KR100710543B1 - Continuous Process for the Production of Optically Pure S- ?-hydroxy- ?-butyrolactone - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속제조방법에 관한 것으로, 좀더 구체적으로는 치환된 카르복실산 유도체 화합물을 수소화하여 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법에 있어서, 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 오스뮴(Os) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 귀금속 촉매가 담지된 무기산화물 담체가 충진된 고정층 반응기의 반응온도를 50∼500℃, 반응압력은 15∼5,500psig, 시간당 중량공간속도(WHSV)는 0.1∼10 h-1로 공급하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 카르복실산은 L-말산 (L-malic acid) 또는 L-씨트로말산 (L-citromalic acid)이며, 상기 카르복실산 유도체 대비 수소의 몰 비율은 2∼10이고, 메틸알코올, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, 디옥산, 감마부티로락톤, 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 용매 내 카르복실산 유도체의 함량은 2∼50중량%로 조절되며, 상기 용매에 개미산, 옥살산, 질산, DL-말산, 초산, 황산, 인산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 유기산 또는 무기산을 첨가제로 사용하고, 상기 무기산화물 담체는 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 지올라이트 또는 분자체이며, 반응중간에 생성되는 메틸-디-하이드록시-부티르산 에스터를 산촉매 존재하에서 고리화 반응시키는 것을 특징으로 하는 광학순도가 높은 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래의 방법과 비교하여 고순도, 고광학순도, 고수율로 얻을 수 있으며, 비교적 간단하고 친환경적 공정이며 시간당 생산효율이 증가되어 경제적이기 때문에 공업적으로 대량생산이 용이하다.The present invention relates to a method for continuously producing optically pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, and more specifically, to hydrogenation of a substituted carboxylic acid derivative compound to maintain optical activity while maintaining optical activity. In the method for preparing) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, nickel (Ni), palladium (Pd), platinum (Pt), rhodium (Rh), iridium (Ir), ruthenium (Ru), osmium The reaction temperature of a fixed bed reactor packed with an inorganic oxide carrier loaded with an noble metal catalyst selected from (Os) or a mixture thereof is 50 to 500 ° C, a reaction pressure of 15 to 5,500 psig, and a weight hourly space velocity (WHSV) of 0.1 to 10 h -1 , wherein the carboxylic acid is L-malic acid or L-citromalic acid, and the molar ratio of hydrogen to the carboxylic acid derivative is 2 to 10, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, The content of the carboxylic acid derivative in one or more solvents selected from the group consisting of dioxane, gammabutyrolactone, tetrahydrofuran and water is adjusted to 2-50% by weight, formic acid, oxalic acid, nitric acid, DL One or more organic or inorganic acids selected from the group consisting of malic acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrochloric acid as additives, the inorganic oxide carrier being alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite or powder A series of pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactones having high optical purity, characterized by cyclizing the methyl-di-hydroxy-butyric acid ester produced in the middle of the reaction in the presence of an acid catalyst. It relates to a manufacturing method. The method of the present invention can be obtained in high purity, high optical purity, and high yield as compared to the conventional method, and is relatively simple, environmentally friendly process, and the production efficiency per hour is increased, so that it is easy to mass produce industrially.
의약품 중간체, 카르복실산, 수소화, 촉매, 락톤, 고정층반응기, 광학순도Pharmaceutical intermediates, carboxylic acids, hydrogenation, catalysts, lactones, fixed bed reactors, optical purity
Description
도 1은 본 발명에 따라 제조된 촉매 및 공정을 사용하여 치환된 카르복실산 유도체를 수소화 하여 제조된 광학활성이 유지되고 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 광학순도를 가스 크로마토그라프 (GC)로 분석한 결과 그래프이다(실시예 11).1 shows the optical purity of pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone maintained by optical activity prepared by hydrogenating a substituted carboxylic acid derivative using a catalyst and process prepared according to the present invention. The result of the analysis by gas chromatography (GC) is a graph (Example 11).
본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속제조방법에 관한 것으로, 좀더 구체적으로는 치환된 카르복실산 유도체를 수소화 하여 광학활성이 유지되는 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 연속적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a continuous process for producing optically pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, and more specifically, pure (S) wherein the optical activity is maintained by hydrogenating a substituted carboxylic acid derivative. A method for continuously producing -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone.
광학적으로 순수하면서 치환된 감마-부티로락톤은 L-카르니틴(L-carnitine), ECHB(Ethyl (S)-4-cyano-3-hydroxybutyrate), (S)-1,2,4-부탄트리올((S)-1,2,4-Butanetriol) 등의 의약품 중간체, 농약 중간체, 조미료 및 방향제 제조용 중간물 질로서 다양하게 사용되고 있다(미국특허 제 5,473,104호 참조).Optically pure and substituted gamma-butyrolactones include L-carnitine, Ethyl (S) -4-cyano-3-hydroxybutyrate (ECHB), (S) -1,2,4-butanetriol It is variously used as an intermediate for preparing pharmaceutical intermediates such as ((S) -1,2,4-Butanetriol), pesticide intermediates, seasonings and fragrances (see US Patent No. 5,473,104).
(S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 기술은 여러 문헌에 보고되어 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,292,939호, 제5,319,110호 및 5,374,773호에는 수용성 탄수화물을 산화시켜 치환된 감마-부티로락톤을 제조하는 방법이 기술되어 있는데, 반응열 때문에 낮은 농도로 산화반응을 진행해야 하고, 반응 생성물을 분리하는 방법으로 크로마토그래피 분리법 외에 다른 분리법이 언급되어 있지 않으며 수율에 대해서도 기술하지 않고 있다. 따라서, 상기 방법들은 대규모 공업적 생산에는 적합하지 못하다.Techniques for preparing (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone have been reported in several documents. For example, U.S. Pat.Nos. 5,292,939, 5,319,110 and 5,374,773 describe a method for producing substituted gamma-butyrolactone by oxidizing a water soluble carbohydrate, which requires oxidation at a low concentration due to the heat of reaction, As a method for separating the reaction product, no separation method other than the chromatographic separation method is mentioned, and no yield is described. Thus, these methods are not suitable for large scale industrial production.
