JP3390476B2 - ハロゲンアントラニル酸の製造方法 - Google Patents
ハロゲンアントラニル酸の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
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- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
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- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ハロゲンアントラニル
酸の製造方法、並びにハロゲンアントラニル酸の製造の
ための新規中間体に関する。
酸の製造方法、並びにハロゲンアントラニル酸の製造の
ための新規中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ハロゲンアントラニル酸は、医薬（たと
えば米国特許第４，８３３，２７０号明細書）又は植物
保護剤（たとえばヨーロッパ特許公開第３６０，４１７
号公報）の製造のための価値ある中間体である。
えば米国特許第４，８３３，２７０号明細書）又は植物
保護剤（たとえばヨーロッパ特許公開第３６０，４１７
号公報）の製造のための価値ある中間体である。
【０００３】その製造方法は、すでに公知である。した
がってドイツ特許公開第３，４０９，２４４号中に、ハ
ロゲン -２- ニトロトルオールを３０％水性硝酸で高め
られた温度及び高められた圧力で酸化して対応する安息
香酸となし、次いでニトロ基を還元することが記載され
ている。３０％水性硝酸の使用に基づき、当然この方法
の工業的利用に特別の及びそれと同時に極めて高価な材
料から成る反応容器が必要である。
がってドイツ特許公開第３，４０９，２４４号中に、ハ
ロゲン -２- ニトロトルオールを３０％水性硝酸で高め
られた温度及び高められた圧力で酸化して対応する安息
香酸となし、次いでニトロ基を還元することが記載され
ている。３０％水性硝酸の使用に基づき、当然この方法
の工業的利用に特別の及びそれと同時に極めて高価な材
料から成る反応容器が必要である。
【０００４】ドイツ特許公開第３４２，８４９号公報
に、ハロゲンアニリンからハロゲン化された化合物の形
成及び引続きの酸化によるアルカリ性開環はハロゲンア
ントラニル酸を生じることが記載されている。この方法
の欠点は、すべての段階が著しい収量損失を伴うことで
ある。たとえば４，５- ジフルオルアントラニル酸の全
収量は３，４- ジフルオルアニリンから出発して米国特
許第４，８３３，２７０号明細書によれば理論値の３０
％のみである。最後に、後続のホフマン転位でフタルア
ミドを生じる無水ハロフタル酸のアンモノリシス及びイ
ソシアナートのハロゲンアントラニル酸の分解もすでに
公知である（ＣＡ１１３ ８９１６ｗ（１９９０）及び
Synthetic Communication１５（６）第４８５−４８９
頁（１９８５））。
に、ハロゲンアニリンからハロゲン化された化合物の形
成及び引続きの酸化によるアルカリ性開環はハロゲンア
ントラニル酸を生じることが記載されている。この方法
の欠点は、すべての段階が著しい収量損失を伴うことで
ある。たとえば４，５- ジフルオルアントラニル酸の全
収量は３，４- ジフルオルアニリンから出発して米国特
許第４，８３３，２７０号明細書によれば理論値の３０
％のみである。最後に、後続のホフマン転位でフタルア
ミドを生じる無水ハロフタル酸のアンモノリシス及びイ
ソシアナートのハロゲンアントラニル酸の分解もすでに
公知である（ＣＡ１１３ ８９１６ｗ（１９９０）及び
Synthetic Communication１５（６）第４８５−４８９
頁（１９８５））。
【０００５】フタル酸アミドの開環は非選択的であり、
したがって４，５- ジ置換されたフタルイミドの場合を
除いて２つの異なる最終生成物が生じるので、この方法
は一般に使用することができない。
したがって４，５- ジ置換されたフタルイミドの場合を
除いて２つの異なる最終生成物が生じるので、この方法
は一般に使用することができない。
【０００６】更に、文献中にすでに銅によって触媒され
た、ハロゲンアリーレンのアンモノリシスがすでに記載
されている。たとえばこの方法で４- ブロムクロルベン
ゾールを水性アンモニア中で１０時間１２０℃及び約１
０バールで選択的に４- クロルアニリンに変換すること
ができる（Ｐ．Ｈ．グロギンズ(Groggins)：有機合成で
のユニットプロセス、Mc Grow-Hill Book Co., Inc.,ニ
ューヨーク、ＮＹ１９５２）、アンモノリシスによるア
ミノ化、第３４０−４１４頁、第３７７頁）。
た、ハロゲンアリーレンのアンモノリシスがすでに記載
されている。たとえばこの方法で４- ブロムクロルベン
ゾールを水性アンモニア中で１０時間１２０℃及び約１
０バールで選択的に４- クロルアニリンに変換すること
ができる（Ｐ．Ｈ．グロギンズ(Groggins)：有機合成で
