ES2252205T3 - Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem. - Google Patents
Nueva forma cristalina derivada de un pirrolidiltiocarbapenem.Info
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Abstract
Cristal de ácido (+)-(4R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S, 5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirro-
Description
Nueva forma cristalina derivada de un
pirrolidiltiocarbapenem.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina derivada del pirrolidiltiocarbapenem y un método
para producir la misma.
El compuesto ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pi-
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico (de aquí en adelante denominado simplemente como S-4661), cuya estructura está representada por la fórmula que aparece a continuación, es un derivado del pirrolidiltiocarbapenem, que es a su vez un compuesto muy útil como fármaco antimicrobiano.
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico (de aquí en adelante denominado simplemente como S-4661), cuya estructura está representada por la fórmula que aparece a continuación, es un derivado del pirrolidiltiocarbapenem, que es a su vez un compuesto muy útil como fármaco antimicrobiano.
Debe advertirse que este compuesto se denomina
también "ácido
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo
[3.2.0.]hept-2-ene-2-carboxílico"
o "ácido (1R,
5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(3S,5S)-5-sulfamoilaminometil-1-pirrolidin-3-il]tio-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxílico".
En el Journal of Antibiotics (Diario de
Antibióticos), vol. 49, nº 2, 1996, páginas
199-209, se describe la síntesis y actividad
biológica del S-4661. En Tethraedron, vol. 53, nº 5,
páginas 1635-1646 se describe una síntesis
alternativa del S-4661.
El S-4661 se describe en
EP-A-557122. Sin embargo, en
EP-A-557122 aparecen sólo ejemplos
en los que se había aislado una forma amorfa del mismo. El sólido
amorfo del S-4661 tiene una estabilidad de
almacenamiento insuficiente, por lo que un almacenamiento prolongado
en condiciones típicas de almacenamiento tiene consecuencias
negativas de decoloración y reducción de la pureza. Por
consiguiente, a fin de desarrollar el S-4661 como
medicamento, sobre todo como inyección, es conveniente disponer de
una preparación cristalina cuya estabilidad de almacenamiento sea
mayor que la de las preparaciones amorfas.
Por esta razón, se han estudiado diversos
cristales de S-4661 para mejorar la estabilidad de
almacenamiento y facilitar el manejo del S-4661,
entre otros objetivos. Como resultado, se han confirmado diversos
cristales de S-4661.
Por ejemplo, en
EP-A-758651 se da a conocer un
cristal de tipo I y un cristal de tipo II del
S-4661. Los picos del cristal de tipo I y del
cristal de tipo II tienen ángulos de difracción característicos
(2\theta) en la difracción por rayos X, es decir:
- Tipo I: 7.32, 14.72, 18.62, 20.42, 21.1, 22.18, 23.88 y 29.76 (grados), y
- Tipo II: 6.06, 12.2, 14.56, 17.0, 18.38, 20.68, 24.38, 24.60, 25.88, y 30.12 (grados)
(condiciones para la medición de
difracción por rayos X: rayo CuK\alpha, monocromador de 1.54
Angstrom), voltaje del tubo 40 kV, corriente del tubo 40
mA).
No obstante, sigue habiendo necesidad en la
técnica de mayores mejoras en la estabilidad del
S-4661.
La presente invención resuelve los problemas
convencionales que se han descrito más arriba. Un objeto de la
presente invención es suministrar un nuevo cristal que posea
excelente estabilidad de almacenamiento y sea sumamente fácil de
manejar, entre otras ventajas, así como un método para producir el
mismo.
Otro objeto de la presente invención es
suministrar un nuevo cristal aplicable a una preparación de relleno
en polvo y un método para producir la misma.
(1) Según la presente invención, se suministra un
cristal de ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico
que tiene un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase
de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción
(2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18,
23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados), o un hidrato del
mismo.
mismo.
(2) Según la presente invención, se suministra un
medicamento que contiene un cristal de (1).
(3) En un aspecto, el método según la presente
invención es un método para formar un medicamento inyectable que
consiste en disolver el cristal de (1) en un disolvente
adecuado.