한편, L-말산(L-malic acid)이나 L-아스파트산(L-aspartic acid)을 출발물질로 하여 다단계로 치환된 감마-부티로락톤을 제조하는 방법이 보고되어 있으나(J. Org. Chem. 1981, 46, 4319, Synth. Commun. 1986, 16, 183), 반응과정에서 중간체의 광학 활성이 유지되지 못하는 단점이 있고 대규모 공업적 방법으로 충분하지 못하다.Meanwhile, a method of preparing gamma-butyrolactone substituted in multiple stages using L-malic acid or L-aspartic acid as starting materials has been reported (J. Org. Chem. 1981, 46, 4319, Synth. Commun. 1986, 16, 183), there is a disadvantage that the optical activity of the intermediate is not maintained during the reaction, and large-scale industrial methods are not sufficient.
(S)-말산 에스터 유도체를 출발물질로 보레인-디메틸설파이드(borane-dimethylsulfide)와 소디움보로하이드라이드를 사용하는 환원방법이 보고되었지만(Chem. Lett. 1984, 1389), 이 역시 회분식 반응으로 제조 비용이 많이 소요되고 다량의 폐기물이 발생되며 환경적으로 유해하고 공업적으로 적용하기 쉽지 않다.A reduction method using borane-dimethylsulfide and sodium borohydride as (S) -malic acid ester derivatives as starting materials has been reported (Chem. Lett. 1984, 1389). It is expensive to manufacture, generates a large amount of waste, and is environmentally harmful and not easy to apply industrially.
미국특허 제5,808,107호에는 L-말산 디메틸에스터를 리튬클로라이드(lithium chloride)와 소디움 보로하이드라이드(sodium borohydride)로 환원시켜 (S)-3,4-디 하이드록시부탄산[(S)-3,4-dihydroxybutyric acid]를 제조한 후, 메탄올 용매하에서 산(HCl)으로 처리하여 광학 활성이 유지되는 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 이 방법은 제조공정이 환경적으로 유해하고 복잡한 회분식 반응인 것이 단점이고, 소디움 보로하이드라이드와 같은 고가의 폭발성 환원제를 사용함에 따라 제조비용이 높아 대규모 제조에는 부적합하며, 또한 반응용매로 사용하는 에테르(Ether)는 대량 사용시 마취로 인한 인체 유해성 및 폭발성을 배제할 수 없다.U.S. Patent No. 5,808,107 discloses the reduction of L-malic acid dimethyl ester with lithium chloride and sodium borohydride (S) -3,4-dihydroxybutanoic acid [(S) -3, 4-dihydroxybutyric acid], followed by treatment with acid (HCl) in methanol solvent to describe (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, in which optical activity is maintained. However, this method is disadvantageous in that the manufacturing process is environmentally harmful and complex batch reaction, and it is not suitable for large-scale manufacturing due to the high manufacturing cost due to the use of expensive explosive reducing agents such as sodium borohydride, and also as a reaction solvent. Ether cannot rule out human hazards and explosiveness from anesthesia in large quantities.
미국특허 제5,998,633호에는 탄수화물을 산화 처리하여 중간체로서 아세토나이드(acetonide)를 제조하고 이것을 다시 무기산(HCl 수용액) 하에서 처리하여 치환된 감마-부티로락톤을 제조하는 것을 기술하고 있는데, 이 역시 제조공정이 복잡하고 폐기물이 다량 발생되므로 공업적 방법으로는 한계가 있다.U.S. Patent No. 5,998,633 describes the preparation of substituted gamma-butyrolactone by the oxidation of carbohydrates to produce acetonide as an intermediate, which is then treated under an inorganic acid (HCl aqueous solution). Because of this complexity and the large amount of waste generated, there is a limit to the industrial method.
미국특허 제6,122,122호에는 아밀로펙틴을 효소와 반응시켜 올리고당을 제조하고 이를 염기성 음이온 교환 수지 및 산화제와 반응시켜 (S)-3,4-디히드록시-부티르산을 얻고, 이를 탈착하여 에스터화 반응과 고리화 반응을 통하여 광학 순도가 높게 유지되는 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 이 방법은 제조공정이 여러 단계로 복잡하여 제조 수율이 낮고 대량 생산을 할 경우 제조비용이 높은 것이 단점이다.U.S. Patent No. 6,122,122 discloses oligosaccharides by reacting amylopectin with enzymes, which are then reacted with basic anion exchange resins and oxidants to give (S) -3,4-dihydroxy-butyric acid, which is desorbed to yield esterification reactions and ring It describes a method for preparing (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone in which the optical purity is maintained high through the oxidation reaction. However, this method is disadvantageous in that the manufacturing process is complicated in several stages, so that the manufacturing yield is low and the manufacturing cost is high when mass production is performed.
상술한 기술을 통하여 알 수 있듯이, 기존의 제조 공정들은 산화제 또는 환원제와 같은 고체 또는 액체 시약을 사용하는 회분식 공정을 채택함으로써 생산성이 떨어지고, 폐기물이 다량 발생하고 공정이 복잡하여 전체 수율이 낮기 때문에 대량생산이 불가능하여 공업적으로 적용하기에는 한계가 있다.As can be seen from the above-described techniques, existing manufacturing processes are not productive by adopting a batch process using a solid or liquid reagent such as an oxidizing agent or a reducing agent, resulting in a large amount of waste due to the large amount of waste and the complexity of the process, resulting in low overall yield. There is a limit to industrial application because it is impossible to produce.
