JP3375084B2 - ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶 - Google Patents
ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶Info
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Description
の結晶およびその製造方法に関する。
S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−3[[(3S,5S)−5
−(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン−3−イ
ル]チオ]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−
2−エン−2−カルボン酸(以下、本明細書中では、便
宜的にS−4661という)は、ピロリジルチオカルバ
ペネム誘導体であり、抗菌剤として有用な化合物であ
る。
−(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン−3−イ
ル]チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]
−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸」、あるい
は 「(1R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロ
キシエチル]−2−[(3S,5S)−5−スルファモ
イルアミノメチル−1−ピロリジン−3−イル]チオ−
1−メチル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン
酸」 とも命名される。
されている。しかし、特開平5−294970号公報で
は、非晶質を単離した例しか記載されていない。S−4
661の非晶質の固体は保存中の安定性が不十分であ
り、通常の保存条件下で長期間保存すると、変色し、か
つ純度の低下を起こすという問題があった。従って、こ
のS−4661を、医薬、特に注射剤として開発するた
めには、非晶質の製剤にくらべて保存安定性が高い結晶
性の製剤とすることが望まれている。
良するために、各種の結晶が研究されている。このた
め、S−4661の各種の結晶が確認されている。
61の結晶として、I型結晶と、II型結晶とが開示さ
れている。ここで、I型結晶およびII型結晶は、以下
に示すようなX線回折における特徴的な回折角度(2
θ)のピークを有する: I型:7.32、14.72、18.62、20.4
2、21.1、22.18、23.88、および29.
76(度) II型:6.06、12.2、14.56、17.
0、18.38、20.68、24.38、24.6
0、25.88、および30.12(度) (X線回折測定条件:CuKα線、1.54オングスト
ローム(モノクロメーター)、管電圧40kV、管電流
40mA)。
をさらに改良することが、依然として望まれていた。
の目的は、保存安定性等に優れた取り扱い性の良い新規
結晶およびその製造方法を提供することである。
およびその製造方法を提供することを目的とする。
ンが、回折角度(2θ)=13.04、14.98、1
5.88、16.62、20.62、21.06、2
2.18、23.90、26.08、28.22および
28.98(度)に主ピークを有する、(+)−(4
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−7−オキソ−3[[(3S,5
S)−5−(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン
−3−イル]チオ]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
薬が提供される。
注射剤である。
粉末充填製剤である。
ターンが、回折角度(2θ)=6.78、6.96、1
5.74、17.92、21.16、23.56、およ
び25.80(度)に主ピークを有する、(+)−(4
R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエ
チル]−4−メチル−7−オキソ−3[[(3S,5
S)−5−(スルファモイルアミノメチル)ピロリジン
−3−イル]チオ]−1−アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト−2−エン−2−カルボン酸またはその水和物の
結晶が提供される。
(5)の結晶を製造する方法であって、 (A) (+)−(4R,5S,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキ
ソ−3[[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミ
ノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 (B) 工程(A)で得られた水溶液から結晶を析出さ
せる工程と、 を包含する。
(1)に記載の結晶を製造する方法であって、 (A) (+)−(4R,5S,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキ
ソ−3[[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミ
ノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸を水中に溶解する工程と、 (B’) 工程(A)で得られた水溶液から結晶を析出
させる工程であって、ここで、該析出する結晶の粉末X
線回折による回折パターンが、回折角度(2θ)=6.