(4) En una realización, el medicamento de (2) es
una preparación de relleno en polvo.
(5) Según la presente invención, se suministra
también un cristal de ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico
que posee un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase
de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción
(2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80
(grados), o un hidrato del mismo.
(6) En un aspecto, el método según la presente
invención es un método para producir un cristal de (5), consistente
en los siguientes pasos: (A) disolver en agua ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirroli-din-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico
o un hidrato del mismo, y (B) depositar el cristal de una solución
acuosa obtenida en (A) en presencia de un cristal simiente que sea
un cristal de
(5).
(5).
(7) En otro aspecto, el método según la presente
invención es un método para producir un cristal de (1), consistente
en los siguientes pasos: (A) disolver en agua ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino-metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo
3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico
o un hidrato del mismo; (B') depositar el cristal de una solución
acuosa obtenida en (A) en presencia de un cristal simiente que sea
un cristal de (5), en donde un esquema de difracción del cristal
depositado en difracción por rayos X en fase de polvo tiene picos
principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96,
15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), y (C) secar el cristal
obtenido en el paso (B') a una temperatura de 20ºC a 100ºC y a una
presión de (0 a 13.330 Pa; 0
a 100 mmHg).
a 100 mmHg).
La Figura 1 muestra el resultado de la medición
de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de
tipo III obtenido en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el resultado de la medición
de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de
tipo IV obtenido en el Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra el resultado de la medición
de la difracción por rayos X en fase de polvo para un cristal de
tipo IV obtenido en el Ejemplo 4.
Realizaciones de la
invención
El compuesto ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pi-
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-ácido carboxílico (S-4661) es un derivado de pirrolidiltiocarbapenem. El S-4661 es útil como fármaco antimicrobiano y se administra por vía oral o parenteral. Este compuesto tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana y es eficaz contra cualquier bacteria gram-positiva o gram-negativa.
rrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-ácido carboxílico (S-4661) es un derivado de pirrolidiltiocarbapenem. El S-4661 es útil como fármaco antimicrobiano y se administra por vía oral o parenteral. Este compuesto tiene un amplio espectro de actividad antibacteriana y es eficaz contra cualquier bacteria gram-positiva o gram-negativa.
Un cristal del S-4661 que se ha
descrito más arriba puede ser un cristal de sal interior. Se cree
que el cristal de sal interior de S-4661 tiene una
estructura de betaína representada por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este cristal de sal interior es el preferible, ya
que dicho cristal es una forma pura que no contiene más
contra-iones que el componente que interesa, a
diferencia de la sal de Na o similar.
El resultado de la medición de difracción por
rayos X en fase de polvo reveló que existen dos nuevos tipos de
forma cristalina. S-466 Estos dos tipos de forma
cristalina se denominarán de aquí en adelante tipo III y tipo IV,
respectivamente. El cristal de tipo III y el cristal de tipo IV se
identifican por sus picos característicos obtenidos en difracción
por rayos X en fase de polvo. Estos cristales pueden ser hidratos.
Preferiblemente, el cristal de tipo III debe ser un dihidrato y el
cristal de tipo IV un monohidrato.
A continuación se indican los ángulos de
difracción (2\theta) de los picos principales característicos de
cada cristal.
- Tipo III: ángulo de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados).
- Tipo IV: ángulo de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados).
(condiciones para la medición de
difracción por rayos X: rayo CuK\alpha, 1.54 Angstroms
(monocromador), voltaje del tubo 40 kV, corriente del tubo 40
mA).
Si se mide el cristal de la presente invención
mediante difracción por rayos X, puede darse hasta cierto punto un
error de medición en los picos, dependiendo del aparato de medición
o de las condiciones de ésta. En concreto, por ejemplo, en el valor
de 2\theta puede darse un error de medición de aproximadamente
\pm0.2. Aunque se use un equipo de muy alta precisión, puede darse
un error de medición de aproximadamente \pm0.2. Por lo tanto,
deben tenerse en cuenta los errores de medición al identificar la
estructura de cada cristal. Debe advertirse que, aun teniendo en
cuenta el error de medición en la difracción de rayos X, los picos
característicos de los cristales de tipo I a tipo IV descritos más
arriba son totalmente diferentes unos de otros. Por lo tanto, puede
usarse la difractometría por rayos X para confirmar fácilmente la
diferencia entre los cristales de la presente invención y
otros
cristales.
cristales.