이러한 문제점들을 해결하기 위해 본 발명자들이 상업적으로 제조가 용이하고 생산효율을 증가시킬 수 있는 촉매를 개발하여 생산성을 향상시키고, 광학 활성을 유지시킬 수 있는 반응계를 개발하여 광학순도가 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 연속 제조하는 방법을 개발하였고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.In order to solve these problems, the present inventors have developed a catalyst that is commercially easy to manufacture and can increase production efficiency, improve productivity, and develop a reaction system that can maintain optical activity while maintaining optical purity while maintaining pure purity (S A method for the continuous production of) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone was developed and the present invention was completed based on this.
따라서, 본 발명의 목적은 광학적으로 순수하면서 치환된 카르복실산 유도체로부터 광학순도가 높게 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법에 있어서, 종래의 방법과는 달리 새로운 금속담지 촉매 및 산이 첨가된 용매계와 고정층 반응기를 채택한 연속공정을 사용함으로서, 기존의 제조 방법에 비하여 생산성이 더 높고 제조공정이 친환경적이며, 훨씬 간단한 제조방법을 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for preparing pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone while maintaining high optical purity from an optically pure and substituted carboxylic acid derivative. In contrast, by using a continuous process employing a new metal-supported catalyst and an acid-based solvent system and a fixed bed reactor, the present invention is more productive, environmentally friendly, and much simpler than the conventional manufacturing method.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 연속적으로 제조하는 방법은 치환된 카르복실산 유도체 화합물을 수소화하여 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법에 있어서, 치환된 카르복실산 유도체 화합물을 수소화하여 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법에 있어서,
니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 오스뮴(Os) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 귀금속 촉매가 담지된 무기산화물 담체가 충진된 고정층 반응기의 반응온도를 50∼500℃, 반응압력은 15∼5,500psig, 시간당 중량공간속도(WHSV)는 0.1∼10 h-1로 공급하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 카르복실산은 L-말산 (L-malic acid) 또는 L-씨트로말산 (L-citromalic acid)이며, 상기 카르복실산 유도체 대비 수소의 몰 비율은 2∼10이고, 메틸알코올, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, 디옥산, 감마부티로락톤, 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 용매 내 카르복실산 유도체의 함량은 2∼50중량%로 조절되며, 상기 용매에 개미산, 옥살산, 질산, DL-말산, 초산, 황산, 인산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 유기산 또는 무기산을 첨가제로 사용하고, 상기 무기산화물 담체는 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 지올라이트 또는 분자체이며, 반응중간에 생성되는 메틸-디-하이드록시-부티르산 에스터를 산촉매 존재하에서 고리화 반응시키는 것으로 구성된다.In order to achieve the above object, a method of continuously preparing (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone of the present invention provides a pure (S)-while maintaining the optical activity by hydrogenating a substituted carboxylic acid derivative compound. A method for producing beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, wherein the substituted carboxylic acid derivative compound is hydrogenated to produce pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone while maintaining optical activity In the method,
Filled with inorganic oxide carriers carrying noble metal catalysts selected from nickel (Ni), palladium (Pd), platinum (Pt), rhodium (Rh), iridium (Ir), ruthenium (Ru), osmium (Os) or mixtures thereof The reaction temperature of the fixed bed reactor is 50 to 500 ℃, the reaction pressure is 15 to 5,500 psig, hourly space velocity (WHSV) of 0.1 to 10 h -1 , wherein the carboxylic acid is L-malic acid (L-malic acid) or L-citromalic acid (L-citromalic acid), the molar ratio of hydrogen to the carboxylic acid derivative is 2 to 10, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol , The content of the carboxylic acid derivative in one or more solvents selected from the group consisting of dioxane, gamma butyrolactone, tetrahydrofuran and water is controlled to 2 to 50% by weight, formic acid, oxalic acid, nitric acid, From the group consisting of DL-malic acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrochloric acid One or more selected organic or inorganic acids are used as additives, and the inorganic oxide carrier is alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite or molecular sieve, and methyl-di-hydroxy produced during the reaction. -Cyclization of butyric acid ester in the presence of an acid catalyst.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 종래의 제조방법과 다른 경제적인 방법으로서, 치환된 에스터 화합물을 귀금속을 담체에 담지시킨 촉매가 충진된 고정층 반응기에 연속적으로 통과시키면서 수소화시키는 공정으로서, 종래의 방법에 비해 수율이 높아 생산성이 월등히 높고 촉매의 재생과 연속사용이 가능하여 경제적이며, 촉매를 필터로 제거하는 등의 복잡한 후처리 공정을 사용하지 않고 광학순도가 높게 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention is an economical method that is different from the conventional manufacturing method, wherein the substituted ester compound is hydrogenated while continuously passing through a fixed bed reactor packed with a catalyst supporting a noble metal on a carrier, and has higher yield than the conventional method. It is extremely high and economical because it enables regeneration and continuous use of the catalyst. It is pure (S) -beta-hydroxy-gamma-buty while maintaining high optical purity without using complicated post-treatment processes such as removing the catalyst with a filter. It relates to a method for producing the rock lactone.
