ）と２，
６−ルチジン（３．６ｍｌ）のジクロロメタン（１５０
ｍｌ）中の氷***液に３０分間かけて１０℃以下で滴下
した。同温で２時間攪拌後、反応混合物を水に注いだ。
混合物全体のｐＨを希塩酸で７に調整し、有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（１００：１
〜５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、目的とするトリフルオロメタンスルホン
酸の４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペラジン−
２−イル］メチル］−２−メトキシフェニルエステルを
油状物として得た。製造例１０７ 一酸化炭素を、トリフルオロメタンスルホン酸の４−
［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペラジン−２−イ
ル］メチル］−２−メトキシフェニルエステル（１５．
０ｇ）、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ）、１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２７５ｍｇ）とト
リエチルアミン（４．２８ｍｌ）の、メタノール（３０
ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の
混合溶媒中の混合物に通気して室温で１時間導入した。
混合物を７０℃に加温し、一酸化炭素雰囲気下で３時間
攪拌した。生じた混合物をセライト（登録商標）で濾過
し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わ
せ、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、溶液を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、トルエンと
ヘキサンの混合溶媒を溶離溶媒として用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含
む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、シロップを得
て、これを酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、４−
［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペラジン−２−イ
ル］メチル］−２−メトキシ安息香酸メチルエステル塩
酸塩（７．７１ｇ）の粉末を得た。 mp: 100-102℃ IR (KBr): 3335, 1720, 1648, 1614, 1459, 1427, 1185
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.95-5.20 (11H, m), 3.41 (3H,
s), 3.75 (3H, s), 6.40-8.25 (11H, m), 11.50-11.80
(1H, m) 質量分析 (API-ES): 617 (M+Na, 遊離化合物)+, 595 (M
+H, 遊離化合物)+
【０３４７】製造例１０８ 下記の化合物を製造例２２と同様にして得た。 ４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−ベンジルピペラジン−２−
イル］メチル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-5.10 (11H, m), 3.93 (3H, s),
6.20-7.90 (11H, m), 10.71 (1H, br s) 質量分析 (API-ES): 603 (M+Na)+, 581 (M+H)+
【０３４８】製造例１０９ 塩化第三級ブチルジメチルシリル（２．３４ｇ）を４−
［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］ピペラジン−２−イル］メチル］−２
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．５６ｇ）、
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２６ｍｇ）とトリ
エチルアミン（２．５１ｍｌ）のジクロロメタン（５０
ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。室温で１５時間攪拌
後、さらにトリエチルアミン（２．５１ｍｌ）と塩化第
三級ブチルジメチルシリル（２．３４ｇ）を加え、混合
物全体をさらに一日間攪拌した。混合物に水（２００ｍ
ｌ）を加え、生じた混合物をジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物を得
た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−２−イル）メチ
ル）−２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）安息
香酸メチルエステル（１．７２ｇ）を得た。 IR (ニート): 2955, 1727, 1639, 1436, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 1.00 (9H, s),
2.80-5.10 (9H, m), 3.85(3H, s), 6.30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 605 (M+H)+, 573, 491
【０３４９】製造例１１０ （２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩（５．１４
ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、トリエ
チルアミン（８．４９ｍｌ）、Ｎ−ベンジルグリシンベ
ンジルエステル塩酸塩（５．０８ｇ）とヨウ化２−クロ
ロ−１−メチルピリジニウム（４．８９ｇ）を氷浴冷却
下で加えた。室温で９０分間攪拌後、反応混合物を減圧
濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）を攪拌しながら加え、希塩酸でｐＨ１に調整した。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物を、トルエンと酢
酸エチルの混合溶媒（１０：１）を用いるシリカゲル
（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目
的化合物を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）
−（２Ｒ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド
（８．５７ｇ）をシロップとして得た。 [α]24.0 D: +6.60゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1740, 1700, 1650, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.27 および 1.31 (9H, s, s), 2.7
6 (2H, m), 3.69 および3.70 (3H, s, s), 3.95-4.90
(5H, m), 5.13 (2H, m), 6.70-7.36 (15H, m) 質量分析 (APCI): 533 (M+H)+
【０３５０】製造例１１１ １，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（４８ｍｌ）を
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−
（２Ｒ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド（８．
４８ｇ）のジクロロメタン（４８ｍｌ）中の溶液に氷浴
冷却下で滴下した。２時間同温で攪拌後、反応混合物を
減圧濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液（５０
ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）に加え、有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４
−メトキシベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
（３．６５ｇ）の粉末を得た。 [α]27.9 D: -38.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ヌジョール): 3250, 1680, 1640, 1245 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H,
dd, J=4.7 および 14Hz), 3.09 (1H, dd, J=3.8 および
14Hz), 3.46 (1H, d, J=17Hz), 3.67 (3H, s),4.11 (1
H, d, J=14Hz), 4.22 (1H, br), 4.65 (1H, d, J=14H
z), 6.63 (2H, d,J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz),
7.10-7.40 (5H, m), 8.30 (1H, br) 質量分析 (APCI): 325 (M+H)+
【０３５１】製造例１１２ 窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム（０．８５
ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の懸濁液に
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．６５ｇ）を氷浴
冷却下で少しずつ加えた。反応混合物を攪拌しながら１
時間還流した。冷却後、水（０．８５ｍｌ）、１５％水
酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍｌ）と水（２．５ｍ
ｌ）を順次加えてその反応を停止させ、全体を室温で３
０分間攪拌した。生じた不溶物を濾去し、濾液を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）と食塩水（７０ｍｌ）の混合物に加え
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮して、（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−
４−ベンジルピペラジン（３．５１ｇ）をシロップとし
て得た。 IR (ニート): 3250, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-2.00 (4H, m), 2.40-2.90 (5
H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.70 (3H, s), 6.81 (2H,
d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.40(6H,
m) 質量分析 (APCI): 297 (M+H)+
【０３５２】製造例１１３ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３．０
４ｇ）とピリジン（０．０３０ｍｌ）のテトラヒドロフ
ラン（９ｍｌ）中の溶液に、塩化オキサリル（１．８０
ｇ）を５分間かけて滴下し、反応混合物を攪拌しながら
５５℃で１時間加熱した。冷却後、溶液を（２Ｒ）−２
−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジルピペラジン
（３．４７ｇ）とトリエチルアミン（３．５５ｇ）のジ
クロロメタン（３５ｍｌ）中の溶液に５℃以下で３０分
間かけて窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で
１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（４
０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、生じた残留物を、トルエンと酢酸エ
チルの混合溶媒（５：１）を用いるシリカゲル（７０
ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物
を含む画分を採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジルピ
ペラジン（５．０３ｇ）をシロップとして得た。 [α]28.0 D: -21.4゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 1740, 1640, 1270 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-2.40 (3H, m), 2.60-3.80 (11
H, m), 6.60-7.60 (10H,m), 7.65-8.55 (2H, m) 質量分析 (APCI): 537 (M+H)+
【０３５３】製造例１１４ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（４−メトキシベンジル）−４−ベ
ンジルピペラジン（４．９０ｇ）のエタノール（５０ｍ
ｌ）中の溶液に、水（５ｍｌ）、蟻酸アンモニウム
（１．４４ｇ）と１０％パラジウム活性炭［５０％湿
潤］（０．４９ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合
物を攪拌しながら６０℃で２時間加熱した。不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（４０
ｍｌ）と水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
後、生じた残留物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶
媒（１０：１）を用いるシリカゲル（７０ｇ）カラムク
ロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を
採取し、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４
−メトキシベンジル）ピペラジン（３．１８ｇ）をシロ
ップとして得た。 [α]28.1 D: -32.6゜ (C=0.50, MeOH) IR (ニート): 3300, 1630, 1280 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.40-3.55 (9H, m), 3.72 (3H, s),
6.70-8.45 (7H, m) 質量分析 (APCI): 447 (M+H)+
【０３５４】製造例１１５ 下記の化合物を製造例５６と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（第三級ブトキシ
カルボニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 1.36 (9H, s), 1.98 (1H, dd, J=11.5
および 3.7Hz), 2.10 (1H, td, J=12.0 および 3.4H
z), 2.58 (1H, d, J=11.5Hz), 2.83-3.13 (3H, m),3.20
(1H, td, J=12.8 および 3.4Hz), 3.26 (1H, d, J=12.