78、6.96、15.74、17.92、21.1
6、23.56、および25.80(度)に主ピークを
有する、工程と、 (C) 工程(B’)で得られた結晶を乾燥する工程
と、 を包含する。
X線測定結果である。
線測定結果である。
線測定結果である。
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキ
ソ−3[[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミ
ノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸(S−4661)は、ピロリジルチオカルバペネム誘
導体である。S−4661は抗菌剤として有用な化合物
であり、経口または非経口で投与される。これらの化合
物は広範囲の抗菌スペクトルを有し、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌のいずれにも効果がある。
よい。S−4661の分子内塩結晶は次式で示されるベ
タイン構造であると考えられる。
り、目的とする成分以外の対イオンが含まれない純粋な
形であるため、より好ましい。
晶として、新たに2種類の異なる結晶形が存在すること
がわかった。この2種類の結晶形を以下、各々III型
およびIV型という。III型結晶およびIV型結晶
は、粉末X線回折で得られる特徴的なピークにより識別
される。これらの結晶は、水和物であってもよい。好ま
しくは、III型結晶は、2水和物であり、IV型結晶
は、1水和物である。
θ)を示す。
15.74、17.92、21.16、23.56、お
よび25.80(度)。
8、15.88、16.62、20.62、21.0
6、22.18、23.90、26.08、28.22
および28.98(度) (X線回折測定条件:CuKα線、1.54オングスト
ローム(モノクロメーター)、等電圧40kV、管電流
40mA) 本発明の結晶をX線回折により測定した場合、そのピ
ークは、測定機器により、もしくは測定条件などによ
り、多少の測定誤差を生ずることがある。具体的には例
えば、2θの値として、±0.2程度の測定誤差が生ず
る場合があり、非常に精密な設備を使用した場合でも、
±0.1程度の測定誤差が生ずる場合がある。従って、
各結晶構造の同定にあたっては、その測定誤差を考慮す
るべきである。なお、X線回折における測定誤差を考慮
したとしても、上述した、I型〜IV型結晶のX線回折
における特徴的なピークはそれぞれまったく異なる。従
って、X線回折法により、本発明の結晶と他の結晶との
異同は容易に確認できる。
る。III型およびIV型の結晶は、従来のI型および
II型の結晶よりも安定性が高いので好適である。II
I型とIV型とを比較すると、IV型結晶の方が、II
I型結晶よりもさらに安定性が高いので好適である。
きる。例えば、特開平5−294970号公報に開示さ
れた方法が可能である。具体的には、例えば、4−ヒド
ロキシピロリジン−2−カルボン酸またはその誘導体を
出発物質として用いる。4−ヒドロキシピロリジン−2
−カルボン酸誘導体の4位の水酸基をメルカプト基に変
換する工程;2位のカルボキシ基をヒドロキシメチル基
に変換する工程;該ヒドロキシメチル基の水酸基を直接
スルファミド化するか、またはアミノ基に変換後スルフ
ァモイル化する工程;および必要ならば保護基Y1の離
脱を行う工程;を包含する工程によりピロリジン誘導体
が調製され得る。これら各工程の順序は適宜入れ換える
ことができる。そして得られたピロリジン誘導体のピロ
リジン環の4位を必要に応じて脱保護することによりS
H基とする。次いで、カルバペネム誘導体と反応させ
て、ピロリジルカルバペネム誘導体が得られる。
よって得られ得る。
水からの再結晶により得られる。
II型結晶を乾燥することにより得られる。
合成されたS−4661を溶液から結晶化することによ
り得ることができる。具体的には例えば、S−4661
を、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなどの有機溶媒、水、あるいはその混合溶液
から結晶化する。好ましくは、水単独を溶媒として用い
る。無機イオンなどを含まない実質的に純粋な水から結
晶を析出させることが好ましい。ここで用いられ得るア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、イソブタノールなどがあげられる。有機溶媒
と水との混合溶媒を用いる場合には、その混合割合は、
水/有機溶媒が1:0.5〜1:100(v/v)であ
ることが好ましい。
くは水、または上記有機溶媒との混合溶媒に溶解して、
S−4661溶液を調製する。このS−4661溶液の
濃度は、約5〜40重量%であることが好ましい。S−
4661の結晶をこの溶液中から析出させるためには、
冷却および/または撹拌などの、任意の晶析操作を行い
得る。好ましくは約0〜10℃に冷却しながら、溶液を
撹拌することにより、S−4661の結晶が得られる。
より単一結晶として得られ得る。例えば、水または水/
エタノール系からS−4661を結晶化することにより
III型結晶が得られる。好ましくは、水から結晶化さ
せる。
結晶が析出する場合がある。例えば、I型結晶またはI
I型結晶が析出する場合があり得る。従って、III型
結晶を選択的に効率良く析出させるためには、その種結
晶を用いることが好ましい。
燥される。乾燥方法としては、従来公知の乾燥方法が採
用され得る。例えば、アスピレーターなどによる減圧下
における乾燥方法が可能である。乾燥条件としては具体