본 발명에 따르면, (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 연속 제조하는 방법은 하기 반응식 1과 같다. 즉, 카르복실산(1)을 고체산(solid acid) 존재하에 카르복실산 유도체(2)로 만들고, 무기산화물 담체에 귀금속이 고분산도로 담지된 고성능 촉매 존재하에 유기산 또는 무기산이 첨가된 용매계에서, 이를 고정층 연속 반응기로 수소화시킨다. 이 과정에서 원하는 생성물인 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤(4)이 직접 만들어지거나 그 중간체인 메틸-디-하이드록시-감마-부티르산 에스터(3)가 만들어지며 반응물인 에스터 화합물(2)이 일부 가수분해되어 산(1)이 되기도 한다. 수소화 반응 후 산촉매 존재하에서 알코올 용매로 에스터화 반응 을 통하여 반응물 내에 존재하는 미 반응물인 산(acid)류를 제거한 후 별도의 분리과정을 거치지 않고 연속적으로 반응중간체인 메틸-디-하이드록시-부티르산 에스터(3)를 고리화 반응을 실시하여, 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마 -부티로락톤(4)을 연속 제조한다. 상기 용어 "카르복실산 유도체(2)"는 이하 "치환된 카르복실산 에스터 화합물, 치환된 카르복실산 에스터 유도체, 또는 치환된 카르복실산 에스터"로도 병용 표기된다.According to the present invention, a method of continuously preparing (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone is shown in Scheme 1 below. That is, a solvent system in which a carboxylic acid (1) is made of a carboxylic acid derivative (2) in the presence of a solid acid, and an organic acid or an inorganic acid is added in the presence of a high-performance catalyst in which a noble metal is supported with high dispersion on an inorganic oxide carrier. In, it is hydrogenated to a fixed bed continuous reactor. In this process, the desired product (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone (4) is produced directly or an intermediate thereof, methyl-di-hydroxy-gamma-butyric acid ester (3), and the reactant ester Compound (2) may be partially hydrolyzed to acid (1). After the hydrogenation reaction, an acid solvent, in the presence of an acid catalyst, removes the unreacted acids present in the reactants through an esterification reaction with an alcohol solvent, and then methyl-di-hydroxy-butyric acid ester, which is a reaction intermediate continuously, without undergoing a separate separation process. (3) is subjected to a cyclization reaction to continuously prepare pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone (4) while maintaining optical activity. The term "carboxylic acid derivative (2)" is hereinafter also referred to in combination as "substituted carboxylic acid ester compound, substituted carboxylic acid ester derivative, or substituted carboxylic acid ester".
상기 식에서 R은 탄소수 1∼10의 선형알킬, 환형알킬, 또는 아릴기이고, R’은 수소 또는 메틸이다.In the above formula, R is a linear alkyl, cyclic alkyl, or aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and R 'is hydrogen or methyl.
본 발명에 사용 가능한 귀금속 촉매으로 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 오스뮴(Os) 중 하나, 또는 이러한 금속들을 혼합하여 사용할 수 있으며, 담체로는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카- 알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트 (Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)를 사용할 수 있다.Precious metal catalysts usable in the present invention include one of nickel (Ni), palladium (Pd), platinum (Pt), rhodium (Rh), iridium (Ir), ruthenium (Ru), osmium (Os), or a mixture of these metals. The carrier may be used as alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite, or molecular sieve. Can be used.
광학적으로 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조원료가 되는 상기 치환된 카르복실산 에스터 화합물(2)의 제조를 위한 알코올로는 메틸알코올(methyl alcohol), 에틸알코올 (ethyl alcohol), n-프로필알코올(n-propyl alcohol) 등과 같은 탄소수가 1개에서 10개에 이르는 직쇄형 알코올, 환형 알코올 또는 방향족 알코올을 사용하는데, 이들의 사용량은 카르복실산(1)의 2.0∼40당량이고, 촉매로서는 고체산(solid acid)을 사용하고, 반응온도 50∼150℃, 반응압력 1∼300psig, 시간당 중량공간속도(WHSV) 0.1∼10 h-1의 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 상기 고체산 촉매는 설포네이트(sulfonate)가 치환된 강산성 수지가 바람직하다. 상기 카르복실산(1)으로는 L-말산 (L-malic acid) 또는 L-씨트로말산 (L-citromalic acid) 등이 사용될 수 있다.Alcohols for the preparation of the substituted carboxylic acid ester compound (2), which are optically pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone, are methyl alcohol, ethyl alcohol ( linear alcohols, cyclic alcohols or aromatic alcohols having 1 to 10 carbon atoms, such as ethyl alcohol, n-propyl alcohol, and the like, are used. It is -40 equivalent, and it is preferable to use solid acid as a catalyst, and to carry out on the conditions of reaction temperature 50-150 degreeC, reaction pressure 1-300 psig, and weight space velocity per hour (WHSV) 0.1-10 h <-1> . Do. In addition, the solid acid catalyst is preferably a strong acid resin substituted with a sulfonate (sulfonate). As the carboxylic acid (1), L-malic acid or L-citromalic acid may be used.
반응조건이 상기와 같은 범위를 벗어날 경우 카르복실산 에스터 화합물(2)의 수율이 낮아지고 촉매의 비활성화 속도가 증가되어, 본 발명에서 제시하는 연속 제조공정의 장점이 거의 없게 된다.When the reaction conditions are out of the range as described above, the yield of the carboxylic acid ester compound (2) is lowered and the deactivation rate of the catalyst is increased, so that there is almost no advantage of the continuous manufacturing process proposed in the present invention.