8Hz), 3.58 (1H, d, J=12.8Hz), 3.80-4.30 (2H, m),
7.12 (2H, d, J=7.7Hz), 7.26-7.42 (7H, m)質量分析
(APCI): 435 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−１−（第三級ブトキシカルボ
ニル）ピペラジン IR (ニート): 1516, 1458, 1400, 1327, 1275, 1217, 1
169 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.39 (9H, s), 1.95-2.13 (2H, m),
2.60-3.24 (5H, m), 3.32-3.57 (2H, m), 3.79 (3H,
s), 3.90-4.14 (2H, m), 6.52-7.35 (8H, m) 質量分析 (APCI): 415 (M+H)+
【０３５５】（３）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（第
三級ブトキシカルボニル）−２−［４−クロロ−３−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル］ピペ
ラジン IR (ニート): 1695, 1480, 1415, 1250, 1170 cm-1 （４）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニ
ル）ピロリジン−３，４−ジオール mp: 156-158℃ IR (KBr): 3398, 3334, 1662, 1431, 1174, 1122, 108
2, 985 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.42 (9H, s), 3.10 (2H, br d, J=
11.3Hz), 3.25-3.44 (2H, m), 3.86 (2H, br s), 5.05
(2H, d, J=3.2Hz) 質量分析 (ES+): 429.3 (2M+Na)+, 226.2 (M+Na)+ (遊
離化合物)
【０３５６】製造例１１６ 下記の化合物を製造例３７と同様にして得た。 （１）４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−２−イル］メ
チル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル IR (ニート): 3083, 1677, 1639, 1438, 1280 cm-1 （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル）−２−［３−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−４−クロロベンジル］ピペラジン mp: 95-97℃ IR (KBr): 1954, 1628, 1481, 1437 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.17 (3H, s), 0.20 (3H, s), 1.01
(9H, s), 2.50-5.10 (9H,m), 6.30-7.70 (5H, m), 7.87
(1H, s) 質量分析 (APCI): 581 (M+H)+
【０３５７】（３）（２Ｒ）−２−［３−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンジル］−１
−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］ピペラジン IR (ニート): 2954, 2933, 1635, 1483, 1419 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (3H, s), 0.21 (3H, s), 1.02
(9H, s), 2.50-5.20 (9H,m), 6.20-7.70 (6H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
２−［４−クロロ−３−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）ベンジル］ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.15
(6H, s), 2.20-4.10 (9H, m), 6.78-7.33 (3H, m) 質量分析 (APCI): 441 (M+H)+
【０３５８】製造例１１７ 下記の化合物を製造例２４と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン mp: 61-62℃ IR (KBr): 2981, 2952, 1682, 1417, 1330 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.67-4.40 (9H, m),
7.35 (2H, d, J=8.0Hz),7.54 (2H, d, J=8.0Hz) 質量分析 (ESI): 345.3 (M+H)+, 289.2 (M-Bu)+ （２）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−１−（第三級ブトキシカルボニル）ピペラジ
ン IR (ニート): 1689, 1515, 1414, 1273, 1165, 1115 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 1.38 (9H, s), 2.70-3.14 (8H, m),
3.87 (3H, s), 3.88-4.18(2H, m), 6.74-7.26 (3H, m) 質量分析 (APCI): 225 (M-Boc+1)+, 269 (M-tBu+1)+
【０３５９】（３）（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルス
ルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン IR (KBr): 2956, 1639, 1462, 1423, 1329 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-5.20 (9H, m), 2.72 (6H, s),
7.00-7.60 (5H, m), 7.67(1H, s), 8.00 (1H, s) 質量分析 (APCI): 524 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−１−［３−メチルスルホニル−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン塩酸塩 mp: 94.5-101℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (12H, m), 7.00-8.31 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 495 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３６０】（５）（２Ｒ）−２−（３−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−メチルベンジル）−１−
［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］ピペラジン IR (KBr): 2956, 2935, 1641, 1606 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14, 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s),
2.15 (3H, s), 2.50-5.20 (9H, m), 3.81 (3H, s), 6.7
5-7.13 (6H, m) 質量分析 (APCI): 523 (M+H)+
【０３６１】製造例１１８ 塩基として炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンを用いて、下記の化合物を実施例1と
同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−
ナフチリジン−６−イル）エチル］−２−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (KBr): 2974, 2935, 2814, 1693 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.35 (9H, s), 2.04-2.17 (2H, m),
2.50-4.30 (17H, m), 7.07 (1H, dd, J=4.8 および 7.6
Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz), 8.4
0 (1H, d, J=4.8Hz) 質量分析 (APCI): 505 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−
４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン IR (ニート): 2974, 1693, 1680 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.19, 1.20 (6H, d, J=6.2Hz), 1.32
(9H, s), 2.02-2.21 (4H, m), 2.71-3.31 (11H, m), 3.
90-4.50 (4H, m), 7.34 (2H, d, J=7.9Hz), 7.54(2H,
d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI): 486 (M+H)+
【０３６２】（３）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカ
ルボニル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］ピペラジン IR (ニート): 3438, 2816, 1691 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.33 (9H, s), 2.02-4.30 (22H, m),
3.37 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d,
J=8.0Hz) 質量分析 (APCI): 502 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
ピペラジン IR (ニート): 1515, 1458, 1414, 1367, 1323, 1115, 1
086 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.14 (6H, d, J=1.2Hz), 1.40 (9H,
s), 1.70-2.10 (4H, m),2.36-3.20 (12H, m), 3.61-4.1
8 (3H, m), 3.88 (3H, s), 6.74-7.02 (3H, m) 質量分析 (APCI): 466 (M+H)+
【０３６３】（５）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３
−メトキシベンジル）−１−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン IR (ニート): 1516, 1456, 1414, 1273, 1165, 1111, 1
036 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.40 (9H, s), 1.90-4.25 (22H, m),
3.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.69-7.27 (3H, m) 質量分析: 482 (M+H)+ （６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−
［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフ
チリジン−６−イル）エチル］ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 1.40 (9H, s), 1.99-2.15 (2H, m),
2.51-3.18 (14H, m), 3.67-4.18 (3H, m), 3.86 (3H,
s), 6.73-8.40 (6H, m) 質量分析: 485 (M+H)+
【０３６４】（７）（２Ｒ）−１−（第三級ブトキシカ
ルボニル）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベンジ
ル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン
【０３６５】製造例１１９ 下記の化合物を製造例４１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３−（ジメチル
スルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］
ピペラジン IR (ニート): 1645, 1456, 1419, 1319 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-5.10 (9H,
m), 2.73 (6H, s), 6.90-7.60 (10H, m), 7.73 (1H,
s), 8.01 (1H, s) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−［３−メチルスル
ホニル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２
−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.70-3.71 (8H,
m), 3.06 (3H, s), 4.50-5.10 (1H, m), 6.80-7.60 (10
H, m), 7.86 (1H, s), 8.19 (1H, s) 質量分析 (APCI): 585 (M+H)+
【０３６６】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−ベンジル−２−
［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ク
ロロベンジル］ピペラジン IR (ニート): 2935, 2860, 2812, 1645, 1483, 1423 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.00 (9H, s),
1.80-5.10 (11H, m), 6.20-8.00 (10H, m), 7.87 (1H,
s) 質量分析 (APCI): 671 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［３−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンジル］−
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1483, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, br), 1.01 (9H, s),
1.80-5.00 (11H, m), 6.20-7.70 (10H, m), 7.59 (1H,
s) 質量分析 (APCI): 637 (M+H)+
【０３６７】（５）（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［３
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル
ベンジル］−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］ピペラジン IR (KBr): 1643, 1464, 1421, 1267 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.09 (6H, br s), 0.98 (9H, s), 2.0
4-2.21 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.60-5.10 (12H, m),
6.24-7.36 (11H, m) 質量分析 (APCI): 613 (M+H)+
【０３６８】製造例１２０ 下記の化合物を製造例５９と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン四塩酸塩 NMR (DMSO-d6,δ): 3.03-4.00 (19H, m), 7.57 (2H, d,
J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz), 7.85 (1H, dd, J=
7.7 および 5.6Hz), 8.29 (1H, d, J=7.7Hz), 8.78 (1
H, d, J=5.6Hz) 質量分析 (APCI): 405 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−４−［２−（シス−２，６−ジメチル
モルホリノ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］ピペラジン三塩酸塩 mp: >250℃ IR (KBr): 2563, 2426, 1456, 1327 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.11 (6H, d, J=6.2Hz), 2.59-4.50
(19H, m), 7.56 (2H, d,J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1
Hz) 質量分析 (APCI): 386 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３６９】（３）（２Ｒ）−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−２−
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン三
塩酸塩 mp: 80-95℃ IR (KBr): 1695, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-4.60 (25H, m), 7.56 (2H, d,
J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz) 質量分析 (APCI): 402 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホ
リノ）エチル］ピペラジン三塩酸塩 IR (KBr): 1610, 1517, 1452, 1425, 1367, 1326, 1274
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.11 (6H, d, J=6.0Hz), 2.49-4.40
(21H, m), 3.86 (3H, s), 6.87-7.24 (3H, m), 9.55-1
0.06 (2H, m) 質量分析: 366 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７０】（５）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３
−メトキシベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三
塩酸塩 IR (KBr): 3465, 3435, 3400, 1615, 1515, 1455, 127
0, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-4.20 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 6.82-7.23 (3H, m) 質量分析 (APCI): 382 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシベ
ンジル）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジ
ン四塩酸塩 IR (KBr): 1515, 1464, 1269, 1153, 1095 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.60-4.50 (22H, m), 3.84 (3H, s),
6.85-10.0 (8H, m) 質量分析: 385 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７１】（７）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−
ヒドロキシベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン三
塩酸塩 IR (KBr): 1645, 1450, 1425, 1370, 1236, 1140 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.64-4.50 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 6.71-7.32 (3H, s) 質量分析 (APCI): 384 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン
塩酸塩 mp: 168℃ IR (KBr): 3464, 2900-2350, 1198, 1109, 1065, 1024
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.05-3.35 (4H, m), 3.31 (6H, s),
4.00 (2H, d, J=3.5Hz), 9.67 (2H, br s) 質量分析 (APCI): 132 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７２】製造例１２１ ２−ブロモエタノール（３１０ｍｇ）を（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン（１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に加
えた。反応混合物を７０℃で１９時間攪拌した。混合物
を濾過し、フィルター内残留物をジクロロメタンで二回
洗浄した。濾液および合わせた洗液を真空濃縮した。残
留物を、ジクロロメタン中のメタノール（２％次いで５
％）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］ピペラジン（９２７ｍｇ）を非晶質粉末として
得た。 IR (ニート): 3462, 3435, 2949, 2817, 1637, 1439 cm
-1 NMR (CDCl3,δ): 2.1-5.2 (14H, m), 6.9-8.0 (7H, m) 質量分析 (APCI): 529 (M+H)+
【０３７３】製造例１２２ 下記の化合物を製造例１２１と同様にして得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシベン
ジル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン IR (ニート): 2945, 2817, 1639, 1518, 1442 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.20-5.10 (13H, m), 4.52 (3H, s),
6.30-7.89 (6H, m) 質量分析 (APCI): 509 (M+H)+
【０３７４】製造例１２３ 下記の化合物を製造例９と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−（２−クロロエチル）−２−
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン塩
酸塩 IR (KBr): 3437, 3429, 2561, 1649, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (13H, m), 7.10-8.30 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 547 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−（２−クロロエチル）−２−
（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン塩
酸塩 mp: 75-79℃ IR (KBr): 1647, 1518, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.75-5.20 (13H, m), 4.49 (3H,
s), 6.50-8.23 (6H, m) 質量分析 (APCI): 527 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７５】製造例１２４ 下記の化合物を製造例５７と同様にして得た。 （２Ｒ）−４−ベンジル−２−［３−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）−４−メチルベンジル］ピペラジ
ン IR (ニート): 2952, 2933, 2856, 1504 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 1.66
-2.00 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.49-2.85 (4H, m), 3.
37-3.41 (5H, m), 6.63 (1H, s), 6.69 (1H, d,J=7.6H
z), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25-7.40 (5H, m) 質量分析 (ESI+): 411.4 (M+H)+
【０３７６】製造例１２５ （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．４９ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を水素
化ナトリウム（鉱油中６０％分散、６８９ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の懸濁液に室温
で滴下した。反応混合物を同温で１時間攪拌した。反応
混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の
ヨウ化メチル（２．５５ｇ）を滴下した。室温で２時間
攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、全体を酢酸エチルで
二回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合物および
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン中１％次いで２％メタノールを溶離溶媒として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メトキシ−２−（メト
キシメチル）ピロリジ（１．０７ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 2877, 2817, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.79-2.02 (2H, m), 2.26 (1H, dd, J
=9.9 および 5.6Hz), 2.88-3.01 (1H, m), 3.19-3.49
(4H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.86 (1H, m),
4.10 (1H, d, J=13.1Hz), 7.20-7.33 (5H, m) 質量分析 (APCI): 236 (M+H)+
【０３７７】製造例１２６ 下記の化合物を製造例１５と同様にして得た。 （１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシ
メチル）ピロリジン IR (ニート): 3342, 2881, 1668, 1444 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.55 (1H, m), 1.93 (1H, dd, J=13.6
および 7.1Hz), 2.88-3.09 (2H, m), 3.24-3.52 (3H,
m), 3.29 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.89 (1H, m) 質量分析 (APCI): 146 (M+H)+ （２）（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール
塩酸塩 mp: 69-73℃ IR (KBr): 3400, 1622, 1442, 1238, 1109, 1030, 989
cm-1 NMR (DMSO-d6-D2O,δ): 3.05 (2H, d, J=12.1Hz), 3.28
(2H, dd, J=12.1 および 3.2Hz), 4.10 (2H, d, J=3.2
Hz) 質量分析 (APCI): 104 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７８】（３）シス−２，６−ジメトキシメチルピ
ペリジン塩酸塩 mp: 200-202℃ IR (KBr): 3402, 2941, 2821, 2735, 1645, 1516, 1456
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-1.90 (6H, m), 3.10-3.40 (2
H, m), 3.30 (6H, s), 3.54 (4H, d, J=5.3Hz) 質量分析 (APCI): 1.74 (M+H)+ (遊離化合物) （４）シス−３，５−ジメトキシメチルピペリジン塩酸
塩 mp: 220-222℃ IR (KBr): 2939, 2806, 2783, 1460, 1392 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.99 (1H, q, J=12.4Hz), 1.69 (1
H, m), 1.90-2.25 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=12.3Hz),
3.10-3.40 (6H, m), 3.23 (6H, s) 質量分析 (APCI): 174 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３７９】（５）シス−２，６−ジメトキシメチルモ
ルホリン塩酸塩 IR (ニート): 2935, 2819, 1595, 1513, 1456 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.73 (2H, t, J=12.0Hz), 3.18 (2H,
d, J=12.0Hz), 3.35 (6H, s), 3.35-3.46 (4H, m), 3.9
2-4.05 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物) （６）２，２−ジメトキシメチルモルホリン塩酸塩 IR (ニート): 2935, 2522, 1594, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.92-3.00 (4H, m), 3.29 (6H, s),
