ES2252205T3 - Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem. - Google Patents

Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem.

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ES2252205T3
ES2252205T3 ES01917764T ES01917764T ES2252205T3 ES 2252205 T3 ES2252205 T3 ES 2252205T3 ES 01917764 T ES01917764 T ES 01917764T ES 01917764 T ES01917764 T ES 01917764T ES 2252205 T3 ES2252205 T3 ES 2252205T3
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Masayuki C/O Shionogi & Co. Ltd. Takahira
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Abstract

Cristal de ácido (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S, 5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirro-

Description

Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina derivada del pirrolidiltiocarbapenem y un método para producir la misma.
Estado de la técnica
El compuesto ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pi-
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico (de aquí en adelante denominado simplemente como S-4661), cuya estructura está representada por la fórmula que aparece a continuación, es un derivado del pirrolidiltiocarbapenem, que es a su vez un compuesto muy útil como fármaco antimicrobiano.
1
Debe advertirse que este compuesto se denomina también "ácido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo [3.2.0.]hept-2-ene-2-carboxílico" o "ácido (1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoilaminometil-1-pirrolidin-3-il]tio-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxílico".
En el Journal of Antibiotics (Diario de Antibióticos), vol. 49, nº 2, 1996, páginas 199-209, se describe la síntesis y actividad biológica del S-4661. En Tethraedron, vol. 53, nº 5, páginas 1635-1646 se describe una síntesis alternativa del S-4661.
El S-4661 se describe en EP-A-557122. Sin embargo, en EP-A-557122 aparecen sólo ejemplos en los que se había aislado una forma amorfa del mismo. El sólido amorfo del S-4661 tiene una estabilidad de almacenamiento insuficiente, por lo que un almacenamiento prolongado en condiciones típicas de almacenamiento tiene consecuencias negativas de decoloración y reducción de la pureza. Por consiguiente, a fin de desarrollar el S-4661 como medicamento, sobre todo como inyección, es conveniente disponer de una preparación cristalina cuya estabilidad de almacenamiento sea mayor que la de las preparaciones amorfas.
Por esta razón, se han estudiado diversos cristales de S-4661 para mejorar la estabilidad de almacenamiento y facilitar el manejo del S-4661, entre otros objetivos. Como resultado, se han confirmado diversos cristales de S-4661.
Por ejemplo, en EP-A-758651 se da a conocer un cristal de tipo I y un cristal de tipo II del S-4661. Los picos del cristal de tipo I y del cristal de tipo II tienen ángulos de difracción característicos (2\theta) en la difracción por rayos X, es decir:
Tipo I: 7.32, 14.72, 18.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 y 29.76 (grados), y
Tipo II: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88, y 30.12 (grados)
(condiciones para la medición de difracción por rayos X: rayo CuK\alpha, monocromador de 1.54 Angstrom), voltaje del tubo 40 kV, corriente del tubo 40 mA).
No obstante, sigue habiendo necesidad en la técnica de mayores mejoras en la estabilidad del S-4661.
Problemas que debe resolver la invención
La presente invención resuelve los problemas convencionales que se han descrito más arriba. Un objeto de la presente invención es suministrar un nuevo cristal que posea excelente estabilidad de almacenamiento y sea sumamente fácil de manejar, entre otras ventajas, así como un método para producir el mismo.
Otro objeto de la presente invención es suministrar un nuevo cristal aplicable a una preparación de relleno en polvo y un método para producir la misma.
Divulgación de la invención Medios para resolver los problemas
(1) Según la presente invención, se suministra un cristal de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico que tiene un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados), o un hidrato del
mismo.
(2) Según la presente invención, se suministra un medicamento que contiene un cristal de (1).
(3) En un aspecto, el método según la presente invención es un método para formar un medicamento inyectable que consiste en disolver el cristal de (1) en un disolvente adecuado.
(4) En una realización, el medicamento de (2) es una preparación de relleno en polvo.
(5) Según la presente invención, se suministra también un cristal de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico que posee un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), o un hidrato del mismo.
(6) En un aspecto, el método según la presente invención es un método para producir un cristal de (5), consistente en los siguientes pasos: (A) disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirroli-din-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo, y (B) depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal de
(5).