상기 치환된 카르복실산 에스터 화합물(2)의 수소화에 의해 광학 활성이 유지되는 치환된 감마-부티로락톤을 제조하는 반응은 수소 분압 15∼5,500psig, 반응온도 50∼500℃, 시간당 중량공간속도(WHSV) 0.1∼10h-1의 조건에서 수행되며, 바람직하기로는 각각 1,000∼5,000psig, 60∼250℃, WHSV 0.2∼10 h-1의 조건에서 수행 하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하기로는 각각 1,200∼4,500psig, 60∼200℃, WHSV 0.2∼6 h-1의 조건에서 수행하는 것이 좋다.The reaction for preparing a substituted gamma-butyrolactone in which optical activity is maintained by hydrogenation of the substituted carboxylic acid ester compound (2) is hydrogen partial pressure of 15 to 5,500 psig, reaction temperature of 50 to 500 ° C, and weight space velocity per hour (WHSV) is carried out under the conditions of 0.1~10h -1, preferably each 1,000~5,000psig, 60~250 ℃, WHSV 0.2~10 it is recommended to perform under the condition of h -1, respectively, more preferably 1,200~ 4,500 psig, 60-200 ° C., WHSV 0.2-6 h −1 is preferred.
반응조건이 상기와 같은 범위를 벗어날 경우 치환된 감마-부티로락톤 생성물의 광학순도와 수율이 낮아지거나 촉매의 비활성화 속도가 증가되어, 본 발명에서 제시하는 연속 제조공정의 장점이 사라지게 된다.If the reaction conditions are out of the above range, the optical purity and yield of the substituted gamma-butyrolactone product is lowered or the deactivation rate of the catalyst is increased, thereby eliminating the advantages of the continuous manufacturing process proposed in the present invention.
상기 치환된 카르복실산 에스터 유도체(2)를 수소화에 의해 완전히 전환시키기 위해서는 카르복실산 에스터 화합물에 대한 수소의 몰 비율은 1.0 이상 되면 되고, 그 이상의 수치에 대해서는 제한이 없다. 그러나, 공정의 경제성을 감안하여 카르복실산 에스터 대비 수소의 몰 비율은 2.0∼10 사이로 유지하는 것이 좋다. 이때 반응에 사용되지 않고 반응기를 통과한 수소는 재압축되어 반응기로 순환시킨다. 또 반응 조건에 따라 반응 생성물을 바로 원하는 제품으로 분리하거나 또는 이를 재순환시켜 미전환된 반응물의 전환율을 높인 후 분리할 수 있다.In order to completely convert the substituted carboxylic acid ester derivative (2) by hydrogenation, the molar ratio of hydrogen to the carboxylic acid ester compound may be 1.0 or more, and there is no limitation on the numerical value above. However, in view of the economics of the process, it is preferable to maintain the molar ratio of hydrogen to carboxylic acid ester between 2.0 and 10. At this time, hydrogen not used for the reaction and passed through the reactor is recompressed and circulated to the reactor. In addition, depending on the reaction conditions, the reaction product may be directly separated into the desired product or recycled to increase the conversion rate of the unconverted reactant and then separated.
상기 치환된 카르복실산 에스터(2)를 수소화에 의해 광학활성이 유지되면서 치환된 감마-부티로락톤을 제조하는 반응을 수행할 때 특정한 용매를 사용하여야 하는데, 이 용매는 점도가 큰 카르복실산 유도체 화합물을 반응기로 원활하게 공급할 수 있게 잘 녹일 수 있어야 하고, 에스터화 및 수소화 공정에서 발생하는 반응열을 쉽게 제거하는 역할도 하면서, 반응물인 카르복실산 유도체(2) 및 수소와 반응하지 않아야 한다.When the substituted carboxylic acid ester (2) is subjected to a reaction for producing a substituted gamma-butyrolactone while maintaining optical activity by hydrogenation, a specific solvent should be used, which is a carboxylic acid having a high viscosity. It should be able to dissolve well so that the derivative compound can be smoothly supplied to the reactor, and also easily remove the heat of reaction generated in the esterification and hydrogenation processes, and not react with the reactant carboxylic acid derivative (2) and hydrogen.
본 발명에서는 이러한 수소화에 적절한 용매로서 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, 디옥산(dioxane), 감마-부티로락톤(γ-butyrolactone), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 및 물로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택하여 사용할 수 있다. 용매를 사용할 때 용액중의 카르복실산 에스터의 농도는 제한이 없으나 1∼50중량%가 좋다.In the present invention, a solvent suitable for such hydrogenation is composed of methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, dioxane, gamma-butyrolactone, tetrahydrofuran and water. One or more may be selected from the group. When the solvent is used, the concentration of the carboxylic acid ester in the solution is not limited but is preferably 1 to 50% by weight.
산화적 탈수소화(oxidative dehydrogenation)에 관한 문헌에 의하면 강한 산성 조건에서는 산화(탈수소화)가 일어나지 않는 것으로 보고 되어 있다(Coord. Chem. Rev. 1999, 187, 121). 그런데 본 발명의 카르복실산 에스터는 2급 알코올을 포함하고 있어 금속 촉매에 의한 수소화에서 2급 알코올의 산화(탈수소화) 및 환원(수소화)에 의한 라세미제이션(racemization)이 일부 발생되어 광학순도가 떨어지는 문제점을 발견하게 되었고, 이에 대한 해결책으로 산을 첨가제로 사용하여 라세미제이션 문제를 극복할 수 있었다. 본 발명자가 알고 있는 한 광학순도가 높은 (ee >99.0%) (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조를 위한 카르복실산 에스터의 수소화에 산을 첨가제로 사용한 것은 본 발명이 처음이다.Literature on oxidative dehydrogenation reports that oxidation (dehydrogenation) does not occur under strong acidic conditions (Coord. Chem. Rev. 1999, 187, 121). However, the carboxylic acid ester of the present invention contains secondary alcohols, and therefore, the oxidation (dehydrogenation) and reduction (hydrogenation) of the secondary alcohols occur in hydrogenation by a metal catalyst, resulting in optical purity. It was found that the problem of falling, and as a solution to this problem was able to overcome the racemization problem by using the acid as an additive. As far as the inventors are aware, the use of an acid as an additive in the hydrogenation of carboxylic acid esters for the preparation of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone with high optical purity (ee> 99.0%) First time.