的には例えば、10℃〜50℃の温度が好ましく、より
好ましくは、15℃〜40℃であり、さらに好ましくは
室温である。また圧力は、例えば、10〜300mmH
gが好ましく、より好ましくは、0〜100mmHgで
あり、さらに好ましくは0〜50mmHgであり、特に
好ましくは10〜40mmHgである。乾燥時間は、例
えば、1分間〜1時間が好ましく、より好ましくは、2
〜30分間であり、さらに好ましくは5〜20分間であ
る。
より必ずしも一定ではないが、好ましくは2水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。
料として好適に使用され得る。さらに、以下に説明する
ように、III型結晶を中間体として用いると、IV型
結晶を容易に製造することができるので、III型結晶
は、IV型結晶の製造のための中間体として非常に有効
である。
することにより容易に得ることができる。乾燥方法とし
ては、従来公知の乾燥方法が採用され得る。好ましく
は、加熱下かつ減圧下で乾燥される。具体的には例え
ば、20℃〜100℃の温度が好ましく、より好ましく
は、30℃〜70℃であり、さらに好ましくは40℃〜
60℃である。また圧力は、例えば、0〜100mmH
gが好ましく、より好ましくは、0〜30mmHgであ
り、さらに好ましくは0〜20mmHgであり、特に好
ましくは0〜10mmHgである。乾燥時間は、例え
ば、1〜20時間が好ましく、より好ましくは、2〜1
5時間であり、さらに好ましくは5〜10時間である。
り必ずしも一定ではないが、好ましくは、1水和物であ
る。結晶中の有機溶媒残存量は、結晶化方法、乾燥条件
などにより異なり、一定ではない。なお、好ましくは、
IV型結晶は、2水和のIII型結晶を乾燥することに
より、1水和物として単離される。
れ、工業的に利用価値の高い、S−4661の結晶が得
られる。
ペネム誘導体が従来用いられていた任意の医薬用途に用
いることができる。特に、抗菌剤として有用である。
ちIII型結晶およびIV型結晶の各々を、単独で用い
てもよく、あるいはその混合物として含有してもよい。
本発明の製剤が2種の結晶を混合物として含有する場
合、各結晶は任意の混合割合で含有され得る。保存安定
性の面で、III型結晶よりもIV型結晶の方が優れて
いるので、IV型結晶を用いることがより好ましい。
る場合の投与形態は、経口または、非経口投与である。
投与の形態としては、注射剤(静脈注射、筋肉注射、点
滴、皮下注射用アンプル剤、バイアル剤、液剤、懸濁剤
など)、外用剤、局所投与剤(点耳剤、点鼻剤、点眼
剤、軟膏剤、乳剤、スプレー剤、坐剤など)、経口投与
剤などがある。特に注射剤は、本発明の結晶を含む粉末
充填製剤または凍結乾燥製剤を用いて調製できる。
安定剤、浸潤剤、乳化剤、その他の添加剤などを含有し
てもよい。それらは製剤学的、薬理学的に利用可能で、
ピロリジルチオカルバペネム誘導体に対しても影響を与
えない物質であることが必要である。例えば、経口用の
製剤には乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、シュークロース、コンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマル
酸などが含有される。非経口用の製剤には、溶剤(アル
コール、緩衝剤、オレイン酸メチル、水など)、緩衝
剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤(p−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソ
ルビン酸など)、吸収促進剤(グリセリンのモノまたは
ジオクタン酸エステル)、抗酸化剤、芳香剤、鎮痛剤、
懸濁剤、副作用抑制剤、作用増強物質(吸収***調節
剤、酵素分解防止剤、β−ラクタメース阻害剤、他種抗
菌剤など)などが含有され得る。
投与量は患者の年齢、疾患の種類および状態、使用する
化合物の種類などによって異なる。一般的には、患者に
1日当たり1mg/個体(外用)と約4000mg/個
体(静注)との間の量であり、必要に応じてそれ以上の
量も投与され得る。本発明の結晶は、感染症の治癒のた
めに、1回投与量が例えば、1mg(外用)では1日数
回、1000mg(静注)では、1日2〜4回程度投与
される。
抗菌剤として用いる場合、対象となる菌は、従来ピロリ
ジルチオカルバペネム誘導体が対象としていた任意の菌
である。グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対し
て強い抗菌力を示す。
0.0g)を加えて約50〜55℃に加温溶解し、50
℃以上を維持しながらこの溶液を活性炭素(600m
g)でプレコートしたろ過機に通してろ過した。ろ過液
を15〜20℃に冷却した後、III型結晶の種結晶
(20mg)を投入し、約120分攪拌して結晶を析出
させ、さらに0〜5℃に冷却して2時間熟成した。これ
にイソプロピルアルコール(200ml)を約1時間か
けて流入した後、0〜5℃で2時間、さらに同じ温度で
1晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶
を、80%イソプロピルアルコール水(40ml)で洗
浄した後、水道水を用いたアスピレーターにより、約1
0分間室温で減圧(20〜30mmHg)乾燥して、S
−4661 III型結晶(18.1g)を得た(回収
率90.5%)。
られた結晶においては、粉末X線回折による回折パター
ンが、回折角度(2θ)=6.78、6.96、15.