(7) En otro aspecto, el método según la presente invención es un método para producir un cristal de (1), consistente en los siguientes pasos: (A) disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino-metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo 3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo; (B') depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal de (5), en donde un esquema de difracción del cristal depositado en difracción por rayos X en fase de polvo tiene picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), y (C) secar el cristal obtenido en el paso (B') a una temperatura de 20ºC a 100ºC y a una presión de (0 a 13.330 Pa; 0
a 100 mmHg).
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el resultado de la medición de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de tipo III obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el resultado de la medición de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de tipo IV obtenido en el Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra el resultado de la medición de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de tipo IV obtenido en el Ejemplo 4.
Modo mejor de llevar a cabo la invención
Realizaciones de la invención
Explicación del S-4661
El compuesto ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pi-
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-ácido carboxílico (S-4661) es un derivado de pirrolidiltiocarbapenem. El S-4661 es útil como fármaco antimicrobiano y se administra por vía oral o parenteral. Este compuesto tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana y es eficaz contra cualquier bacteria gram-positiva o gram-negativa.
Un cristal del S-4661 que se ha descrito más arriba puede ser un cristal de sal interior. Se cree que el cristal de sal interior de S-4661 tiene una estructura de betaína representada por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Este cristal de sal interior es el preferible, ya que dicho cristal es una forma pura que no contiene más contra-iones que el componente que interesa, a diferencia de la sal de Na o similar.
El resultado de la medición de difracción por rayos X en fase de polvo reveló que existen dos nuevos tipos de forma cristalina. S-466 Estos dos tipos de forma cristalina se denominarán de aquí en adelante tipo III y tipo IV, respectivamente. El cristal de tipo III y el cristal de tipo IV se identifican por sus picos característicos obtenidos en difracción por rayos X en fase de polvo. Estos cristales pueden ser hidratos. Preferiblemente, el cristal de tipo III debe ser un dihidrato y el cristal de tipo IV un monohidrato.
A continuación se indican los ángulos de difracción (2\theta) de los picos principales característicos de cada cristal.
Tipo III: ángulo de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados).
Tipo IV: ángulo de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados).
(condiciones para la medición de difracción por rayos X: rayo CuK\alpha, 1.54 Angstroms (monocromador), voltaje del tubo 40 kV, corriente del tubo 40 mA).
Si se mide el cristal de la presente invención mediante difracción por rayos X, puede darse hasta cierto punto un error de medición en los picos, dependiendo del aparato de medición o de las condiciones de ésta. En concreto, por ejemplo, en el valor de 2\theta puede darse un error de medición de aproximadamente \pm0.2. Aunque se use un equipo de muy alta precisión, puede darse un error de medición de aproximadamente \pm0.2. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta los errores de medición al identificar la estructura de cada cristal. Debe advertirse que, aun teniendo en cuenta el error de medición en la difracción de rayos X, los picos característicos de los cristales de tipo I a tipo IV descritos más arriba son totalmente diferentes unos de otros. Por lo tanto, puede usarse la difractometría por rayos X para confirmar fácilmente la diferencia entre los cristales de la presente invención y otros
cristales.
La producción de estos cristales de S-4661 constituye un nuevo hallazgo. La estabilidad de los cristales de los tipos III y IV es más alta que la de los cristales de los tipos convencionales I y II. Por lo tanto, los cristales de tipo III y IV son preferibles a los cristales de tipo I y II. Al comparar el tipo III con el tipo IV se observa que la estabilidad del cristal de tipo IV es más alta que la del cristal de tipo III. Por lo tanto, el cristal de tipo IV es preferible al cristal de tipo III.
Método de síntesis del S-4661
El S-4661 se puede sintetizar mediante métodos convencionales ya conocidos. Por ejemplo, se dispone de un método divulgado en EP-A557122. En concreto, por ejemplo, se emplea el ácido 4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico o un derivado del mismo como material de arranque. Los pasos del método son: convertir un grupo hidroxílico en la posición 4 del derivado del ácido 4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico a un grupo mercapto; convertir un grupo carboxílico en la posición 2 a grupo hidroximetílico; convertir un grupo hidroxílico del grupo hidroximetílico directamente a sulfamida, o convertirlo a grupo amino y luego convertirlo a sulfamoil, y opcionalmente quitar un grupo protector Y1; luego ya se puede preparar el derivado de pirrolidina. Se puede cambiar a voluntad el orden de los pasos. La posición 4 de un anillo de pirrolidina del derivado de pirrolidina resultante se puede desproteger opcionalmente a un grupo SH. A continuación se hace reaccionar el derivado de pirrolidina con un derivado de carbapenem para obtener un derivado de pirrolidil carbapenem.
