JP3418428B2 - 17−スピロメチレンステロイド - Google Patents
17−スピロメチレンステロイドInfo
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- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
-
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は17−スピロメチレンステ
ロイド、その製造、それを含有する医薬組成物、避妊の
ためのその使用及び医薬の製造のためのその使用に関す
る。
ロイド、その製造、それを含有する医薬組成物、避妊の
ためのその使用及び医薬の製造のためのその使用に関す
る。
【0002】
【詳細な説明】多くの黄体ホルモン性及び抗黄体ホルモ
ン性のステロイドが公知である。これらのステロイドの
活性を新規17−置換基の導入により劇的に改良できるこ
とがここに見出された。この原理はたとえば古典的17β
−ヒドロキシ−17α−エチニル置換基を有するステロイ
ドと比較して黄体ホルモン性化合物と抗黄体ホルモン性
化合物の両方ともに当てはまることが判明した。
ン性のステロイドが公知である。これらのステロイドの
活性を新規17−置換基の導入により劇的に改良できるこ
とがここに見出された。この原理はたとえば古典的17β
−ヒドロキシ−17α−エチニル置換基を有するステロイ
ドと比較して黄体ホルモン性化合物と抗黄体ホルモン性
化合物の両方ともに当てはまることが判明した。
【0003】本発明は炭素原子17(又はホモステロイド
骨格の炭素原子17a)が、式
骨格の炭素原子17a)が、式
【0004】
【化5】
【0005】[式中、Ra及びRbは水素、メチレン及
びハロゲンから成るグループから独立に選択され、mは
1又は2であって、星印はステロイドの炭素原子17(又
はホモステロイド骨格の炭素原子17a)であるスピロメ
チレン環の炭素原子2を示す。]のスピロメチレン環の
炭素原子2であるステロイド誘導体に関する。
びハロゲンから成るグループから独立に選択され、mは
1又は2であって、星印はステロイドの炭素原子17(又
はホモステロイド骨格の炭素原子17a)であるスピロメ
チレン環の炭素原子2を示す。]のスピロメチレン環の
炭素原子2であるステロイド誘導体に関する。
【0006】更に具体的には、ステロイド骨格が式
【0007】
【化6】
【0008】[式中、nは0又は1であり、XはCHR
1 又は価標(bond)であり、R1 はH、CH3 、CN、
OH、Oアシル、F、スピロシクロプロピルであるか、
又はR2 もしくはR10と一緒にCH2 、CF2 もしくは
OC(CH3 )2 Oになるか、又はR11と一緒にCH2
Oになり、R2 はH、アルキル、CH2 OH、CN、O
H、Oアシル、F、スピロシクロプロピルであるか、又
はR1 もしくはR3 と一緒に、それぞれR1 とR3 の定
義に示される基か、R10と一緒にCH2 か、R2 ′と一
緒に=CH−R(ここにRはH、OH、Oアルキル又は
Oアシルである。]になり、R2 ′はH、アルキルもし
くはCNであるか、又はR2 と一緒にR2 の定義に示さ
れる基になり、R3 はH2 、O、NOH、NOアルキ
ル、NOアシル、(H、OH)、(H、Oアシル)、
(O、Oアルキル)、(H、Oシクロアルキル)もしく
は1−ピロリジニルであるか、又はXが価標である場合
(O、アルキニル)であり、又はR2 とR3 は一緒にス
テロイド骨格のC2及びC3と共にオキサゾール
1 又は価標(bond)であり、R1 はH、CH3 、CN、
OH、Oアシル、F、スピロシクロプロピルであるか、
又はR2 もしくはR10と一緒にCH2 、CF2 もしくは
OC(CH3 )2 Oになるか、又はR11と一緒にCH2
Oになり、R2 はH、アルキル、CH2 OH、CN、O
H、Oアシル、F、スピロシクロプロピルであるか、又
はR1 もしくはR3 と一緒に、それぞれR1 とR3 の定
義に示される基か、R10と一緒にCH2 か、R2 ′と一
緒に=CH−R(ここにRはH、OH、Oアルキル又は
Oアシルである。]になり、R2 ′はH、アルキルもし
くはCNであるか、又はR2 と一緒にR2 の定義に示さ
れる基になり、R3 はH2 、O、NOH、NOアルキ
ル、NOアシル、(H、OH)、(H、Oアシル)、
(O、Oアルキル)、(H、Oシクロアルキル)もしく
は1−ピロリジニルであるか、又はXが価標である場合
(O、アルキニル)であり、又はR2 とR3 は一緒にス
テロイド骨格のC2及びC3と共にオキサゾール
【0009】
【化7】
【0010】又はジアゾール
【0011】
【化8】
【0012】を形成し、R4 はH、アルキル、ハロゲ
ン、CN、N3 、OH、フェニルメチル、フェニルチオ
メチル、メチルチオ又はアルキルカルボニルチオであ
り、R5 はH又はOHであり、R6 及びR7 の1つは
H、アルキル、CF3 、CH2 F、OH、ハロゲン、C
N、Oアルキル、Oアシル、Sアシル、CH2 OH、N
O2 、COOアルキル、OSO2 アルキル、又はスピロ
シクロプロピルであって、他の1つはHであるか、又は
R6 はR7 と一緒にCH2 、CF2 、O、CHClCH
Clになるか、又はR7 がHである場合R6 はR6 ′と
一緒にCH2 になり、R6 がHである場合R7 はR7 ′
と一緒にCH2 又はCF2 になり、R6 ′はHか、R6
がアルキルである場合Hもしくはアルキルであるか、又
はR6 がハロゲンである場合Hもしくはハロゲンであ
り、又はR6 と一緒にR6 の定義に示される基になり、
又はR6 とR7 が一緒にCF2 になる場合H又はFであ
り、R7 ′はHか、R7 がアルキルである場合H又はア
ルキルであり、R7 がハロゲンである場合H又はハロゲ
ンであるか、又はR7 と一緒にR7 の定義に示される基
になり、R8 はH又はCH3 であり、R9 はH、ハロゲ
ン、OHもしくはメチルであるか、又はR10と一緒にC
H2もしくはOになり、R10はH、アルキル、ハロゲン
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、O
H、OOH、OOアシル、Oアルキル、Oアルキニル、
アミノ、アルキル置換アミノ、NHアシル、アミノメチ
ル、アルキル置換アミノメチル、CHO、COOH、C
OOアルキル、CH2 OH、CH2 Oアシル、CH2 C
H2 OHであるか、又はR1 、R9 もしくはR11と一緒
にそれぞれR1 、R9 及びR11の定義に示される基にな
るか、又はステロイド骨格のC10、C9、C11及びR11
と一緒にR11がアリール又はヘテロアリールである場
合、6員環となり、R11はH、アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリー
ルエチニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換ア
ルキル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、CH
2 OCH3 、OH、OOH、Oアルキル、Oアシル、S
H、Sアルキル、N3 、Si(CH3 )2 、アリール、
もしくはヘテロアリールであるか、又はR11はR11′と
一緒にCH2 、CF2 もしくはCHFか、R10と一緒に
OC=OもしくはOCHFか、R1 と一緒にOCH
2か、R13と一緒にOCH2 もしくはCH2 CH2 CH
2 になり、R11′はH、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリールエチ
ニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキ
ル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、CH2 O
CH3 、OH、OOH、Oアルキル、Oアシル、SH、
Sアルキル、N3 、Si(CH3 )2 、アリール又はヘ
テロアリールであるか、又はR11′はR11と一緒にR11
の定義に示される基か、R13と一緒にR11がHである場
合CH2 CH2 CH2 になり、R13は、H、アルキル、
アルケニル、アルキニル、弗素置換アルキル、フェニル
もしくはシクロアルキルであるか、又はR13はR11、R
11′もしくはR16と一緒にCH2 CH2 CH2 になり、
R15及びR16の1つはH、OH、Oアルキル、Oアシ
ル、ハロゲン、アルキル、又はスピロシクロプロピルで
あって、他の1つはHであるか、さもなければR15はR
16と一緒にCH2 又はCClFになり、R15′はHであ
るか、又はR15と一緒にCH2 もしくはR16がHである
場合F2 になり、R16′はHであるか、又はR16と一緒
にCH2 もしくはR15がHである場合F2 になり、波線
はα又はβ結合を表わし、点線は4個までの任意的非隣
接価標を示す。]を有するステロイド誘導体、又はその
薬学的に許容し得る塩である。
ン、CN、N3 、OH、フェニルメチル、フェニルチオ
メチル、メチルチオ又はアルキルカルボニルチオであ
り、R5 はH又はOHであり、R6 及びR7 の1つは
H、アルキル、CF3 、CH2 F、OH、ハロゲン、C
N、Oアルキル、Oアシル、Sアシル、CH2 OH、N
O2 、COOアルキル、OSO2 アルキル、又はスピロ
シクロプロピルであって、他の1つはHであるか、又は
R6 はR7 と一緒にCH2 、CF2 、O、CHClCH
Clになるか、又はR7 がHである場合R6 はR6 ′と
一緒にCH2 になり、R6 がHである場合R7 はR7 ′
と一緒にCH2 又はCF2 になり、R6 ′はHか、R6
がアルキルである場合Hもしくはアルキルであるか、又
はR6 がハロゲンである場合Hもしくはハロゲンであ
り、又はR6 と一緒にR6 の定義に示される基になり、
又はR6 とR7 が一緒にCF2 になる場合H又はFであ
り、R7 ′はHか、R7 がアルキルである場合H又はア
ルキルであり、R7 がハロゲンである場合H又はハロゲ
ンであるか、又はR7 と一緒にR7 の定義に示される基
になり、R8 はH又はCH3 であり、R9 はH、ハロゲ
ン、OHもしくはメチルであるか、又はR10と一緒にC
H2もしくはOになり、R10はH、アルキル、ハロゲン
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、O
H、OOH、OOアシル、Oアルキル、Oアルキニル、
アミノ、アルキル置換アミノ、NHアシル、アミノメチ
ル、アルキル置換アミノメチル、CHO、COOH、C
OOアルキル、CH2 OH、CH2 Oアシル、CH2 C
H2 OHであるか、又はR1 、R9 もしくはR11と一緒
にそれぞれR1 、R9 及びR11の定義に示される基にな
るか、又はステロイド骨格のC10、C9、C11及びR11
と一緒にR11がアリール又はヘテロアリールである場
合、6員環となり、R11はH、アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリー
ルエチニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換ア
ルキル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、CH
2 OCH3 、OH、OOH、Oアルキル、Oアシル、S
H、Sアルキル、N3 、Si(CH3 )2 、アリール、
もしくはヘテロアリールであるか、又はR11はR11′と
一緒にCH2 、CF2 もしくはCHFか、R10と一緒に
OC=OもしくはOCHFか、R1 と一緒にOCH
2か、R13と一緒にOCH2 もしくはCH2 CH2 CH
2 になり、R11′はH、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、フェニルエチル、アリールエチ
ニル、ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキ
ル、アルキル置換アミノアルキル、ハロゲン、CH2 O
CH3 、OH、OOH、Oアルキル、Oアシル、SH、
Sアルキル、N3 、Si(CH3 )2 、アリール又はヘ
テロアリールであるか、又はR11′はR11と一緒にR11
の定義に示される基か、R13と一緒にR11がHである場
合CH2 CH2 CH2 になり、R13は、H、アルキル、
アルケニル、アルキニル、弗素置換アルキル、フェニル
もしくはシクロアルキルであるか、又はR13はR11、R
11′もしくはR16と一緒にCH2 CH2 CH2 になり、
R15及びR16の1つはH、OH、Oアルキル、Oアシ
ル、ハロゲン、アルキル、又はスピロシクロプロピルで
あって、他の1つはHであるか、さもなければR15はR
16と一緒にCH2 又はCClFになり、R15′はHであ
るか、又はR15と一緒にCH2 もしくはR16がHである
場合F2 になり、R16′はHであるか、又はR16と一緒
にCH2 もしくはR15がHである場合F2 になり、波線
はα又はβ結合を表わし、点線は4個までの任意的非隣
接価標を示す。]を有するステロイド誘導体、又はその
薬学的に許容し得る塩である。
【0013】本発明の好ましいステロイド誘導体は、そ
の構造中、nが0であり、XがCHR1 であり、R1 、
R2 、R2 ′、R4 、R5 、R6 ′、R7 ′、R8 、R
9 、R15′及びR16′がHであり、R3 がH2 、O、
(H、OH)、NOHであり、R6 及びR7 がHである
か、又はR6 及びR7 の1つがHであって他の1つがC
H3 であり、さもなけれはR6 がR7 と一緒にCH2 に
なり、R10がHもしくはCH3 であるか、又はR1 と一
緒にCH2 になり、R11がH、アルキル、ビニル、エチ
ニル、フェニルエチニル、あるいは、フェニルの4位が
CN、アシル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、ア
ミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそのアミノもし
くはアルキル置換アミノのN−オキシドにより置換され
たフェニルであるか、さもなければR11がR11′と一緒
にCH2 、CF2 又はCHFになり、R11′がH、アル
キル、ビニル、エチニル、フェニルエチニル、あるい
は、フェニルの4位がCN、アシル、アルコキシアルキ
ル、アミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそれらア
ミノのN−オキシドにより置換されたフェニルである
か、さもなければR11′がR11と一緒にCH2 、CF2
又はCHFになり、R13がアルキルであり、R15及びR
16がHか又は一緒にCH2 であり、13結合はβであって
14結合はαであり、ステロイド骨格の位置4−5;4−
5、8−9;4−5、9−10;4−5、15−16;5−1
0;3−4;又は4−5、6−7は追加の価標を有し得
る、前記構造を有する。
の構造中、nが0であり、XがCHR1 であり、R1 、
R2 、R2 ′、R4 、R5 、R6 ′、R7 ′、R8 、R
9 、R15′及びR16′がHであり、R3 がH2 、O、
(H、OH)、NOHであり、R6 及びR7 がHである
か、又はR6 及びR7 の1つがHであって他の1つがC
H3 であり、さもなけれはR6 がR7 と一緒にCH2 に
なり、R10がHもしくはCH3 であるか、又はR1 と一
緒にCH2 になり、R11がH、アルキル、ビニル、エチ
ニル、フェニルエチニル、あるいは、フェニルの4位が
CN、アシル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、ア
ミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそのアミノもし
くはアルキル置換アミノのN−オキシドにより置換され
たフェニルであるか、さもなければR11がR11′と一緒
にCH2 、CF2 又はCHFになり、R11′がH、アル
キル、ビニル、エチニル、フェニルエチニル、あるい
は、フェニルの4位がCN、アシル、アルコキシアルキ
ル、アミノもしくはアルキル置換アミノ、又はそれらア
ミノのN−オキシドにより置換されたフェニルである
か、さもなければR11′がR11と一緒にCH2 、CF2
又はCHFになり、R13がアルキルであり、R15及びR
16がHか又は一緒にCH2 であり、13結合はβであって
14結合はαであり、ステロイド骨格の位置4−5;4−
5、8−9;4−5、9−10;4−5、15−16;5−1
0;3−4;又は4−5、6−7は追加の価標を有し得
る、前記構造を有する。
【0014】更に好ましいものは、その構造中、nが0
であり、XがCHR1 であり、R1 、R2 、R2 ′、R
4 、R5 、R6 ′、R7 ′、R8 、R9 、R10、
R13′、R15、R15′、R16及びR16′がHであり、R
3 がH2 、O、(H、OH)又はNOHであり、R6 及
びR7 がHであるか、又はR6 及びR7 の1つがHであ
って他の1つがCH3 であり、さもなければR6 がR7
と一緒にCH2 になり、R11がH、CH3 、CH2 =C
H、又はフェニルの4位がジメチルアミノ、ビニル、ア
セチル、メトキシ、メチルチオ、オキサゾール、CN、
CHO、CHNOHもしくはCONR′R″(R′及び
R″は独立にH、アルキル又はヒドロキシ置換アルキル
である。)により置換されるフェニルであるか、又はR
11がR11′と一緒にCH2 、CHFもしくはCF2 にな
り、R11′がHであるか、又はR11と一緒にCH2 、C
HFもしくはCF2 になり、R13がCH3 、C2 H5 又
はC3 H7 であり、13結合はβであって、14結合はαで
あり、ステロイド骨格の位置4−5;4−5、8−9;
4−5、9−10;4−5、15−16;5−10;3−4;又