3.46 (2H, d, J=10.2Hz),3.51 (2H, d, J=10.2Hz), 3.8
1-3.86 (2H, m) 質量分析 (APCI): 176 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３８０】（７）８−オキサ−３−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩 mp: 205-207.5℃ IR (KBr): 2920, 2792, 1591, 1442 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.85-2.18 (4H, m), 2.97-3.08 (4
H, m), 4.39-4.40 (2H, m) 質量分析 (APCI): 114 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３８１】製造例１２７ 下記の化合物を製造例８９と同様にして得た。 （１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン IR (ニート): 3400, 2881, 1660, 1458, 1379 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.77 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.45
(1H, dd, J=10.4, 4.5Hz), 2.62 (1H, dt, J=12.7, 3.7
Hz), 2.95-3.11 (2H, m), 3.29-3.45 (3H, m), 3.30 (3
H, s), 3.36 (3H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.90 (1H,
m) 質量分析 (APCI): 190 (M+H)+ （２）２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）モルホリン IR (ニート): 2972, 2941, 1458, 1387 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.26 (6H, s), 2.31 (2H, s), 2.45-
2.54 (4H, m), 3.63 (2H,t, J=5.1Hz), 3.77 (2H, t, J
=5.1Hz) 質量分析 (APCI): 160 (M+H)+ （３）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ブロモエチル）−
３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩
【０３８２】製造例１２８ 下記の化合物を製造例９０と同様にして得た。 （１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−４
−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2939, 1645, 1450 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.80 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.26
(3H, s), 3.32 (3H, s), 3.20-4.20 (10H, m) 質量分析 (APCI): 208 (M+H)+ (遊離化合物) （２）２，２−ジメチル−４−（２−クロロエチル）モ
ルホリン塩酸塩 mp: 180-185℃ IR (KBr): 2978, 2677, 2630, 2584, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.80
-3.10 (2H, m), 3.30-3.91 (6H, m), 4.10 (2H, t, J=
6.9Hz) 質量分析 (APCI): 178 (M+H)+ (遊離化合物) （３）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロエチル）−
３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩 IR (ニート): 3400, 2563, 2440, 1637, 1460, 1113 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.20-3.86 (6H, m), 3.32 (6H, s),
3.92-4.16 (4H, m), 11.44 (1H, s) 質量分析 (APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３８３】製造例１２９ ３−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン（１．５３ｇ）とヘキサメチレンテトラミン（１．
２２ｇ）の６．６８ｇの６６％プロピオン酸中の溶液を
２．４４ｇのヘキサメチレンテトラミンの８．９２ｇの
同一溶媒中の還流溶液に滴下した。この滴下は１時間か
けて行い、溶液をさらに３．５時間還流した。溶液を真
空濃縮し、それに水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
生じた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶
媒（１５：１）を用いるシリカゲル（１２ｇ）カラムク
ロマトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を
採取し、溶媒を減圧留去して、３−ホルミル−１Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジンの粉末（０．４５ｇ）を得
た。 mp: 230℃ (分解) IR (KBr): 2744, 1658, 1466, 1408, 1142, 1113, 777
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 7.27 (1H, dd, J=4.6 および 8.3H
z), 7.92 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, s), 8.50 (1H,
d, J=4.6Hz), 10.19 (1H, s), 12.38 (1H, s) 質量分析 (APCI): 147 (M+H)+
【０３８４】製造例１３０ 下記の化合物を製造例１２５と同様にして得た。 （１）（３Ｓ，４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−３，４−ジメトキシピロリジン IR (ニート): 1690, 1410, 1365, 1165, 1100 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.45 (9H, s), 3.37 (6H, s), 3.30-
3.56 (4H, m), 3.72-3.85(2H, m) 質量分析 (APCI): 132 (M-Boc+H)+ （２）シス−２，６−ジメトキシメチル−１−ベンジル
ピペリジン IR (ニート): 2924, 2883, 1489, 1450 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.30-1.85 (6H, m), 2.68-2.78 (2H,
m), 3.13 (6H, s), 3.18(2H, dd, J=9.6, 6.2Hz), 3.35
(2H, dd, J=9.6, 4.4Hz), 3.84 (2H, s), 7.17-7.42
(5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【０３８５】（３）シス−３，５−ジメトキシメチル−
１−ベンジルピペリジン IR (ニート): 2920, 2829, 1454, 1389 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.68 (1H, q, J=12.2Hz), 1.61 (2H,
t, J=11.1Hz), 1.78 (1H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 2.9
0-3.05 (2H, m), 3.19 (4H, d, J=6.2Hz), 3.29(6H,
s), 3.52 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m) 質量分析 (APCI): 264 (M+H)+
【０３８６】製造例１３１ （Ｓ）−メチルグリシジルエーテル（１０ｇ）とベンジ
ルアミン（３．６２ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中の
溶液を５５℃で２時間攪拌した。混合物に（Ｓ）−メチ
ルグリシジルエーテル（１ｇ）を加え、混合物を５５℃
で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残留物に
トルエンを加え、溶媒を減圧留去して、（２Ｓ）−１−
［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−メトキシプロピル］アミノ］−３−メトキシプロパン
−２−オール（８．８４ｇ）を淡黄色油状物として得
た。 IR (ニート): 3430, 3402, 2889, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.52-2.70 (4H, m), 3.34 (6H, s),
3.26-3.44 (4H, m), 3.61(1H, d, J=13.7Hz), 3.81-3.9
2 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=13.7Hz), 7.20-7.33(5H,
m) 質量分析 (APCI): 284 (M+H)+
【０３８７】製造例１３２ トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ）、アゾジカルボ
ン酸ジエチル（６．１２ｍｌ）と（２Ｓ）−１−［Ｎ−
ベンジル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メト
キシプロピル］アミノ］−３−メトキシプロパン−２−
オール（７．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍ
ｌ）中の混合物を０℃で５時間攪拌した。混合物にトリ
フェニルホスフィン（２．０４ｇ）とアゾジカルボン酸
ジエチル（１．２ｍｌ）を順次加え、混合物を０℃で３
時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ
３）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。イソプロピル
エーテル（５０ｍｌ）を残留物に加え、室温で３０分間
攪拌した。不溶沈殿物を濾去し、溶液から溶媒を留去
し、カラムクロマトグラフィー（１回目：シリカゲル８
００ｍｌ、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝２：８
〜３：７）（２回目：シリカゲル３００ｍｌ、酢酸エチ
ル：イソプロピルエーテル＝３：９７〜１０．９０）で
二回精製して、４−ベンジル−シス−２，６−ジメトキ
シメチルモルホリン（２．６５ｇ）を油状物として得
た。 IR (ニート): 2883, 1514, 1458, 1099 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.93 (2H, t, J=11.0Hz), 2.77 (2H,
d, J=11.0Hz), 3.34 (6H, s), 3.36-3.50 (4H, m), 3.5
1 (2H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 7.25-7.32 (5H,m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+
【０３８８】製造例１３３ Ｎ−ベンジルエタノールアミン（３０２ｇ）の、水
（８．９２ｍｌ）、トルエン（１５１０ｍｌ）とダイグ
ライム（１５１ｍｌ）の混合物中の溶液に、硫酸（１２
８ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、混合物を還流下に６
時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物にメタノール
（３００ｍｌ）を加え、次いで混合物を１時間攪拌し
た。沈殿物を濾過し、メタノール（３００ｍｌｘ４）で
洗浄し、乾燥して、硫酸水素２−（Ｎ−ベンジルアミ
ノ）エチル（３５２．６ｇ）を白色粉末として得た。 質量分析 (APCI): 232 (M+H)+ 元素分析：C9H13N1O4S 計算値：C: 46.74%, H: 5.67%, N: 6.06% 実測値：C: 46.42%, H: 5.63%, N: 5.93%
【０３８９】製造例１３４ 硫酸水素２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル（２８ｇ）
の、水（３６．３ｍｌ）と４０％水酸化ナトリウム水溶
液（１２．１ｍｌ）の混合物中の溶液に、２，２−ビス
（メトキシメチル）オキシラン（１６．０ｇ）を室温で
３０分間かけて加えた。室温で８７時間攪拌後、混合物
に４０％水酸化ナトリウム水溶液（７３ｍｌ）を２０分
間かけて滴下した。混合物を室温で１時間、４０℃で２
０時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出し
た。有機層を１Ｎ塩酸（ｘ６）で抽出物した。合わせた
抽出物を水酸化ナトリウムで中和し、次いで塩化ナトリ
ウムを加え、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出し
た。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−ベンジル−２，
２−ジメトキシメチルモルホリン（３１．７９ｇ）をオ
レンジ色油状物として得た。 IR (ニート): 2922, 2877, 2812, 1454 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 2.38-2.44 (4H, m), 3.27-3.45 (4H,
m), 3.37 (6H, s), 3.65(2H, d, J=9.6Hz), 3.77-3.84
(2H, m), 7.20-7.34 (5H, m) 質量分析 (APCI): 266 (M+H)+ 製造例１３５ ２，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）（１０ｇ）とベン
ジルアミン（９．７ｇ）の混合物を７０℃で２４時間攪
拌した。混合物に水酸化ナトリウム（１．８５ｇ）のメ
タノール（３０ｍｌ）中の溶液を加えた。室温で３０分
間攪拌後、混合物を濾過した。濾液から溶媒を留去し、
ジクロロメタンを加え、濾過した。濾液から溶媒を減圧
留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５
０ｍｌ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して、
３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン（４．０５ｇ）を油状物として得た。 IR (ニート): 2951, 2800, 1452 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.78-2.07 (4H, m), 2.33 (2H, dd, J
=11.1 および 1.8Hz), 2.54 (2H, br d, J=11.1Hz), 3.