Método de producción de cristales
El cristal de S-4661 de la presente invención puede obtenerse mediante un método de recristalización o similar.
En una materialización, el cristal de tipo III de la presente invención se obtiene mediante recristalización desde agua.
En otra materialización, el cristal de tipo IV de la presente invención se obtiene secando el cristal de tipo III.
Método de producción del cristal de tipo III
El cristal de tipo III del S-4661 puede obtenerse, por ejemplo, cristalizando el S-4661 sintetizado mediante el método anteriormente descrito a partir de la solución. En concreto, por ejemplo, el S-4661 se cristaliza de un disolvente orgánico (por ej. alcohol, acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano), agua o de una mezcla de los mismos. Preferiblemente debe usarse agua sola como disolvente y los cristales deben depositarse preferiblemente desde agua sustancialmente pura que no contenga iones inorgánicos o similares. Entre los alcoholes que pueden usarse en este caso están el metanol, el etanol, el isopropanol y el isobutanol. Si se usa un disolvente mixto de disolvente orgánico y agua, la proporción de mezcla agua/disolvente orgánico debe ser preferiblemente de 1:0.5 a 1:100 (v/v).
Para obtener el cristal de tipo III, se disuelve el S-4661 preferiblemente en agua o en el disolvente mezcla de agua y de un disolvente orgánico descrito más arriba para preparar la solución de S-4661. La concentración de la solución de S-4661 debe ser preferiblemente de aproximadamente 5 a 40% del peso. Para depositar un cristal de S-4661 desde la solución, puede ejecutarse cualquier operación de cristalización, como el enfriamiento y/o la agitación o similares. Preferiblemente, la solución debe agitarse mientras se la enfría a unos 0 a 10ºC para obtener un cristal de S-4661.
El cristal de tipo III puede obtenerse como monocristal controlando las condiciones de cristalización. Por ejemplo, el cristal de tipo III puede obtenerse cristalizando el S-4661 desde agua o desde un sistema agua/etanol. Preferiblemente, el cristal de tipo III debe cristalizarse desde agua.
Aquí, si no se emplea un cristal simiente, puede depositarse un cristal de tipo que no sea el tipo III. Por ejemplo, puede depositarse el cristal de tipo I del cristal de tipo II. Por lo tanto, es preferible emplear un cristal simiente para depositar el cristal de tipo III de forma selectiva y eficiente.
Tras la cristalización desde la solución, el cristal se puede secar opcionalmente. A tal fin se pueden usar métodos de secado convencionales bien conocidos. Por ejemplo, se puede usar un método de secado a presión reducida por medio de un ventilador o similar. Las condiciones específicas de secado pueden ser, por ejemplo, las siguientes: la temperatura debe ser de 10ºC a 50ºC, preferiblemente de 15ºC a 40ºC, y mejor aún temperatura ambiente. La presión debe ser, por ejemplo, de (1,333 a 40,000 Pa; de 10 a 300 mmHg), preferiblemente de (0 a 13,330 Pa; de 0 a 100 mmHg), mejor aun de (0 a 6666 Pa; de 0 a 50 mmHg) y especialmente preferible de (1,333 a 5333 Pa; de 10 a 40 mmHg). El tiempo de secado será, por ejemplo, de 1 minuto a 1 hora, preferiblemente de 2 a 30 minutos y mejor aun de 5 a 20 minutos.
El contenido en humedad del cristal de tipo III no tiene por qué ser necesariamente constante, sino que depende de las condiciones de secado y de almacenamiento. El cristal de tipo III debe ser preferiblemente un dihidrato. La cantidad de disolvente orgánico que queda en el cristal no es constante, sino que varía dependiendo del método de cristalización, las condiciones de secado y otras similares.
Como ocurre con otros cristales, el cristal de tipo III puede usarse preferiblemente como material para preparaciones farmacéuticas. Además, como se explica más adelante, el cristal de tipo III puede usarse como intermediario para producir fácilmente el cristal de tipo IV. Por lo tanto, el cristal de tipo III es muy útil como intermediario para la producción del cristal de tipo IV.