は4−5、6−7が追加の価標を有し得る、前記ステロ
イド構造を有するステロイド誘導体である。
であり、XがCHR1 であり、R1 、R2 、R2 ′、R
4 、R5 、R6 ′、R7 ′、R8 、R9 、R10、
R13′、R15、R15′、R16及びR16′がHであり、R
3 がH2 、O、(H、OH)又はNOHであり、R6 及
びR7 がHであるか、又はR6 及びR7 の1つがHであ
って他の1つがCH3 であり、さもなければR6 がR7
と一緒にCH2 になり、R11がH、CH3 、CH2 =C
H、又はフェニルの4位がジメチルアミノ、ビニル、ア
セチル、メトキシ、メチルチオ、オキサゾール、CN、
CHO、CHNOHもしくはCONR′R″(R′及び
R″は独立にH、アルキル又はヒドロキシ置換アルキル
である。)により置換されるフェニルであるか、又はR
11がR11′と一緒にCH2 、CHFもしくはCF2 にな
り、R11′がHであるか、又はR11と一緒にCH2 、C
HFもしくはCF2 になり、R13がCH3 、C2 H5 又
はC3 H7 であり、13結合はβであって、14結合はαで
あり、ステロイド骨格の位置4−5;4−5、8−9;
4−5、9−10;4−5、15−16;5−10;3−4;又
は4−5、6−7が追加の価標を有し得る、前記ステロ
イド構造を有するステロイド誘導体である。
【0015】もっとも好ましいものは、nが0であり、
XがCHR1 であり、R1 、R2 、R2 ′、R4 、
R5 、R6 、R6 ′、R7 、R7 ′、R8 、R9、
R10、R11′、R13′、R15、R15′、R16及びR16′
がHであり、R3 がOであり、R11がp−ジメチルアミ
ノ、p−アセチル又はp−メチルチオ置換フェニルであ
り、13結合はβであって14結合はαであり、ステロイド
骨格の位置4−5;4−5、15−16;又は4−5、9−
10は追加の価標を有する、ステロイド誘導体である。
XがCHR1 であり、R1 、R2 、R2 ′、R4 、
R5 、R6 、R6 ′、R7 、R7 ′、R8 、R9、
R10、R11′、R13′、R15、R15′、R16及びR16′
がHであり、R3 がOであり、R11がp−ジメチルアミ
ノ、p−アセチル又はp−メチルチオ置換フェニルであ
り、13結合はβであって14結合はαであり、ステロイド
骨格の位置4−5;4−5、15−16;又は4−5、9−
10は追加の価標を有する、ステロイド誘導体である。
【0016】用語アルキルとは1〜8個の炭素原子を有
する分枝又は非分枝のアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましいアル
キル基は1〜4個の炭素原子を有し、もっとも好ましい
ものはメチル基である。
する分枝又は非分枝のアルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましいアル
キル基は1〜4個の炭素原子を有し、もっとも好ましい
ものはメチル基である。
【0017】用語アシルとは、アルキルカルボン酸から
誘導されるアシル基を意味し、そのアルキル部分は前記
の意味を有する。
誘導されるアシル基を意味し、そのアルキル部分は前記
の意味を有する。
【0018】用語アルケニルとは、2〜6個の炭素原子
を有する分枝又は非分枝のアルケニル基を意味する。好
ましいものは、ビニルのような2〜4個の炭素原子を有
するアルケニル基である。
を有する分枝又は非分枝のアルケニル基を意味する。好
ましいものは、ビニルのような2〜4個の炭素原子を有
するアルケニル基である。
【0019】用語アルキニルとは、2〜6個の炭素原子
を有する分枝又は非分枝のアルキニル基を意味する。好
ましいのは、エチニル及び1−プロピニルのような2〜
4個の炭素原子を有するアルキニル基である。
を有する分枝又は非分枝のアルキニル基を意味する。好
ましいのは、エチニル及び1−プロピニルのような2〜
4個の炭素原子を有するアルキニル基である。
【0020】用語シクロアルキルとは、シクロプロピ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような3〜8
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような3〜8
個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【0021】用語ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又は
沃素を意味する。塩素は好ましいハロゲンである。
沃素を意味する。塩素は好ましいハロゲンである。
【0022】用語アリールとはフェニルとナフチルのよ
うなアリール基を意味する。ヘテロアリール基は、ピリ
ジニル、ピリミジニル、チエニル、又はヘテロ芳香族基
と縮合した非ヘテロ芳香族のようなヘテロ芳香族基であ
る。本発明のステロイドの定義に使用されるアリール、
ヘテロアリール及びフェニル基は、アルキル、Oアルキ
ル、ハロゲン、アシル及びOHにより、前記定義のよう
に置換され得る。11−フェニル基もアミノ、アルキル置
換アミノ(好ましくはジメチルアミノ)、又はアミノも
しくはアルキル置換アミノ基のN−オキシド、ビニル、
メチルチオ、オキサゾール、CN、CHO、CHNO
H、CONR′R″(R′及びR″は独立にH、アルキ
ル又はヒドロキシ置換アルキルである)により置換し得
る。オキサゾールはアルキル置換オキサゾールでもあり
得る。
うなアリール基を意味する。ヘテロアリール基は、ピリ
ジニル、ピリミジニル、チエニル、又はヘテロ芳香族基
と縮合した非ヘテロ芳香族のようなヘテロ芳香族基であ
る。本発明のステロイドの定義に使用されるアリール、
ヘテロアリール及びフェニル基は、アルキル、Oアルキ
ル、ハロゲン、アシル及びOHにより、前記定義のよう
に置換され得る。11−フェニル基もアミノ、アルキル置
換アミノ(好ましくはジメチルアミノ)、又はアミノも
しくはアルキル置換アミノ基のN−オキシド、ビニル、
メチルチオ、オキサゾール、CN、CHO、CHNO
H、CONR′R″(R′及びR″は独立にH、アルキ
ル又はヒドロキシ置換アルキルである)により置換し得
る。オキサゾールはアルキル置換オキサゾールでもあり
得る。
【0023】最初の経***性プロゲスタゲンはノルエチ
ステロンとその誘導体である(米国特許第2,744,122
号)。これらの第1世代プロゲスタゲンは17α−エチニ
ル置換基を有し、3−ケト−Δ4,5 を別にして、それ以
上置換基を有しない。これらの化合物は低い黄体ホルモ
ン活性と低い男性ホルモン活性、及び低い選択性を有す
る。ノルエチステロンアセタート及びノルエチノドレル
のような誘導体は非常に低いエストロゲン活性と低いS
HBG結合親和性を示す。
ステロンとその誘導体である(米国特許第2,744,122
号)。これらの第1世代プロゲスタゲンは17α−エチニ
ル置換基を有し、3−ケト−Δ4,5 を別にして、それ以
上置換基を有しない。これらの化合物は低い黄体ホルモ
ン活性と低い男性ホルモン活性、及び低い選択性を有す
る。ノルエチステロンアセタート及びノルエチノドレル
のような誘導体は非常に低いエストロゲン活性と低いS
HBG結合親和性を示す。
【0024】第2世代プロゲスタゲンは18−メチル置換
基を追加して有することが見出された。この系統のもっ
とも適切な代表物は(レボ)ノルゲストレル(ベルギー
特許第623,844 号)であって、更に良好な黄体ホルモン
活性を示すが、男性ホルモン活性をも増大する。従っ
て、その選択性は第1世代プロゲスタゲンと比べてみて
も実は改良されていない。第2世代プロスタゲンはエス
トロゲン活性を示さず、わずかなグルココルチコイド活
性を有し、SHBG結合親和性を増加する。
基を追加して有することが見出された。この系統のもっ
とも適切な代表物は(レボ)ノルゲストレル(ベルギー
特許第623,844 号)であって、更に良好な黄体ホルモン
活性を示すが、男性ホルモン活性をも増大する。従っ
て、その選択性は第1世代プロゲスタゲンと比べてみて
も実は改良されていない。第2世代プロスタゲンはエス
トロゲン活性を示さず、わずかなグルココルチコイド活
性を有し、SHBG結合親和性を増加する。
【0025】第3世代化合物は2個の追加置換基を有す
る。もっとも目立つ代表物は11−メチレン基を有するデ
ソゲストレル(米国特許第3,927,046 号)とΔ15,16 二
重結合を有するゲストデン(米国特許第4,081,537 号)
である。これらの化合物は、その男性ホルモン活性がレ
ボノルゲストレルと比べて同様か又は減少しているの
に、その黄体ホルモン活性は増大するため、更に良好な
選択性を有する。この黄体ホルモン活性の他に、これら
の化合物は、グルココルチコイド、抗ミネラロコルチコ
イド又はエストロゲン活性のような少くとも1つの他の
ホルモン活性を有する。
る。もっとも目立つ代表物は11−メチレン基を有するデ
ソゲストレル(米国特許第3,927,046 号)とΔ15,16 二
重結合を有するゲストデン(米国特許第4,081,537 号)
である。これらの化合物は、その男性ホルモン活性がレ
ボノルゲストレルと比べて同様か又は減少しているの
に、その黄体ホルモン活性は増大するため、更に良好な
選択性を有する。この黄体ホルモン活性の他に、これら
の化合物は、グルココルチコイド、抗ミネラロコルチコ
イド又はエストロゲン活性のような少くとも1つの他の
ホルモン活性を有する。
【0026】本発明の黄体ホルモン性化合物はプロゲス
タゲンの第4世代であって、純粋なプロスタゲン特性を
有し、有意な男性ホルモン又は他のホルモン活性をもた
ない。大抵の化合物にはグルココルチコイド活性がない
が、mが2である化合物には弱いグルココルチコイド活
性を示すものもある。本発明化合物はプロゲステロンレ
セプターに対し極度に強い結合親和性を示す。
タゲンの第4世代であって、純粋なプロスタゲン特性を
有し、有意な男性ホルモン又は他のホルモン活性をもた
ない。大抵の化合物にはグルココルチコイド活性がない
が、mが2である化合物には弱いグルココルチコイド活
性を示すものもある。本発明化合物はプロゲステロンレ
セプターに対し極度に強い結合親和性を示す。
【0027】第1世代抗プロゲスタゲンは、RMI12,9
36(オランダ特許第7302540 号)とR−2323(ゲストリ
ノン、米国特許第3,478,067 号)のような弱活性化合物
である。高い抗黄体ホルモン活性が第2世代化合物につ
いて見出されていて、その主導化合物はRU486 (ミフ
ェプリストン、米国特許第4,386,085 号)である。これ
らの化合物は、11−アリール基、普通p−ジメチルアミ
ノ基で置換されたフェニルと17α−1−プロピニル基と
を有するのが典型的である。
36(オランダ特許第7302540 号)とR−2323(ゲストリ
ノン、米国特許第3,478,067 号)のような弱活性化合物
である。高い抗黄体ホルモン活性が第2世代化合物につ
いて見出されていて、その主導化合物はRU486 (ミフ
ェプリストン、米国特許第4,386,085 号)である。これ
らの化合物は、11−アリール基、普通p−ジメチルアミ
ノ基で置換されたフェニルと17α−1−プロピニル基と
を有するのが典型的である。
【0028】第3世代抗黄体ホルモン性化合物は、追加
の置換基、大抵は6−又は7−メチル基を有し、時には
17−スピロ−エーテル基を有する。例としてはOrg31
710(米国特許第4,871,724 号)とOrg31806 (米国
特許第4,921,845 号)がある。これらは抗グルココルチ
コイド活性を減少している。
の置換基、大抵は6−又は7−メチル基を有し、時には
17−スピロ−エーテル基を有する。例としてはOrg31
710(米国特許第4,871,724 号)とOrg31806 (米国
特許第4,921,845 号)がある。これらは抗グルココルチ
コイド活性を減少している。
【0029】本発明の抗黄体ホルモン化合物は、第4世
代の抗プロゲスタゲンであって、純粋な抗黄体ホルモン
特性を有し、他の有意なホルモン活性を伴わない。これ
らの化合物はプロゲステロンレセプターに対し極度に強
い結合親和性を示す。
代の抗プロゲスタゲンであって、純粋な抗黄体ホルモン
特性を有し、他の有意なホルモン活性を伴わない。これ
らの化合物はプロゲステロンレセプターに対し極度に強
い結合親和性を示す。
【0030】本発明ステロイドは、黄体ホルモン性及び
抗黄体ホルモン性ステロイドの新世代であり、プロゲス
テロンレセプターに対し改良された親和性を有し、及び
/又は改良された選択性を有する。これらの改良された
性質により、本化合物の患者への投与の場合更に良好な
治療効果をもたらす。
抗黄体ホルモン性ステロイドの新世代であり、プロゲス
テロンレセプターに対し改良された親和性を有し、及び
/又は改良された選択性を有する。これらの改良された
性質により、本化合物の患者への投与の場合更に良好な
治療効果をもたらす。
【0031】本発明の黄体ホルモン性及び抗黄体ホルモ
ン性ステロイドは、避妊薬として使用することができ
る。それらは更に、月経異常及びホルモン依存性腫瘍の
治療のようにプロゲスタゲン及び抗プロスタゲンに関し
知られている通常の活性を示す。
ン性ステロイドは、避妊薬として使用することができ
る。それらは更に、月経異常及びホルモン依存性腫瘍の
治療のようにプロゲスタゲン及び抗プロスタゲンに関し
知られている通常の活性を示す。
【0032】mが1である本発明のステロイドは、17−
ケトステロイド(その反応性置換基は、反応性基の保護
のため常法により保護する)をアルキルOCLi=C=
CH2[式中、アルキルは低級アルキル、好ましくはメ
チルである。]を用いて、たとえばD. Gange及びPh. Ma
gnus, J. Am. Chem. Soc. 100(1978) 7747〜7748の方法
を使用し処理することにより製造し得る。得られる17−
アレニル誘導体を適当な溶媒(たとえばtert−ブタ
ノール)中で塩基、好ましくはカリウムtert−ブト
キシドを用い、又は硝酸銀を用いて処理し、その炭素原
子2がステロイド骨格の炭素原子17(又はホモステロイ
ドについては炭素原子17a)であるフラン環のアルキル
エノールエーテルを得る。この化合物の酸処理により、
その炭素原子2がステロイド骨格の炭素原子17(又はホ
モステロイドについては炭素原子17a)であるフラン−
3−オン環を得る。必要な場合反応中に開裂した基を再
び保護した後、ウィッティッヒ、ウィッティッヒ−ホル
ナー又は同様の反応(たとえばピーターソン反応)を、
W−CHRaRb[式中、Ra及びRbは前記の意味を
有し、Wはウィッティッヒ(類似)又はピーターソン反
応に適する基、たとえばトリメチル−又はトリフェニル
−ホスホラン基(即ち、たとえば(C6H5)3(ハロ
ゲン)PCHRaRb又はピーターソン試薬(CH3)
3Si(ハロゲン化Mg)CHRaRbを生じる)であ
る。]を用いて行い、その後で残存する保護基が存在す
る場合、除去して、得られる化合物を場合により薬学的
に許容し得る塩に変える。
ケトステロイド(その反応性置換基は、反応性基の保護
のため常法により保護する)をアルキルOCLi=C=
CH2[式中、アルキルは低級アルキル、好ましくはメ
チルである。]を用いて、たとえばD. Gange及びPh. Ma
gnus, J. Am. Chem. Soc. 100(1978) 7747〜7748の方法
を使用し処理することにより製造し得る。得られる17−
アレニル誘導体を適当な溶媒(たとえばtert−ブタ
ノール)中で塩基、好ましくはカリウムtert−ブト
キシドを用い、又は硝酸銀を用いて処理し、その炭素原
子2がステロイド骨格の炭素原子17(又はホモステロイ
ドについては炭素原子17a)であるフラン環のアルキル
エノールエーテルを得る。この化合物の酸処理により、
その炭素原子2がステロイド骨格の炭素原子17(又はホ
モステロイドについては炭素原子17a)であるフラン−
3−オン環を得る。必要な場合反応中に開裂した基を再
び保護した後、ウィッティッヒ、ウィッティッヒ−ホル
ナー又は同様の反応(たとえばピーターソン反応)を、
W−CHRaRb[式中、Ra及びRbは前記の意味を
有し、Wはウィッティッヒ(類似)又はピーターソン反
応に適する基、たとえばトリメチル−又はトリフェニル
−ホスホラン基(即ち、たとえば(C6H5)3(ハロ
ゲン)PCHRaRb又はピーターソン試薬(CH3)
3Si(ハロゲン化Mg)CHRaRbを生じる)であ
る。]を用いて行い、その後で残存する保護基が存在す
る場合、除去して、得られる化合物を場合により薬学的
に許容し得る塩に変える。
【0033】mが2である本発明のステロイドは、17−
ケトステロイド(他の反応性置換基は反応性基の保護の
ため常法により保護する)を、ペンテノール誘導体であ
るRa Rb C=CLi−CH2 −CH2 −CH2 −OS
i(アルキル)3 [式中、Ra 、Rb 及びアルキルは前
記の意味を有し、たとえばM. Mori ら、J. Org. Chem.
48, 4058 (1983) の方法により製造される対応する2−
ブロモ−5−ヒドロキシ−1−ペンテン誘導体から技術
上公知の方法により製造できる。]を用いて処理し、続
いて酸加水分解により17,24−ジヒドロキシ−ステロイ
ドを得た後、24−ヒドロキシ基を離脱基に、たとえばメ
タンスルホニルクロリドを用いる処理によりメシラート
に変換し、次いでたとえばS−コリジンのような塩基を
用いてトルエン中で加熱することにより、17−スピロエ
ーテルに閉環し、その後残存する保護基が存在する場合
除去して、得られる化合物を場合により薬学的に許容し
得る塩に変換する。
ケトステロイド(他の反応性置換基は反応性基の保護の
ため常法により保護する)を、ペンテノール誘導体であ
るRa Rb C=CLi−CH2 −CH2 −CH2 −OS
i(アルキル)3 [式中、Ra 、Rb 及びアルキルは前
記の意味を有し、たとえばM. Mori ら、J. Org. Chem.