연속 수소화 초기 생성물의 광학순도를 향상시키기 위해서는 전술한 바와 같은 용매계에 유기산 또는 무기산과 같은 첨가제를 혼합하여 사용한다. 본 발명에서는 이러한 수소화에 적합한 첨가제로서 개미산(formic acid), 옥살산(oxalic acid), 말산(malic acid), 초산(acetic acid), 질산(nitric acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 염산(hydrochloric acid) 등의 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이러한 첨가제 중에서 개미산, 옥살산, 또는 질산을 사용하는 것이 좋다. 이때 첨가제의 사용량은 적용 용매 대비 0.1∼50 중량%, 바람직하기로는 0.1∼20중량%로 유지하는 것이 좋다. 또한 사전에 물로 희석하여 원하는 산성으로 사용하여도 좋다. 사용량이 상기와 같은 범위를 벗어날 경우 치환된 감마-부티로락톤 생성물의 광학순도가 낮아지고 첨가제에 함유된 불순물 (황 등)에 의해 촉매의 비활성화 속도가 증가된다.In order to improve the optical purity of the continuous hydrogenation initial product, an additive such as an organic acid or an inorganic acid is used in a solvent system as described above. In the present invention, additives suitable for such hydrogenation are formic acid, oxalic acid, malic acid, acetic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. , Hydrochloric acid and the like, or a mixture thereof may be used, and formic acid, oxalic acid, or nitric acid is preferable. At this time, the amount of the additive is preferably maintained at 0.1 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight relative to the applied solvent. It may also be diluted with water before use to the desired acidity. If the amount of use exceeds this range, the optical purity of the substituted gamma-butyrolactone product is lowered and the deactivation rate of the catalyst is increased by impurities (sulfur, etc.) contained in the additive.
수소화 반응에 사용되는 촉매는 금속 또는 금속을 담체에 담지시켜 사용하며 금속으로는 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 오스뮴(Os) 중 하나, 또는 이러한 금속들을 혼합하여 사용할 수 있으며, 이중에서 루테늄이 가장 바람직하다. 루테늄 촉매를 제조시 전구체는 염화물, 질화물, 아세틸 아세토네이트 등을 사용할 수 있으며 적절한 금속 농도와 분산도를 유지하기 위해서는 염화물과 아세틸 아세토네이트가 가장 좋다. 담체로는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)와 같은 무기 산화물을 사용할 수 있으며, 이중에서도 실리카가 가장 바람직하다. 담체로 사용되는 실리카는 질소 흡착으로 BET 방법에 의해 측정한 표면적이 100m2/g 이상, 바람직하게는 200∼600m2/g인 것을 사용하면서 귀금속의 분산도를 높게 제조하는 것이 좋다.The catalyst used for the hydrogenation reaction is used by supporting a metal or metal on a carrier, and as a metal, nickel (Ni), palladium (Pd), platinum (Pt), rhodium (Rh), iridium (Ir), ruthenium (Ru), One of osmium (Os), or a mixture of these metals may be used, of which ruthenium is most preferred. When preparing a ruthenium catalyst, chloride, nitride, acetyl acetonate, and the like may be used as a precursor, and chloride and acetyl acetonate are best used to maintain proper metal concentration and dispersibility. Examples of the carrier include inorganic oxides such as alumina, silica, silica-alumina, zirconia, titania, zeolite, or molecular sieve. Among them, silica is most preferred. Silica is used as carrier is preferably set as a surface area is measured by the BET method used to be 100m 2 / g or more, preferably 200~600m 2 / g produced a degree of dispersion of the noble metal higher in the nitrogen adsorption.
담체에 담지된 귀금속의 분산도는 2∼50%로 유지하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하기로는 2∼25%가 좋다. 귀금속의 분산도가 2% 미만이면 촉매활성이 저하되고, 50%를 초과하면 광학순도를 저하시키는 단점이 있다. The dispersion degree of the noble metal supported on the carrier is preferably maintained at 2 to 50%, more preferably 2 to 25%. If the dispersity of the noble metal is less than 2%, the catalytic activity is lowered, and if it exceeds 50%, there is a disadvantage of lowering the optical purity.
담체 입자의 형태는 원(circular)형, 실린더(cylindrical)형, 과립 (granular)형, 또는 어떠한 형태의 것을 사용하여도 무방하나, 적당한 기계적 성질을 갖기 위해서는 원형 또는 실린더형으로 성형된 것이 좋다.The shape of the carrier particles may be circular, cylindrical, granular, or any type, but may be molded in a circular or cylindrical shape to have suitable mechanical properties.
촉매 전체에 있어서 귀금속의 함량은 0.1∼15중량%로 유지하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하기로는 0.5∼10중량%이다. 귀금속의 함량이 0.1중량% 미만일 경우에는 수소화 반응 활성 및 선택도가 감소하며, 15중량%를 초과하면 귀금속의 높은 가격으로 인해 공정의 경제성이 낮아지는 단점이 있으며, 귀금속을 담체에 담지시키는 방법으로는 초기습식함침법(incipient wetness impregnation), 과량수함침법(excess water impregnation), 스프레이법 또는 물리적인 혼합 등의 방법을 모두 사용할 수 있다.The content of the noble metal in the whole catalyst is preferably maintained at 0.1 to 15% by weight, more preferably 0.5 to 10% by weight. When the content of the precious metal is less than 0.1% by weight, the hydrogenation reaction activity and selectivity is reduced. When the content of the precious metal is more than 15% by weight, the economical efficiency of the process is lowered due to the high price of the precious metal. Incipient wetness impregnation, excess water impregnation, spray or physical mixing may be used.