Método de producción del cristal de tipo IV
El cristal de tipo IV puede obtenerse fácilmente; la mejor manera es secando el cristal de tipo III anteriormente descrito. Como método de secado pueden adoptarse métodos de secado convencionales ya conocidos. Preferiblemente, el secado debe llevarse a cabo aplicando calor y presión reducida. Concretamente, por ejemplo, la temperatura debe ser de 20ºC a 100ºC, preferiblemente de 30ºC a 70ºC y mejor aun de 40ºC a 60ºC. Además, la presión debe ser, por ejemplo, de (0 a 13,333 Pa; a 100 mmHg), preferiblemente de (0 a 4,000 Pa; de 0 a 30 mmHg), mejor aun de (0 a 2,666 Pa; de 0 a 20 mmHg) y especialmente preferible de (0 a 1,333 Pa; de 0 a 10 mmHg). El tiempo de secado será, por ejemplo, de 1 a 20 horas, preferiblemente de 2 a 15 horas y mejor aun de 5 a 10 horas.
El contenido en humedad del cristal de tipo IV no tiene por qué ser necesariamente constante, sino que depende de las condiciones de secado y de almacenamiento. No obstante, el cristal de tipo IV debe ser preferiblemente un monohidrato. La cantidad de disolvente orgánico que queda en el cristal no es constante, sino que varía dependiendo del método de cristalización, las condiciones de secado y otras similares. Debe advertirse que preferiblemente debe aislarse el cristal de tipo IV como monohidrato secando un cristal dihidrato de tipo III.
De este modo, según la presente invención, se obtiene un cristal del S-4661 con una excelente estabilidad de almacenamiento como cristal y una alta utilidad industrial.
Medicamentos que contienen los cristales de la presente invención
Los cristales de la presente invención pueden emplearse como preparaciones para cualquier aplicación de medicamento en la que se hayan usado de forma convencional derivados del pirrolidiltiocarbapenem. Estos cristales son especialmente útiles como fármacos antimicrobianos.
La preparación de la presente invención puede contener uno solo de cualquiera de los dos cristales anteriormente descritos (esto es, el cristal de tipo III o el cristal de tipo IV) o bien una mezcla de ambos. Si la preparación de la presente invención contiene la mezcla de los dos cristales, se pueden mezclar los mismos en una proporción arbitraria. El cristal de tipo IV es superior al cristal de tipo III en términos de estabilidad de almacenamiento. Por lo tanto, debe usarse preferiblemente el cristal de tipo IV.
Cuando se administre una composición que contiene un cristal de la presente invención como fármaco antimicrobiano, deberá ser por vía oral o parenteral. Entre las formas de dosificación están las inyecciones (ampollas, viales, soluciones, suspensiones y similares para inyecciones intravenosas, intramusculares, gota a gota e hipodérmicas), agentes externos, agentes administrados tópicamente (gotas para oídos, gotas nasales, gotas para los ojos, pomadas, emulsiones, agentes en spray, supositorios y otros similares) y agentes administrados oralmente. En particular, la inyección puede preparase usando una preparación de relleno en polvo o una preparación liofilizada que contenga el cristal de la presente invención.
Las preparaciones descritas más arriba pueden contener cualquier excipiente apropiado, un agente auxiliar, un estabilizador, un humectante, un emulgente u otros aditivos, dependiendo de la forma de dosificación. Deben ser sustancias que se puedan utilizar tanto desde el punto de vista farmacéutico como farmacológico y que no influyan en los derivados del pirrolidiltiocarbapenem. Por ejemplo, las preparaciones orales pueden contener lactosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, arcilla, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao, etilenglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico y similares. Las preparaciones parenterales pueden contener un disolvente (alcohol, tampones, oleato de metilo, agua y similares), una solución tampón, un agente de dispersión, un agente disolvente auxiliar, un estabilizador (metil p-hidroxibenzoato o etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico y similares), un inductor de absorción (un mono-o dioctanato de glicerina), un antioxidante, un perfume, un analgésico, un agente de dispersión, un inhibidor de efecto adverso, un potenciador de acción (un agente para regular la absorción y eliminación, un inhibidor para la descomposición de enzimas, un inhibidor de \beta-lactamasa, otros fármacos antimicrobianos) y otros similares.