48, 4058 (1983) の方法により製造される対応する2−
ブロモ−5−ヒドロキシ−1−ペンテン誘導体から技術
上公知の方法により製造できる。]を用いて処理し、続
いて酸加水分解により17,24−ジヒドロキシ−ステロイ
ドを得た後、24−ヒドロキシ基を離脱基に、たとえばメ
タンスルホニルクロリドを用いる処理によりメシラート
に変換し、次いでたとえばS−コリジンのような塩基を
用いてトルエン中で加熱することにより、17−スピロエ
ーテルに閉環し、その後残存する保護基が存在する場合
除去して、得られる化合物を場合により薬学的に許容し
得る塩に変換する。
【0034】新規化合物は、薬学的に許容し得る塩の形
態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得る塩
は、有機酸又は無機酸、たとえばHCl、HBr、H
I、H2 SO4 、H3 PO4 、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
及びアスコルビン酸を用いて遊離塩基を処理することに
よっても入手し得る。
態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得る塩
は、有機酸又は無機酸、たとえばHCl、HBr、H
I、H2 SO4 、H3 PO4 、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
及びアスコルビン酸を用いて遊離塩基を処理することに
よっても入手し得る。
【0035】本発明化合物は、経腸又は非経口的に投与
し得、ヒトに対しては体重1kg当り0.00025 〜10mgの日
用量の投与が好ましい。たとえば標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences,
(第18版、Mack Publishing Company, 1990 年、特に8
部:医薬製剤及びそれらの製造参照)に記載のように、
薬学的に適当な佐剤と混合して、本化合物を丸薬、錠剤
のような固体投与単位に圧縮し、又はカプセル剤又は坐
薬に加工し得る。薬学的に適当な液体により、本化合物
は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤として、又
は噴霧剤、たとえば鼻用噴霧剤としても適用し得る。投
与単位、たとえば錠剤を製造するには、賦形剤、着色
剤、高分子結合剤等のような慣用添加剤の使用が考えら
れる。一般に活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許
容し得る添加剤を使用することができる。
し得、ヒトに対しては体重1kg当り0.00025 〜10mgの日
用量の投与が好ましい。たとえば標準的参考書であるGe
nnaro ら、Remington ′s Pharmaceutical Sciences,
(第18版、Mack Publishing Company, 1990 年、特に8
部:医薬製剤及びそれらの製造参照)に記載のように、
薬学的に適当な佐剤と混合して、本化合物を丸薬、錠剤
のような固体投与単位に圧縮し、又はカプセル剤又は坐
薬に加工し得る。薬学的に適当な液体により、本化合物
は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤として、又
は噴霧剤、たとえば鼻用噴霧剤としても適用し得る。投
与単位、たとえば錠剤を製造するには、賦形剤、着色
剤、高分子結合剤等のような慣用添加剤の使用が考えら
れる。一般に活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許
容し得る添加剤を使用することができる。
【0036】組成物と共に投与することができる適当な
担体には適量で使用する乳糖、澱粉、セルロース誘導体
等又はそれらの混合物が挙げられる。
担体には適量で使用する乳糖、澱粉、セルロース誘導体
等又はそれらの混合物が挙げられる。
【0037】
【実施例】本発明を以下の実施例により更に説明する。
【0038】実施例1
(17α)−17,23−エポキシ−24−ノルコラ−4,20−
ジエン−3−オンを、公知の(17β)−4′,5′−ジ
ヒドロスピロ[アンドロステ−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン(D. Gange及
びPh. Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7747 〜7748
(1978) 参照)から以下のようにして製造した。
ジエン−3−オンを、公知の(17β)−4′,5′−ジ
ヒドロスピロ[アンドロステ−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン(D. Gange及
びPh. Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7747 〜7748
(1978) 参照)から以下のようにして製造した。
【0039】(i)6.64gの上記ジオンを窒素雰囲気下
に13.5mlの無水エタノールに溶解した。反応混合物を氷
浴で冷却して、7mlのオルトギ酸トリエチルと70mgとp
−トルエンスルホン酸を添加した後、反応混合物を0℃
で5時間撹拌した。2mlのトリエチルアミンの添加によ
り反応を停止して、4mlの水を添加した。生じた沈澱を
濾別し、 6.7g(93%)の結晶性(17β)−3−エトキ
シ−4′,5′−ジヒドロスピロ[アンドロスタ−3,
5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′−オ
ンを得た。
に13.5mlの無水エタノールに溶解した。反応混合物を氷
浴で冷却して、7mlのオルトギ酸トリエチルと70mgとp
−トルエンスルホン酸を添加した後、反応混合物を0℃
で5時間撹拌した。2mlのトリエチルアミンの添加によ
り反応を停止して、4mlの水を添加した。生じた沈澱を
濾別し、 6.7g(93%)の結晶性(17β)−3−エトキ
シ−4′,5′−ジヒドロスピロ[アンドロスタ−3,
5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′−オ
ンを得た。
【0040】(ii)窒素雰囲気下で 290mlのトルエン中
の18.7gのカリウムtert−ブトキシドの懸濁液に70
gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを添加し
た。混合物を45分間還流した後、冷却した。 6.7gの前
記ジエノンを添加して、混合物を 2.5時間還流した。次
いで混合物を氷水に注入し、トルエン層を分離し、ブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して3.53
g(53%)の純粋な(17α)−17,23−エポキシ−3−
エトキシ−24−ノルコラ−3,5,20−トリエンを得
た。
の18.7gのカリウムtert−ブトキシドの懸濁液に70
gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを添加し
た。混合物を45分間還流した後、冷却した。 6.7gの前
記ジエノンを添加して、混合物を 2.5時間還流した。次
いで混合物を氷水に注入し、トルエン層を分離し、ブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理して3.53
g(53%)の純粋な(17α)−17,23−エポキシ−3−
エトキシ−24−ノルコラ−3,5,20−トリエンを得
た。
【0041】(iii )3.53gの前記トリエンを36mlのジ
クロロメタンに溶解した。この溶液に 3.6mlの6N塩酸
を添加して混合物を 1.5時間激しく撹拌した。それから
反応混合物を 360mlの氷水に注入し、有機層を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、2.46g
(75%)の(17α)−17,23−エポキシ−24−ノルコラ
−4,20−ジエン−3−オンを酢酸エチルから再結晶に
より得た。M.p. 127.2℃。[α]D 20=+10.5°(c=
0.99,クロロホルム)。
クロロメタンに溶解した。この溶液に 3.6mlの6N塩酸
を添加して混合物を 1.5時間激しく撹拌した。それから
反応混合物を 360mlの氷水に注入し、有機層を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、2.46g
(75%)の(17α)−17,23−エポキシ−24−ノルコラ
−4,20−ジエン−3−オンを酢酸エチルから再結晶に
より得た。M.p. 127.2℃。[α]D 20=+10.5°(c=
0.99,クロロホルム)。
【0042】実施例2
実施例1と同様にして下記の化合物の製造を行った。
【0043】(17β)−4′,5′−ジヒドロスピロ
[エストル−4−エン−17,2′(3′H)−フラン]
−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポキシ−
19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p.
130.3℃。[α]D 20=−47.4°(c=0.95,クロロホ
ルム)。
[エストル−4−エン−17,2′(3′H)−フラン]
−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポキシ−
19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p.
130.3℃。[α]D 20=−47.4°(c=0.95,クロロホ
ルム)。
【0044】(17′β)−13′−エチル−4,5−ジヒ
ドロスピロ[フラン−2(3H),17′−ゴネ[4]エ
ン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポキ
シ−13−エチル−18,19,24−トリノルコラ−4,20−
ジエン−3−オン。M.p. 135.0℃。[α]D 20=−63.9
°(c=1.04,クロロホルム)。
ドロスピロ[フラン−2(3H),17′−ゴネ[4]エ
ン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポキ
シ−13−エチル−18,19,24−トリノルコラ−4,20−
ジエン−3−オン。M.p. 135.0℃。[α]D 20=−63.9
°(c=1.04,クロロホルム)。
【0045】(17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,
23−エポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オン。M.p.176.5℃。[α]D 20
=+64.3°(c=1.0 ,クロロホルム)。
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,
23−エポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オン。M.p.176.5℃。[α]D 20
=+64.3°(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0046】(17′β)−13′−エチル−4,5−ジヒ
ドロ−11′−メチレンスピロ[フラン−2(3H),1
7′−ゴネ[4]エン]−3,3′−ジオンから(17
α)−17,23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン−
18,19,24−トリノルコラ−4,20−ジエン−3−オ
ン。M.p. 173.5℃。[α]D 20=+50.7°(c=1.02,
クロロホルム)。
ドロ−11′−メチレンスピロ[フラン−2(3H),1
7′−ゴネ[4]エン]−3,3′−ジオンから(17
α)−17,23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン−
18,19,24−トリノルコラ−4,20−ジエン−3−オ
ン。M.p. 173.5℃。[α]D 20=+50.7°(c=1.02,
クロロホルム)。
【0047】(17β)−4′,5′−ジヒドロスピロ
[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3
−オン。得られた無定形固体は136℃で融解して、−280
°(c=1.0 ,ジオキサン)の[α]D 20を示した。
[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3
−オン。得られた無定形固体は136℃で融解して、−280
°(c=1.0 ,ジオキサン)の[α]D 20を示した。
【0048】(17β)−4′,5′−ジヒドロスピロ
[エストラ−4,15−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,15,20−トリエン−3
−オン。M.p. 137℃。[α]D 20=−194.8 ℃(c=1.0
,クロロホルム)。
[エストラ−4,15−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,15,20−トリエン−3
−オン。M.p. 137℃。[α]D 20=−194.8 ℃(c=1.0
,クロロホルム)。
【0049】(17′β)−13′−エチル−4,5−ジヒ
ドロスピロ[フラン−2(3H),17′−ゴナ−4,15
−ジエン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−
エポキシ−13−エチル−18,19,24−トリノルコラ−
4,15,20−トリエン−3−オン。M.p. 136.4℃。
[α]D 20=−194.2 °(c=0.99,クロロホルム)。
ドロスピロ[フラン−2(3H),17′−ゴナ−4,15
−ジエン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,23−
エポキシ−13−エチル−18,19,24−トリノルコラ−
4,15,20−トリエン−3−オン。M.p. 136.4℃。
[α]D 20=−194.2 °(c=0.99,クロロホルム)。
【0050】(6α,17β)−4′,5′−ジヒドロ−
6−メチルスピロ[エストル−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(6α,
17α)−17,23−エポキシ−6−メチル−19,24−ジノ
ルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 105.9℃。
[α]D 20=−89.8℃(c=1.035 ,ジオキサン)。
6−メチルスピロ[エストル−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(6α,
17α)−17,23−エポキシ−6−メチル−19,24−ジノ
ルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 105.9℃。
[α]D 20=−89.8℃(c=1.035 ,ジオキサン)。
【0051】(7α,17β)−4′,5′−ジヒドロ−
7−メチルスピロ[エストレ−5(10)−エン−17,
2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(7
α,17α)−17,23−エポキシ−7−メチル−19,24−
ジノルコラ−5(10),20−ジエン−3−オン。中間体
の慎重な加水分解(水中シュウ酸)により所望の生成物
を無定形固体として得た。[α]D 20=+61.4°(c=
0.975 ,クロロホルム)。
7−メチルスピロ[エストレ−5(10)−エン−17,
2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(7
α,17α)−17,23−エポキシ−7−メチル−19,24−
ジノルコラ−5(10),20−ジエン−3−オン。中間体
の慎重な加水分解(水中シュウ酸)により所望の生成物
を無定形固体として得た。[α]D 20=+61.4°(c=
0.975 ,クロロホルム)。
【0052】(7α,17β)−4′,5′−ジヒドロ−
7−メチルスピロ[エストレ−5(10)−エン−17,
2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(7
α,17α)−17,23−エポキシ−7−メチル−19,24−
ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。中間体の前反
応(アセトン中塩酸)においてよりも更に激しい条件下
の加水分解により所望の生成物を得た。M.p. 127.6℃。
[α]D 20=−20.5°(c=1.0 ,クロロホルム)。
7−メチルスピロ[エストレ−5(10)−エン−17,
2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(7
α,17α)−17,23−エポキシ−7−メチル−19,24−
ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。中間体の前反
応(アセトン中塩酸)においてよりも更に激しい条件下
の加水分解により所望の生成物を得た。M.p. 127.6℃。
[α]D 20=−20.5°(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0053】(11β,17β)−4′,5′−ジヒドロ−
11−メチルスピロ[エストル−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−メチル−19,24−ジノ
ルコラ−3,20−ジエン−4−オン。M.p. 181℃。
[α]D 20=−14.6°(c=1.0 ,クロロホルム)。
11−メチルスピロ[エストル−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオンから(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−メチル−19,24−ジノ
ルコラ−3,20−ジエン−4−オン。M.p. 181℃。
[α]D 20=−14.6°(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0054】エチルトリフェニルホスホニウムブロミド
を用いる中間体(17β)−3−エトキシ−4′,5′−
ジヒドロスピロ[エストラ−3,5−ジエン−17,2′
(3′H)−フラン]−3′−オンの処理により、(17
β)−4′,5′−ジヒドロスピロ[エストレ−4−エ
ン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン
から(3′E,17β)−3′−エチリデン−4′,5′
−ジヒドロスピロ[エストレ−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3−オン。M.p. 143.6℃。
[α]D 20=−32.0℃(c=1.0 ,クロロホルム)。
を用いる中間体(17β)−3−エトキシ−4′,5′−
ジヒドロスピロ[エストラ−3,5−ジエン−17,2′
(3′H)−フラン]−3′−オンの処理により、(17
β)−4′,5′−ジヒドロスピロ[エストレ−4−エ
ン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン
から(3′E,17β)−3′−エチリデン−4′,5′
−ジヒドロスピロ[エストレ−4−エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3−オン。M.p. 143.6℃。
[α]D 20=−32.0℃(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0055】クロロメチルトリフェニルホスホニウムク
ロリドを用いる中間体(17β)−3−エトキシ−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−3,5−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3′−オンの処理によ
る(17β)−4′,5′−ジヒドロスピロ[エストレ−
4−エン−17,2′(3′H)−フラン−3,3′−ジ
オンから(17α,21E)−21−クロロ−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。
M.p. 156.8℃。[α]D 20=−16.8℃(c= 0.5,クロ
ロホルム)。
ロリドを用いる中間体(17β)−3−エトキシ−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−3,5−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3′−オンの処理によ
る(17β)−4′,5′−ジヒドロスピロ[エストレ−
4−エン−17,2′(3′H)−フラン−3,3′−ジ
オンから(17α,21E)−21−クロロ−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。
M.p. 156.8℃。[α]D 20=−16.8℃(c= 0.5,クロ
ロホルム)。
【0056】(17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ[エストル−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,
23−エポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−
4,15,20−トリエン−3−オン。M.p. 183.7℃。
[α]D 20=−82.7℃(c=1.0 ,クロロホルム)。
チレンスピロ[エストル−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3,3′−ジオンから(17α)−17,
23−エポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−
4,15,20−トリエン−3−オン。M.p. 183.7℃。
[α]D 20=−82.7℃(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0057】実施例3
(17α)−17,23−エポキシ−13−エチル−11−メチレ
ン−18,19,24−トリノルコラ−4,20−ジエンを、実
施例1(ii)に記載したようにメチルトリフェニルホス
ホニウムブロミドとの反応により、直接に(17′β)−
13′−エチル−4,5−ジヒドロ−11′−メチレンスピ
ロ[フラン−2(3H),17′−ゴン−4−エン]−3
−オンから製造した。M.p. 138.4℃。[α]D 20=+1
0.4°(c=0.99,クロロホルム)。
ン−18,19,24−トリノルコラ−4,20−ジエンを、実
施例1(ii)に記載したようにメチルトリフェニルホス
ホニウムブロミドとの反応により、直接に(17′β)−
13′−エチル−4,5−ジヒドロ−11′−メチレンスピ
ロ[フラン−2(3H),17′−ゴン−4−エン]−3
−オンから製造した。M.p. 138.4℃。[α]D 20=+1
0.4°(c=0.99,クロロホルム)。
【0058】実施例4
実施例3と同様にして、以下の化合物を製造した。
【0059】(5′α,17′α)−13′−エチル−4,
5−ジヒドロ−11′−メチレンスピロ[フラン−2(3
H),17′−ゴン−3−エン]−3−オンから(5α,
17α)−17,23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン
−18,19,24−トリノルコラ−3,20−ジエン。M.p. 1
36.8℃。[α]D 20=+8.50°(c=1.02,クロロホル
ム)。
5−ジヒドロ−11′−メチレンスピロ[フラン−2(3
H),17′−ゴン−3−エン]−3−オンから(5α,
17α)−17,23−エポキシ−13−エチル−11−メチレン
−18,19,24−トリノルコラ−3,20−ジエン。M.p. 1
36.8℃。[α]D 20=+8.50°(c=1.02,クロロホル
ム)。
【0060】(17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3′−オンから(17α)−17,23−エ
ポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−4,20−
ジエン。M.p. 106.6℃。[α]D 20=+29.9°(c=1.
0 ,クロロホルム)。
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3′−オンから(17α)−17,23−エ
ポキシ−11−メチレン−19,24−ジノルコラ−4,20−
ジエン。M.p. 106.6℃。[α]D 20=+29.9°(c=1.
0 ,クロロホルム)。
【0061】(17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−メ
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3′−オン及びエチルトリメチルホス
ホニウムブロミドから(3′E,17β)−3′−エチリ
デン−4′,5′−ジヒドロ−11−メチレンスピロ[エ
ストレ−4−エン−1,7,2′(3′H)−フラ
ン]。M.p. 139.8℃。[α]D 20=+38.8°(c=1.0
,クロロホルム)。
チレンスピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′
H)−フラン]−3′−オン及びエチルトリメチルホス
ホニウムブロミドから(3′E,17β)−3′−エチリ
デン−4′,5′−ジヒドロ−11−メチレンスピロ[エ
ストレ−4−エン−1,7,2′(3′H)−フラ
ン]。M.p. 139.8℃。[α]D 20=+38.8°(c=1.0
,クロロホルム)。
【0062】実施例5
E−[(17β)−4′,5′−ジヒドロ−3−オキソス
ピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フラ
ン]−3′−イリデン]アセトニトリルを次のようにし
て得た。
ピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フラ
ン]−3′−イリデン]アセトニトリルを次のようにし
て得た。
【0063】(i)30mlのトルエン中の 1.2gのリチウ
ムジイソプロピルアミドの懸濁液に、0.58mlのアセトニ
トリルを−40℃で添加した。それから混合物を−20℃で
20分間撹拌し、−50℃まで冷却して、 358mgの(17β)
−3−エトキシ−4′,5′−ジヒドロスピロ[エスト
ラ−3,5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−
3′−オンを添加した。混合物を−10℃まで昇温させ、
20分後に飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。有機層
を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物を5mlのアセ
トンと3mlの 0.1N塩酸の混合物に入れ、室温で2時間
撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残
留物のクロマトグラフィーにより 200mg(54%)の
(3′S,17β)−4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒド
ロキシ−3−オキソスピロ[エストレ−4−エン−17,
2′−(3′H)−フラン]−3′−アセトニトリルを
得た。
ムジイソプロピルアミドの懸濁液に、0.58mlのアセトニ
トリルを−40℃で添加した。それから混合物を−20℃で
20分間撹拌し、−50℃まで冷却して、 358mgの(17β)
−3−エトキシ−4′,5′−ジヒドロスピロ[エスト
ラ−3,5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−
3′−オンを添加した。混合物を−10℃まで昇温させ、
20分後に飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。有機層
を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物を5mlのアセ
トンと3mlの 0.1N塩酸の混合物に入れ、室温で2時間
撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残
留物のクロマトグラフィーにより 200mg(54%)の
(3′S,17β)−4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒド
ロキシ−3−オキソスピロ[エストレ−4−エン−17,
2′−(3′H)−フラン]−3′−アセトニトリルを
得た。
【0064】(ii) 200mgの前記ニトリルを10mlの乾燥
ピリジンに溶解して、0.07mlのオキシ塩化燐を添加し
た。反応混合物を30分間還流し、冷却した後、氷水に注
入した。混合物を2N塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。抽出物を水洗し、ブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃
縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、90mg(47%)
のE−[(17β)−4′,5′−ジヒドロ−3−オキソ
スピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3′−イリデン]アセトニトリルを得た。M.p.