45 (2H, s), 4.25-4.28 (2H, m), 7.18-7.34 (5H, m) 質量分析 (APCI): 204 (M+H)+
【０３９０】実施例３８ （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（２，２−ジメチルモ
ルホリノ）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +11.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 215-231℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1329, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25, 1.33 (6H, s), 2.60-5.30 (1
9H, m), 7.21-8.19 (7H,m) 質量分析 (APCI): 626 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２
−メトキシメチル−５−メチルモルホリノ］エチル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン二塩酸塩 [α]26 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 142-182℃ IR (KBr): 1647, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 2.70-5.3
0 (24H, m), 7.21-8.19(7H, m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９１】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−
２，６−ジメトキシメチルモルホリノ）エチル］−２−
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二
塩酸塩 [α]24 D: +9.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 130-138℃ IR (KBr): 3437, 1647, 1427, 1329, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (29H, m), 7.21-8.18 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（２，２−ジメトキシ
メチルモルホリノ）エチル］−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +5.27゜ (C=0.25, MeOH) mp: 123-149℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (29H, m), 7.21-8.19 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 686 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９２】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（８−オ
キサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
イル）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: +11.67゜ (C=0.25, MeOH) mp: 232-250℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.27 (4H, m), 2.80-5.40 (19
H, m), 7.21-8.19 (7H,m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（２，２−ジメチルモ
ルホリノ）エチル］−２−（４−フルオロ−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +9.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 152-162℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30 (6H, br s), 2.60-5.30 (22H,
m), 6.40-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 606 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９３】（７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２
Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチル−５−メチルモルホリ
ノ］エチル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]24 D: +12.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 140-164℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.16 (3H, d, J=6.1Hz), 2.70-5.30
(27H, m), 6.50-8.20 (6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］］−４−［２−（シス−２，６−ジ
メトキシメチルモルホリノ）エチル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]26 D: +10.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 148-156℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1281 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (32H, m), 6.40-8.20 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９４】（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（２，２
−ジメトキシメチルモルホリノ）エチル］−２−（４−
フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペアジン二塩酸塩 [α]23 D: +6.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 132-150℃ IR (KBr): 3437, 1645, 1516, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (32H, m), 6.45-8.20 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 666 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−（８−オキサ−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチ
ル］−２−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]23 D: +13.20゜ (C=0.25, MeOH) mp: 163-178℃ IR (KBr): 3431, 1645, 1518, 1427, 1282 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.91-2.30 (4H, m), 2.70-5.30 (22
H, m), 6.45-8.25 (6H,m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９５】実施例３９ 塩基として炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンを用いて、下記の化合物を実施例１と
同様にして得た。 （１）４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−
２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジ
ン−２−イル］メチル］−２−（第三級ブチルジメチル
シリルオキシ）安息香酸メチルエステル IR (ニート): 1677, 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.30 (6H, m), 0.99 (9H, s),
2.00-5.10 (22H, m), 3.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.
30-7.90 (6H, m) 質量分析 (APCI): 784 (M+H)+, 763 (M+H)+ （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−メトキシベンジル）−
４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホ
リノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]25 D: -5.16゜ (C=0.32, MeOH) mp: 146-149℃ IR (KBr): 1645, 1282, 1182, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (28H, m), 6.75-6.90 (4
H, m), 7.29-8.21 (3H,m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９６】（３）（２Ｒ）−２−［３−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−４−メチルベンジル］−１
−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1464, 1421 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.13 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 2.1
5 (3H, s), 2.10-5.10 (19H, m), 3.81 (3H, s), 6.20-
7.10 (7H, m), 7.32 (1H, d, J=6.7Hz), 8.40 (1H, d,
J=3.8Hz) 質量分析 (APCI): 683 (M+H)+ （４）（２Ｒ）−２−［３−（第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ）−４−メチルベンジル］−４−［４−
（３，３−ジメチルモルホリノ）−２−ブチニル］−１
−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］ピペラジン IR (ニート): 2952, 1645, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.14 (6H, br s), 0.99 (9H, s), 1.0
5 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.20-5.20 (19H, m), 3.81
(3H, s), 6.20-7.58 (6H, m) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【０３９７】（５）（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルス
ルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］−２−［４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン三塩酸
塩 [α]26 D: +1.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-194℃ IR (KBr): 3398, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66 (6H, s), 2.80-5.30 (19H,
m), 6.90-8.71 (10H, m)質量分析 (APCI): 684 (M+H)+
(遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３−メチルスルホニル−５−
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イ
ル）エチル］ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: -2.33゜ (C=0.25, MeOH) mp: 192-197℃ IR (KBr): 3433, 3400, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.30 (22H, m), 7.05-8.68 (1
0H, m) 質量分析 (APCI): 655 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９８】（７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２
Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン二塩酸塩 [α]26.5 D: +5.18゜ (C=0.28, MeOH) mp: 188-194℃ IR (KBr): 3438, 1645, 1516, 1464, 1456 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.30 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 7.10-8.30 (7H, m) 質量分析 (API-ES 正極): 642 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４
−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジノ］エチ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]26.7 D: -17.43゜ (C=0.23, MeOH) mp: 56.59℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.40 (21H, m), 3.29 (3H,
s), 3.35 (3H, s), 7.10-7.80 (6H, m), 8.19 (1H, br
s) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物)
【０３９９】（９）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（３
Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジノ］エチル］
−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラ
ジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.94゜ (C=0.202, MeOH) mp: 203-208℃ IR (KBr): 3437, 2565, 2440, 1647, 1429, 1331, 128
2, 1178, 1128, 1066 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.32 (25H, m), 7.10-8.26 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 642 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ−３−メト
キシベンジル）−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
トキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジンノ］エチ
ル］ピペラジン二塩酸塩 [α]26.6 D: -12.27゜ (C=0.30, MeOH) mp: 128-134℃ IR (KBr): 3437, 3400, 1645, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.29 (3H,
s), 3.35 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４００】（１１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）−４−［２−［（２Ｒ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラ
ジン二塩酸塩 [α]26.8 D: +6.24゜ (C=0.33, MeOH) mp: 139-148℃ IR (KBr): 3438, 1644, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (25H, m), 3.27 (3H,
s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３，４−ジメトキシピロリジノ］エチル］−２−（４−
フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]23.5 D: +8.05゜ (C=0.205, MeOH) mp: 112-120℃ IR (KBr): 3431, 2561, 2436, 1645, 1516, 1464, 142
7, 1282, 1182, 1134, 1034 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.24 (28H, m), 6.44-8.30 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 622 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０１】（１３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−［（２Ｒ）
−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラ
ジン二塩酸塩 [α]26.5 D: -11.28゜ (C=0.27, MeOH) mp: 204-214℃ IR (KBr): 1645, 1539, 1516 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.50-5.20 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 6.30-8.30 (6H, m), 9.90-10.30 (1H, br) 質量分析 (API-ES 正極): 624 (M+H)+ (遊離化合物) （１４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロ
キシベンジル）−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
トキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジノ］エチル］
ピペラジン二塩酸塩 [α]26.4 D: -25.54゜ (C=0.33, MeOH) mp: 95-105℃ IR (KBr): 3400, 1645, 1516, 1429 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.70-5.30 (21H, m), 3.28 (3H,
s), 3.35 (3H, s), 6.20-8.30 (6H, m), 10.07-11.26
(1H, br) 質量分析 (APCI): 638 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０２】（１５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロ
ロ−３−ヒドロキシベンジル）−４−［２−［（３Ｓ，
４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジノ］エチル］ピペ
ラジン二塩酸塩 [α]23.8 D: -6.49゜ (C=0.23, MeOH) mp: 150-155℃ IR (KBr): 3398, 2600, 2436, 1645, 1429, 1281, 118
0, 1136, 1107, 1047 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.15 (25H, m), 6.24-8.30 (6
H, m) 質量分析 (APCI): 624 (M+H)+ (遊離化合物) （１６）（２Ｒ）−２−［３−（第三級ブチルジメチル
シリルオキシ）−４−クロロベンジル］−１−［３−ク
ロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−
［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］
ピペラジン IR (ニート): 2935, 1641, 1417 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.18 (6H, br s), 1.02 (9H, s), 1.1
6 (6H, d, J=6.3Hz), 1.76 (2H, t, J=10.7Hz), 2.00-
5.10 (17H, m), 6.30-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, s) 質量分析 (APCI): 688 (M+H)+
【０４０３】（１７）（２Ｒ）−２−［３−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンジル］−
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］ピペラジン IR (KBr): 2954, 2935, 1643, 1419 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.00-0.07 (6H, br), 0.83 (9H,
s), 1.70-5.00 (19H, m),6.20-8.10 (8H, m), 8.18 (1
H, d, J=4.7Hz) 質量分析 (API-ES 正極): 707 (M+H)+ 実施例４０ 塩基として炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンを用いて、実施例１と同様の反応条件
で（２Ｒ）−４−（２−クロロエチル）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン塩酸塩
を（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンと反
応させて下記の化合物を得た。 （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキ
シメチル）ピロリジノ］エチル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]24.0 D: +6.43゜ (C=0.28, MeOH) mp: 221-224℃ IR (KBr): 1643, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.65-2.30 (4H, m), 2.60-5.40 (19
H, m), 7.10-8.30 (7H,m) 質量分析 (APCI): 612 (M+H)+ (遊離化合物)実施例４１ 下記の化合物を実施例４０と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジヒ
ドロキシメチルピペリジノ）エチル］−２−［４−（ト
リフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]24.2 D: +10.36゜ (C=0.14, MeOH) mp: 164-167℃ IR (KBr): 3396, 3369, 1645, 1516, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.30-2.10 (6H, m), 2.40-5.60 (21
H, m), 7.00-8.30 (7H,m) 質量分析 (APCI): 656 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジメ
トキシメチルピペリジノ）エチル］−２−［４−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]23.1 D: +5.12゜ (C=0.21, MeOH) mp: 147-151℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1454, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.80-5.30 (25
H, m), 7.10-8.40 (7H,m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０４】（３）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−
３，５−ジメトキシメチルピペリジノ）エチル］−２−
［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二
塩酸塩 [α]23.4 D: +8.28゜ (C=0.32, MeOH) mp: 157-160℃ IR (KBr): 3438, 1647, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.4Hz), 1.70 (1
H, m), 2.10-5.40 (23H,m), 3.24 (6H, s), 7.10-8.30
(7H, m) 質量分析 (APCI): 684 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−
３，４−ジヒドロキシピロリジノ］エチル］−２−［４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸
塩 [α]23.9 D: +7.37゜ (C=0.29, MeOH) mp: 154-159℃ IR (KBr): 3398, 3369, 1645, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.20-5.40 (21H, m), 7.1-8.3 (7H,
m) 質量分析 (APCI): 614 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０５】（５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フルオロ
−３−メトキシベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジノ］エチル］ピペラジ
ン二塩酸塩 [α]24.1 D: +4.76゜ (C=0.25, MeOH) mp: 198-201℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.60-5.40 (23H, m), 3.59 (3H,
s), 6.40-8.30 (6H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジヒ
ドロキシメチルピペリジノ）エチル］−２−（４−フル
オロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]24.3 D: +11.33゜ (C=0.27, MeOH) mp: 159-161℃ IR (KBr): 3367, 1645, 1516, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40-2.00 (6H, m), 2.60-5.30 (24
H, m), 6.40-8.30 (6H,m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物) （７）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−３，５−ジメ
トキシメチルピペリジノ）エチル］−２−（４−フルオ
ロ−３−メトキシベンジル）ピペラジン二塩酸塩 [α]23.7 D: +9.45゜ (C=0.28, MeOH) mp: 150-156℃ IR (KBr): 3438, 2939, 1645, 1518, 1464, 1427 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.05 (1H, q, J=12.3Hz), 1.70 (1
H, m), 2.10-5.30 (26H,m), 3.24 (6H, s), 6.40-8.30
(6H, m) 質量分析 (APCI): 664 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０６】実施例４２ 下記の化合物を実施例１３と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
ンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチ
ル］ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: -17.11゜ (C=0.15, MeOH) mp: 192-208℃ IR (KBr): 1643, 1628, 1464 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.60-5.10 (22H,
m), 6.20-7.30 (6H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 8.05 (1
H, d, J=7.8Hz), 8.67 (1H, d, J=4.0Hz) 質量分析 (APCI): 569 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−４−［４−（３，３−ジメチルモルホ
リノ）−２−ブチニル］−２−（３−ヒドロキシ−４−
メチルベンジル）−１−［３−メトキシ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.87゜ (C=0.25, MeOH) mp: 181-188℃ IR (KBr): 1645, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.25-1.32 (6H, m), 2.07 (3H, s),
2.70-5.20 (22H, m), 6.20-7.29 (6H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０７】（３）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−
ヒドロキシベンジル）−１−［３−クロロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］ピペラジン二塩
酸塩 [α]26.5 D: -12.04゜ (C=0.25, MeOH) mp: 196-199℃ IR (KBr): 3398, 1643, 1514, 1456, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.20
(19H, m), 6.30-8.10 (6H, m), 10.08 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 574 (M+H)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベ
ンジル）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エチル］
ピペラジン三塩酸塩 [α]26.5 D: -20.57゜ (C=0.28, MeOH) mp: 200-204℃ IR (KBr): 3430, 3400, 1645, 1514, 1464, 1425 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (19H, m), 6.30-8.10 (8
H, m), 8.63 (1H, d, J=4.6Hz), 10.09 (1H, br) 質量分析 (APCI): 593 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４０８】実施例４３ 下記の化合物を実施例４１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−（４−ピリジル）−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン三塩酸塩 [α]27 D: +1.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1270, 1240, 117
5, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.62-5.15 (22H, m), 3.28 (3H,