のユニットプロセス、Mc Grow-Hill Book Co., Inc.,ニ
ューヨーク、ＮＹ１９５２）、アンモノリシスによるア
ミノ化、第３４０−４１４頁、第３７７頁）。
【０００７】ヨーロッパ特許第５１７８３号明細書に、
１- アミノ -４- ブロムアントラキノン -２- スルホン
酸を２５％アンモニア中で８０℃及び１５バールで触媒
量ＣｕＳＯ4 、５Ｈ2 Ｏの存在下で１０時間の反応時間
で反応させて、対応する１，４- ジアミノ化合物となす
ことが記載されている。
１- アミノ -４- ブロムアントラキノン -２- スルホン
酸を２５％アンモニア中で８０℃及び１５バールで触媒
量ＣｕＳＯ4 、５Ｈ2 Ｏの存在下で１０時間の反応時間
で反応させて、対応する１，４- ジアミノ化合物となす
ことが記載されている。
【０００８】ハンガリー特許第５４，１０４号明細書か
ら、３，５- ジヒドロキシ -４- ブロム安息香酸又は
３，５- ジアルコキシ -４- ブロム安息香酸アルキルエ
ステルを３５％アンモニア溶液中で１１８−１２８℃で
８−１１時間でＣｕＳＯ4 又はＣｕＯの存在下にアンモ
ノリシスして、対応する４- アミノ化合物となすことは
公知である。
ら、３，５- ジヒドロキシ -４- ブロム安息香酸又は
３，５- ジアルコキシ -４- ブロム安息香酸アルキルエ
ステルを３５％アンモニア溶液中で１１８−１２８℃で
８−１１時間でＣｕＳＯ4 又はＣｕＯの存在下にアンモ
ノリシスして、対応する４- アミノ化合物となすことは
公知である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中Ｘ及びＹは相互に無関係に水素、フ
ルオル、クロル又はブロムを示すが、同時に水素を示す
ことはできない。）なる化合物を製造するにあたり、一
般式ＩＩ
ルオル、クロル又はブロムを示すが、同時に水素を示す
ことはできない。）なる化合物を製造するにあたり、一
般式ＩＩ
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）
なる化合物と水性アンモニアとを銅- 触媒下に反応させ
ることを特徴とする、上記化合物の製造方法に関する。
なる化合物と水性アンモニアとを銅- 触媒下に反応させ
ることを特徴とする、上記化合物の製造方法に関する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】一般式Ｉ及びＩＩに於
て、置換基Ｘ及びＹは、ベンゾール環の任意の位置に存
在する。
て、置換基Ｘ及びＹは、ベンゾール環の任意の位置に存
在する。
【００１５】好ましい一般式Ｉの化合物は、４- フルオ
ルアントラニル酸、４- ブロムアントラニル酸、５- ク
ロルアントラニル酸、４- ブロム -５- クロルアントラ
ニル酸、並びに４，５- ジフルオルアントラニル酸であ
る。
ルアントラニル酸、４- ブロムアントラニル酸、５- ク
ロルアントラニル酸、４- ブロム -５- クロルアントラ
ニル酸、並びに４，５- ジフルオルアントラニル酸であ
る。
【００１６】水性アンモニアとは、好ましくは２０〜４
０％アンモニア溶液である。市販の２５又は３３％溶液
であるのが特に好ましい。アンモニアを、一般式ＩＩの
化合物に対して３モル量の化学量論上の要求量以上の
１：３〜１：６の過剰で使用するのが好ましい。
０％アンモニア溶液である。市販の２５又は３３％溶液
であるのが特に好ましい。アンモニアを、一般式ＩＩの
化合物に対して３モル量の化学量論上の要求量以上の
１：３〜１：６の過剰で使用するのが好ましい。
【００１７】銅触媒とは銅（Ｉ）化合物、特に好ましく
は酸化銅（Ｉ）である。銅触媒を、一般式ＩＩの化合物
に対して０．０９：１〜０．１５：１のモル割合で使用
するのが好ましい。
は酸化銅（Ｉ）である。銅触媒を、一般式ＩＩの化合物
に対して０．０９：１〜０．１５：１のモル割合で使用
するのが好ましい。
【００１８】本発明による反応を、不活性溶剤中で実施
するのが有利である。その際適する不活性溶剤の選択
は、第一に実際上の観点、たとえば出発化合物の溶解度
に適応させる。適する不活性溶剤は、たとえば酢酸エス
テル及びイソプロパノールである。
するのが有利である。その際適する不活性溶剤の選択
は、第一に実際上の観点、たとえば出発化合物の溶解度
に適応させる。適する不活性溶剤は、たとえば酢酸エス
テル及びイソプロパノールである。
【００１９】本発明による方法の好ましい実施形態で、
２０〜１１０℃の温度で及び２〜６、好ましくは４バー
ルの圧力で処理する。本発明による方法の他の実施形態
で加圧せずに２０〜４０℃の温度で処理する。反応をこ
の変法で約４０〜１８０分後に終了する。
２０〜１１０℃の温度で及び２〜６、好ましくは４バー
ルの圧力で処理する。本発明による方法の他の実施形態
で加圧せずに２０〜４０℃の温度で処理する。反応をこ
の変法で約４０〜１８０分後に終了する。
【００２０】反応の終了時に及び反応混合物の後処理の
前に、使用された銅を適するキレート化剤を用いて錯体
化するのが好ましい。適するキレート化剤は、特にエチ
レンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）である。
前に、使用された銅を適するキレート化剤を用いて錯体
化するのが好ましい。適するキレート化剤は、特にエチ
レンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）である。
【００２１】本発明による方法で、驚くべきことにオル
ト- 位の臭素原子しかアンモノリシスされず、臭素を含
めてハロゲン置換は他の環の位置で変化しないので、一
般式ＩＩの化合物をたとえば異性体混合物──これはた
とえばその合成での条件下で生じる──との混合物とし
ても使用することができる。たとえば２- ブロム -４-
フルオル安息香酸及び４- ブロム -２- フルオル安息香
酸から成る混合物中で、前者しか変換せず、後者を引続
き所望されたアントラニル酸から容易に分離することが
できる。
ト- 位の臭素原子しかアンモノリシスされず、臭素を含
めてハロゲン置換は他の環の位置で変化しないので、一
般式ＩＩの化合物をたとえば異性体混合物──これはた
とえばその合成での条件下で生じる──との混合物とし
ても使用することができる。たとえば２- ブロム -４-
フルオル安息香酸及び４- ブロム -２- フルオル安息香
酸から成る混合物中で、前者しか変換せず、後者を引続
き所望されたアントラニル酸から容易に分離することが
できる。
【００２２】一般式ＩＩの化合物は、一部公知であり、
公知方法に従って製造することができる。たとえば２-
ブロム -４- フルオル安息香酸を１- ブロム -３- フル
オルベンゾールから生じる２- ブロム -４- フルオルア
セトフエノンのアセチル化及び酸化によって得ることが
できる（Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, ８３第１１４２
頁、第１１４６頁（１９６４））。Ｊ．カルナタク(Kar
natak)大学 １．第３６頁（１９５６）で、２，４- ジ
ブロムアセトフエノンを過マンガン酸カリウムで酸化し
て２，４- ジブロム安息香酸となすことが記載されてい
る。J. Chem.Soc.８５，第１２６７頁以下参照（１９０
４）によれば、５- クロル -２- ブロム安息香酸を、５
- クロル -２- ブロムトルオールの硝酸- 酸化によって
得ることができる。
公知方法に従って製造することができる。たとえば２-
ブロム -４- フルオル安息香酸を１- ブロム -３- フル
オルベンゾールから生じる２- ブロム -４- フルオルア
セトフエノンのアセチル化及び酸化によって得ることが
できる（Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, ８３第１１４２
頁、第１１４６頁（１９６４））。Ｊ．カルナタク(Kar
natak)大学 １．第３６頁（１９５６）で、２，４- ジ
ブロムアセトフエノンを過マンガン酸カリウムで酸化し
て２，４- ジブロム安息香酸となすことが記載されてい
る。J. Chem.Soc.８５，第１２６７頁以下参照（１９０
４）によれば、５- クロル -２- ブロム安息香酸を、５
- クロル -２- ブロムトルオールの硝酸- 酸化によって
得ることができる。
【００２３】これに反して、一般式ＩＩＩ
【００２４】
【化６】
【００２５】（式中ＲはＣＨ3 であり、Ｘ' 及びＹ' は
相互に無関係にフルオル又はクロルを示す又はＸ' はク
ロル、Ｙ' はブロムを示すあるいはＲはＣＯＯＨであ
り、Ｘ' 及びＹ' はフルオル、クロル又はブロムを示す
が、同一であってはならない。）ある前駆物質は新規で
あり、同様に本発明の対象である。
相互に無関係にフルオル又はクロルを示す又はＸ' はク
ロル、Ｙ' はブロムを示すあるいはＲはＣＯＯＨであ
り、Ｘ' 及びＹ' はフルオル、クロル又はブロムを示す
が、同一であってはならない。）ある前駆物質は新規で
あり、同様に本発明の対象である。
【００２６】ＲはＣＨ3 又はＣＯＯＨ、Ｘ' はクロル、
Ｙ' はブロムを示すのが、特に好ましい。一般式ＩＩＩ
の化合物（式中ＲはＣＯＯＨを示す。）は、一般式ＩＩ
に含まれ、本発明による方法による一般式Ｉの化合物の
直接の前駆物質である。
Ｙ' はブロムを示すのが、特に好ましい。一般式ＩＩＩ
の化合物（式中ＲはＣＯＯＨを示す。）は、一般式ＩＩ
に含まれ、本発明による方法による一般式Ｉの化合物の
直接の前駆物質である。
【００２７】一般式ＩＩＩの化合物（式中ＲはＣＨ3 を
示す。）を、メチル基の酸化によって一般式ＩＩＩの化
合物（式中ＲはＣＯＯＨを示す。）に変えることができ
る。一般式ＩＩＩの化合物（式中ＲはＣＨ3 である。）
を、ハロゲン芳香族化学の通常の公知方法に従って製造
することができる。
示す。）を、メチル基の酸化によって一般式ＩＩＩの化
合物（式中ＲはＣＯＯＨを示す。）に変えることができ
る。一般式ＩＩＩの化合物（式中ＲはＣＨ3 である。）
を、ハロゲン芳香族化学の通常の公知方法に従って製造
することができる。
【００２８】したがってたとえば４- ブロム -５- クロ
ルアントラニル酸を、次の式に従って製造することがで