La producción de estos cristales de
S-4661 constituye un nuevo hallazgo. La estabilidad
de los cristales de los tipos III y IV es más alta que la de los
cristales de los tipos convencionales I y II. Por lo tanto, los
cristales de tipo III y IV son preferibles a los cristales de tipo I
y II. Al comparar el tipo III con el tipo IV se observa que la
estabilidad del cristal de tipo IV es más alta que la del cristal de
tipo III. Por lo tanto, el cristal de tipo IV es preferible al
cristal de tipo III.
El S-4661 se puede sintetizar
mediante métodos convencionales ya conocidos. Por ejemplo, se
dispone de un método divulgado en EP-A557122. En
concreto, por ejemplo, se emplea el ácido
4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
o un derivado del mismo como material de arranque. Los pasos del
método son: convertir un grupo hidroxílico en la posición 4 del
derivado del ácido
4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
a un grupo mercapto; convertir un grupo carboxílico en la posición 2
a grupo hidroximetílico; convertir un grupo hidroxílico del grupo
hidroximetílico directamente a sulfamida, o convertirlo a grupo
amino y luego convertirlo a sulfamoil, y opcionalmente quitar un
grupo protector Y1; luego ya se puede preparar el derivado de
pirrolidina. Se puede cambiar a voluntad el orden de los pasos. La
posición 4 de un anillo de pirrolidina del derivado de pirrolidina
resultante se puede desproteger opcionalmente a un grupo SH. A
continuación se hace reaccionar el derivado de pirrolidina con un
derivado de carbapenem para obtener un derivado de pirrolidil
carbapenem.
El cristal de S-4661 de la
presente invención puede obtenerse mediante un método de
recristalización o similar.
En una materialización, el cristal de tipo III de
la presente invención se obtiene mediante recristalización desde
agua.
En otra materialización, el cristal de tipo IV de
la presente invención se obtiene secando el cristal de tipo III.
El cristal de tipo III del S-4661
puede obtenerse, por ejemplo, cristalizando el
S-4661 sintetizado mediante el método anteriormente
descrito a partir de la solución. En concreto, por ejemplo, el
S-4661 se cristaliza de un disolvente orgánico (por
ej. alcohol, acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano), agua o de
una mezcla de los mismos. Preferiblemente debe usarse agua sola como
disolvente y los cristales deben depositarse preferiblemente desde
agua sustancialmente pura que no contenga iones inorgánicos o
similares. Entre los alcoholes que pueden usarse en este caso están
el metanol, el etanol, el isopropanol y el isobutanol. Si se usa un
disolvente mixto de disolvente orgánico y agua, la proporción de
mezcla agua/disolvente orgánico debe ser preferiblemente de 1:0.5 a
1:100 (v/v).
Para obtener el cristal de tipo III, se disuelve
el S-4661 preferiblemente en agua o en el disolvente
mezcla de agua y de un disolvente orgánico descrito más arriba para
preparar la solución de S-4661. La concentración de
la solución de S-4661 debe ser preferiblemente de
aproximadamente 5 a 40% del peso. Para depositar un cristal de
S-4661 desde la solución, puede ejecutarse cualquier
operación de cristalización, como el enfriamiento y/o la agitación o
similares. Preferiblemente, la solución debe agitarse mientras se la
enfría a unos 0 a 10ºC para obtener un cristal de
S-4661.
El cristal de tipo III puede obtenerse como
monocristal controlando las condiciones de cristalización. Por
ejemplo, el cristal de tipo III puede obtenerse cristalizando el
S-4661 desde agua o desde un sistema agua/etanol.
Preferiblemente, el cristal de tipo III debe cristalizarse desde
agua.
Aquí, si no se emplea un cristal simiente, puede
depositarse un cristal de tipo que no sea el tipo III. Por ejemplo,
puede depositarse el cristal de tipo I del cristal de tipo II. Por
lo tanto, es preferible emplear un cristal simiente para depositar
el cristal de tipo III de forma selectiva y eficiente.