s), 6.16-9.01 (11H, m) 質量分析 (APCI): 617 (M)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−メチル−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.9゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-151℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1465, 1425, 1270, 1230 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.33 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.66
-5.24 (22H, m), 6.16-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 554 (M)+ (遊離化合物)
【０４０９】（３）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジ
ル）−１−［３−シクロペンチルスルホニル−５−（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +12.1゜ (C=0.5, DMF) mp: >230℃ IR (KBr): 1650, 1465, 1425, 1335, 1305, 1235, 1135
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.93 (9H, m), 2.80-5.20 (22
H, m), 3.27 (3H, s), 6.14-8.30 (7H, m) 質量分析 (APCI): 672 (M)+ (遊離化合物) （４）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−４−
［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリ
ノ］エチル］−１−［３−メチルチオ−５−（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +13.3゜ (C=0.5, MeOH) mp: 140-146℃ IR (KBr): 1625, 1415, 1320, 1270, 1225, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.66-5.20 (22H,
m), 3.27 (3H, s), 6.66-7.64 (7H, m) 質量分析 (APCI): 586 (M)+ (遊離化合物)
【０４１０】（５）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジ
ル）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +7.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 148-153℃ IR (KBr): 1645, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230, 1175
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.20 (22H, m), 3.28 (3H,
s), 6.02-8.00 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物) （６）（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−
［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）
モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +10.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 199-204℃ IR (KBr): 1645, 1425, 1235, 1175, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.70-5.16 (22H, m), 3.28 (3H,
s), 6.16-7.90 (7H, m) 質量分析 (APCI): 558 (M)+ (遊離化合物)
【０４１１】（７）（２Ｒ）−１−［３−メチルチオ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +21.93゜ (C=0.25, MeOH) mp: 153-170℃ IR (KBr): 3433, 1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.70-5.30 (25H,
m), 6.50-7.80 (7H, m) 質量分析 (APCI): 620 (M+H)+ (遊離化合物) （８）（２Ｒ）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−２−［４−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メト
キシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]22 D: +29.60゜ (C=0.21, MeOH) mp: 168-173℃ IR (KBr): 3433, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.87-8.00 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 608 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１２】（９）（２Ｒ）−１−［３−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +17.47゜ (C=0.25, MeOH) mp: 173-176℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.70-7.90 (7
H, m) 質量分析 (APCI): 592 (M+H)+ (遊離化合物) （１０）（２Ｒ）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メト
キシメチル）モルホリノ］エチル］−１−［３−（４−
ピリジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラ
ジン三塩酸塩 [α]26 D: +13.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 81-91℃ IR (KBr): 3435, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.80-5.30 (25H, m), 6.88-8.98 (1
1H, m) 質量分析 (APCI): 651 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１３】（１１）（２Ｒ）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−１−［３−メ
チルチオ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジ
ン二塩酸塩 [α]27 D: +19.00゜ (C=0.25, MeOH) mp: 154-156℃ IR (KBr): 3435, 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.54 (3H,
s), 2.60-5.30 (19H, m), 6.50-7.70 (7H, m) 質量分析 (APCI): 604 (M+H)+ (遊離化合物) （１２）（２Ｒ）−４−［２−（シス−２，６−ジメチ
ルモルホリノ）エチル］−１−［３−メチルスルホニル
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［４
−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン二塩酸
塩 [α]25 D: +12.60゜ (C=0.25, MeOH) mp: 188-195℃ IR (KBr): 1647 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-5.30
(22H, m), 7.00-8.32 (7H, m) 質量分析 (APCI): 636 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１４】（１３）（２Ｒ）−４−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）エチル］−１−［３−
（４−ピリジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ
イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］
ピペラジン三塩酸塩 [α]26 D: +8.40゜ (C=0.25, MeOH) mp: 135-145℃ IR (KBr): 3433, 3402, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 2.60-5.30
(19H, m), 6.80-9.02 (11H, m) 質量分析 (APCI): 635 (M+H)+ (遊離化合物) （１４）（２Ｒ）−１−［３−メチルチオ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イ
ル）エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27 D: +1.53゜ (C=0.25, MeOH) mp: 190-210℃ IR (KBr): 3431, 1643 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.80-5.30 (19H,
m), 6.50-8.71 (10H, m) 質量分析 (APCI): 623 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１５】（１５）（２Ｒ）−１−［３−（４−ピリ
ジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４
−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナ
フチリジン−６−イル）エチル］−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ピペラジン四塩酸塩 [α]26 D: -5.73゜ (C=0.25, MeOH) mp: 205-218℃ IR (KBr): 3400, 1641 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.30 (19H, m), 6.85-9.02 (1
4H, m) 質量分析 (APCI): 654 (M+H)+ (遊離化合物) （１６）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモル
ホリノ）エチル］−１−［３−メチルチオ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩 [α]27.3 D: +23.47゜ (C=0.36, MeOH) mp: 62.5-82.4℃ IR (KBr): 1645, 1518, 1421, 1176, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15 (6H, d, J=6.1Hz), 2.60-4.20
(27H, m), 6.50-7.56 (6H, m) 質量分析: 584 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１６】（１７）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−４−［２−（シス−２，６−
ジメチルモルホリノ）エチル］−１−［３−（４−ピリ
ジル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペ
ラジン三塩酸塩 [α]27.4 D: +14.30゜ (C=0.37, MeOH) mp: 137.6-142.5℃ IR (KBr): 1641, 1515, 1425, 1270, 1176, 1145, 1132
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.14 (6H, d, J=6.0Hz), 2.60-4.20
(25H, m), 6.52-8.90 (10H, m) 質量分析 (APCI): 615 (M+H)+ (遊離化合物) （１８）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−１−［３−メチルチオ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル］−４−［２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イル）エ
チル］ピペラジン三塩酸塩 [α]27.4 D: -3.51゜ (C=0.39, MeOH) mp: 143.3-147.5℃ IR (KBr): 1645, 1516, 1417, 1173, 1126 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.80-5.20 (28H, m), 6.53-8.68 (9
H, m) 質量分析 (APCI): 603 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１７】（１９）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−
３−メトキシベンジル）−１−［３−（４−ピリジル）
−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン−６−イル）エチル］ピペラジン四塩酸塩 [α]27.9 D: -9.07゜ (C=0.46, MeOH) mp: 236.8-248.5℃ IR (KBr): 1641, 1635, 1516, 1423, 1273, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.65-5.10 (26H, m), 6.51-9.00 (1
3H, m) 質量分析: 634 (M+H)+ (遊離化合物) （２０）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−１−［３−（４−ピリジ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラ
ジン三塩酸塩 [α]28 D: +32.5゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1515, 1425, 1270, 1235 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.66-5.24 (25H, m), 3.27 (3H,
s), 6.45-8.93 (10H, m) 質量分析 (APCI): 631 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１８】（２１）（２Ｒ）−１−［３−クロロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−フ
ルオロ−３−メトキシベンジル）−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +25.4゜ (C=0.5, MeOH) mp: 139-142℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 1230
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.72-5.21 (22H, m), 3.29 (3H,
s), 3.44 (3H, s), 6.17-8.00 (6H, m) 質量分析 (APCI): 588 (M)+ (遊離化合物) （２２）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）モルホリノ］エチル］−１−［３−メチルチオ−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二
塩酸塩 [α]28 D: +28.1゜ (C=0.5, MeOH) mp: 132-135℃ IR (KBr): 1645, 1515, 1460, 1420, 1315, 1270, 123
0, 1130 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.73-5.27 (22H,
m), 3.28 (3H, s), 3.41 (3H, s), 6.15-7.83 (6H, m) 質量分析 (APCI): 600 (M+H)+ (遊離化合物) （２３）（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシ
ベンジル）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−