La dosis del cristal del derivado de pirrolidiltiocarbapenem de la presente invención varía en función de la edad del paciente, el tipo y estado de la enfermedad, el tipo del compuesto usado y otros factores similares. En general, la dosis diaria oscilará de 1 mg/paciente (aplicación externa) a unos 4000 mg/paciente (inyección intravenosa). Se puede administrar una cantidad igual o mayor que esta última si es necesario. Para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, se administrará el cristal de la presente invención, por ejemplo, varias veces al día si la dosis es de 1 mg (aplicación externa) y de 2 a 4 veces al día si la dosis es de 1000 mg (inyección intravenosa).
Cuando el cristal del derivado de pirrolidiltiocarbapenem de la presente invención se use como fármaco antimicrobiano, las bacterias de destino serán todas aquellas a las que se haga frente con derivados de pirrolidiltiocarbapenem convencionales. El cristal ha demostrado una fuerte actividad antimicrobiana tanto contra las bacterias gram-positivas como contra las gram-negativas.
Ejemplos Ejemplo 1 Método de producción del cristal de tipo III
Se añadió S-4661 en bruto (20.0 g) a agua con los iones intercambiados (360 ml) y se disolvió calentándolo de 50 a 55ºC, a lo que siguió la filtración de la solución por un instrumento de filtrado recubierto de carbono activado (600 mg), mientras se mantenía la temperatura a 50ºC como mínimo. Tras enfriar el filtrado hasta 15º a 20ºC, se añadió a la solución un cristal simiente del tipo de cristal III (20 mg) y se agitó durante unos 120 minutos para que se depositara un cristal. Después se enfrió el cristal hasta 0 a 5ºC y se le dejó madurar dos horas. Se añadió a la solución alcohol isopropilo (200 ml) durante 1 hora aproximadamente. A continuación se depositó otra vez el cristal y se le dejó madurar a 0 a 5ºC durante 2 horas y otra vez durante la noche a la misma temperatura. Luego se filtró el cristal de impurezas. El cristal resultante se lavó con agua de alcohol isopropilo al 80% (40 ml), y a continuación se secó a presión reducida (2,666 a 4,000 Pa; de 20 a 30 mmHg) con un aspirador usando agua del grifo a temperatura ambiente durante unos 10 minutos para obtener el cristal del S-4661 de tipo III (18.1 g) (tasa de recuperación:
90.5%).
En la Figura 1. se muestra el resultado del cristal resultante medido en difracción por rayos X en fase de polvo. Para este cristal resultante, el esquema de difracción de la difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados). Además, se hallaban presentes picos relativamente bajos a estos ángulos de difracción (2\theta) = 11.56, 11.74, 13.38, 14.90, 16.88, 18.92, 19.82, 22.18, 23.02, 24.96, 25.32, 26.52, 27.66, 28.40, 29.70, 31.26, 33.00, 34.40, 39.46 y 39.70 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O
Valores teóricos C39.46, H6.18, N12.27, S14.05
Valores analíticos C39.53, H6.14, N12.40, S14.06 
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
Valor teórico (dihidrato): 7.89%
Medidor de humedad Kart Fischer (KF)
valor medido: 7.74%
Punto de fusión: 173ºC (descomposición).
Ejemplo 2 Método de producción del cristal de tipo IV
Se esparció el cristal de tipo III (5.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 de más arriba por una placa de Petri de vidrio y se le dejó unas 7 horas en reposo a 50ºC y a presión reducida (de 0 a 667 Pa; de 0 a 5 mmHg) para que se secase. De este modo, se obtuvo un cristal (4.8 g.) de tipo IV (tasa de recuperación: 96.0%). En la Figura 2 se muestra el resultado del cristal resultante medido en difracción por rayos X en fase de polvo. El esquema de difracción del cristal resultante en la difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados). Además, se hallaban presentes picos relativamente bajos a estos ángulos de difracción (2\theta) = 23.42, 24.20, 24.46, 27.54, 31.70, 34.14, 34.36, 34.92, 39.82 y 45.24 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O
Valores teóricos C41.08, H5.98, N12.78, S14.62
Valores analíticos C41.01, H5.92, N12.83, S14.56 
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
Valor teórico (dihidrato): 4.11%
Medidor de humedad Kart Fischer (KF) valor medido: 4.28%
Punto de fusión: 173ºC (descomposición).