74、17.92、21.16、23.56、および2
5.80(度)に主ピークが存在した。また、回折角度
(2θ)=11.56、11.74、13.38、1
4.90、16.88、18.92、19.82、2
2.18、23.02、24.96、25.32、2
6.52、27.66、28.40、29.70、3
1.26、33.00、34.40、39.46および
39.70(度)に比較的に低いピークが存在した。
S14.05 実測値: C39.53、H6.14、N12.40、
S14.06 含水率 理論値(2水和物):7.89% カールフィッシャー水分計(KF)測定値:7.74% 融点:173℃(分解)。
を、ガラス製シャーレに広げ、50℃、減圧(0〜5m
mHg)下で約7H静置して乾燥して、IV型結晶
(4.8g)を得た(回収率96.0%)。得られた結
晶の粉末X線測定結果を、図2に示す。得られた結晶に
おける粉末X線回折による回折パターンには、回折角度
(2θ)=13.04、14.98、15.88、1
6.62、20.62、21.06、22.18、2
3.90、26.08、28.22および28.98
(度)に主ピークが存在した。また、回折角度(2θ)
=23.42、24.20、24.46、27.54、
31.70、34.14、34.36、34.92、3
9.82および45.24(度)に比較的に低いピーク
が存在した。
S14.62 実測値: C41.01、H5.92、N12.83、
S14.56 含水率 理論値(1水和物):4.11% カールフィッシャー水分計(KF)測定値:4.28% 融点:173℃(分解)。
った。
折パターンには、回折角度(2θ)=6.62、13.
04、15.44、16.58、17.64、20.8
8、23.26、25.02および25.52(度)に
主ピークが存在した。
った。
施例2の方法に従って、IV型結晶を調製した。得られ
た結晶の粉末X線測定結果を、図3に示す。
パターンには、回折角度(2θ)=12.90、15.
74、16.48、23.78、および25.92
(度)に主ピークが存在した。
S14.62 実測値: C41.93、H6.03、N13.02、
S14.52 含水率 理論値(1水和物):4.11% カールフィッシャー水分計(KF)測定値:4.3% (安定性評価) このようにして得られた本発明の結晶の保存安定性を
評価した。その結果、従来のI型結晶またはII型結晶
に比べて、本発明のIII型結晶が貯蔵安定性に優れ、
そしてIV型結晶が、さらに貯蔵安定性に優れることが
わかった。
結晶)と比較して評価した結果を具体的に示す。
4で得られたIV型結晶との安定性を比較した。
間、2週間および1箇月間とした。この保存期間の間、
サンプルを開放されたシャーレ中に保存した。
および力価の測定を行った。
度試験法II水分定量法により試験を行った。ただし、溶
剤として、カールフィッシャー用ホルムアミド・メタノ
ール混液IIを用いた。
たIV型結晶、およびII型結晶ならびにS-4661の標準品を
それぞれ約0.025gずつ精密に量った。それぞれのサンプ
ルを水に溶かして正確に100mLとした。この溶液10mL
ずつを正確に量り、それぞれに内標準溶液5mLを正確に
加えた。内標準溶液としては、アセトアミノフェン水溶
液(濃度1/20000:水溶液20000mL中にアセトアミノフ
ェン1gの濃度)を用いた。その後、それぞれに水を加
えて50mLとした。IV型結晶またはII型結晶から調製さ
れた溶液を試料溶液とした。S-4661の標準品から調製さ
れた溶液を標準溶液とした。試料溶液および標準溶液の
それぞれ10μLにつき、次の条件で液体クロマトグラ
フ法により試験を行った。試料溶液において、内標準物
質のピーク面積に対するS-4661のピーク面積の比QTを
求めた。標準溶液において、内標準物質のピーク面積に
対するS-4661のピーク面積の比Q5を求めた。
管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル
化シリカゲル(L−column ODS)を充てんする。
トニトリル混液(191:9) 流量:S-4661の保持時間が約8〜9分になるように調
整する(毎分約1mL)。
件で操作するとき、S-4661、内標準物質の順に溶出し、
その分離度が3以上のものを用いる。
ぎた辺りから、水分が一定(約10%)になっていること