きる：
ルアントラニル酸を、次の式に従って製造することがで
きる：
【００２９】
【化７】
【００３０】その際出発化合物５- クロル -２，４- ジ
ブロムトルオールがたとえば３- クロルトルオール又は
２- ブロム -５- クロルトルオールの臭素化によって得
られる。
ブロムトルオールがたとえば３- クロルトルオール又は
２- ブロム -５- クロルトルオールの臭素化によって得
られる。
【００３１】
４- フルオルアントラニル酸の合成
ガラスフラスコ中に水性２５％アンモニア溶液６９ｇ
（１モルＮＨ3 ）中の酸化銅（Ｉ）１．３ｇ（０．００
９モル）を窒素下に予め入れる。これに撹拌下に２５℃
で５分以内で２５％アンモニア溶液１８ｇ（０．２７モ
ル）及び酢酸エチルエステル６０ｍｌ中に２- ブロム -
４- フルオル安息香酸２１．９ｇ（０．１モル）を含有
する溶液を加える。反応を、終了するまで窒素下に実施
する。安息香酸アンモニウムの添加後、反応温度を約４
０℃にまで上げる。最初の帯赤色酸化銅（Ｉ）懸濁液
は、濃い青色溶液に変わる。室温で１時間撹拌後、反応
を終了する。銅の錯体化のために、エチレンジアミンテ
トラ酢酸５．３ｇをバッチ中に入れ、塩酸でｐＨ３．１
に酸性化し、酢酸エチルを留去する。生成物を室温で単
離する。 収量：４- フルオロアントラニン酸１４．６ｇ、理論値
の９４％に相当。 ＨＰＬＣ：９９％ 融点：１９２−１９４℃13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リングされた、ＤＭＳＯ- ｄ6) δｐｐｍ １０１．２２５（ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２４．３Ｈ
ｚ、芳香族 Ｃ） １０２．３８ （ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２３．２Ｈ
ｚ，芳香族 Ｃ） １０６．８２５（芳香族 Ｃ） １３４．１８ （ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝１２Ｈｚ，芳
香族 Ｃ） １５３．７４ （ｄ， 3Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝１３．３６Ｈ
ｚ，芳香族 Ｃ） １６５．７５ （ｄ， 1Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２４７Ｈｚ，
芳香族 Ｃ） １６８．８３ (- ＣＯＯＨ） 〔例２〕 ４- フルオルアントラニル酸の合成 ２，４- ブロムフルオル安息香酸- 異性体混合物（ＨＰ
ＬＣ：７６．７％２-ブロム -４- フルオル安息香酸、
２３．３％４- ブロム -２- フルオル安息香酸）４３．
８ｇ（０．２モル）を、酢酸エチルエステル１６０ｇ中
に溶解し、５００ｍｌオートクレーブ中に満たす。これ
に順次に３３％アンモニア溶液６４ｇ（１．２４モ
ル）、水１８ｇ及び酸化銅（Ｉ）０．１ｇ（７・１０-4
モル）を加える。窒素で洗滌し、オートクレーブを閉
じ、１１０℃に１時間の撹拌下に加熱する。この際最大
約４バールの圧力を調整する。１時間更に反応させる。
温度は８０℃に下り、圧力を１バールに下げる。混合物
を冷却し、放圧し、有機相を上部で分離する。水性相に
ＥＤＴＡ１．５ｇを加え、塩酸でｐＨ３．１に調整す
る。懸濁液を、残存する酢酸エステルを除去するために
蒸留し、単離後酸混合物２６．２ｇが得られ、これはＨ
ＰＬＣによれば７９．７％２- アミノ -４- フルオロ安
息香酸及び１７．７％４- ブロム -２- フルオル安息香
酸から成る。生成物混合物と出発化合物混合物との組成
物中の僅かな相違は、２- ブロモ -４- フルオロ安息香
酸と２- アミノ -４- フルオロ安息香酸の検出で異なる
敏感性によって引き起こされる。
（１モルＮＨ3 ）中の酸化銅（Ｉ）１．３ｇ（０．００
９モル）を窒素下に予め入れる。これに撹拌下に２５℃
で５分以内で２５％アンモニア溶液１８ｇ（０．２７モ
ル）及び酢酸エチルエステル６０ｍｌ中に２- ブロム -
４- フルオル安息香酸２１．９ｇ（０．１モル）を含有
する溶液を加える。反応を、終了するまで窒素下に実施
する。安息香酸アンモニウムの添加後、反応温度を約４
０℃にまで上げる。最初の帯赤色酸化銅（Ｉ）懸濁液
は、濃い青色溶液に変わる。室温で１時間撹拌後、反応
を終了する。銅の錯体化のために、エチレンジアミンテ
トラ酢酸５．３ｇをバッチ中に入れ、塩酸でｐＨ３．１
に酸性化し、酢酸エチルを留去する。生成物を室温で単
離する。 収量：４- フルオロアントラニン酸１４．６ｇ、理論値
の９４％に相当。 ＨＰＬＣ：９９％ 融点：１９２−１９４℃13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リングされた、ＤＭＳＯ- ｄ6) δｐｐｍ １０１．２２５（ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２４．３Ｈ