193.5℃。
ピリジンに溶解して、0.07mlのオキシ塩化燐を添加し
た。反応混合物を30分間還流し、冷却した後、氷水に注
入した。混合物を2N塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。抽出物を水洗し、ブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃
縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、90mg(47%)
のE−[(17β)−4′,5′−ジヒドロ−3−オキソ
スピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3′−イリデン]アセトニトリルを得た。M.p.
193.5℃。
【0065】実施例6
(17α)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−5
(10),20−ジエン−3−オンを、公知の(17β)−3
−メトキシスピロ[エストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3′−オン(D.
Gange及びPh.Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7746
〜7747 (1978) 参照)から次のようにして製造した。
(10),20−ジエン−3−オンを、公知の(17β)−3
−メトキシスピロ[エストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3′−オン(D.
Gange及びPh.Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7746
〜7747 (1978) 参照)から次のようにして製造した。
【0066】(i)前記トリエノンを実施例1について
記載したようにして(17α)−3−メトキシ−17,23−
エポキシ−19,24−ジノルコラ−1,3,5(10),20
−テトラエンに変換した。
記載したようにして(17α)−3−メトキシ−17,23−
エポキシ−19,24−ジノルコラ−1,3,5(10),20
−テトラエンに変換した。
【0067】(ii)それから5gのテトラエンを 350ml
のテトラヒドロフランに溶解して、この溶液を、−33℃
に保持された 430mlのアンモニアに溶解した 4.3gのリ
チウムの溶液に添加した。この温度で4時間の後、50ml
のエタノールをゆっくりと添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水とジクロロメタンの間に分配し、有
機層を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶した後、2.
12gの(17α)−3−メトキシ−17,23−エポキシ−1
9,24−ジノルコラ−2,5(10),20−トリエンを得
た。
のテトラヒドロフランに溶解して、この溶液を、−33℃
に保持された 430mlのアンモニアに溶解した 4.3gのリ
チウムの溶液に添加した。この温度で4時間の後、50ml
のエタノールをゆっくりと添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水とジクロロメタンの間に分配し、有
機層を水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶した後、2.
12gの(17α)−3−メトキシ−17,23−エポキシ−1
9,24−ジノルコラ−2,5(10),20−トリエンを得
た。
【0068】(iii )2.12gの前記トリエンを155ml の
メタノールに懸濁して、その懸濁液に、30mlの水中の2.
33gのシュウ酸の溶液を添加した。混合物を周囲温度で
終夜撹拌した後、ジエチルエーテルを添加した。エーテ
ル層を分離して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて
3回及び水を用いて1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理して 0.7gの所望のジエノンを無定形固体で得た。
[α]D 20=+84°(c=0.935 ,クロロホルム)。
メタノールに懸濁して、その懸濁液に、30mlの水中の2.
33gのシュウ酸の溶液を添加した。混合物を周囲温度で
終夜撹拌した後、ジエチルエーテルを添加した。エーテ
ル層を分離して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて
3回及び水を用いて1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理して 0.7gの所望のジエノンを無定形固体で得た。
[α]D 20=+84°(c=0.935 ,クロロホルム)。
【0069】実施例7
(17α)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンオキシムを(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3
−オンから次のようにして製造した。50mlのエタノール
中の 0.7gの塩酸ヒドロキシルアミン、0.56gの水酸化
カリウム及び0.44gの出発ケトンの混合物を終夜還流し
た。続いて、溶媒を減圧下に除去して、残留物を水とジ
クロロメタンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後0.23gのE及びZオキシムの3:1
混合物を得た。M.p. 269.5℃。[α]D 20=+43.6°
(c=0.975 ,クロロホルム)。
4,20−ジエン−3−オンオキシムを(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3
−オンから次のようにして製造した。50mlのエタノール
中の 0.7gの塩酸ヒドロキシルアミン、0.56gの水酸化
カリウム及び0.44gの出発ケトンの混合物を終夜還流し
た。続いて、溶媒を減圧下に除去して、残留物を水とジ
クロロメタンの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶した後0.23gのE及びZオキシムの3:1
混合物を得た。M.p. 269.5℃。[α]D 20=+43.6°
(c=0.975 ,クロロホルム)。
【0070】実施例8
(3β,17α)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコ
ラ−4,20−ジエン−3−オールを、(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3
−オンから次のようにして製造した。0.65gのケトンを
窒素雰囲気下に10mlのメタノールに溶解した。80mgの硼
水素化ナトリウムを添加して周囲温度で1.5時間撹拌し
た。それから反応混合物を水とジクロロメタンの間に分
配した。有機層を 0.1N塩酸を用いてかつブラインを用
いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下の溶
媒の除去により0.62gの粗物質を得、これから前記アル
コールを酢酸エチルからの晶出により得ることができ
た。M.p.132.3 ℃。[α]D 20=−58.9°(c=1.36,
クロロホルム)。前記反応の母液のカラムクロマトグラ
フィーにより(3α,17α)−17,23−エポキシ−19,
24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを無定形固
体として得た。[α]D 20=+11.0°(c=1.14,クロ
ロホルム)。
ラ−4,20−ジエン−3−オールを、(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3
−オンから次のようにして製造した。0.65gのケトンを
窒素雰囲気下に10mlのメタノールに溶解した。80mgの硼
水素化ナトリウムを添加して周囲温度で1.5時間撹拌し
た。それから反応混合物を水とジクロロメタンの間に分
配した。有機層を 0.1N塩酸を用いてかつブラインを用
いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下の溶
媒の除去により0.62gの粗物質を得、これから前記アル
コールを酢酸エチルからの晶出により得ることができ
た。M.p.132.3 ℃。[α]D 20=−58.9°(c=1.36,
クロロホルム)。前記反応の母液のカラムクロマトグラ
フィーにより(3α,17α)−17,23−エポキシ−19,
24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを無定形固
体として得た。[α]D 20=+11.0°(c=1.14,クロ
ロホルム)。
【0071】実施例9
(3β,17α)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコ
ラ−4,20−ジエン−3−オールアセタート(エステ
ル)を、前記の(3β,17α)−17,23−エポキシ−1
9,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オールから
次のようにして製造した。0.81gのアルコールを4mlの
ピリジンに溶解して、1mlの無水酢酸を添加した。混合
物を窒素雰囲気下に終夜撹拌した後、トルエンを用いて
3回共蒸発(coevaporate )させた。残留物を水とジク
ロロメタンの間に分配して、後者を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルから再
結晶して、0.55gのエステルを得た。M.p. 177.7℃。
[α]D 20=−96.6°(c=1.02,クロロホルム)。
ラ−4,20−ジエン−3−オールアセタート(エステ
ル)を、前記の(3β,17α)−17,23−エポキシ−1
9,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オールから
次のようにして製造した。0.81gのアルコールを4mlの
ピリジンに溶解して、1mlの無水酢酸を添加した。混合
物を窒素雰囲気下に終夜撹拌した後、トルエンを用いて
3回共蒸発(coevaporate )させた。残留物を水とジク
ロロメタンの間に分配して、後者を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルから再
結晶して、0.55gのエステルを得た。M.p. 177.7℃。
[α]D 20=−96.6°(c=1.02,クロロホルム)。
【0072】実施例10
別法として、実施例1〜9に記載の化合物を次のように
して製造することができる。たとえば(17β)−3−エ
トキシ−4′,5′−ジヒドロスピロ[アンドロスタ−
3,5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′
−オンの(17α)−17,23−エポキシ−24−ノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンへの変換は、前者をトリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理により実施することができ、それにより所
望のオレフィンを生成するばかりでなく、酸に不安定な
保護基の加水分解をも行う。3′−カルボニル基の選択
的変換には、ステロイド環のC−3のケトンが、存在す
る場合、技術上公知の他の保護基、たとえばアセタール
又はチオケタールを用いて保護することもできる。その
上、(17α)−17,23−エポキシ−3−エトキシ−24−
ノルコラ−3,5−20−トリエンを4−クロロ−2−リ
チオ−1−ブテンを用いて3−エトキシアンドロスタ−
3,5−ジエン−17−オンを処理することにより直接製
造することができた(たとえばE. Piers及びV. Karunar
atne, Tetrahedron 45, 1089〜1104 (1989) 参照)。最
後に、コラン系への20−21二重結合の導入は、20−又は
21−位のどちらかに適当な離脱基を有する(17α,20
ξ)−17,23−エポキシ−24−ノルコラン前駆体の脱離
反応によって行うこともできた。
して製造することができる。たとえば(17β)−3−エ
トキシ−4′,5′−ジヒドロスピロ[アンドロスタ−
3,5−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′
−オンの(17α)−17,23−エポキシ−24−ノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンへの変換は、前者をトリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理により実施することができ、それにより所
望のオレフィンを生成するばかりでなく、酸に不安定な
保護基の加水分解をも行う。3′−カルボニル基の選択
的変換には、ステロイド環のC−3のケトンが、存在す
る場合、技術上公知の他の保護基、たとえばアセタール
又はチオケタールを用いて保護することもできる。その
上、(17α)−17,23−エポキシ−3−エトキシ−24−
ノルコラ−3,5−20−トリエンを4−クロロ−2−リ
チオ−1−ブテンを用いて3−エトキシアンドロスタ−
3,5−ジエン−17−オンを処理することにより直接製
造することができた(たとえばE. Piers及びV. Karunar
atne, Tetrahedron 45, 1089〜1104 (1989) 参照)。最
後に、コラン系への20−21二重結合の導入は、20−又は
21−位のどちらかに適当な離脱基を有する(17α,20
ξ)−17,23−エポキシ−24−ノルコラン前駆体の脱離
反応によって行うこともできた。
【0073】実施例11
a. 200mlのエタノールと 200mlのトルエン中の、25.6
gの(17β)−4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシス
ピロ[エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,
2′(3′H)−フラン]−3′−オン(D. Gange及び
Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 7746 〜
7747参照)の溶液に、2.85gの硼水素化ナトリウムを添
加して、混合物を室温で16時間撹拌した。pH7まで酢酸
を添加し、続いて水を添加して、混合物をトルエンを用
いて抽出した。減圧下溶媒を除去して粗アルコールを
得、これをメタノールから晶出して24gの(17β,3′
S)−4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エ
ストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,2′,
(3′H)−フラン]−3′−オールを得た。M.p. 130
℃。
gの(17β)−4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシス
ピロ[エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,
2′(3′H)−フラン]−3′−オン(D. Gange及び
Ph. Magnus, J. Am. Chem. Soc., 100 (1978), 7746 〜
7747参照)の溶液に、2.85gの硼水素化ナトリウムを添
加して、混合物を室温で16時間撹拌した。pH7まで酢酸
を添加し、続いて水を添加して、混合物をトルエンを用
いて抽出した。減圧下溶媒を除去して粗アルコールを
得、これをメタノールから晶出して24gの(17β,3′
S)−4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エ
ストラ−1,3,5(10)−トリエン−17,2′,
(3′H)−フラン]−3′−オールを得た。M.p. 130
℃。
【0074】b.(i)9gの(17β,3′S)−
4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エストラ
−1,3,5(10)−トリエン−17,2′(3′H)−
フラン]−3′−オールの 150mlのテトラヒドロフラン
中の溶液を、4gのリチウムの−33℃の 450mlの液体ア
ンモニア中の溶液に添加した。この温度で3時間撹拌し
た後、60mlのエタノールを添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機
層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥して減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用い
て摩砕した後、 8.9gの(17β,3′S)−4′,5′
−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エストラ−2,5
(10)−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′
−オールを得た。
4′,5′−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エストラ
−1,3,5(10)−トリエン−17,2′(3′H)−
フラン]−3′−オールの 150mlのテトラヒドロフラン
中の溶液を、4gのリチウムの−33℃の 450mlの液体ア
ンモニア中の溶液に添加した。この温度で3時間撹拌し
た後、60mlのエタノールを添加して、アンモニアを蒸発
させた。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機
層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥して減圧下に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用い
て摩砕した後、 8.9gの(17β,3′S)−4′,5′
−ジヒドロ−3−メトキシスピロ[エストラ−2,5
(10)−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3′
−オールを得た。
【0075】(ii) 8.9gの前記ジエンを65mlのメタノ
ールと65mlのテトラヒドロフランに溶解した。5℃で45
mlの水と22mlのメタノール中の 4.6gのシュウ酸の溶液
を添加した。周囲温度で6時間撹拌した後、氷冷した1
%炭酸水素ナトリウム溶液に混合物を注入して、酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、
8.5gの粗(17β,3′S)−4′,5′−ジヒドロ−
3′−ヒドロキシスピロ[エストレ−5(10)−エン−
17,2′(3′H)−フラン]−3−オンを得た。
ールと65mlのテトラヒドロフランに溶解した。5℃で45
mlの水と22mlのメタノール中の 4.6gのシュウ酸の溶液
を添加した。周囲温度で6時間撹拌した後、氷冷した1
%炭酸水素ナトリウム溶液に混合物を注入して、酢酸エ
チルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し、
8.5gの粗(17β,3′S)−4′,5′−ジヒドロ−
3′−ヒドロキシスピロ[エストレ−5(10)−エン−
17,2′(3′H)−フラン]−3−オンを得た。
【0076】(iii ) 8.5gのこのケトンを90mlのピリ
ジンに溶解した。この溶液に、0℃で15分の間に10gの
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを少しず
つ添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を800ml
の氷水に注入して、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機層を2M塩酸を用い、それからブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、
溶媒の蒸発後、クロマトグラフ処理し 4.7gの(17β,
3′S)−4′,5−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピ
ロ[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−
フラン]−3−オンを得た。M.p. 180℃。
ジンに溶解した。この溶液に、0℃で15分の間に10gの
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを少しず
つ添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を800ml
の氷水に注入して、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機層を2M塩酸を用い、それからブラインを用い
て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。残留物を、
溶媒の蒸発後、クロマトグラフ処理し 4.7gの(17β,
3′S)−4′,5−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピ
ロ[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−
フラン]−3−オンを得た。M.p. 180℃。
【0077】c.(i) 4.1gの(17β,3′S)−
4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピロ[エス
トラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]
−3−オン、30mlのジクロロメタン、30mlのエチレング
リコール、10mlのオルトギ酸トリエチル及び 200mgのp
−トルエンスルホン酸の混合物を室温で2時間撹拌し
た。水と炭酸水素ナトリウムの添加により反応を停止
し、層を分離して有機層を水洗した。硫酸マグネシウム
上の乾燥と減圧下の濃縮の後、 5.1gの粗(17β,3′
S)−4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピロ
[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタール
を得、これを更に精製しないで次のステップに使用し
た。
4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピロ[エス
トラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]
−3−オン、30mlのジクロロメタン、30mlのエチレング
リコール、10mlのオルトギ酸トリエチル及び 200mgのp
−トルエンスルホン酸の混合物を室温で2時間撹拌し
た。水と炭酸水素ナトリウムの添加により反応を停止
し、層を分離して有機層を水洗した。硫酸マグネシウム
上の乾燥と減圧下の濃縮の後、 5.1gの粗(17β,3′
S)−4′,5′−ジヒドロ−3′−ヒドロキシスピロ
[エストラ−4,9−ジエン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタール
を得、これを更に精製しないで次のステップに使用し
た。
【0078】(ii) 5.1gの前記化合物、 200mlのトル
エン、36mlのシクロヘキサノン及び3.6gのアルミニウ
ムイソプロポキシドの混合物を3時間還流した。室温ま
で冷却した後、酢酸エチルを添加して、混合物をセニエ
ット(Seignette )塩の75%w/v溶液を用いて繰返し
洗浄した。有機層を水とブラインを用いて洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下の溶媒の蒸発に続い
てクロマトグラフィーにより、4gの(17β)−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−5(10),9(11)
−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−
ジオン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を
得た。M.p. 146℃。
エン、36mlのシクロヘキサノン及び3.6gのアルミニウ
ムイソプロポキシドの混合物を3時間還流した。室温ま
で冷却した後、酢酸エチルを添加して、混合物をセニエ
ット(Seignette )塩の75%w/v溶液を用いて繰返し
洗浄した。有機層を水とブラインを用いて洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下の溶媒の蒸発に続い
てクロマトグラフィーにより、4gの(17β)−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−5(10),9(11)
−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−
ジオン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を
得た。M.p. 146℃。
【0079】d.3.09gのメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロミドの25mlのトルエン中の懸濁液に0.83gのカ
リウムtert−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流して、次いで冷却し、その後で1.10gのc(ii)
のアセタールの2mlのトルエン中の溶液を添加して、混
合物を1時間還流した。続いて、懸濁液を氷水に注入
し、トルエン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物
をクロマトグラフ処理して、0.95gの(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−5(10),9(1
1),20−トリエン−3−オン環状1,2−エタンジイ
ルアセタールを得た。M.p. 132℃。
ウムブロミドの25mlのトルエン中の懸濁液に0.83gのカ
リウムtert−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流して、次いで冷却し、その後で1.10gのc(ii)
のアセタールの2mlのトルエン中の溶液を添加して、混
合物を1時間還流した。続いて、懸濁液を氷水に注入
し、トルエン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物
をクロマトグラフ処理して、0.95gの(17α)−17,23
−エポキシ−19,24−ジノルコラ−5(10),9(1
1),20−トリエン−3−オン環状1,2−エタンジイ
ルアセタールを得た。M.p. 132℃。
【0080】e.(i)25mlのジクロロメタン中の 3.7
gのdのアセタールの溶液に5gの炭酸水素ナトリウム
を添加した。この混合物に、15mlのジクロロメタン中
2.5gのm−クロロ過安息香酸の溶液を−40℃で添加し
た。0℃で30分間撹拌した後、混合物を氷水に注入し
て、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、水洗して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をクロ
マトグラフ処理して、 1.8gの中間体5α,10α−エポ
キシドを得た。
gのdのアセタールの溶液に5gの炭酸水素ナトリウム
を添加した。この混合物に、15mlのジクロロメタン中
2.5gのm−クロロ過安息香酸の溶液を−40℃で添加し
た。0℃で30分間撹拌した後、混合物を氷水に注入し
て、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、水洗して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をクロ
マトグラフ処理して、 1.8gの中間体5α,10α−エポ
キシドを得た。
【0081】あるいは、中間体5α,10α−エポキシド
は、ドイツ国特許第DE3722486 号に記載されるよう
に、30%H2 O2 /PhC(O)CF3 を用いて製造す
ることができる。
は、ドイツ国特許第DE3722486 号に記載されるよう
に、30%H2 O2 /PhC(O)CF3 を用いて製造す
ることができる。
【0082】(ii)40mlのテトラヒドロフラン中の[4
−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]マグネシウム
ブロミド( 4.4gの4−ブロモ−N,N−ジメチルアニ
リンと 0.6gのマグネシウムから製造した)の溶液に
0.5gの塩化銅(I)を室温で添加した。続いて、10ml
のテトラヒドロフラン中のe(i)の5α,10α−エポ
キシド 1.8gを添加して、30分間撹拌を続けた。混合物
を塩化アンモニウム溶液に注入して、酢酸エチルを用い
て抽出した。水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥して、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理し、 1.4gの中間体(5α,11β,17α)−11−
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−5−ヒドロキシ−19,24−ジノルコラ−9,20−ジ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを
得た。
−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]マグネシウム
ブロミド( 4.4gの4−ブロモ−N,N−ジメチルアニ
リンと 0.6gのマグネシウムから製造した)の溶液に
0.5gの塩化銅(I)を室温で添加した。続いて、10ml
のテトラヒドロフラン中のe(i)の5α,10α−エポ
キシド 1.8gを添加して、30分間撹拌を続けた。混合物
を塩化アンモニウム溶液に注入して、酢酸エチルを用い
て抽出した。水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥して、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処
理し、 1.4gの中間体(5α,11β,17α)−11−
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−5−ヒドロキシ−19,24−ジノルコラ−9,20−ジ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを
得た。
【0083】(iii )15mlの70%酢酸中のe(ii)のア
セタール 1.4gを50℃で2時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、 0.9gの(11β,17α)−11−[(4−ジメチ
ルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジ
ノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.