귀금속의 담지가 완료된 촉매는 공기 분위기 또는 불활성 기체 분위기에서 2시간 이상 소성하여야 하는데, 이때 온도는 300∼700℃로 유지하여야 하며, 더욱 바람직하기로는 300∼600℃가 좋다. 소성 온도가 300℃ 보다 낮을 경우에는 소성이 불완전하여 금속 담지시 사용한 금속의 전구체 분해가 미흡하게 된다. 반면 소성 온도가 600℃ 보다 높을 경우에는 금속의 분산도가 낮아져 촉매가 적절한 성능을 발휘할 수 없게 된다.The catalyst having supported precious metals should be calcined for 2 hours or more in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. At this time, the temperature should be maintained at 300 to 700 ° C., more preferably 300 to 600 ° C. If the firing temperature is lower than 300 ° C., the firing is incomplete and the precursor decomposition of the metal used for supporting the metal is insufficient. On the other hand, when the calcination temperature is higher than 600 ° C., the dispersibility of the metal is lowered so that the catalyst cannot exhibit proper performance.
소성이 완료된 촉매를 고정층 반응기에 충전한 후에는 반응물을 투입하기 전에 수소로 촉매를 환원하는 과정을 거쳐야 하며, 이때 환원 조건은 담지된 금속의 종류에 따라 50∼500℃에서 적어도 2시간 이상 유지하여야 한다.After the calcined catalyst is charged into the fixed bed reactor, the catalyst must be reduced with hydrogen before the reactants are added. The reducing conditions must be maintained at 50 to 500 ° C. for at least 2 hours depending on the type of metal supported. do.
전술한 바와 같이, 본 발명은 금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 치환된 카르복실산 유도체 화합물(2)을 수소화하여 높은 수율로 광학적으로 순수하면서 치환된 감마-부티로락톤 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 고정층 반응기를 이용한 연속공정을 이용함으로써 종래의 방법에 비해 수율이 높고 촉매의 재생이 가능하여 경제적이며, 촉매를 필터로 제거해야 하는 어려움이 없어 반응후의 회수공정을 단순하게 하는 방법을 제공한다.As described above, the present invention is a method for producing an optically pure and substituted gamma-butyrolactone compound in a high yield by hydrogenating a substituted carboxylic acid derivative compound (2) in the presence of a catalyst system on which a metal is supported on a carrier. By using a continuous process using a fixed bed reactor, the yield is higher than that of the conventional method, and the catalyst can be regenerated and economical, and there is no difficulty in removing the catalyst with a filter, thereby simplifying the recovery process after the reaction. to provide.
본 발명에서는 상기 방법을 수행하기 위해 고정층 반응계를 채택하였다. 상기 고정층 반응계에 있어서 반응기의 형태나 반응물의 투입 및 흐름 방향에 제한은 없으나, 반응물간의 접촉이 원활하게 일어나게 하기 위하여 반응물인 탄화수소와 수소가 함께 반응기의 상부에서 하부로 흐르며 반응물을 반응기 전체에 골고루 분산시킬 수 있는 설비를 갖춘 트리클-베드(Trickle-bed) 형태의 반응기를 사용하는 것이 가장 좋다.In the present invention, a fixed bed reaction system was adopted to carry out the method. In the fixed bed reaction system, there is no restriction on the shape of the reactor or the direction of the input and flow of the reactants, but in order to facilitate the contact between the reactants, the reactants hydrocarbon and hydrogen flow together from the top to the bottom of the reactor, and the reactants are evenly distributed throughout the reactor. It is best to use a trickle-bed reactor with equipment that can be used.
반응기로부터 유출되는 반응생성물은 용매를 회수하는 장치로 보내지며, 여기서 적어도 일부의 용매가 나머지 반응 생성물과 분리된다. 이러한 회수 장치는 증류탑 또는 플래시 증류기(flash vaporizer)등 어떠한 형태의 장치를 사용하여도 무방하다. 용매 회수장치의 하단부에서 유출되는 생성물, 또는 농축물은 진공증류 장치로 이송된다.The reaction product exiting the reactor is sent to a device for recovering the solvent, where at least some of the solvent is separated from the rest of the reaction product. Such a recovery device may use any type of device such as a distillation column or a flash vaporizer. The product, or concentrate, that flows out of the bottom of the solvent recovery unit is sent to a vacuum distillation unit.