ｚ、芳香族 Ｃ） １０２．３８ （ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２３．２Ｈ
ｚ，芳香族 Ｃ） １０６．８２５（芳香族 Ｃ） １３４．１８ （ｄ， 2Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝１２Ｈｚ，芳
香族 Ｃ） １５３．７４ （ｄ， 3Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝１３．３６Ｈ
ｚ，芳香族 Ｃ） １６５．７５ （ｄ， 1Ｊ（Ｃ- ＣＦ）＝２４７Ｈｚ，
芳香族 Ｃ） １６８．８３ (- ＣＯＯＨ） 〔例２〕 ４- フルオルアントラニル酸の合成 ２，４- ブロムフルオル安息香酸- 異性体混合物（ＨＰ
ＬＣ：７６．７％２-ブロム -４- フルオル安息香酸、
２３．３％４- ブロム -２- フルオル安息香酸）４３．
８ｇ（０．２モル）を、酢酸エチルエステル１６０ｇ中
に溶解し、５００ｍｌオートクレーブ中に満たす。これ
に順次に３３％アンモニア溶液６４ｇ（１．２４モ
ル）、水１８ｇ及び酸化銅（Ｉ）０．１ｇ（７・１０-4
モル）を加える。窒素で洗滌し、オートクレーブを閉
じ、１１０℃に１時間の撹拌下に加熱する。この際最大
約４バールの圧力を調整する。１時間更に反応させる。
温度は８０℃に下り、圧力を１バールに下げる。混合物
を冷却し、放圧し、有機相を上部で分離する。水性相に
ＥＤＴＡ１．５ｇを加え、塩酸でｐＨ３．１に調整す
る。懸濁液を、残存する酢酸エステルを除去するために
蒸留し、単離後酸混合物２６．２ｇが得られ、これはＨ
ＰＬＣによれば７９．７％２- アミノ -４- フルオロ安
息香酸及び１７．７％４- ブロム -２- フルオル安息香
酸から成る。生成物混合物と出発化合物混合物との組成
物中の僅かな相違は、２- ブロモ -４- フルオロ安息香
酸と２- アミノ -４- フルオロ安息香酸の検出で異なる
敏感性によって引き起こされる。
【００３２】２- アミノ -４- フルオロ安息香酸と４-
ブロモ -２- 安息香酸の分離。酸混合物２６．２ｇを、
水１６６ｍｌ中に懸濁する。３２％塩酸８０ｇを加え、
撹拌下に１時間７０℃で加熱する。懸濁液を２０℃に冷
却し、不溶性４- ブロム -２- フルオル安息香酸を吸引
濾取する。水５０ｍｌで洗滌し、乾燥後４- ブロム -２
- フルオル安息香酸９．４ｇが得られる。含有量（ＨＰ
ＬＣから）：７５％。酸は、まだ４- フルオルアントラ
ニル酸を含有する。塩酸性濾液を、苛性ソーダ溶液でｐ
Ｈ３．１に調整し、沈殿を１５℃で吸引濾取する。ハロ
ゲン不含になるまで洗滌し、乾燥する。 収量：４- フルオルアントラニル酸１６．７ｇ（０．１
０８モル）、これは安息香酸混合物に対して理論値の５
４％に相当し、２- ブロム -４- フルオル安息香酸に対
して理論値の約７２％に相当する。 ＨＰＬＣ：９９％より大きい。
ブロモ -２- 安息香酸の分離。酸混合物２６．２ｇを、
水１６６ｍｌ中に懸濁する。３２％塩酸８０ｇを加え、
撹拌下に１時間７０℃で加熱する。懸濁液を２０℃に冷
却し、不溶性４- ブロム -２- フルオル安息香酸を吸引
濾取する。水５０ｍｌで洗滌し、乾燥後４- ブロム -２
- フルオル安息香酸９．４ｇが得られる。含有量（ＨＰ
ＬＣから）：７５％。酸は、まだ４- フルオルアントラ
ニル酸を含有する。塩酸性濾液を、苛性ソーダ溶液でｐ
Ｈ３．１に調整し、沈殿を１５℃で吸引濾取する。ハロ
ゲン不含になるまで洗滌し、乾燥する。 収量：４- フルオルアントラニル酸１６．７ｇ（０．１
０８モル）、これは安息香酸混合物に対して理論値の５
４％に相当し、２- ブロム -４- フルオル安息香酸に対
して理論値の約７２％に相当する。 ＨＰＬＣ：９９％より大きい。
【００３３】〔例３〕
４- ブロムアントラニル酸の合成
窒素下、酸化銅（Ｉ）４．１ｇ（０．０２８７モル）を
水性２５％アンモニア溶液１４３ｇ（２．１モルＮＨ3)
中に予め存在させる。これに撹拌下に３０分以内でアン
モニア溶液５６ｇ（０．８モルＮＨ3)及び酢酸エチルエ
ステル１３０ｍｌ中の２，４- ジブロム安息香酸５８ｇ
（０．２０７ｍｌ）から成る２相混合物を加える。温度
は１８−４０℃の添加の間上昇する。１５分間４０℃で
撹拌する。銅を、ＥＤＴＡと錯体化する。アントラニル
酸を、塩酸でｐＨ３．１まで酸性化して沈殿させ、通常
の研究所操作に従って単離する。 収量：４０．９ｇ（０．１８９モル）４- ブロムアント
ラニル酸、これは理論値の９１．５％に相当する。 ＨＰＬＣ：９７．３％ ３００ＭＨｚ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6) δ（ｐｐｍ）：６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ） ７．６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） 〔例４〕 ４- ブロム -５- クロロアントラニル酸の合成 ａ）１- ブロムブタン９５０ｍｌ中に３- クロロトルオ
ール３１６．５ｇ（２．５ｍｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）