p. 168℃。[α]D 20=+125 °(c=1.135,ジオキ
サン)。
セタール 1.4gを50℃で2時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、 0.9gの(11β,17α)−11−[(4−ジメチ
ルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジ
ノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.
p. 168℃。[α]D 20=+125 °(c=1.135,ジオキ
サン)。
【0084】実施例12
実施例11の記載と同様にして下記の化合物の製造を行っ
た。
た。
【0085】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−エテニルフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 191℃;[α]D 20
=+128 °(c=0.94,ジオキサン)。
(4−エテニルフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 191℃;[α]D 20
=+128 °(c=0.94,ジオキサン)。
【0086】(11β,17α)−11−(4−アセチルフェ
ニル)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 126℃;[α]D 20
=+82°(c=0.955 ,ジオキサン)。
ニル)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 126℃;[α]D 20
=+82°(c=0.955 ,ジオキサン)。
【0087】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 185℃。
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 185℃。
【0088】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−メチルチオフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オン。M.p. 186℃;[α]
D 20=+121 °(c=1.155 ,ジオキサン)。
(4−メチルチオフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オン。M.p. 186℃;[α]
D 20=+121 °(c=1.155 ,ジオキサン)。
【0089】(7β,11β,17α)−11−[(4−ジメ
チルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−7−メチ
ル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン。M.p. 100℃;[α]D 20=+368 °(c=1.02,
ジオキサン)。
チルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−7−メチ
ル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン。M.p. 100℃;[α]D 20=+368 °(c=1.02,
ジオキサン)。
【0090】(6β,11β,17α)−11−[(4−ジメ
チルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−6−メチ
ル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン。M.p.89℃;[α]D 20=+128 °(c=1.03,ジ
オキサン)。
チルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−6−メチ
ル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン。M.p.89℃;[α]D 20=+128 °(c=1.03,ジ
オキサン)。
【0091】4−[(11β,17α)−17,23−エポキシ
−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリ
エン−11−イル]ベンズアルデヒド。M.p. 187℃。
−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリ
エン−11−イル]ベンズアルデヒド。M.p. 187℃。
【0092】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
[4−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オ
キサゾリル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 240℃。
[4−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オ
キサゾリル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オン。M.p. 240℃。
【0093】4−[(11β,17α)−17,23−エポキシ
−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリ
エン−11−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルエチル)ベンズアミド、m.p. 170℃は前記2−オ
キサゾリルフェニル化合物を70%酢酸で50℃で続いて処
理した後得られた。
−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリ
エン−11−イル]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルエチル)ベンズアミド、m.p. 170℃は前記2−オ
キサゾリルフェニル化合物を70%酢酸で50℃で続いて処
理した後得られた。
【0094】E−及びZ−エチリデン誘導体は、エチル
トリフェニルホスホニウムブロミドを使用することによ
り、(11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)フ
ェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オンの製造と同様にして製
造した。クロマトグラフィーにより分離し、下記の化合
物を得た。
トリフェニルホスホニウムブロミドを使用することによ
り、(11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)フ
ェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オンの製造と同様にして製
造した。クロマトグラフィーにより分離し、下記の化合
物を得た。
【0095】(3′E,11β,17β)−11−[(4−ジ
メチルアミノ)フェニル]−3′−エチリデン−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−4,9−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3−オン,M.p. 175
℃;[α]D 20=+128 °(c=0.885 ,ジオキサ
ン),及び(3′Z,11β,17β)−11−[(4−ジメ
チルアミノ)−フェニル]−3′−エチリデン−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−4,9−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3−オン,M.p. 172
℃。
メチルアミノ)フェニル]−3′−エチリデン−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−4,9−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3−オン,M.p. 175
℃;[α]D 20=+128 °(c=0.885 ,ジオキサ
ン),及び(3′Z,11β,17β)−11−[(4−ジメ
チルアミノ)−フェニル]−3′−エチリデン−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−4,9−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3−オン,M.p. 172
℃。
【0096】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
エテニル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン
−3−オンを(17α)−17,23−エポキシ−19,24]ジ
ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールから製造した。
得た化合物はゴム状物であった。
エテニル−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン
−3−オンを(17α)−17,23−エポキシ−19,24]ジ
ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールから製造した。
得た化合物はゴム状物であった。
【0097】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−19,24−
ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オン。生成物
は分離不能の1:1エピマー混合物であった。M.p. 200
℃。
[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−19,24−
ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オン。生成物
は分離不能の1:1エピマー混合物であった。M.p. 200
℃。
【0098】(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−ヒドロキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オン。[α]D 20=+58°
(c=0.5 ,ジクロロメタン)。
(4−ヒドロキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オン。[α]D 20=+58°
(c=0.5 ,ジクロロメタン)。
【0099】実施例13
20mlのピリジン中の 870mgの4−[(11β,17α)−1
7,23−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−11−イル]ベンズアルデヒド
(実施例12)と 142mgの塩酸ヒドロキシルアミンの溶液
を室温で16時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をクロ
マトグラフ処理して、 750mgの4−[(11β,17α)−
17,23−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−11−イル]ベンズアルデヒドオ
キシムのE/Z異性体混合物を得た。
7,23−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−11−イル]ベンズアルデヒド
(実施例12)と 142mgの塩酸ヒドロキシルアミンの溶液
を室温で16時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をクロ
マトグラフ処理して、 750mgの4−[(11β,17α)−
17,23−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−11−イル]ベンズアルデヒドオ
キシムのE/Z異性体混合物を得た。
【0100】実施例14
300mgの実施例13のオキシムのE/Z異性体混合物を、
6mlの無水酢酸中で2時間加熱した。減圧下の溶媒の除
去後、残留物をクロマトグラフ処理し、 230mgの4−
[(11β,17α)−17,23−エポキシ−3−オキソ−1
9,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−11−イ
ル]ベンゾニトリルを得た。M.p. 218℃。
6mlの無水酢酸中で2時間加熱した。減圧下の溶媒の除
去後、残留物をクロマトグラフ処理し、 230mgの4−
[(11β,17α)−17,23−エポキシ−3−オキソ−1
9,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−11−イ
ル]ベンゾニトリルを得た。M.p. 218℃。
【0101】実施例15
6mlのピリジン中の 350mgの(11β,17α)−11−
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン(実施例11)と57mgの塩酸ヒドロキシルアミン混合
物を90℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、混合
物を水に注入し、濾過して乾燥し、 300mgの(3E/
Z,11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)フェ
ニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オンオキシムの2/1混合物を
得た。M.p. 148℃。[α]D 20=+145 °(c=1.22,
ジオキサン)。
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オン(実施例11)と57mgの塩酸ヒドロキシルアミン混合
物を90℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、混合
物を水に注入し、濾過して乾燥し、 300mgの(3E/
Z,11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)フェ
ニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オンオキシムの2/1混合物を
得た。M.p. 148℃。[α]D 20=+145 °(c=1.22,
ジオキサン)。
【0102】実施例16
a. 520mgの(5α,11β,17α)−17,23−エポキシ
−5−ヒドロキシ−11−[(4−メチルチオ)フェニ
ル]−19,24−ジノルコラ−9,20−ジエン−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタール[実施例11e(i
i)と同様にして製造される]、5mlのアセトン及び 0.
1mlの30%過酸化水素の混合物を、2時間還流した。室
温まで冷却した後、水を添加して、混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液を
用いて洗浄して、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮した。
−5−ヒドロキシ−11−[(4−メチルチオ)フェニ
ル]−19,24−ジノルコラ−9,20−ジエン−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタール[実施例11e(i
i)と同様にして製造される]、5mlのアセトン及び 0.
1mlの30%過酸化水素の混合物を、2時間還流した。室
温まで冷却した後、水を添加して、混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液を
用いて洗浄して、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
て、減圧下に濃縮した。
【0103】b.前記ステップの残留物( 515mg)を5
mlの70%酢酸に溶解して、50℃で3時間加熱した。室温
まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて
中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶液をシリカゲル上で濾過し、(11
β,17α)−17,23−エポキシ−11−[4−(メチルス
ルフィニル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オンのジアステレオマースルホ
キシドの混合物 250mgを得た。可能であるけれども、ク
ロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離しなか
った。M.p. 115℃。
mlの70%酢酸に溶解して、50℃で3時間加熱した。室温
まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて
中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、溶液をシリカゲル上で濾過し、(11
β,17α)−17,23−エポキシ−11−[4−(メチルス
ルフィニル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,
9,20−トリエン−3−オンのジアステレオマースルホ
キシドの混合物 250mgを得た。可能であるけれども、ク
ロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離しなか
った。M.p. 115℃。
【0104】実施例17
670mgの(11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミ
ノ)フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコ
ラ−4,9,20−トリエン−3−オン(実施例11)を、
45mlのエタノールに窒素雰囲気下で溶解した。 210mgの
硼水素化ナトリウムを添加して、混合物を周囲温度で3
時間撹拌した。水を添加して酢酸の添加によりpH7と
し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留
物をクロマトグラフ処理し、(3β,11β,17α)−11
−[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3
−オール[m.p.95℃,[α]D 20=+ 102°(c=0.525
,ジオキサン)]及び(3α,11β,17α)−11−
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オール[m.p. 110℃,[α]D 20=+16°(c= 0.5,
ジオキサン)]を得た。
ノ)フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコ
ラ−4,9,20−トリエン−3−オン(実施例11)を、
45mlのエタノールに窒素雰囲気下で溶解した。 210mgの
硼水素化ナトリウムを添加して、混合物を周囲温度で3
時間撹拌した。水を添加して酢酸の添加によりpH7と
し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留
物をクロマトグラフ処理し、(3β,11β,17α)−11
−[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポ
キシ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3
−オール[m.p.95℃,[α]D 20=+ 102°(c=0.525
,ジオキサン)]及び(3α,11β,17α)−11−
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキ
シ−19,24−ジノルコラ−4,9,20−トリエン−3−
オール[m.p. 110℃,[α]D 20=+16°(c= 0.5,
ジオキサン)]を得た。
【0105】実施例18
a. 520mgの(5α,11β,17α)−17,23−エポキシ
−5−ヒドロキシ−11−[4−メチルスルフィニル)フ
ェニル]−19,24−ジノルコラ−9,20−ジエン−3−
オン環状1,2−エタンジイルアセタールのジアステレ
オマー混合物(実施例16a)の5mlのメチルアルコール
中の溶液に、 615mgのオキソンの6mlの水中の溶液を5
℃で添加した。この温度で3時間撹拌した後、混合物を
ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。
−5−ヒドロキシ−11−[4−メチルスルフィニル)フ
ェニル]−19,24−ジノルコラ−9,20−ジエン−3−
オン環状1,2−エタンジイルアセタールのジアステレ
オマー混合物(実施例16a)の5mlのメチルアルコール
中の溶液に、 615mgのオキソンの6mlの水中の溶液を5
℃で添加した。この温度で3時間撹拌した後、混合物を
ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。
【0106】b.ステップa)の残留物を5mlの70%酢
酸に溶解して、50℃で3時間加熱した。室温まで冷却し
た後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢
酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を除去して、残留物をクロマトグラフ処理
し、 510mgの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
[4−(メチルスルホニル)フェニル]−19,24−ジノ
ルコラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.p.
142℃。
酸に溶解して、50℃で3時間加熱した。室温まで冷却し
た後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、酢
酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を除去して、残留物をクロマトグラフ処理
し、 510mgの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
[4−(メチルスルホニル)フェニル]−19,24−ジノ
ルコラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.p.
142℃。
【0107】実施例19
138mgの3β−アルコール(実施例17)を 0.5mlのピリ
ジンに溶解して、0.25mlの無水酢酸を添加した。混合物
を窒素雰囲気下に終夜撹拌し、水に注入して酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮してクロマトグラフ処理し、 100mgの
(3β,11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)
フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オールアセタート(エステ
ル)を得た。M.p. 148℃。
ジンに溶解して、0.25mlの無水酢酸を添加した。混合物
を窒素雰囲気下に終夜撹拌し、水に注入して酢酸エチル
を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮してクロマトグラフ処理し、 100mgの
(3β,11β,17α)−11−[(4−ジメチルアミノ)
フェニル]−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,9,20−トリエン−3−オールアセタート(エステ
ル)を得た。M.p. 148℃。
【0108】実施例20
a.5gの実施例11eのエポキシドの15mlのテトラヒド
ロフラン中の溶液を、(2−ブロモ−5−メトキシベン
ジル)マグネシウムクロリド(1.15gのマグネシウムと
12.4gの2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリドか
ら製造した)の42mlのジエチルエーテル中の懸濁液に0
℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。実施例11
eに記載したように処理し、クロマトグラフィーに付し
た後、 4.3gの(17α)−19−[1−(2−ブロモ−5
−メトキシ)フェニル]−17,23−エポキシ−5−ヒド
ロキシ−24−ノルコラ−9(11)−エン−3−オン環状
1,2−エタンジイルアセタールを得た。
ロフラン中の溶液を、(2−ブロモ−5−メトキシベン
ジル)マグネシウムクロリド(1.15gのマグネシウムと
12.4gの2−ブロモ−5−メトキシベンジルクロリドか
ら製造した)の42mlのジエチルエーテル中の懸濁液に0
℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。実施例11
eに記載したように処理し、クロマトグラフィーに付し
た後、 4.3gの(17α)−19−[1−(2−ブロモ−5
−メトキシ)フェニル]−17,23−エポキシ−5−ヒド
ロキシ−24−ノルコラ−9(11)−エン−3−オン環状
1,2−エタンジイルアセタールを得た。
【0109】b.83mlのトルエン中の1gの前記アセタ
ール、0.74mlの水素化トリ−n−ブチル錫、83mgの2,
2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)の混合
物を3時間還流した。室温まで冷却した後、25mlの飽和
弗化カリウム溶液を添加して撹拌を1時間継続した。層
を分離し、水層を酢酸エチルを用いて抽出し、まとめた
有機層を水とブラインを用いて洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラ
フ処理し、0.71gの中間体(5α,11α,17α)−17,
23−エポキシ−9,11−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−
6′−メトキシ−4′H−ナフト[3′,2′,1′:
10,9,11]−19,24−シノルコル−9(11),20−ジ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを
得た。M.p.226℃。
ール、0.74mlの水素化トリ−n−ブチル錫、83mgの2,
2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)の混合
物を3時間還流した。室温まで冷却した後、25mlの飽和
弗化カリウム溶液を添加して撹拌を1時間継続した。層
を分離し、水層を酢酸エチルを用いて抽出し、まとめた
有機層を水とブラインを用いて洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラ
フ処理し、0.71gの中間体(5α,11α,17α)−17,
23−エポキシ−9,11−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−
6′−メトキシ−4′H−ナフト[3′,2′,1′:
10,9,11]−19,24−シノルコル−9(11),20−ジ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを
得た。M.p.226℃。
【0110】c. 0.7gの前記アセタールの50mlのアセ
トンと 2.5mlの4M塩酸との中の溶液を40℃で45分間撹
拌した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムを添
加して、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し
て、残留物をクロマトグラフ処理し 0.4gの(11α,17
α)−17,23−エポキシ−9,10−ジヒドロ−6′−メ
トキシ−4′H−ナフト[3′,2′,1′:10,9,
11]−19,24−ジノルコラ−4,9(11),20−トリエ
ン−3−オンを得た。M.p. 206℃。
トンと 2.5mlの4M塩酸との中の溶液を40℃で45分間撹
拌した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウムを添
加して、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し
て、残留物をクロマトグラフ処理し 0.4gの(11α,17
α)−17,23−エポキシ−9,10−ジヒドロ−6′−メ
トキシ−4′H−ナフト[3′,2′,1′:10,9,
11]−19,24−ジノルコラ−4,9(11),20−トリエ
ン−3−オンを得た。M.p. 206℃。
【0111】実施例21
実施例11dの中間体は、(17β)−4′,5′−ジヒド
ロスピロ[エストラ−5(10),9(11)−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン環状
3−(1,2−エタンジイルアセタール)を、トリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理によって製造することもできる。
ロスピロ[エストラ−5(10),9(11)−ジエン−1
7,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン環状
3−(1,2−エタンジイルアセタール)を、トリメチ
ルシリルメチルマグネシウムクロリドを用いて処理し、
続いて酸処理によって製造することもできる。
【0112】実施例22
a.実施例20aの記載と同様にして、 1.1gの(17α)
−17,23−エポキシ−5−ヒドロキシ−19−(3−メト
キシフェニル)−24−ノルコラ−9(11),20−ジエン
−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを製造
した。M.p. 164℃。
−17,23−エポキシ−5−ヒドロキシ−19−(3−メト
キシフェニル)−24−ノルコラ−9(11),20−ジエン
−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを製造
した。M.p. 164℃。
【0113】b. 2.5mlの4M塩酸を含有する50mlのア
セトン中の 1.1gの前記アセタールの溶液を40℃で2時
間撹拌した。実施例20cに記載したように処理して、ク
ロマトグラフィーに付した後、 0.7gの(17α)−17,
23−エポキシ−19−(3−メトキシフェニル)−24−ノ
ルコラ−4,9(11),20−トリエン−3−オンを得
た。M.p. 169℃。
セトン中の 1.1gの前記アセタールの溶液を40℃で2時
間撹拌した。実施例20cに記載したように処理して、ク
ロマトグラフィーに付した後、 0.7gの(17α)−17,
23−エポキシ−19−(3−メトキシフェニル)−24−ノ
ルコラ−4,9(11),20−トリエン−3−オンを得
た。M.p. 169℃。
【0114】実施例23
実施例11c(ii)の中間体は、D. Gange及びPh. Magnu
s, J. Am. Chem. Soc.100 (1978), 7747〜7748により記
載されたのと同様にして、公知のエストラ−5(10),
9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3−(1,2−
エタンジイルアセタール)(A. Belanger, D. Philiber
t 及びG. Teutsch, Steroids 37 (1981), 361 〜383 )
を変換することにより製造することもできる。
s, J. Am. Chem. Soc.100 (1978), 7747〜7748により記
載されたのと同様にして、公知のエストラ−5(10),
9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3−(1,2−
エタンジイルアセタール)(A. Belanger, D. Philiber
t 及びG. Teutsch, Steroids 37 (1981), 361 〜383 )
を変換することにより製造することもできる。
【0115】(i)48mlのテトラヒドロフラン中の65ml
のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液)に、 9.