Ejemplo 3 Reproducibilidad de producción del cristal de tipo III
Se llevó a cabo un experimento de repetición para confirmar la reproducibilidad del Ejemplo 1 anteriormente descrito.
El esquema de difracción del cristal de tipo III resultante en difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.62, 13.04, 15.44, 16.58, 17.64, 20.88, 23.26, 25.02 y 25.52 (grados).
Ejemplo 4 Reproducibilidad de producción del cristal de tipo IV
Se llevó a cabo un experimento de repetición para confirmar la reproducibilidad del Ejemplo 2 anteriormente descrito.
Se usó el cristal de tipo III obtenido en el Ejemplo 3 anteriormente descrito para preparar un cristal de tipo IV según el método del Ejemplo 2 anteriormente descrito. En la Figura 3 se muestra el resultado del cristal resultante medido en difracción por rayos X en fase de polvo.
El esquema de difracción del cristal de tipo IV resultante en la difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 12.90, 15.74, 16.48, 23.78 y 25.92 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O
Valores teóricos C41.08, H5.98, N12.78, S14.62
Valores analíticos C41.93, H6.03, N13.02, S14.52 
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
Valor teórico (monohidrato): 4.11%
Medidor de humedad Kart Fischer (KF) valor medido: 4.3%
Evaluación de estabilidad
Se evaluó la estabilidad de almacenamiento del cristal de la presente invención obtenido del modo descrito. El resultado reveló que el cristal de tipo III de la presente invención posee una excelente estabilidad de almacenamiento en comparación con los cristales convencionales de tipo I o II, y también que la excelencia de la estabilidad de almacenamiento del cristal de tipo IV de la presente invención es aún mayor.
A continuación se muestra el resultado concreto de la evaluación de la comparación de la estabilidad de los cristales de la presente invención con la de un cristal convencional (cristal de tipo II).
Se comparó la estabilidad del cristal de tipo II del S-4661 (cristal convencional) con la del cristal de tipo IV obtenido en el Ejemplo 4 descrito más arriba.
En primer lugar se describe el método de ensayo.
Las condiciones de almacenamiento fueron 40ºC y 75% de RH. Los períodos de almacenamiento fueron de 1 semana, 2 semanas y 1 mes. Durante estos períodos se almacenaron muestras en placas de Petri abiertas.
Tras almacenarlas de esta manera, se midió la humedad y la potencia de cada muestra.
Se midió la humedad según los REQUISITOS PARA PRODUCTOS ANTIBIÓTICOS DE JAPÓN, Ensayos Generales, DETERMINACIÓN DE HUMEDAD II, Determinación de Agua. Debe advertirse que como disolvente se usó la mezcla II de formamida-metanol de Karl Fischer.
Se realizó un ensayo de potencia con el siguiente método: se midió con precisión 0.025 g de cada uno de los siguientes cristales: el de tipo IV obtenido en el Ejemplo 4, el del tipo II y un producto estándar del S-4661. Se disolvió cada muestra en agua, hasta exactamente 100 mL. Se midió exactamente 10 mL. de cada solución, a lo que se añadió 5 ml de solución interna estándar. Como solución interna estándar se usó solución acuosa de acetaminofeno (concentración 1/20000: 1 g de acetaminofeno en 20000 ml de la solución). A continuación se añadió agua a cada solución hasta 50 mL. Como soluciones de muestra se usaron las soluciones preparadas a partir de los cristales de tipo IV o II. Como solución estándar se usó una solución preparada a partir de un producto estándar de S-4661. Se sometió 10 \muL de cada una de las soluciones de muestra y de la solución estándar a cromatografía líquida en las siguientes condiciones. Para la solución de muestra se obtuvo la proporción Q_{T} del área del pico del S-4661 con respecto al área del pico de la sustancia interna estándar. Para la solución estándar se obtuvo la proporción Q_{S} del área del pico del S-4661 con respecto al área del pico de la sustancia interna estándar.
Condiciones operativas
Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 240 nm).
Columna: se llenó un tubo de acero inoxidable con un diámetro interior de unos 4.6 mm y una longitud de unos 15 cm con 5 \mum de gel de silicio octadecilsililado para cromatografía líquida (columna L ODS).
Temperatura de la columna: temperatura constante de unos 25ºC.
Fase móvil: mezcla de 2 mmol/L de tampón fosfato pH 5.8/acetonitrilo (191:9).