１２．５ｇに、０℃で撹拌下に臭素７９９ｇ（５モル）
を滴下する。４時間添加し、約1/2 時間０℃で後撹拌す
る。臭化水素発生の停止後、水２５０ｍｌを添加する。
相分離後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌
する。得られた粗生成物から、１- ブロムブタンを留去
する。ＧＣ- 含有率６９．５％及び異性体割合１８％で
５- クロル -２，４- ジブロムトルオール７１０ｇ
（２．５モル）が得られる。 融解範囲 ７０−７５℃。
水性２５％アンモニア溶液１４３ｇ（２．１モルＮＨ3)
中に予め存在させる。これに撹拌下に３０分以内でアン
モニア溶液５６ｇ（０．８モルＮＨ3)及び酢酸エチルエ
ステル１３０ｍｌ中の２，４- ジブロム安息香酸５８ｇ
（０．２０７ｍｌ）から成る２相混合物を加える。温度
は１８−４０℃の添加の間上昇する。１５分間４０℃で
撹拌する。銅を、ＥＤＴＡと錯体化する。アントラニル
酸を、塩酸でｐＨ３．１まで酸性化して沈殿させ、通常
の研究所操作に従って単離する。 収量：４０．９ｇ（０．１８９モル）４- ブロムアント
ラニル酸、これは理論値の９１．５％に相当する。 ＨＰＬＣ：９７．３％ ３００ＭＨｚ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6) δ（ｐｐｍ）：６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ） ７．６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） 〔例４〕 ４- ブロム -５- クロロアントラニル酸の合成 ａ）１- ブロムブタン９５０ｍｌ中に３- クロロトルオ
ール３１６．５ｇ（２．５ｍｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）
１２．５ｇに、０℃で撹拌下に臭素７９９ｇ（５モル）
を滴下する。４時間添加し、約1/2 時間０℃で後撹拌す
る。臭化水素発生の停止後、水２５０ｍｌを添加する。
相分離後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌
する。得られた粗生成物から、１- ブロムブタンを留去
する。ＧＣ- 含有率６９．５％及び異性体割合１８％で
５- クロル -２，４- ジブロムトルオール７１０ｇ
（２．５モル）が得られる。 融解範囲 ７０−７５℃。
【００３４】粗生成物を、非極性及び双極性非プロトン
性溶剤、たとえばベンジン、石油エーテル、ジクロメタ
ン、１，２- ジクロルエタン、イソプロピルブロミド、
１-ブロムブタンから再結晶して、５- クロル -２，４-
ジブロムトルオールが、３- クロルトルオールに対し
て理論値の７９％の収量で得られる。平均純度は９７−
９９．８％であり、融解範囲９２−９６℃である。
性溶剤、たとえばベンジン、石油エーテル、ジクロメタ
ン、１，２- ジクロルエタン、イソプロピルブロミド、
１-ブロムブタンから再結晶して、５- クロル -２，４-
ジブロムトルオールが、３- クロルトルオールに対し
て理論値の７９％の収量で得られる。平均純度は９７−
９９．８％であり、融解範囲９２−９６℃である。
【００３５】ＴＭＳに対して、ｐｐｍで 1Ｈ- ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ- ｄ6 中で３００ＭＨｚ） ２．３０（３Ｈ，ｓ） ７．７９（１Ｈ，ｓ） ７．８７（１Ｈ，ｓ） ｂ）丸底フラスコ中で、２- ブロム -５- クロルトルオ
ール５１．４ｇ（０．２５モル）、ジクロルエタン２５
ｍｌ及び鉄粉末１．５ｇを予め存在させる。撹拌下、３
８−４２℃で臭素４０ｇ（０．２５モル）を滴加する。
この際臭化水素が遊離する。添加の間、生成物が沈殿す
る。懸濁液を更にジクロルメタン３５ｍｌの添加によっ
て十分に撹拌して保つ。臭素の添加後、３０分撹拌す
る。室温で結晶スラリーをジクロルメタン２０ｍｌで溶
解し、鉄粉末を濾去する。有機相を、回転蒸発器で蒸発
する。５- クロル -２，４- ジブロムトルオール５８ｇ
が得られる。これは２- ブロム -５- クロルトルオール
に対して理論値の８１．６％に相当する。含有率（ＧＣ
から）：９１％、融解範囲 ９１−９５℃。 ｃ）５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸 ハステロイ（Hastelloy)- Ｃ加圧装置中で、酢酸３００
０ｇ中の５- クロロ-２，４- ジブロムトルオール（ガ
スクロマトグラフィーによって純度９７％）２９９ｇ
（１．０５モル）を、酢酸コバルト（ＩＩ）・４Ｈ2 Ｏ
１３０．８ｇ、酢酸マンガン（ＩＩ）・４Ｈ2 Ｏ
４．４ｇ及び臭化ナトリウム３５ｇの触媒作用下に５バ
ールの圧力及び約１３０℃の反応温度で６時間以内で圧
縮ガスを用いて酸化して、５- クロル -２，４- ジブロ
ム安息香酸となす。反応の収量後、常圧で酢酸２ｌを留