3mlの1−メトキシ−1,2−プロパジエンを−78℃で
添加した。この温度で45分間撹拌した後、10.6gのエス
トラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環
状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を添加し
た。続いて、混合物を−40℃で30分間撹拌して、氷冷塩
化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し
て、層を分離した。有機層をブラインを用いて洗浄して
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た。
のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液)に、 9.
3mlの1−メトキシ−1,2−プロパジエンを−78℃で
添加した。この温度で45分間撹拌した後、10.6gのエス
トラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環
状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を添加し
た。続いて、混合物を−40℃で30分間撹拌して、氷冷塩
化アンモニウム溶液に注入した。酢酸エチルを添加し
て、層を分離した。有機層をブラインを用いて洗浄して
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去し
た。
【0116】(ii)粗1,2−プロパジエンを、 230ml
のtert−ブタノール、3.75gのカリウムtert−
ブトキシド及び 0.3gのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−6と混合した。8時間還流した後、混合物を水に注
入して酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマトグ
ラフ処理し、 9.1gの(17β)−3′−メトキシスピロ
[エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17,2′
(5′H)−フラン]−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。
のtert−ブタノール、3.75gのカリウムtert−
ブトキシド及び 0.3gのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−6と混合した。8時間還流した後、混合物を水に注
入して酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマトグ
ラフ処理し、 9.1gの(17β)−3′−メトキシスピロ
[エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17,2′
(5′H)−フラン]−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。
【0117】(iii )このエノールエーテルを70mlのア
セトンに溶解して、1M塩酸溶液をpH2になるまで添加
した。混合物を3時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入して、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸
マグネシウム上の乾燥と溶媒の除去の後、残留物をクロ
マトグラフィーに付して、 6.4gの(17β)−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−5(10),9(11)
−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−
シオン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を
得た。
セトンに溶解して、1M塩酸溶液をpH2になるまで添加
した。混合物を3時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入して、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸
マグネシウム上の乾燥と溶媒の除去の後、残留物をクロ
マトグラフィーに付して、 6.4gの(17β)−4′,
5′−ジヒドロスピロ[エストラ−5(10),9(11)
−ジエン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−
シオン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)を
得た。
【0118】実施例24
a.17mlのジクロロメタン中の 1.2gの(17α)−19−
[1−(2−ブロモ−5−メトキシ)フェニル]−17,
23−エポキシ−5−ヒドロキシ−24−ノルコラ−9(1
1),20−ジエン−3−オン環状1,2−エタンジイル
アセタール(実施例20a)の溶液に、 4.6mlの水と 400
mgのm−クロロ過安息香酸中の 123mgの炭酸水素ナトリ
ウムの溶液を添加した。 1.5時間撹拌した後、混合物を
実施例11e(i)に記載したように処理した。クロマト
グラフィーにより 880mgの中間体9α,11α−エポキシ
ドを得た。
[1−(2−ブロモ−5−メトキシ)フェニル]−17,
23−エポキシ−5−ヒドロキシ−24−ノルコラ−9(1
1),20−ジエン−3−オン環状1,2−エタンジイル
アセタール(実施例20a)の溶液に、 4.6mlの水と 400
mgのm−クロロ過安息香酸中の 123mgの炭酸水素ナトリ
ウムの溶液を添加した。 1.5時間撹拌した後、混合物を
実施例11e(i)に記載したように処理した。クロマト
グラフィーにより 880mgの中間体9α,11α−エポキシ
ドを得た。
【0119】b. 880mgのこのエポキシド、沃化メチル
マグネシウム(9mlのジエチルエーテル中で 220mgのマ
グネシウムと 0.9mlの沃化メチルから製造した)及び1
7.5mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中 1.6M溶液)
の混合物を室温で16時間撹拌した。実施例11e(ii)に
記載の処理により粗9−ヒドロキシ3−アセタール誘導
体が得られ、それを 2.5mlの4M塩酸を含有する50mlの
アセトンに溶解した。40℃で45分間撹拌した後、混合物
を実施例20cに記載したように処理して、クロマトグラ
フィーによる精製後、50mgの(9α,11α,17α)−1
7,23−エポキシ−9,11−ジヒドロ−9−ヒドロキシ
−6′−メトキシ−4′H−ナフト[3′,2′,
1′:10,9,11]−19,24−ジノルコラ−4,9(1
1),20−トリエン−3−オンを得た。[α]D 20=−
6°(c=1.0 ,ジオキサン)。
マグネシウム(9mlのジエチルエーテル中で 220mgのマ
グネシウムと 0.9mlの沃化メチルから製造した)及び1
7.5mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中 1.6M溶液)
の混合物を室温で16時間撹拌した。実施例11e(ii)に
記載の処理により粗9−ヒドロキシ3−アセタール誘導
体が得られ、それを 2.5mlの4M塩酸を含有する50mlの
アセトンに溶解した。40℃で45分間撹拌した後、混合物
を実施例20cに記載したように処理して、クロマトグラ
フィーによる精製後、50mgの(9α,11α,17α)−1
7,23−エポキシ−9,11−ジヒドロ−9−ヒドロキシ
−6′−メトキシ−4′H−ナフト[3′,2′,
1′:10,9,11]−19,24−ジノルコラ−4,9(1
1),20−トリエン−3−オンを得た。[α]D 20=−
6°(c=1.0 ,ジオキサン)。
【0120】実施例25
実施例11dの中間体はエストラ−5(10),9(11)−
ジエン−3,17−ジオン環状3−(1,2−エタンジイ
ルアセタール)と4−クロロ−2−リチオ−1−ブテン
の反応により1ステップで製造することもできる。
ジエン−3,17−ジオン環状3−(1,2−エタンジイ
ルアセタール)と4−クロロ−2−リチオ−1−ブテン
の反応により1ステップで製造することもできる。
【0121】実施例26
a.21mlのテトラヒドロフラン中の 1.5mlの1−メトキ
シ−1,2−プロパジエンの溶液に10.2mlのn−ブチル
リチウム(ヘキサン中 1.6M溶液)を−78℃で添加し
た。45分間撹拌した後、 2.2gの(11β)−11−(4−
メトキシフェニル)エストレ−5−エン−3,17−ジオ
ン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)(ドイ
ツ国特許出願DE4018167 号に記載されている)を添加
して、撹拌を−78℃で1時間、及び−30℃で45分間継続
した。混合物を水に注入し、酢酸エチルを添加して層を
分離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。
シ−1,2−プロパジエンの溶液に10.2mlのn−ブチル
リチウム(ヘキサン中 1.6M溶液)を−78℃で添加し
た。45分間撹拌した後、 2.2gの(11β)−11−(4−
メトキシフェニル)エストレ−5−エン−3,17−ジオ
ン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)(ドイ
ツ国特許出願DE4018167 号に記載されている)を添加
して、撹拌を−78℃で1時間、及び−30℃で45分間継続
した。混合物を水に注入し、酢酸エチルを添加して層を
分離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。
【0122】b.この粗1,2−プロパジエンを、75ml
のtert−ブタノール、0.65gのカリウムtert−
ブトキシド及び 0.3gのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−6と混合した。16時間還流した後、混合物を水に注
入して、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマト
グラフ処理し 2.5gの(11β,17β)−3′−メトキシ
−11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ
[5]エン−17,2′(5′H)−フラン]−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。
のtert−ブタノール、0.65gのカリウムtert−
ブトキシド及び 0.3gのジシクロヘキサノ−18−クラウ
ン−6と混合した。16時間還流した後、混合物を水に注
入して、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をクロマト
グラフ処理し 2.5gの(11β,17β)−3′−メトキシ
−11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ
[5]エン−17,2′(5′H)−フラン]−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。
【0123】c. 7.5gのシリカゲルと0.75mlのシュウ
酸飽和水溶液を15mlのジクロロメタンに懸濁して撹拌
し、それに 2.5gの前記メチルエノールエーテルを添加
した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過して、5
%のメタノールを含有するジクロロメタンを用いてシリ
カゲルを洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて洗浄し、水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥した。
酸飽和水溶液を15mlのジクロロメタンに懸濁して撹拌
し、それに 2.5gの前記メチルエノールエーテルを添加
した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濾過して、5
%のメタノールを含有するジクロロメタンを用いてシリ
カゲルを洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて洗浄し、水洗して硫酸マグネシウム上で乾燥した。
【0124】クロマトグラフィーにより 2.1gの(11
β,17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−(4−メトキ
シフェニル)スピロ[エストレ[5]エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)を得た。M.p. 175
℃。
β,17β)−4′,5′−ジヒドロ−11−(4−メトキ
シフェニル)スピロ[エストレ[5]エン−17,2′
(3′H)−フラン]−3,3′−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)を得た。M.p. 175
℃。
【0125】d.15mlのトルエン中の 1.6gのメチルト
リフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に0.43gのカ
リウムtert−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流し、室温に冷却した後、10mlのトルエン中の 1.4
gの前記アセタール(実施例26c)の溶液を添加して混
合物を45分間還流した。、懸濁液を氷水に注入し、トル
エン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマ
トグラフ処理して1gの(11β,17α)−17,23−エポ
キシ−11−(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノル
コラ−5,20−ジエン−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。M.p. 179℃。
リフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に0.43gのカ
リウムtert−ブトキシドを添加した。混合物を45分
間還流し、室温に冷却した後、10mlのトルエン中の 1.4
gの前記アセタール(実施例26c)の溶液を添加して混
合物を45分間還流した。、懸濁液を氷水に注入し、トル
エン層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して減圧下に濃縮した。残留物をクロマ
トグラフ処理して1gの(11β,17α)−17,23−エポ
キシ−11−(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノル
コラ−5,20−ジエン−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。M.p. 179℃。
【0126】e.1gの前記アセタール、50mlのアセト
ン及び 2.5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム
を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マ
グネシウム上の乾燥と濃縮の後、クロマトグラフィーに
より 0.8gの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 185.5℃。
ン及び 2.5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌し
た。室温まで冷却した後、混合物を炭酸水素ナトリウム
を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マ
グネシウム上の乾燥と濃縮の後、クロマトグラフィーに
より 0.8gの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 185.5℃。
【0127】実施例27
実施例26の記載と同様にして、次の製造を行った。(11
β)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−エス
トレ−5−エン−3,17−ジオン環状3−(1,2−エ
タンジイルアセタール)から(11β,17α)−11−[4
−(ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−
19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。
[α]D 20=+25°(c=1.025 ,ジオキサン)。
β)−11−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−エス
トレ−5−エン−3,17−ジオン環状3−(1,2−エ
タンジイルアセタール)から(11β,17α)−11−[4
−(ジメチルアミノ)フェニル]−17,23−エポキシ−
19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。
[α]D 20=+25°(c=1.025 ,ジオキサン)。
【0128】(11β)−11−(4−メトキシフェニル)
−エストラ−5,15−ジエン−3,17−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)(DE4042004
号)から(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−(4
−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,15,
20−トリエン−3−オン。M.p. 166℃。
−エストラ−5,15−ジエン−3,17−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)(DE4042004
号)から(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−(4
−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,15,
20−トリエン−3−オン。M.p. 166℃。
【0129】(11β,17β)−4′,5′−ジヒドロ−
11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ−5−
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオ
ン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)(実施
例26c)からエチルトリフェニルホスホニウムヨーダイ
ドを用いる処理に続いてクロマトグラフィーによる分離
により、(11β,17β,3′E)−3′−エチリデン−
4′,5′−ジヒドロ−11−(4−メトキシフェニル)
スピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3−オン(M.p. 184℃)及び(11β,17β,
3′Z)−3′−エチリデン−4′,5′−ジヒドロ−
11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ−4−
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3−オン(M.p.
174℃)。
11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ−5−
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3,3′−ジオ
ン環状3−(1,2−エタンジイルアセタール)(実施
例26c)からエチルトリフェニルホスホニウムヨーダイ
ドを用いる処理に続いてクロマトグラフィーによる分離
により、(11β,17β,3′E)−3′−エチリデン−
4′,5′−ジヒドロ−11−(4−メトキシフェニル)
スピロ[エストレ−4−エン−17,2′(3′H)−フ
ラン]−3−オン(M.p. 184℃)及び(11β,17β,
3′Z)−3′−エチリデン−4′,5′−ジヒドロ−
11−(4−メトキシフェニル)スピロ[エストレ−4−
エン−17,2′(3′H)−フラン]−3−オン(M.p.
174℃)。
【0130】実施例28
a. 1.4gの実施例26dのアセタール、0.84gのナトリ
ウムチオメトキシド及び10mlのN,N−ジメチルホルム
アミドの混合物を3時間還流した。実施例11eに記載し
た処理によりクロマトグラフィーの後、1gの(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 2
22℃。
ウムチオメトキシド及び10mlのN,N−ジメチルホルム
アミドの混合物を3時間還流した。実施例11eに記載し
た処理によりクロマトグラフィーの後、1gの(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 2
22℃。
【0131】b.50mlのアセトンと 2.5mlの4M塩酸中
の1gのこのアセタールの溶液を40℃で2時間撹拌し
た。冷却後、炭酸水素ナトリウムを添加して、混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して残留物をクロマトグラフ処理
し、0.75gの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−ヒドロキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 149℃。
の1gのこのアセタールの溶液を40℃で2時間撹拌し
た。冷却後、炭酸水素ナトリウムを添加して、混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して残留物をクロマトグラフ処理
し、0.75gの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−ヒドロキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 149℃。
【0132】実施例29
a.5.46gの実施例28aのアセタールと 2.1mlのトリエ
チルアミンの 120mlのジクロロエタン中の溶液に、 2.3
mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0℃で添加
した。この温度で30分撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注入し、層を分離して有機層を水とブライン
を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムの乾燥、溶媒の蒸
発及びクロマトグラフィーにより 6.8gの4−[(11
β,17α)−17,23−エポキシ−3,3−[1,2−エ
タンジイルビス(オキシ)]−19,24−ジノルコラ−
5,20−ジエン−11−イル]フェノールトリフルオロメ
タンスルホネートを得た。M.p 198 ℃。
チルアミンの 120mlのジクロロエタン中の溶液に、 2.3
mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を0℃で添加
した。この温度で30分撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注入し、層を分離して有機層を水とブライン
を用いて洗浄した。硫酸マグネシウムの乾燥、溶媒の蒸
発及びクロマトグラフィーにより 6.8gの4−[(11
β,17α)−17,23−エポキシ−3,3−[1,2−エ
タンジイルビス(オキシ)]−19,24−ジノルコラ−
5,20−ジエン−11−イル]フェノールトリフルオロメ
タンスルホネートを得た。M.p 198 ℃。
【0133】b.前記で得た 2.2gのトリフラートと
0.3gの塩化リチウムの28mlのN,N−ジメチルホルム
アミド中の懸濁液を室温で15分間撹拌した。続いて、0.
22gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)と 1.3mlの(1−エトキシビニル)トリブチル
錫を添加して、混合物を3時間還流した。冷却後、懸濁
液を酢酸エチルを用いて希釈し、セライト上で濾過し、
酢酸エチルを用いて完全に洗浄した。濾液はブラインを
用いて処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の
除去により 1.4gの粗アセタールを得、更に精製しない
で次のステップに使用した。
0.3gの塩化リチウムの28mlのN,N−ジメチルホルム
アミド中の懸濁液を室温で15分間撹拌した。続いて、0.
22gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)と 1.3mlの(1−エトキシビニル)トリブチル
錫を添加して、混合物を3時間還流した。冷却後、懸濁
液を酢酸エチルを用いて希釈し、セライト上で濾過し、
酢酸エチルを用いて完全に洗浄した。濾液はブラインを
用いて処理し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の
除去により 1.4gの粗アセタールを得、更に精製しない
で次のステップに使用した。
【0134】c. 1.4gの前記アセタール、70mlのアセ
トン及び 3.5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌
した。実施例11eに記載した処理により、クロマトグラ
フィー後、1gの(11β,17α)−11−(4−アセチル
フェニル)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 223℃。
トン及び 3.5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌
した。実施例11eに記載した処理により、クロマトグラ
フィー後、1gの(11β,17α)−11−(4−アセチル
フェニル)−17,23−エポキシ−19,24−ジノルコラ−
4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 223℃。
【0135】実施例30
a.実施例29aの 2.2gのトリフラートと0.48gの塩化
リチウムの75mlのジオキサン中の懸濁液を室温で15分間
撹拌した。続いて、0.22gのテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)と 5.6mlのビス(トリブ
チル)錫を添加して、混合物を2時間還流した。冷却
後、6.75gの4−ブロモベンゾニトリルを添加して、還
流を24時間継続した。混合物をブラインに注入して、酢
酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
−により精製し、1.3 gの4′−[(11β,17α)−1
7,23−エポキシ−3,3−[1,2−エタンジイルビ
ス(オキシ)]−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン
−11−イル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニト
リルを得た。
リチウムの75mlのジオキサン中の懸濁液を室温で15分間
撹拌した。続いて、0.22gのテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)と 5.6mlのビス(トリブ
チル)錫を添加して、混合物を2時間還流した。冷却
後、6.75gの4−ブロモベンゾニトリルを添加して、還
流を24時間継続した。混合物をブラインに注入して、酢
酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ
−により精製し、1.3 gの4′−[(11β,17α)−1
7,23−エポキシ−3,3−[1,2−エタンジイルビ
ス(オキシ)]−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン
−11−イル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニト
リルを得た。
【0136】b.65mlのアセトンと3.25mlの4M塩酸中
の1.3 gの前記ニトリルの混合物を40℃で2時間撹拌し
た。実施例11eに記載された処理により、クロマトグラ
フィーの後、0.7 gの4′−[(11β,17α)−17,23
−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,20
−ジエン−11−イル]−1,1′−ビフェニル−4−カ
ルボニトリルを得た。M.p.177 ℃。
の1.3 gの前記ニトリルの混合物を40℃で2時間撹拌し
た。実施例11eに記載された処理により、クロマトグラ
フィーの後、0.7 gの4′−[(11β,17α)−17,23
−エポキシ−3−オキソ−19,24−ジノルコラ−4,20
−ジエン−11−イル]−1,1′−ビフェニル−4−カ
ルボニトリルを得た。M.p.177 ℃。
【0137】実施例31
a.実施例29aの 2.2gのトリフラート、32mlのトルエ
ン、15mlのエタノール、0.59gの(3−ピリジル)硼酸
ジエチル、 0.4gの塩化リチウム、0.27gのテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び6ml
の2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物を 2.5時間還流し
た。冷却後、酢酸エチルとブラインを添加して、層を分
離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。残留物
をクロマトグラフ処理し、2gの(11β,17α)−17,
23−エポキシ−11−[4−(3−ピリジニル)フェニ
ル]−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。
ン、15mlのエタノール、0.59gの(3−ピリジル)硼酸
ジエチル、 0.4gの塩化リチウム、0.27gのテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び6ml
の2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物を 2.5時間還流し
た。冷却後、酢酸エチルとブラインを添加して、層を分
離した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。残留物
をクロマトグラフ処理し、2gの(11β,17α)−17,
23−エポキシ−11−[4−(3−ピリジニル)フェニ
ル]−19,24−ジノルコラ−5,20−ジエン−3−オン
環状1,2−エタンジイルアセタールを得た。
【0138】b.2gのこのアセタール、 100mlのアセ
トン及び5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌し
た。実施例11eに記載して、処理により1gの(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−[4−(3−ピリジニ
ル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン
−3−オンを得た。M.p. 255℃。
トン及び5mlの4M塩酸の混合物を40℃で2時間撹拌し
た。実施例11eに記載して、処理により1gの(11β,
17α)−17,23−エポキシ−11−[4−(3−ピリジニ
ル)フェニル]−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン
−3−オンを得た。M.p. 255℃。
【0139】実施例32
a. 1.2gの(11β,17α)−17,23−エポキシ−11−
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
20−ジエン−3−オン(実施例26e)、30mlのテトラヒ
ドロフラン、 0.4mlのオルトギ酸トリメチル、及び 3.3
mlのメタノールの混合物に 0.6mlの三弗化硼素エーテル
錯化合物を添加した。この温度で6時間撹拌した後、ピ
リジンを添加して、混合物を減圧下に蒸発させた。残留
物をクトマトグラフ処理し、1gのメチルジエノールエ
ーテルを得た。
(4−メトキシフェニル)−19,24−ジノルコラ−4,
20−ジエン−3−オン(実施例26e)、30mlのテトラヒ
ドロフラン、 0.4mlのオルトギ酸トリメチル、及び 3.3
mlのメタノールの混合物に 0.6mlの三弗化硼素エーテル
錯化合物を添加した。この温度で6時間撹拌した後、ピ
リジンを添加して、混合物を減圧下に蒸発させた。残留
物をクトマトグラフ処理し、1gのメチルジエノールエ
ーテルを得た。
【0140】b.1gのこのメチルジエノールエーテル
の10mlのアセトニトリル中の溶液に800mgの酢酸パラジ
ウム(II)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、
続いてセライト上で濾過した。セライトを酢酸エチルを
用いて洗浄した後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
クロマトグラフィーにより精製し、 350mgの(11β,17
α)−17,23−エポキシ−11−(4−メトキシフェニ
ル)−19,24−ジノルコラ−4,6,20−トリエン−3
−オンを得た。M.p. 225℃。
の10mlのアセトニトリル中の溶液に800mgの酢酸パラジ
ウム(II)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、
続いてセライト上で濾過した。セライトを酢酸エチルを
用いて洗浄した後、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
クロマトグラフィーにより精製し、 350mgの(11β,17
α)−17,23−エポキシ−11−(4−メトキシフェニ
ル)−19,24−ジノルコラ−4,6,20−トリエン−3
−オンを得た。M.p. 225℃。
【0141】実施例33
a. 0.1mlのピリジンを含有する10mlのジクロロメタン
中の1gの実施例26dのアセタールの溶液に、0℃で
0.1mlのヘキサクロロアセトンに続いて1mlの30%過酸
化水素を添加した。混合物を室温で7日間撹拌した。こ
の期間後、水とジクロロメタンを添加して、層を分離
し、有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液と水を用いて洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させて残留物をクロマトグラフ処理し、0.53gの中間体
5α,6α−エポキシドを得た。M.p.223℃。
中の1gの実施例26dのアセタールの溶液に、0℃で
0.1mlのヘキサクロロアセトンに続いて1mlの30%過酸
化水素を添加した。混合物を室温で7日間撹拌した。こ
の期間後、水とジクロロメタンを添加して、層を分離
し、有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液と水を用いて洗浄
した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発
させて残留物をクロマトグラフ処理し、0.53gの中間体
5α,6α−エポキシドを得た。M.p.223℃。
【0142】b.0.53gのこのエポキシドの3mlのテト
ラヒドロフラン中の溶液に 4.7mlの塩化メチルマグネシ
ウム溶液(テトラヒドロフラン中3M)を−20℃で添加
した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷冷塩化アンモニ
ウム溶液にゆっくり注入して、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して溶媒を減圧下に除去した。粗(5α,
6β,11β,17α)−17,23−エポキシ−5−ヒドロキ
シ−11−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−19,
24−ジノルコラ−20−エン−3−オン環状1,2−エタ
ンジイルアセタール(0.55g)を更に精製しないで次の
ステップに使用した。
ラヒドロフラン中の溶液に 4.7mlの塩化メチルマグネシ
ウム溶液(テトラヒドロフラン中3M)を−20℃で添加
した。混合物を室温で16時間撹拌し、氷冷塩化アンモニ
ウム溶液にゆっくり注入して、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥して溶媒を減圧下に除去した。粗(5α,
6β,11β,17α)−17,23−エポキシ−5−ヒドロキ
シ−11−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−19,
24−ジノルコラ−20−エン−3−オン環状1,2−エタ
ンジイルアセタール(0.55g)を更に精製しないで次の
ステップに使用した。
【0143】c. 0.2gのこのアセタール、 0.5mlの4
M塩酸及び10mlのアセトンの混合物を40℃で2日間撹拌
した。実施例26eに記載された処理によりクロマトグラ
フィーの後、0.12gの(6α,11β,17α)−17,23−
エポキシ−11−(4−メトキシフェニル)−6−メチル
−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを得
た。M.p. 209℃。
M塩酸及び10mlのアセトンの混合物を40℃で2日間撹拌
した。実施例26eに記載された処理によりクロマトグラ
フィーの後、0.12gの(6α,11β,17α)−17,23−
エポキシ−11−(4−メトキシフェニル)−6−メチル
−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを得
た。M.p. 209℃。
【0144】d. 0.3gのbのアセタール、15mlのアセ
トン及び 1.5mlの4M塩酸の混合物を0℃で2時間撹拌
した。実施例26eに記載された処理により、クロマトグ
ラフィーの後、0.25gの(5α,6β,11β,17α)−
17,23−エポキシ−5−ヒドロキシ−11−(4−メトキ
シフェニル)−6−メチル−19,24−ジノルコレ−20−
エン−3−オンを得た。
トン及び 1.5mlの4M塩酸の混合物を0℃で2時間撹拌
した。実施例26eに記載された処理により、クロマトグ
ラフィーの後、0.25gの(5α,6β,11β,17α)−
17,23−エポキシ−5−ヒドロキシ−11−(4−メトキ
シフェニル)−6−メチル−19,24−ジノルコレ−20−
エン−3−オンを得た。
【0145】e.0.15gのdの5−ヒドロキシ誘導体、
6mlのエタノール及び 0.3mlの 0.1M水酸化ナトリウム
の混合物を室温で 4.5時間撹拌した。続いて溶液を飽和
塩化アンモニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。クロマ
トグラフィーにより0.08gの(6β,11β,17α)−1
7,23−エポキシ−11−(メトキシフェニル)−6−メ
チル−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン
を得た。M.p. 201℃。
6mlのエタノール及び 0.3mlの 0.1M水酸化ナトリウム
の混合物を室温で 4.5時間撹拌した。続いて溶液を飽和
塩化アンモニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽
出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去した。クロマ
トグラフィーにより0.08gの(6β,11β,17α)−1
7,23−エポキシ−11−(メトキシフェニル)−6−メ
チル−19,24−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オン
を得た。M.p. 201℃。
【0146】実施例34
(17α)−17,24−エポキシ−13−エチル−18,19−ジ
ノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを3−エトキシ−
13−エチルゴナ−3,5−ジエン−17−オンから次のよ
うにして製造した。
ノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを3−エトキシ−
13−エチルゴナ−3,5−ジエン−17−オンから次のよ
うにして製造した。
【0147】a. 340mlの乾燥エーテル中の20.2gの2
−ブロモ−5−トリメチルシリルオキシ−1−ペンテン
の溶液を−78℃まで冷却して、 100mlのtert−ブチ
ルリチウム(ペンタン中 1.7M)を滴下して添加した。
15分後、 21.35gの前記ステロイドを添加し、次いで混
合物を2時間の時間かかって0℃まで昇温させた。続い
て、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入
し、それを酢酸エチルを用いて3回抽出した。まとめた
抽出物を重炭酸ナトリウムの溶液を用い、それからブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮して、28.9g(88%)の所望の(17α)−3
−エトキシ−13−エチル−24−トリメチルシリルオキシ
−18,19−ジノルコラ−3,5,20−トリエン−17−オ
ールを得、さらに精製しないで次のステップに使用し
た。
−ブロモ−5−トリメチルシリルオキシ−1−ペンテン
の溶液を−78℃まで冷却して、 100mlのtert−ブチ
ルリチウム(ペンタン中 1.7M)を滴下して添加した。
15分後、 21.35gの前記ステロイドを添加し、次いで混
合物を2時間の時間かかって0℃まで昇温させた。続い
て、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入
し、それを酢酸エチルを用いて3回抽出した。まとめた
抽出物を重炭酸ナトリウムの溶液を用い、それからブラ
インを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減
圧下に濃縮して、28.9g(88%)の所望の(17α)−3
−エトキシ−13−エチル−24−トリメチルシリルオキシ
−18,19−ジノルコラ−3,5,20−トリエン−17−オ
ールを得、さらに精製しないで次のステップに使用し
た。
【0148】b.28.9gの前記アルコールを1100mlのア
セトン、11mlの水及び11mlの濃塩酸の混合物に溶解し
て、混合物を室温で2時間撹拌した。それから重炭酸ナ
トリウム溶液を添加して、アセトンを減圧下に除去し
た。残留物をエーテルを用いて3回抽出し、まとめた抽
出物を重炭酸塩溶液を用い、それからブラインを用いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し
た。残留物をクロマトグラフ処理して、7.86g(33%)
の(17α)−13−エチル−17,24−ジヒドロキシ−18,
19−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを得た。
セトン、11mlの水及び11mlの濃塩酸の混合物に溶解し
て、混合物を室温で2時間撹拌した。それから重炭酸ナ
トリウム溶液を添加して、アセトンを減圧下に除去し
た。残留物をエーテルを用いて3回抽出し、まとめた抽
出物を重炭酸塩溶液を用い、それからブラインを用いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮し
た。残留物をクロマトグラフ処理して、7.86g(33%)
の(17α)−13−エチル−17,24−ジヒドロキシ−18,
19−ジノルコラ−4,20−ジエン−3−オンを得た。
【0149】c.前記ステップで得られた3.27gのジオ
ールと 5.8mlのS−コリジンの18mlの乾燥ジクロロメタ
ン中の溶液に、1.05mlのメタンスルホニルクロリドを滴
下して添加した。それから混合物を室温で45分間撹拌
し、その後で反応混合物を水に注入した。それを酢酸エ
チルを用いて3回抽出し、まとめた抽出物を水洗(4
回)してブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発により除去して、残留物
を 5.8mlのS−コリジンと40mlの乾燥トルエンの混合物
に入れた。溶液を1時間還流した後、水に注入した。酢
酸エチルを用いて抽出し、まとめた抽出物をブラインを
用いて洗浄し、溶媒を蒸発させて、残った残留物をクロ
マトグラフィーにより精製して 2.1g(67%)の(17
α)−17,24−エポキシ−13−エチル−18,19−ジノル
コラ−4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 167.1
℃。[α]D 20=−34.8℃(c=1.0 ,クロロホル
ム)。
ールと 5.8mlのS−コリジンの18mlの乾燥ジクロロメタ
ン中の溶液に、1.05mlのメタンスルホニルクロリドを滴
下して添加した。それから混合物を室温で45分間撹拌
し、その後で反応混合物を水に注入した。それを酢酸エ
チルを用いて3回抽出し、まとめた抽出物を水洗(4
回)してブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発により除去して、残留物
を 5.8mlのS−コリジンと40mlの乾燥トルエンの混合物
に入れた。溶液を1時間還流した後、水に注入した。酢
酸エチルを用いて抽出し、まとめた抽出物をブラインを
用いて洗浄し、溶媒を蒸発させて、残った残留物をクロ
マトグラフィーにより精製して 2.1g(67%)の(17
α)−17,24−エポキシ−13−エチル−18,19−ジノル
コラ−4,20−ジエン−3−オンを得た。M.p. 167.1
℃。[α]D 20=−34.8℃(c=1.0 ,クロロホル
ム)。
【0150】実施例35
実施例34と同様にして次の製造を行った。
【0151】3−エトキシエストラ−3,5−ジエン−
17−オンから(17α)−17,24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 170.5℃。[α]
D 20=−31°(c=1.0 ,クロロホルム)。
17−オンから(17α)−17,24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 170.5℃。[α]
D 20=−31°(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0152】11−メチレンエストレ−4−エン−3,17
−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセタールか
ら(17α)−17,24−エポキシ−11−メチレン−19−ノ
ルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 177℃。
[α]D 20=+86°(c=1.0 ,クロロホルム)。
−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセタールか
ら(17α)−17,24−エポキシ−11−メチレン−19−ノ
ルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 177℃。
[α]D 20=+86°(c=1.0 ,クロロホルム)。
【0153】11−メチレンエストラ−4,15−ジエン−
3,17−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセタ
ールから(17α)−17,24−エポキシ−11−メチレン−
19−ノルコラ−4,15,20−トリエン−3−オン。M.p.
194.5℃。[α]D 20=+ 2.8°(c=1.0 ,クロロホ
ルム)。
3,17−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセタ
ールから(17α)−17,24−エポキシ−11−メチレン−
19−ノルコラ−4,15,20−トリエン−3−オン。M.p.
194.5℃。[α]D 20=+ 2.8°(c=1.0 ,クロロホ
ルム)。
【0154】(11β)−11−メチルエストレ−4−エン
−3,17−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセ
タールから(11β,17α)−17,24−エポキシ−11−メ
チル−19−ノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p.
200℃。[α]D 20=+ 4.4°(c=1.0 ,クロロホル
ム)。
−3,17−ジオン 3−環状1,2−エタンジイルアセ
タールから(11β,17α)−17,24−エポキシ−11−メ
チル−19−ノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p.