Tras la cristalización desde la solución, el
cristal se puede secar opcionalmente. A tal fin se pueden usar
métodos de secado convencionales bien conocidos. Por ejemplo, se
puede usar un método de secado a presión reducida por medio de un
ventilador o similar. Las condiciones específicas de secado pueden
ser, por ejemplo, las siguientes: la temperatura debe ser de 10ºC a
50ºC, preferiblemente de 15ºC a 40ºC, y mejor aún temperatura
ambiente. La presión debe ser, por ejemplo, de (1,333 a 40,000 Pa;
de 10 a 300 mmHg), preferiblemente de (0 a 13,330 Pa; de 0 a 100
mmHg), mejor aun de (0 a 6666 Pa; de 0 a 50 mmHg) y especialmente
preferible de (1,333 a 5333 Pa; de 10 a 40 mmHg). El tiempo de
secado será, por ejemplo, de 1 minuto a 1 hora, preferiblemente de 2
a 30 minutos y mejor aun de 5 a 20 minutos.
El contenido en humedad del cristal de tipo III
no tiene por qué ser necesariamente constante, sino que depende de
las condiciones de secado y de almacenamiento. El cristal de tipo
III debe ser preferiblemente un dihidrato. La cantidad de disolvente
orgánico que queda en el cristal no es constante, sino que varía
dependiendo del método de cristalización, las condiciones de secado
y otras similares.
Como ocurre con otros cristales, el cristal de
tipo III puede usarse preferiblemente como material para
preparaciones farmacéuticas. Además, como se explica más adelante,
el cristal de tipo III puede usarse como intermediario para producir
fácilmente el cristal de tipo IV. Por lo tanto, el cristal de tipo
III es muy útil como intermediario para la producción del cristal de
tipo IV.
El cristal de tipo IV puede obtenerse fácilmente;
la mejor manera es secando el cristal de tipo III anteriormente
descrito. Como método de secado pueden adoptarse métodos de secado
convencionales ya conocidos. Preferiblemente, el secado debe
llevarse a cabo aplicando calor y presión reducida. Concretamente,
por ejemplo, la temperatura debe ser de 20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 30ºC a 70ºC y mejor aun de 40ºC a 60ºC. Además,
la presión debe ser, por ejemplo, de (0 a 13,333 Pa; a 100 mmHg),
preferiblemente de (0 a 4,000 Pa; de 0 a 30 mmHg), mejor aun de (0 a
2,666 Pa; de 0 a 20 mmHg) y especialmente preferible de (0 a 1,333
Pa; de 0 a 10 mmHg). El tiempo de secado será, por ejemplo, de 1 a
20 horas, preferiblemente de 2 a 15 horas y mejor aun de 5 a 10
horas.
El contenido en humedad del cristal de tipo IV no
tiene por qué ser necesariamente constante, sino que depende de las
condiciones de secado y de almacenamiento. No obstante, el cristal
de tipo IV debe ser preferiblemente un monohidrato. La cantidad de
disolvente orgánico que queda en el cristal no es constante, sino
que varía dependiendo del método de cristalización, las condiciones
de secado y otras similares. Debe advertirse que preferiblemente
debe aislarse el cristal de tipo IV como monohidrato secando un
cristal dihidrato de tipo III.
De este modo, según la presente invención, se
obtiene un cristal del S-4661 con una excelente
estabilidad de almacenamiento como cristal y una alta utilidad
industrial.
Los cristales de la presente invención pueden
emplearse como preparaciones para cualquier aplicación de
medicamento en la que se hayan usado de forma convencional derivados
del pirrolidiltiocarbapenem. Estos cristales son especialmente
útiles como fármacos antimicrobianos.
La preparación de la presente invención puede
contener uno solo de cualquiera de los dos cristales anteriormente
descritos (esto es, el cristal de tipo III o el cristal de tipo IV)
o bien una mezcla de ambos. Si la preparación de la presente
invención contiene la mezcla de los dos cristales, se pueden mezclar
los mismos en una proporción arbitraria. El cristal de tipo IV es
superior al cristal de tipo III en términos de estabilidad de
almacenamiento. Por lo tanto, debe usarse preferiblemente el
cristal de tipo IV.