去し、５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸が沈殿す
る。次いで粗生成物を水１．５ｌ及び３２％苛性ソーダ
溶液１５０ｍｌ中で７０℃に加熱し、溶解し、冷却し、
濾液中に生成物をｐＨ１までに３２％塩酸１８０ｍｌを
用いて沈殿させる。吸引濾取し、洗滌し、乾燥し後、５
- クロル -２．４- ジブロム安息香酸２４７．７ｇが得
られ、これは理論値の７５％に相当する。
（ＤＭＳＯ- ｄ6 中で３００ＭＨｚ） ２．３０（３Ｈ，ｓ） ７．７９（１Ｈ，ｓ） ７．８７（１Ｈ，ｓ） ｂ）丸底フラスコ中で、２- ブロム -５- クロルトルオ
ール５１．４ｇ（０．２５モル）、ジクロルエタン２５
ｍｌ及び鉄粉末１．５ｇを予め存在させる。撹拌下、３
８−４２℃で臭素４０ｇ（０．２５モル）を滴加する。
この際臭化水素が遊離する。添加の間、生成物が沈殿す
る。懸濁液を更にジクロルメタン３５ｍｌの添加によっ
て十分に撹拌して保つ。臭素の添加後、３０分撹拌す
る。室温で結晶スラリーをジクロルメタン２０ｍｌで溶
解し、鉄粉末を濾去する。有機相を、回転蒸発器で蒸発
する。５- クロル -２，４- ジブロムトルオール５８ｇ
が得られる。これは２- ブロム -５- クロルトルオール
に対して理論値の８１．６％に相当する。含有率（ＧＣ
から）：９１％、融解範囲 ９１−９５℃。 ｃ）５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸 ハステロイ（Hastelloy)- Ｃ加圧装置中で、酢酸３００
０ｇ中の５- クロロ-２，４- ジブロムトルオール（ガ
スクロマトグラフィーによって純度９７％）２９９ｇ
（１．０５モル）を、酢酸コバルト（ＩＩ）・４Ｈ2 Ｏ
１３０．８ｇ、酢酸マンガン（ＩＩ）・４Ｈ2 Ｏ
４．４ｇ及び臭化ナトリウム３５ｇの触媒作用下に５バ
ールの圧力及び約１３０℃の反応温度で６時間以内で圧
縮ガスを用いて酸化して、５- クロル -２，４- ジブロ
ム安息香酸となす。反応の収量後、常圧で酢酸２ｌを留
去し、５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸が沈殿す
る。次いで粗生成物を水１．５ｌ及び３２％苛性ソーダ
溶液１５０ｍｌ中で７０℃に加熱し、溶解し、冷却し、
濾液中に生成物をｐＨ１までに３２％塩酸１８０ｍｌを
用いて沈殿させる。吸引濾取し、洗滌し、乾燥し後、５
- クロル -２．４- ジブロム安息香酸２４７．７ｇが得
られ、これは理論値の７５％に相当する。
【００３６】1Ｈ- ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-
ｄ6 ）δ- 値（ｐｐｍ） ８．０５（１Ｈ，ｓ）；８．０８（１Ｈ，ｓ） １２．０−１５．７（１Ｈ，巾広Ｈ／Ｄ）13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リング、ＤＭＳＯ- ｄ6) δｐｐｍ １１９．１４ （芳香族 Ｃ） １２５．２１８ （芳香族 Ｃ） １３１．４９ （芳香族 Ｃ） １３２．９１７５（芳香族 Ｃ） １３４．３６ （芳香族 Ｃ） １３７．９８ （芳香族 Ｃ） １６５．５０ （- ＣＯＯＨ） ｄ）４- ブロム -５- クロルアントラニル酸 酸化銅（Ｉ）２．８ｇ（０．０１９６モル）を、２５％
水性アンモニア溶液１２０ｍｌ（ＮＨ3 １．６モルに相
当）中に窒素下に懸濁する。これに２５℃で撹拌下に４
０分以内で５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸６
３．２ｇ（０．２モル）、２５％水性ＮＨ3 １６０ｍｌ
（２．１４モルＮＨ3 に相当) 及び酢酸エステル１８０
ｍｌを有する懸濁液を、酸素の除去下に滴加する。温度
は添加の間約３５℃に上昇する。２1/4 時間３０℃で撹
拌する。次いでエチレンジアミンテトラ酢酸１１．６ｇ
（０．０４モル）を混合物に加え、塩酸でｐＨ３．１ま
で酸性化する。酢酸エステルを、９０℃までに留去し、
アントラニル酸を懸濁液の冷却撹拌後吸引濾取し、洗滌
する。４- ブロム -５- クロルアントラニル酸４８．２
ｇが淡褐色粉末として得られる。これは５- クロル -
２，４- ジブロム安息香酸に対して理論値の９６．２％
に相当する。 含有率（ＨＰＬＣ）：９５％13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リング、ＤＭＳＯ- ｄ6) δ- 値（ｐｐｍ） １１０．４９４（芳香族 Ｃ） １１７．４２３（芳香族 Ｃ） １２０．６５２（芳香族 Ｃ） １２６．９０７（芳香族 Ｃ） １３１．７２６（芳香族 Ｃ） １５０．７４３（芳香族 Ｃ） １６７．９１３（- ＣＯＯＨ） 〔例５〕 ５- クロルアントラニル酸の合成 例１と同様に処理する。 収量：理論値の９７％。 ＨＰＬＣ：９０％ 融点：２３３−２３５℃ 〔例６〕 ４，５- ジフルオルアントラニル酸の合成 例１と同様に処理する。 収量：理論値の９１％ ＨＰＬＣ：９９％ 融点：１８０−１８２℃