200℃。[α]D 20=+ 4.4°(c=1.0 ,クロロホル
ム)。
【0155】(11β)−11−(4−メトキシフェニル)
エストレ−5−エン−3,17−ジオン 環状3−(1,
2−エタンジイルアセタール)から(11β,17α)−1
7,24−エポキシ−11−(4−メトキシフェニル)−19
−ノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 169℃。
エストレ−5−エン−3,17−ジオン 環状3−(1,
2−エタンジイルアセタール)から(11β,17α)−1
7,24−エポキシ−11−(4−メトキシフェニル)−19
−ノルコラ−4,20−ジエン−3−オン。M.p. 169℃。
【0156】実施例36
a.(17α)−17−ヒドロキシ−24−トリメチルシリル
オキシ−19−ノルコラ−5(10),9(11),20−トリ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタール
を、実施例34aの記載のようにして、44gのエストラ−
5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)[A.Belanger
ら、Steroids 37 (1981), 361 〜383 ]から製造した。
オキシ−19−ノルコラ−5(10),9(11),20−トリ
エン−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタール
を、実施例34aの記載のようにして、44gのエストラ−
5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3−
(1,2−エタンジイルアセタール)[A.Belanger
ら、Steroids 37 (1981), 361 〜383 ]から製造した。
【0157】b.前のステップの粗生成物を 500mlのテ
トラヒドロフランに溶解して、 250mlのテトラヒドロフ
ラン中の22gの弗化カリウムと 2.6gの18−クラウン−
6の懸濁液に添加した。室温で1時間撹拌した後、水と
酢酸エチルを添加し、層を分離して、有機層をブライン
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
濃縮に続いてクロマトグラフィーにより21gのエストラ
−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3
−(1,2−エタンジイルアセタール)及び25gの(17
α)−17,24−ジヒドロキシ−19−ノルコラ−5(1
0),9(11),20−トリエン−3−オン3−環状1,
2−エタンジイルアセタールを得た。
トラヒドロフランに溶解して、 250mlのテトラヒドロフ
ラン中の22gの弗化カリウムと 2.6gの18−クラウン−
6の懸濁液に添加した。室温で1時間撹拌した後、水と
酢酸エチルを添加し、層を分離して、有機層をブライン
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空
濃縮に続いてクロマトグラフィーにより21gのエストラ
−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン環状3
−(1,2−エタンジイルアセタール)及び25gの(17
α)−17,24−ジヒドロキシ−19−ノルコラ−5(1
0),9(11),20−トリエン−3−オン3−環状1,
2−エタンジイルアセタールを得た。
【0158】c. 107mlのジクロロメタンと54mlのピリ
ジン中の25gの(17α)−17,24−ジヒドロキシ−19−
ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールの溶液に、 6.4
mlのメタンスルホニルクロリドを0℃で添加して、撹拌
を室温で2時間続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入し、酢酸エチルを添加して、層を分離し
た。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去して、35gの粗
(17α)−17−ヒドロキシ−24−メタンスルホニルオキ
シ−19−ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン
−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを得
た。
ジン中の25gの(17α)−17,24−ジヒドロキシ−19−
ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン−3−オ
ン環状1,2−エタンジイルアセタールの溶液に、 6.4
mlのメタンスルホニルクロリドを0℃で添加して、撹拌
を室温で2時間続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注入し、酢酸エチルを添加して、層を分離し
た。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥して、溶媒を減圧下に除去して、35gの粗
(17α)−17−ヒドロキシ−24−メタンスルホニルオキ
シ−19−ノルコラ−5(10),9(11),20−トリエン
−3−オン環状1,2−エタンジイルアセタールを得
た。
【0159】d.35gの粗メシラートを 275mlのトルエ
ンと40mlのコリジンに溶解して、溶液を2時間還流し
た。続いて反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注入
し、酢酸エチルを添加して、層を分離した。有機層をブ
ラインを用いて洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。真空濃縮後、クロマトグラフィーにより15gの(17
α)−17,24−エポキシ−19−ノルコラ−5(10),9
(11),20−トリエン−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。
ンと40mlのコリジンに溶解して、溶液を2時間還流し
た。続いて反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注入
し、酢酸エチルを添加して、層を分離した。有機層をブ
ラインを用いて洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。真空濃縮後、クロマトグラフィーにより15gの(17
α)−17,24−エポキシ−19−ノルコラ−5(10),9
(11),20−トリエン−3−オン環状1,2−エタンジ
イルアセタールを得た。
【0160】e. 3.8gの前記アセタール、 0.3mlのピ
リジン、1mlのα,α,α−トリフルオロアセトフェノ
ン、57mlのジクロロメタン及び13.5mlの30%過酸化水素
の混合物を室温で3日間撹拌した。続いて、ジクロロメ
タンと水を添加し、層を分離して、有機層をチオ硫酸ナ
トリウム溶液及び水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラフ
処理して3gの中間体5α,10α−エポキシドを得た。
リジン、1mlのα,α,α−トリフルオロアセトフェノ
ン、57mlのジクロロメタン及び13.5mlの30%過酸化水素
の混合物を室温で3日間撹拌した。続いて、ジクロロメ
タンと水を添加し、層を分離して、有機層をチオ硫酸ナ
トリウム溶液及び水を用いて洗浄した。硫酸マグネシウ
ム上の乾燥と溶媒の蒸発の後、残留物をクロマトグラフ
処理して3gの中間体5α,10α−エポキシドを得た。
【0161】f.6mlのテトラヒドロフラン中の臭化
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]マグネシウム(1.
5 gの4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンと185mg
のマグネシウムから製造した)の溶液に、21mgの塩化銅
(I)を室温で添加した。続いて5mlのテトラヒドロフ
ラン中の623mg の実施例34eの5α,10α−エポキシド
を添加して、1時間撹拌を継続した。混合物を塩化アン
モニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽出した。
水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧
下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、727mg
の中間体(5α,11β,17α)−11−[4−(ジメチル
アミノ)フェニル]−17,24−エポキシ−5−ヒドロキ
シ−19−ノルコラ−9,20−ジエン−3−オン環状1,
2−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 179℃。
[(4−ジメチルアミノ)フェニル]マグネシウム(1.
5 gの4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリンと185mg
のマグネシウムから製造した)の溶液に、21mgの塩化銅
(I)を室温で添加した。続いて5mlのテトラヒドロフ
ラン中の623mg の実施例34eの5α,10α−エポキシド
を添加して、1時間撹拌を継続した。混合物を塩化アン
モニウム溶液に注入して酢酸エチルを用いて抽出した。
水洗後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧
下に濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理し、727mg
の中間体(5α,11β,17α)−11−[4−(ジメチル
アミノ)フェニル]−17,24−エポキシ−5−ヒドロキ
シ−19−ノルコラ−9,20−ジエン−3−オン環状1,
2−エタンジイルアセタールを得た。M.p. 179℃。
【0162】g.5mlの70%酢酸中の562mg の実施例34
fのアセタールを50℃に1時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、447mg の(11β,17α)−11−[4−(ジメチ
ルアミノ)フェニル]−17,24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.p.158
℃実施例37 実施例36の記載と同様にして次の化合物の製造を行っ
た。
fのアセタールを50℃に1時間加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、
酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフ
処理し、447mg の(11β,17α)−11−[4−(ジメチ
ルアミノ)フェニル]−17,24−エポキシ−19−ノルコ
ラ−4,9,20−トリエン−3−オンを得た。M.p.158
℃実施例37 実施例36の記載と同様にして次の化合物の製造を行っ
た。
【0163】(11β,17α)−17,24−エポキシ−11−
(4−メトキシフェニル)−19−ノルコラ−4,9,20
−トリエン−3−オン。M.p. 116℃。
(4−メトキシフェニル)−19−ノルコラ−4,9,20
−トリエン−3−オン。M.p. 116℃。
【0164】(11β,17α)−11−(4−アセチルフェ
ニル)−17,24−エポキシ−19−ノルコラ−4,9,20
−トリエン−3−オン。M.P.154 ℃(11β,17α)−1
7,24−エポキシ−11−(4−メチルチオフェニル)−1
9−ノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オン。M.p.
153℃。
ニル)−17,24−エポキシ−19−ノルコラ−4,9,20
−トリエン−3−オン。M.P.154 ℃(11β,17α)−1
7,24−エポキシ−11−(4−メチルチオフェニル)−1
9−ノルコラ−4,9,20−トリエン−3−オン。M.p.
153℃。
【0165】(11β,17α)−17,24−エポキシ−11−
[4−(1−メチルエチル)フェニル]−19−ノルコラ
−4,9,20−トリエン−3−オン。M.p. 130℃。
[4−(1−メチルエチル)フェニル]−19−ノルコラ
−4,9,20−トリエン−3−オン。M.p. 130℃。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI
C07J 71/00 C07J 71/00
(72)発明者 エフエラルドス・オツト・マリア・オル
レマンス
オランダ国、5343・イツクス・エム・オ
ツス、ウオルフエスプール・12
(72)発明者 ヨハンネス・ベルナルドス・マリア・レ
ウインケル
オランダ国、5348・イエー・テー・オツ
ス、ブラム・フアン・デ・ベルフストラ
ート・23
(56)参考文献 特開 平5−255380(JP,A)
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07J 21/00
C07J 41/00
C07J 63/00
C07J 71/00
CA(STN)
REGISTRY(STN)
Claims (5)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中、nは0又は1であり、 XはCHR1又は価標であり、 R1はH、CH3、CN、OH、Oアシル、F、スピロ
シクロプロピルであるか、又はR2もしくはR10と一
緒にCH2、CF2もしくはOC(CH3)2Oになる
か、もしくはR11と一緒にCH2Oになり、 R2はH、アルキル、CH2OH、CN、OH、Oアシ
ル、F、スピロシクロプロピルであるか、又はR1もし
くはR3と一緒に、それぞれR1とR3の定義に示され
る基か、R10と一緒にCH2か、R2′と一緒に=C
H−R(ここにRはH、OH、Oアルキル又はOアシル
である。)になり、 R2′はH、アルキルもしくはCNであるか、又はR2
と一緒にR2の定義に示される基になり、 R3はH2、O、NOH、NOアルキル、NOアシル、
(H、OH)、(H、Oアシル)もしくは(H、Oシク
ロアルキル)であり、又はR2とR3は一緒にステロイ
ド骨格のC2 及びC3 と共にオキサゾール 【化2】 又はジアゾール 【化3】 を形成し、 R4はH、アルキル、ハロゲン、CN、N3、OH、フ
ェニルメチル、フェニルチオメチル、メチルチオ又はア
ルキルカルボニルチオであり、 R5はH、OH、又は隣接する炭素原子との間で二重結
合を形成する価標であり、 R6及びR7の1つはH、アルキル、CF3、CH
2F、OH、ハロゲン、CN、Oアルキル、Oアシル、
Sアシル、CH2OH、NO2、COOアルキル、OS
O2アルキル、又はスピロシクロプロピルであって、他
の1つはHであるか、又はR6はR7と一緒にCH2、
CF2、O、CHClCHClになるか、又はR7がH
である場合R6はR6′と一緒にCH2になり、R6が
Hである場合R7はR7′と一緒にCH2又はCF2に
なり、 R6′はHか、R6がアルキルである場合Hもしくはア
ルキルであるか、又はR6がハロゲンである場合Hもし
くはハロゲンであり、又はR6と一緒にR6の定義に示
される基になり、又はR6とR7が一緒にCF2になる
場合H又はFであるか、或いは隣接する炭素原子との間
で二重結合を形成する価標であり、 R7′はHか、R7がアルキルである場合H又はアルキ
ルであり、R7がハロゲンである場合H又はハロゲンで
あるか、又はR7と一緒にR7の定義に示される基にな
るか、或いは隣接する炭素原子との間で二重結合を形成
する価標であり 、R8はH又はCH3、或いは隣接する
炭素原子との間で二重結合を形成する価標であり、 R9はH、ハロゲン、OHもしくはメチルであるか、又
はR10と一緒にCH2もしくはOになるか、或いは隣
接する炭素原子との間で二重結合を形成する価標であ
り、 R10はH、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロゲン、OH、OOH、OOアシ
ル、Oアルキル、Oアルキニル、アミノ、アルキル置換
アミノ、NHアシル、アミノメチル、アルキル置換アミ
ノメチル、CHO、COOH、COOアルキル、CH2
OH、CH2Oアシル、CH2CH2OHであるか、又
はR1、R9もしくはR11と一緒にそれぞれR1、R
9及びR11の定義に示される基になるか、又はステロ
イド骨格のC10、C9、C11及びR11と一緒にR11
がアリール又はヘテロアリールである場合、6員環とな
るか、或いは隣接する炭素原子との間で二重結合を形成
する価標になり、 R11はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、フェニルエチル、アリールエチニル、ヘテ
ロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキル、アルキル
置換アミノアルキル、ハロゲン、CH2OCH3、O
H、OOH、Oアルキル、Oアシル、SH、Sアルキ
ル、N3、Si(CH3)2、アリールもしくはヘテロ
アリールであるか、又はR11はR11′と一緒にCH
2、CF2もしくはCHFか、R10と一緒にOC=O
もしくはOCHFか、R1と一緒にOCH2か、R13
と一緒にOCH2もしくはCH2CH2CH2になる
か、或いは隣接する炭素原子との間で二重結合を形成す
る価標になり、 R11′はH、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、フェニルエチル、アリールエチニル、
ヘテロアリールエチニル、ハロゲン置換アルキル、アル
キル置換アミノアルキル、ハロゲン、CH2OCH3、
OH、OOH、Oアルキル、Oアシル、SH、Sアルキ
ル、N3、Si(CH3)2、アリール又はヘテロアリ
ールであるか、又はR11′はR11と一緒にR11の
定義に示される基か、R13と一緒にR11がHである
場合CH2CH2CH2になり、 R13は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、弗
素置換アルキル、フェニルもしくはシクロアルキルであ
るか、又はR13はR11、R11′もしくはR16と
一緒にCH2CH2CH2になり、 R15及びR16の1つはH、OH、Oアルキル、Oア
シル、ハロゲン、アルキル、又はスピロシクロプロピル
であって、他の1つはHであるか、さもなければR15
はR16と一緒にCH2又はCClFになり、 R15′はHであるか、又はR15と一緒にCH2もし
くはR16がHである場合F2になるか、或いは隣接す
る炭素原子との間で二重結合を形成する価標となり、 R16′はHであるか、又はR16と一緒にCH2もし
くはR15がHである場合F2になるか、或いは隣接す
る炭素原子との間で二重結合を形成する価標となり、 波線はα又はβ結合を表わし、点線は4個までの任意的
非隣接価標を示す。]を有するステロイド骨格が、式 【化4】 [式中、Ra及びRbは、水素、メチル及びハロゲンか
ら成るグループから独立に選択され、mは1又は2であ
り、星印はステロイドの炭素原子17又はホモステロイド
の炭素原子17aに相当してそれにより前記ステロイド骨
格とスピロ結合を形成する、上記式で表されるスピロメ
チレン環の炭素原子2を示す。]のスピロメチレン環に
炭素原子17で結合されていることを特徴とするステロイ
ド誘導体、ただし、以下の式【化5】 [式中、Ra及びRbはともに水素であるか、又は一方
が水素で他方が(C1−6)アルキルであり; R6、R6′及びR7はすべて水素であるか、又はそれ
らの一つが(C1−6)アルキルであり、残りが水素で
あり; Rxはアミノ、モノ−若しくはジ−(C1−6)アルキ
ルアミノ、(C2−6)アシル、メチルチオ又は(C
1−6)アルキルオキシ基であり;そして (a)R3はO又はH,Hであり;R5は存在せず、点
線は二重結合であるか、又は (b)R3はH,Hであり、R5はOHであり、炭素4
及び5の間は単結合である。]で表わされる化合物は除
外される前記ステロイド誘導体又はその医薬上許容可能
な塩。 - 【請求項2】 前記式中、nが0であり、 XがCHR1であり、R 1 、R 2 、R 2 ′、R 4 、R 15 ′及びR 16 ′ がH
であり、R 5 、R 6 ′、R 7 ′、R 8 及びR 9 はHであるか、又
は隣接する炭素原子との間で二重結合を形成する価標で
あり、 R3がH2、O、(H、OH)、NOHであり、 R6及びR7がHであるか、又はR6及びR7の1つが
Hであって他の1つがCH3であり、又はR6がR7と
一緒にCH2になり、 R10がHもしくはCH3であるか、又はR1と一緒に
CH2になるか、或いは隣接する炭素原子との間で二重
結合を形成する価標であり、 R11がH、アルキル、ビニル、エチニル、フェニルエ
チニル、あるいは、フェニルの4位がCN、アシル、ア
ルキルチオ、アルコキシアルキル、アミノもしくはアル
キル置換アミノ、又はそのアミノもしくはアルキル置換
アミノのN−オキシドにより置換されたフェニルである
か、あるいは、R11がR11′と一緒にCH2、CF
2又はCHFになり、 R11′がH、アルキル、ビニル、エチニル、フェニル
エチニル、あるいは、フェニルの4位がCN、アシル、
アルコキシアルキル、アミノもしくはアルキル置換アミ
ノ、又はそれらアミノのN−オキシドにより置換された
フェニルであるか、あるいは、R11′がR11と一緒
にCH2、CF2又はCHFになり、 R13がアルキルであり、 R15及びR16がHか又は一緒にCH2であり、 13結合はβであって14結合はαであり、ステロイド骨格
の位置4−5;4−5、8−9;4−5、9−10;4−
5、15−16;5−10;3−4;又は4−5、6−7は追
加の価標を有し得る、請求項1記載のステロイド誘導
体。 - 【請求項3】 前記式中、nが0であり、 XがCHR1であり、R 1 、R 2 、R 2 ′、R 4 、R 13 ′、R 15 、
R 15 ′、R 16 及びR 16 ′ がHであり、R 5 、R 6 ′、R 7 ′、R 8 、R 9 及びR 10 はHであ
るか、又は隣接する炭素原子との間で二重結合を形成す
る価標であり、 R3がH2、O、(H、OH)又はNOHであり、 R6及びR7がHであるか、又はR6及びR7の1つが
Hであって他の1つがCH3であり、又はR6がR7と
一緒にCH2になり、 R11がH、CH3、CH2=CH、又は4位がジメチ
ルアミノ、ビニル、アセチル、メトキシ、メチルチオ、
オキサゾール、CN、CHO、CHNOHもしくはCO
NR′R″(R′及びR″は独立にH、アルキル又はヒ
ドロキシ置換アルキルである。)により置換されるフェ
ニルであるか、又はR11がR11′と一緒にCH2、
CHFもしくはCF2になり、 R11′がHであるか、又はR11と一緒にCH2、C
HFもしくはCF2になり、 R13がCH3、C2H5又はC3H7であり、13結合
はβであって、14結合はαであり、 ステロイド骨格の位置4−5;4−5、8−9;4−
5、9−10;4−5、15−16;5−10;3−4;又は4
−5、6−7が追加の価標を有し得る、請求項1又は2
に記載のステロイド誘導体。 - 【請求項4】 前記式中、nが0であり、 XがCHR1であり、R 1 、R 2 、R 2 ′、R 4 、R 6 、R 6 ′、R 7 、
R 7 ′、R 8 、R 11 ′、R 13 ′、R 15 、
R 15 ′、R 16 及びR 16 ′ はHであり、R 5 、R 9 及びR 10 はHであるか、又は隣接する炭素
原子との間で二重結合を形成する価標であり、 R3はOであり、 R11はp−ジメチルアミノ、p−アセチル又はp−メ
チルチオ置換フェニルであり、13結合はβであって14結
合はαであり、ステロイド骨格の位置4−5又は4−
5、9−10は追加の価標を有する、請求項1〜3のいず
れか一項に記載のステロイド誘導体。 - 【請求項5】 医療に使用するための、請求項1〜4の
いずれか一項に記載のステロイド誘導体。
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