Tasa de flujo: se ajustó la misma de forma que el tiempo de retención del S-4661 fuera de 8 a 9 minutos (1 mL/min) aproximadamente.
Selección de columna: se usó 10 \muL de solución estándar y se llevó a cabo la operación en las condiciones operativas anteriormente descritas. Se usó una columna que arrastró por lavado el S-4661 y la sustancia interna estándar, por este orden, con una resolución entre el S-4661 y la sustancia interna estándar de al menos 3.
Las potencias se calcularon según la siguiente expresión:
Potencia por cada mg de cristal de tipo IV o II (\mug/mg) =
\frac{Q_{T}}{Q_{s}} X \frac{\text{Peso (mg) del producto estándar de S - 4661 (título)}}{\text{Peso (mg) equivalente al producto deshidratado del cristal}}x 1000
Estos son los resultados del ensayo:
Resultado de la medición de humedad Unidad (%)
Período de almacenamiento Tipo II Tipo IV
Tiempo Inicial 4.56 4.62
1 semana 9.51 4.79
2 semanas 10.36 4.89
1 mes 10.31 4.99
3
En el caso del cristal de tipo II, puede entenderse que la humedad aumentó con el transcurso del tiempo y que se hizo constante a las dos semanas aproximadamente (alrededor del 10%). Por otra parte, en el caso del cristal de tipo IV, la cantidad inicial de humedad se mantuvo durante mucho tiempo. Se confirmó que mientras el cristal de tipo II absorbe humedad, el cristal de tipo IV no absorbe sustancialmente nada de la misma.
\newpage
Resultado de la medición de humedad Unidad (\mug/mg)
Tiempo de almacenamiento Tipo II Tipo IV
Tiempo Inicial 983.2 993.3
1 semana 956.2 990.8
2 semanas 923.0 992.4
1 mes 826.4 981.5
4
En el caso del cristal de tipo II se confirmó que la potencia disminuyó con el transcurso del tiempo. En el caso del cristal IV no se observó ningún cambio significativo.
Como puede apreciarse del resultado de la medición de humedad, el cristal de tipo II posee capacidad de absorción de la humedad. Por lo tanto, debe llevarse a cabo un proceso para pesar el cristal de tipo II en una cámara seca. También deben llevarse a cabo otros procesos a humedad constante. Por otra parte, no se ha observado que el cristal de tipo IV absorba humedad en un ambiente de 40ºC y 75% RH, por lo que se pueden omitir los procesos descritos más arriba. Otros resultados de ensayo revelaron que el cristal de tipo IV era más estable que el cristal de tipo II.
Evaluación de preparaciones
Las preparaciones que emplean el cristal de la presente invención se evalúan de la siguiente forma. Se disuelven 250 mg del cristal de tipo IV en 100 mL de suero fisiológico para preparar una inyección. Si se aprecia la eficacia de la inyección, se confirma que el cristal de tipo IV posee una eficacia similar a la de los cristales convencionales de tipo I y II.
Aplicaciones industriales Efectos de la invención
Según la presente invención, se suministran nuevas formas cristalinas con excelente estabilidad de almacenamiento y un método para las mismas. Además, según la presente invención, se suministran nuevas formas cristalinas que pueden usarse en preparaciones de relleno en polvo y similares y un método para las mismas.

Claims (7)

1. Cristal de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxíli-con un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados), o un hidrato del mismo.
2. Medicamento que contiene un cristal según la reivindicación 1.
3. Método para formar un medicamento inyectable que consiste en disolver el cristal según la reivindicación 1 en un disolvente apropiado.
4. Medicamento según la reivindicación 2, en donde el medicamento es una preparación de relleno en polvo.
5. Cristal de ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbo-xílico que posee un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), o un hidrato del mismo.
6. Método para producir un cristal según la reivindicación 5, consistente en los siguientes pasos:
(A)
disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino- metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo, y
(B)
depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal según la reivindicación 5.
7. Método para producir un cristal según la reivindicación 1, consistente en los siguientes pasos:
(A)
disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino- metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo, y
(B')
depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal según la reivindicación 5, en donde el esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo tiene picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), y
(C)
secar el cristal obtenido en el paso (B') a una temperatura de 20ºC a 100ºC y a una presión de (0 a 13,330 Pa; 0 a 100 mmHg).
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