ｄ6 ）δ- 値（ｐｐｍ） ８．０５（１Ｈ，ｓ）；８．０８（１Ｈ，ｓ） １２．０−１５．７（１Ｈ，巾広Ｈ／Ｄ）13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リング、ＤＭＳＯ- ｄ6) δｐｐｍ １１９．１４ （芳香族 Ｃ） １２５．２１８ （芳香族 Ｃ） １３１．４９ （芳香族 Ｃ） １３２．９１７５（芳香族 Ｃ） １３４．３６ （芳香族 Ｃ） １３７．９８ （芳香族 Ｃ） １６５．５０ （- ＣＯＯＨ） ｄ）４- ブロム -５- クロルアントラニル酸 酸化銅（Ｉ）２．８ｇ（０．０１９６モル）を、２５％
水性アンモニア溶液１２０ｍｌ（ＮＨ3 １．６モルに相
当）中に窒素下に懸濁する。これに２５℃で撹拌下に４
０分以内で５- クロル -２，４- ジブロム安息香酸６
３．２ｇ（０．２モル）、２５％水性ＮＨ3 １６０ｍｌ
（２．１４モルＮＨ3 に相当) 及び酢酸エステル１８０
ｍｌを有する懸濁液を、酸素の除去下に滴加する。温度
は添加の間約３５℃に上昇する。２1/4 時間３０℃で撹
拌する。次いでエチレンジアミンテトラ酢酸１１．６ｇ
（０．０４モル）を混合物に加え、塩酸でｐＨ３．１ま
で酸性化する。酢酸エステルを、９０℃までに留去し、
アントラニル酸を懸濁液の冷却撹拌後吸引濾取し、洗滌
する。４- ブロム -５- クロルアントラニル酸４８．２
ｇが淡褐色粉末として得られる。これは５- クロル -
２，４- ジブロム安息香酸に対して理論値の９６．２％
に相当する。 含有率（ＨＰＬＣ）：９５％13 Ｃ- ＮＭＲ（７５ＭＨｚ， 1Ｈ- 巾広バンドデカップ
リング、ＤＭＳＯ- ｄ6) δ- 値（ｐｐｍ） １１０．４９４（芳香族 Ｃ） １１７．４２３（芳香族 Ｃ） １２０．６５２（芳香族 Ｃ） １２６．９０７（芳香族 Ｃ） １３１．７２６（芳香族 Ｃ） １５０．７４３（芳香族 Ｃ） １６７．９１３（- ＣＯＯＨ） 〔例５〕 ５- クロルアントラニル酸の合成 例１と同様に処理する。 収量：理論値の９７％。 ＨＰＬＣ：９０％ 融点：２３３−２３５℃ 〔例６〕 ４，５- ジフルオルアントラニル酸の合成 例１と同様に処理する。 収量：理論値の９１％ ＨＰＬＣ：９９％ 融点：１８０−１８２℃
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、銅触媒を用いて
容易にハロゲンアントラニル酸を製造することができ
る。
容易にハロゲンアントラニル酸を製造することができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ギユンター・バルテルス
ドイツ連邦共和国、ブルクウエーデル、
フオン・エルツ−ストラーセ、18アー
(72)発明者 ハンス−ユルゲン・シユミット
ドイツ連邦共和国、ゼールツエ、ホー
ヘ・ストラーセ、１
(56)参考文献 特開 平４−356449（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 227/08
B01J 23/72
C07C 63/70
C07C 229/56
C07B 61/00 300
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｘ及びＹは相互に無関係に水素、フルオル、クロ
ル又はブロムを示すが、同時に水素を示すことはできな
い。） なる化合物を製造するにあたり、一般式ＩＩ 【化２】 （式中Ｘ及びＹは上述の意味を有する。） なる化合物と水性アンモニアとを銅- 触媒下に加圧せず
に、２０〜４０℃の温度で、４０〜１８０分間反応させ
ることを特徴とする、上記化合物の製造方法。 - 【請求項２】 水性アンモニアとして２０〜４０％アン
モニア溶液を使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 アンモニアを、一般式ＩＩの化合物に対
して３モル量の化学量論上の要求量以上の１：３〜１：
６の過剰で使用する、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 銅触媒として銅（Ｉ）化合物を使用す
る、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 銅触媒を、一般式ＩＩの化合物に対して
０．０９：１〜０．１５：１のモル割合で使用する、請
求項１ないし４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 一般式ＩＩＩ 【化３】 （式中ＲはＣＨ3 であり、Ｘ' およびＹ' は相互に無関
係にフルオル又はクロルを示す又はＸ' はクロル、Ｙ'
はブロムを示すあるいはＲはＣＯＯＨであり、Ｘ' 及び
Ｙ' はフルオル、クロル又はブロムを示すが、同一であ
ってはならない。） なる化合物。 - 【請求項７】 ＲはＣＨ3 、Ｘ' はクロル、Ｙ' ブロム
を示す、請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 ＲはＣＯＯＨ、Ｘ' はクロル、Ｙ' はブ
ロムを示す、請求項６記載の化合物。
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