Cuando se administre una composición que contiene
un cristal de la presente invención como fármaco antimicrobiano,
deberá ser por vía oral o parenteral. Entre las formas de
dosificación están las inyecciones (ampollas, viales, soluciones,
suspensiones y similares para inyecciones intravenosas,
intramusculares, gota a gota e hipodérmicas), agentes externos,
agentes administrados tópicamente (gotas para oídos, gotas nasales,
gotas para los ojos, pomadas, emulsiones, agentes en spray,
supositorios y otros similares) y agentes administrados oralmente.
En particular, la inyección puede preparase usando una preparación
de relleno en polvo o una preparación liofilizada que contenga el
cristal de la presente invención.
Las preparaciones descritas más arriba pueden
contener cualquier excipiente apropiado, un agente auxiliar, un
estabilizador, un humectante, un emulgente u otros aditivos,
dependiendo de la forma de dosificación. Deben ser sustancias que se
puedan utilizar tanto desde el punto de vista farmacéutico como
farmacológico y que no influyan en los derivados del
pirrolidiltiocarbapenem. Por ejemplo, las preparaciones orales
pueden contener lactosa, ácido esteárico, estearato de magnesio,
arcilla, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao,
etilenglicol, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico y
similares. Las preparaciones parenterales pueden contener un
disolvente (alcohol, tampones, oleato de metilo, agua y similares),
una solución tampón, un agente de dispersión, un agente disolvente
auxiliar, un estabilizador (metil p-hidroxibenzoato
o etil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico y
similares), un inductor de absorción (un mono-o
dioctanato de glicerina), un antioxidante, un perfume, un
analgésico, un agente de dispersión, un inhibidor de efecto
adverso, un potenciador de acción (un agente para regular la
absorción y eliminación, un inhibidor para la descomposición de
enzimas, un inhibidor de \beta-lactamasa, otros
fármacos antimicrobianos) y otros similares.
La dosis del cristal del derivado de
pirrolidiltiocarbapenem de la presente invención varía en función de
la edad del paciente, el tipo y estado de la enfermedad, el tipo del
compuesto usado y otros factores similares. En general, la dosis
diaria oscilará de 1 mg/paciente (aplicación externa) a unos 4000
mg/paciente (inyección intravenosa). Se puede administrar una
cantidad igual o mayor que esta última si es necesario. Para el
tratamiento de las enfermedades infecciosas, se administrará el
cristal de la presente invención, por ejemplo, varias veces al día
si la dosis es de 1 mg (aplicación externa) y de 2 a 4 veces al día
si la dosis es de 1000 mg (inyección intravenosa).
Cuando el cristal del derivado de
pirrolidiltiocarbapenem de la presente invención se use como fármaco
antimicrobiano, las bacterias de destino serán todas aquellas a las
que se haga frente con derivados de pirrolidiltiocarbapenem
convencionales. El cristal ha demostrado una fuerte actividad
antimicrobiana tanto contra las bacterias
gram-positivas como contra las
gram-negativas.
Se añadió S-4661 en bruto (20.0
g) a agua con los iones intercambiados (360 ml) y se disolvió
calentándolo de 50 a 55ºC, a lo que siguió la filtración de la
solución por un instrumento de filtrado recubierto de carbono
activado (600 mg), mientras se mantenía la temperatura a 50ºC como
mínimo. Tras enfriar el filtrado hasta 15º a 20ºC, se añadió a la
solución un cristal simiente del tipo de cristal III (20 mg) y se
agitó durante unos 120 minutos para que se depositara un cristal.
Después se enfrió el cristal hasta 0 a 5ºC y se le dejó madurar dos
horas. Se añadió a la solución alcohol isopropilo (200 ml) durante 1
hora aproximadamente. A continuación se depositó otra vez el cristal
y se le dejó madurar a 0 a 5ºC durante 2 horas y otra vez durante
la noche a la misma temperatura. Luego se filtró el cristal de
impurezas. El cristal resultante se lavó con agua de alcohol
isopropilo al 80% (40 ml), y a continuación se secó a presión
reducida (2,666 a 4,000 Pa; de 20 a 30 mmHg) con un aspirador usando
agua del grifo a temperatura ambiente durante unos 10 minutos para
obtener el cristal del S-4661 de tipo III (18.1 g)
(tasa de recuperación:
90.5%).