（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二
塩酸塩 [α]27 D: +21.4゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1640, 1515, 1465, 1425, 1345, 1275, 123
0, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.76-5.20 (22H, m), 3.29 (3H,
s), 3.42 (3H, s), 6.16-7.86 (6H, m) 質量分析 (APCI): 572 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４１９】実施例４４ 下記の化合物を製造例２１の後半部と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベ
ンジル）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メト
キシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]28 D: +6.1゜ (C=0.5, MeOH) IR (KBr): 1645, 1510, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.55-5.10 (22H, m), 3.27 (3H,
s), 6.31-8.03 (6H, m), 10.07 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 590 (M)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベ
ンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］−１−［３−メチルチオ−５
−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン二塩
酸塩 [α]28 D: +15.0゜ (C=0.5, MeOH) mp: 169-174℃ IR (KBr): 3475, 3420, 1640, 1425, 1320, 1270, 123
0, 1135 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.54 (3H, s), 2.56-5.10 (22H,
m), 3.27 (3H, s), 6.29-7.69 (6H, m), 10.10 (1H, br
s) 質量分析 (APCI): 602 (M)+ (遊離化合物) （３）（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシベ
ンジル）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
トキシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン二塩酸
塩 [α]27 D: +7.6゜ (C=0.5, MeOH) mp: 176-178℃ IR (KBr): 1645, 1510, 1460, 1425, 1235, 1175 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.52-4.98 (22H, m), 3.28 (3H,
s), 6.34-7.77 (7H, m) 質量分析 (APCI): 574 (M)+ (遊離化合物)
【０４２０】実施例４５ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （１）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル）−４−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]25.0 D: +5.42゜ (C=0.60, MeOH) mp: 208-211℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1138 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.10 (11H, m), 6.26-7.20 (3
H, m), 7.43-7.82 (3H,m), 8.18-8.72 (4H, m), 10.08
(1H, br), 13.11 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物) （２）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
シベンジル）−４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］ピペラジン二塩酸塩 [α]24.9 D: -0.90゜ (C=0.50, MeOH) mp: 197-200℃ IR (KBr): 1647, 1281, 1180, 1136 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 2.60-5.20 (11H, m), 6.24-7.40 (4
H, m), 7.45 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.95-8.55 (4H,
m), 11.60 (1H, br), 12.45 (1H, s) 質量分析 (APCI): 597 (M+H)+ (遊離化合物)
【０４２１】実施例４６ ジエチルエーテル中１Ｍヨウ化メチルマグネシウム溶液
（３．１５ｍｌ）を４−［［（２Ｒ）−１−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］ピペラジン−２−イル］メチル］−２−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）安息香酸メチルエステル
（０．８ｇ）のトルエン（８ｍｌ）中の溶液に加えた。
４５℃で４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で
混合物の反応を停止させ、全体を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製油状物
を得た。油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合
溶媒（４０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［３−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）ベンジル］−４−［２−
［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチ
ル］ピペラジン（０．３３３ｇ）を得た。 IR (ニート): 1643, 1438, 1280 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.10-0.50 (6H, m), 1.03 (9H, s),
1.58 (6H, s), 2.00-5.10(22H, m), 3.38 (3H, s), 6.3
0-7.90 (6H, m) 質量分析 (API-ES): 784 (M+Na)+, 763 (M+H)+
【０４２２】実施例４７ 塩化メタンスルホニル（０．１１５ｍｌ）を（２Ｒ）−
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ
ル］−２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベン
ジル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
ル）モルホリノ］エチル］ピペラジン（０．７６ｇ）と
トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）のジクロロメタン
（９ｍｌ）中の氷***液に加えた。同温で２時間攪拌
後、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、メシル化されたおよびメシル化されない化合物の混
合物を得た。さらに精製することなく混合物をメタノー
ルに溶解し、溶液を２０％水酸化パラジウム炭（０．１
ｇ）で室温にて３気圧で５時間水素化した。反応混合物
をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、溶媒を減圧留去した。生じた
シロップをテトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）に溶解
し、それにフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒ
ドロフランの１Ｍ溶液、０．１ｍｌ）を１０℃以下で加
えた。室温で攪拌後、混合物から溶媒を減圧留去し、残
留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（４
０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し
て、油状物を得た。油状物を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素
で処理して、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゾイル］−２−［３−ヒドロキシ−４
−（１−メチルエチル）ベンジル］−４−［２−［（２
Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリノ］エチル］ピ
ペラジン二塩酸塩（１５０ｍｇ）の粉末を得た。 [α]26 D: -1.25゜ (C=0.2, MeOH) mp: 218-228℃ IR (KBr): 3500-3150, 2700-2300, 1644, 1498, 1461,
1282, 1174 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.00-1.30 (6H m), 2.60-5.10 (26
H, m), 6.20-8.20 (6H, m), 9.22 (1H, br s) 質量分析 (APCI): 632 (M+H)+ (遊離化合物)
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/10 11/10 17/00 17/00 19/02 19/02 25/04 25/04 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (72)発明者 薊 英範 宝塚市すみれが丘３−５−２−1105 (72)発明者 永久 良輝 奈良市法蓮町559−１−303 (72)発明者 中井 一夫 尼崎市武庫之荘東１−27−18−503 (72)発明者 石田 淳也 西宮市熊野町４−20−608 (72)発明者 森田 真正 池田市緑丘２−２−10−Ａ103 (56)参考文献 特開 平７−242641（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−504127（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／022597（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/06 C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｙが低級アルキレン、 Ｒ1が、低級アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）
    ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキル
    アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルキルチ
    オ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスル
    ホニル、ジ（低級）アルキルアミノスルホニルおよびピ
    ロリルよりなる群から選択された１または２個の同一ま
    たは異なる置換基で置換されたフェニル、 Ｒ2が、３位がヒドロキシで置換され、かつ、低級アル
    キルおよびハロゲンよりなる群から選択された１個の置
    換基で置換されたフェニル、 Ｒ3が水素、および Ｒ4が（２，６−ジメチルモルホリノ）（低級）アルキ
    ル；（２−メトキシメチルモルホリノ）（低級）アルキル；
    または （３−メトキシメチルモルホリノ）（低級）アルキル、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 ＹがＣ1−Ｃ4アルキレン； Ｒ1がビス［モノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキル］フェニル； Ｒ2が、３位がヒドロキシで置換され、かつ、Ｃ1−Ｃ4
    アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択された１個
    の置換基で置換されたフェニル、 Ｒ3が水素、および Ｒ4が（２，６−ジメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル； （２−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル；または （３−メトキシメチルモルホリノ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、 である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （１）１−［３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）ベンゾイル］−２−（３−ヒドロキシ−４−
    メチルベンジル）−４−［２−［（３Ｒ）−３−（メト
    キシメチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン、 （２）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
    ゾイル］−４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホ
    リノ）エチル］−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルベ
    ンジル）ピペラジン、 （３）１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
    ゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチ
    ル）モルホリノ］エチル］−２−（３−ヒドロキシ−４
    −メチルベンジル）ピペラジン、 （４）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
    チル）ベンゾイル］−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メ
    トキシメチル）モルホリノ］エチル］−２−（３−ヒド
    ロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン、および （５）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメ
    チル）ベンゾイル］−２−（４−クロロ−３−ヒドロキ
    シベンジル）−４−［２−［（２Ｓ）−２−（メトキシ
    メチル）モルホリノ］エチル］ピペラジン、よりなる群
    から選択された請求項２に記載の化合物または医薬とし
    て許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物またはその塩の
    製造法であって、 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹはそれぞれ請求項１に
    定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ） 【化３】Ｗ1−Ｒ4 （ＩＩＩ） （式中、Ｒ4は請求項１に定義の通りであり、 Ｗ1は脱離基を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹはそれぞれ請求項
    １に定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
    前記製造法。
  5. 【請求項５】 医薬として許容される担体と共に、請求
    項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩
    を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物の、タキキニン
    媒介疾患を治療または予防するための医薬の製造への利
    用。
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