がわかる。他方、IV型結晶では、長期にわたって、初期
の水分量がほぼ維持されていた。これにより、II型結晶
は吸湿するが、IV型結晶はほとんど吸湿しないことが確
認された。
が、IV型結晶では、大きな変化は確認されなかった。
があるので、秤取を行う際には、ドライチャンバー内で
作業を行う必要がある。また、その他の作業を行う場合
にも、恒湿の状態にして作業を行う必要である。一方、
IV型結晶は40℃75%RHの環境下でも吸湿は見られないた
め、これらの作業を省略することが可能である。またそ
の他の試験結果からも、II型結晶よりも、IV型結晶のほ
うが安定であることが判明した。
IV型結晶250mgを100mLの生理食塩水に溶解
して注射剤を調製し、薬効評価を行えば、従来のI型結
晶およびII型結晶と同様の薬効があることが確認され
る。
その製造方法が提供される。さらに本発明によれば、粉
末充填製剤等に使用可能な新規結晶およびその製造方法
が提供される。
Claims (7)
- 【請求項1】粉末X線回折による回折パターンが、回折
角度(2θ)=13.04、14.98、15.88、
16.62、20.62、21.06、22.18、2
3.90、26.08、28.22および28.98
(度)に主ピークを有する、(+)−(4R,5S,6
S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−
メチル−7−オキソ−3[[(3S,5S)−5−(ス
ルファモイルアミノメチル)ピロリジン−3−イル]チ
オ]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸またはその水和物の結晶。 - 【請求項2】請求項1に記載の結晶を含有する医薬。
- 【請求項3】注射剤である、請求項2に記載の医薬。
- 【請求項4】粉末充填製剤である、請求項2に記載の医
薬。 - 【請求項5】粉末X線回折による回折パターンが、回折
角度(2θ)=6.78、6.96、15.74、1
7.92、21.16、23.56、および25.80
(度)に主ピークを有する、(+)−(4R,5S,6
S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−
メチル−7−オキソ−3[[(3S,5S)−5−(ス
ルファモイルアミノメチル)ピロリジン−3−イル]チ
オ]−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エ
ン−2−カルボン酸またはその水和物の結晶。 - 【請求項6】請求項5に記載の結晶を製造する方法であ
って、 (A) (+)−(4R,5S,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキ
ソ−3[[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミ
ノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸またはその水和物を水中に溶解する工程と、 (B) 工程(A)で得られた水溶液から結晶を析出さ
せる工程と、 を包含する、方法。 - 【請求項7】請求項1に記載の結晶を製造する方法であ
って、 (A) (+)−(4R,5S,6S)−6−[(1
R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキ
ソ−3[[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミ
ノメチル)ピロリジン−3−イル]チオ]−1−アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン
酸またはその水和物を水中に溶解する工程と、 (B’) 工程(A)で得られた水溶液から結晶を析出
させる工程であって、ここで、該析出する結晶の粉末X
線回折による回折パターンが、回折角度(2θ)=6.
78、6.96、15.74、17.92、21.1
6、23.56、および25.80(度)に主ピークを
有する、工程と、 (C) 工程(B’)で得られた結晶を乾燥する工程
と、 を包含する、方法。
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