90.5%).
En la Figura 1. se muestra el resultado del
cristal resultante medido en difracción por rayos X en fase de
polvo. Para este cristal resultante, el esquema de difracción de la
difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a
estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92,
21.16, 23.56 y 25.80 (grados). Además, se hallaban presentes picos
relativamente bajos a estos ángulos de difracción (2\theta) =
11.56, 11.74, 13.38, 14.90, 16.88, 18.92, 19.82, 22.18, 23.02,
24.96, 25.32, 26.52, 27.66, 28.40, 29.70, 31.26, 33.00, 34.40,
39.46 y 39.70 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental | para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O |
Valores teóricos | C39.46, H6.18, N12.27, S14.05 |
Valores analíticos | C39.53, H6.14, N12.40, S14.06 |
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
- Valor teórico (dihidrato): 7.89%
- Medidor de humedad Kart Fischer (KF)
- valor medido: 7.74%
- Punto de fusión: 173ºC (descomposición).
Se esparció el cristal de tipo III (5.0 g)
obtenido en el Ejemplo 1 de más arriba por una placa de Petri de
vidrio y se le dejó unas 7 horas en reposo a 50ºC y a presión
reducida (de 0 a 667 Pa; de 0 a 5 mmHg) para que se secase. De este
modo, se obtuvo un cristal (4.8 g.) de tipo IV (tasa de
recuperación: 96.0%). En la Figura 2 se muestra el resultado del
cristal resultante medido en difracción por rayos X en fase de
polvo. El esquema de difracción del cristal resultante en la
difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos principales a
estos ángulos de difracción (2\theta) = 13.04, 14.98, 15.88,
16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22 y 28.98 (grados).
Además, se hallaban presentes picos relativamente bajos a estos
ángulos de difracción (2\theta) = 23.42, 24.20, 24.46, 27.54,
31.70, 34.14, 34.36, 34.92, 39.82 y 45.24 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental | para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O |
Valores teóricos | C41.08, H5.98, N12.78, S14.62 |
Valores analíticos | C41.01, H5.92, N12.83, S14.56 |
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
- Valor teórico (dihidrato): 4.11%
- Medidor de humedad Kart Fischer (KF) valor medido: 4.28%
- Punto de fusión: 173ºC (descomposición).
Se llevó a cabo un experimento de repetición para
confirmar la reproducibilidad del Ejemplo 1 anteriormente
descrito.
El esquema de difracción del cristal de tipo III
resultante en difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos
principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.62, 13.04,
15.44, 16.58, 17.64, 20.88, 23.26, 25.02 y 25.52 (grados).
Se llevó a cabo un experimento de repetición para
confirmar la reproducibilidad del Ejemplo 2 anteriormente
descrito.
Se usó el cristal de tipo III obtenido en el
Ejemplo 3 anteriormente descrito para preparar un cristal de tipo IV
según el método del Ejemplo 2 anteriormente descrito. En la Figura 3
se muestra el resultado del cristal resultante medido en difracción
por rayos X en fase de polvo.
El esquema de difracción del cristal de tipo IV
resultante en la difracción por rayos X en fase de polvo tenía picos
principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 12.90,
15.74, 16.48, 23.78 y 25.92 (grados).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis elemental | para C_{15}H_{24}N_{4}O_{6}S_{2} . H_{2}O |
Valores teóricos | C41.08, H5.98, N12.78, S14.62 |
Valores analíticos | C41.93, H6.03, N13.02, S14.52 |
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido en humedad
- Valor teórico (monohidrato): 4.11%
- Medidor de humedad Kart Fischer (KF) valor medido: 4.3%
Se evaluó la estabilidad de almacenamiento del
cristal de la presente invención obtenido del modo descrito. El
resultado reveló que el cristal de tipo III de la presente invención
posee una excelente estabilidad de almacenamiento en comparación con
los cristales convencionales de tipo I o II, y también que la
excelencia de la estabilidad de almacenamiento del cristal de tipo
IV de la presente invención es aún mayor.
A continuación se muestra el resultado concreto
de la evaluación de la comparación de la estabilidad de los
cristales de la presente invención con la de un cristal convencional
(cristal de tipo II).
Se comparó la estabilidad del cristal de tipo II
del S-4661 (cristal convencional) con la del cristal
de tipo IV obtenido en el Ejemplo 4 descrito más arriba.
En primer lugar se describe el método de
ensayo.
Las condiciones de almacenamiento fueron 40ºC y
75% de RH. Los períodos de almacenamiento fueron de 1 semana, 2
semanas y 1 mes. Durante estos períodos se almacenaron muestras en
placas de Petri abiertas.
Tras almacenarlas de esta manera, se midió la
humedad y la potencia de cada muestra.
Se midió la humedad según los REQUISITOS PARA
PRODUCTOS ANTIBIÓTICOS DE JAPÓN, Ensayos Generales, DETERMINACIÓN DE
HUMEDAD II, Determinación de Agua. Debe advertirse que como
disolvente se usó la mezcla II de formamida-metanol
de Karl Fischer.
Se realizó un ensayo de potencia con el siguiente
método: se midió con precisión 0.025 g de cada uno de los siguientes
cristales: el de tipo IV obtenido en el Ejemplo 4, el del tipo II y
un producto estándar del S-4661. Se disolvió cada
muestra en agua, hasta exactamente 100 mL. Se midió exactamente 10
mL. de cada solución, a lo que se añadió 5 ml de solución interna
estándar. Como solución interna estándar se usó solución acuosa de
acetaminofeno (concentración 1/20000: 1 g de acetaminofeno en 20000
ml de la solución). A continuación se añadió agua a cada solución
hasta 50 mL. Como soluciones de muestra se usaron las soluciones
preparadas a partir de los cristales de tipo IV o II. Como solución
estándar se usó una solución preparada a partir de un producto
estándar de S-4661. Se sometió 10 \muL de cada una
de las soluciones de muestra y de la solución estándar a
cromatografía líquida en las siguientes condiciones. Para la
solución de muestra se obtuvo la proporción Q_{T} del área del
pico del S-4661 con respecto al área del pico de la
sustancia interna estándar. Para la solución estándar se obtuvo la
proporción Q_{S} del área del pico del S-4661 con
respecto al área del pico de la sustancia interna estándar.
Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de
onda de medición: 240 nm).
Columna: se llenó un tubo de acero inoxidable con
un diámetro interior de unos 4.6 mm y una longitud de unos 15 cm con
5 \mum de gel de silicio octadecilsililado para cromatografía
líquida (columna L ODS).
Temperatura de la columna: temperatura constante
de unos 25ºC.
Fase móvil: mezcla de 2 mmol/L de tampón fosfato
pH 5.8/acetonitrilo (191:9).
Tasa de flujo: se ajustó la misma de forma que el
tiempo de retención del S-4661 fuera de 8 a 9
minutos (1 mL/min) aproximadamente.
Selección de columna: se usó 10 \muL de
solución estándar y se llevó a cabo la operación en las condiciones
operativas anteriormente descritas. Se usó una columna que arrastró
por lavado el S-4661 y la sustancia interna
estándar, por este orden, con una resolución entre el
S-4661 y la sustancia interna estándar de al menos
3.
Las potencias se calcularon según la siguiente
expresión:
- Potencia por cada mg de cristal de tipo IV o II (\mug/mg) =
\frac{Q_{T}}{Q_{s}} X
\frac{\text{Peso (mg) del producto estándar de S - 4661
(título)}}{\text{Peso (mg) equivalente al producto deshidratado del
cristal}}x
1000
Estos son los resultados del ensayo:
Resultado de la medición de humedad | Unidad (%) | |
Período de almacenamiento | Tipo II | Tipo IV |
Tiempo Inicial | 4.56 | 4.62 |
1 semana | 9.51 | 4.79 |
2 semanas | 10.36 | 4.89 |
1 mes | 10.31 | 4.99 |
En el caso del cristal de tipo II, puede
entenderse que la humedad aumentó con el transcurso del tiempo y que
se hizo constante a las dos semanas aproximadamente (alrededor del
10%). Por otra parte, en el caso del cristal de tipo IV, la cantidad
inicial de humedad se mantuvo durante mucho tiempo. Se confirmó que
mientras el cristal de tipo II absorbe humedad, el cristal de tipo
IV no absorbe sustancialmente nada de la misma.
\newpage
Resultado de la medición de humedad | Unidad (\mug/mg) | |
Tiempo de almacenamiento | Tipo II | Tipo IV |
Tiempo Inicial | 983.2 | 993.3 |
1 semana | 956.2 | 990.8 |
2 semanas | 923.0 | 992.4 |
1 mes | 826.4 | 981.5 |
En el caso del cristal de tipo II se confirmó que
la potencia disminuyó con el transcurso del tiempo. En el caso del
cristal IV no se observó ningún cambio significativo.
Como puede apreciarse del resultado de la
medición de humedad, el cristal de tipo II posee capacidad de
absorción de la humedad. Por lo tanto, debe llevarse a cabo un
proceso para pesar el cristal de tipo II en una cámara seca. También
deben llevarse a cabo otros procesos a humedad constante. Por otra
parte, no se ha observado que el cristal de tipo IV absorba humedad
en un ambiente de 40ºC y 75% RH, por lo que se pueden omitir los
procesos descritos más arriba. Otros resultados de ensayo revelaron
que el cristal de tipo IV era más estable que el cristal de tipo
II.
Las preparaciones que emplean el cristal de la
presente invención se evalúan de la siguiente forma. Se disuelven
250 mg del cristal de tipo IV en 100 mL de suero fisiológico para
preparar una inyección. Si se aprecia la eficacia de la inyección,
se confirma que el cristal de tipo IV posee una eficacia similar a
la de los cristales convencionales de tipo I y II.
Según la presente invención, se suministran
nuevas formas cristalinas con excelente estabilidad de
almacenamiento y un método para las mismas. Además, según la
presente invención, se suministran nuevas formas cristalinas que
pueden usarse en preparaciones de relleno en polvo y similares y un
método para las mismas.
Claims (7)
1. Cristal de ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxíli-con
un esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo
con picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) =
13.04, 14.98, 15.88, 16.62, 20.62, 21.06, 22.18, 23.90, 26.08, 28.22
y 28.98 (grados), o un hidrato del mismo.
2. Medicamento que contiene un cristal según la
reivindicación 1.
3. Método para formar un medicamento inyectable
que consiste en disolver el cristal según la reivindicación 1 en un
disolvente apropiado.
4. Medicamento según la reivindicación 2, en
donde el medicamento es una preparación de relleno en polvo.
5. Cristal de ácido
(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbo-xílico
que posee un esquema de difracción en difracción por rayos X en
fase de polvo con picos principales a estos ángulos de difracción
(2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80
(grados), o un hidrato del mismo.
6. Método para producir un cristal según la
reivindicación 5, consistente en los siguientes pasos:
- (A)
- disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino- metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo, y
- (B)
- depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal según la reivindicación 5.
7. Método para producir un cristal según la
reivindicación 1, consistente en los siguientes pasos:
- (A)
- disolver en agua ácido (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoilamino- metil)pirrolidin-3-il]tio]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico o un hidrato del mismo, y
- (B')
- depositar el cristal de una solución acuosa obtenida en el paso (A) en presencia de un cristal simiente que sea un cristal según la reivindicación 5, en donde el esquema de difracción en difracción por rayos X en fase de polvo tiene picos principales a estos ángulos de difracción (2\theta) = 6.78, 6.96, 15.74, 17.92, 21.16, 23.56 y 25.80 (grados), y
- (C)
- secar el cristal obtenido en el paso (B') a una temperatura de 20ºC a 100ºC y a una presión de (0 a 13,330 Pa; 0 a 100 mmHg).
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