본 발명에서는 지속적인 연구를 통하여 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 제조하기 위한 개선된 새로운 촉매를 개발하였고, 이 촉매를 사용하여 반응수율 및 생산성을 제고할 수 있었다. 특히, 무기산 또는 유기산을 용매에 첨가제로 사용함으로써 광학순도가 높게 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티 로락톤을 연속 수소화 방법으로 제조할 수 있다.In the present invention, through continuous research, an improved new catalyst for producing (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone was developed, and the catalyst was used to improve reaction yield and productivity. In particular, by using an inorganic acid or an organic acid as an additive in a solvent, pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone can be prepared by a continuous hydrogenation method while maintaining high optical purity.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
실시예 1Example 1
촉매의 제조Preparation of the catalyst
500cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후, 여기에 18g의 염화루테늄 (RuCl3)을 투입하여 염화루테늄 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 실리카 100g(1/8”)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 루테늄 용액을 실리카에 골고루 분산시킨다. 루테늄 용액 투입이 완료된 후에도 약 60분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 루테늄이 지지된 촉매를 머플로(muffle furnace)에 옮겨 공기분위기에서 500℃로 3시간 동안 소성한다. 소성후 촉매 내 루테늄의 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 3.0중량% 였다.After distilled water was added to a 500 cc flask, 18 g of ruthenium chloride (RuCl 3 ) was added thereto to prepare an aqueous ruthenium chloride solution. 100 g (1/8 ") of spherical silica was put in a metal carrying container mounted on a motor capable of adjusting the rotation speed, and then the ruthenium solution was evenly dispersed in silica while the container was rotated. After the ruthenium solution is added, the motor is further rotated at the same speed for about 60 minutes, and then the ruthenium-supported catalyst is transferred to a muffle furnace and calcined at 500 ° C. for 3 hours in an air atmosphere. After calcining, the content of ruthenium in the catalyst was 3.0% by weight as measured by X-ray fluorescence.
실시예 2Example 2
디메틸 (S)-말레이트(Dimethyl (S)-malate)의 연속제조Continuous Production of Dimethyl (S) -malate
고체산 촉매 25g을 316 스테인레스 재질의 자동화된 고압 고정층 반응기에 충진한다. 반응기 내부를 질소로 불어낸 후, 반응기 내부의 온도를 상온에서 105℃ 까지 올리고 반응압력을 100psig로 유지한 후 L-말산(L-malic acid)을 메틸알코올 용매 8당량에 녹여 WHSV 4.0 h-1로 반응기에 주입하여 실시한 결과 전환율 93%, 반응선택도 98%, 수율 91%를 얻었다.25 g of solid acid catalyst are charged to an automated high pressure fixed bed reactor made of 316 stainless steel. After blowing the inside of the reactor with nitrogen, the temperature inside the reactor was raised from room temperature to 105 ° C. and the reaction pressure was maintained at 100 psig. After dissolving L-malic acid in 8 equivalents of methyl alcohol, WHSV 4.0 h -1 Injecting into the reactor, the conversion was 93%, reaction selectivity 98%, yield 91%.
상기 연속반응 결과 얻어진 반응생성물을 감압증류하여 순도 99.8%, 광학 순도 99.9%이상의 디메틸 (S)-말레이트(Dimethyl (S)-malate) 제품을 분리수율 90%로 얻었다. 상기 반응은 회분식 반응으로도 제조가 가능하고, 이 때의 반응시간은 2∼4시간이다.The reaction product obtained as a result of the continuous reaction was distilled under reduced pressure to obtain a dimethyl (S) -malate product having a purity of 99.8% and an optical purity of 99.9% or more in a separation yield of 90%. The reaction can be produced also in a batch reaction, and the reaction time at this time is 2 to 4 hours.
실시예 3∼6Examples 3-6
(S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속제조 반응Continuous Production Reaction of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone
실시예 1의 방법으로 제조된 촉매 10g을 316 스테인레스 재질의 연속고압반응 반응기에 충진한다. 그리고, 반응기 내 촉매를 수소 분위기에서 분당 2℃의 승온속도로 350℃까지 상승 후 6시간 동안 환원과정을 실시한 후 반응기를 냉각하고 내부를 질소로 불어낸다. 반응기 내부의 온도를 상온에서 반응온도까지 분당 1℃의 승온속도로 올리면서 100sccm의 수소를 흘려준다. 수소의 주입량을 반응에 필요한 것보다 2배로 증가시키고, 디메틸-(S)-말레이트[Dimethyl (S)-malate]를 첨가제가 혼합된 물 용매에 녹여 디메틸-(S)-말레이트가 20중량% 되도록 제조한 반응물을 반응기로 주입한 후 온도 95∼125℃, 수소압력 3,380psig, WHSV 1.5 h-1의 조건에서 수소화하였다. 수소화 반응시 물 용매에 첨가제(*)를 적용할 경우 반응초기에(반응시작 후 6시간) 광학순도가 개선되는 결과를 얻었으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 물 만을 용매로 사용할 경우 통상 50시간이 지나야 99% 이상의 ee값을 얻을 수 있다. 반응 생성물의 분석은 생성물을 채취하여 가스 크로마토그 라프(30m× 0.25mm×0.25m HP-5 컬럼)의 FID(flame ionization detector)로 분석하였고, 반응 생성물의 ee분석은 생성물을 채취하여 가스 크로마토그라프(30m×0.25mm×0.25m beta-DEX 컬럼)로 분석하였다.10 g of the catalyst prepared by the method of Example 1 was charged in a continuous high pressure reactor made of 316 stainless steel. The catalyst in the reactor is raised to 350 ° C. at a temperature increase rate of 2 ° C. per minute in a hydrogen atmosphere, followed by a reduction process for 6 hours, followed by cooling the reactor and blowing the inside with nitrogen. 100 sccm of hydrogen is flowed while raising the temperature inside the reactor at a temperature increase rate of 1 ° C. per minute from room temperature to the reaction temperature. Increase the amount of hydrogen injected twice as needed for the reaction, and dissolve dimethyl- (S) -malate in a water solvent mixed with additives to give 20 weights of dimethyl- (S) -maleate. The reactant prepared to be% was injected into the reactor and then hydrogenated at a temperature of 95 to 125 ° C., a hydrogen pressure of 3,380 psig, and a WHSV 1.5 h −1 . When the additive (*) is applied to the water solvent during the hydrogenation reaction, the optical purity was improved at the beginning of the reaction (6 hours after the start of the reaction), and the results are shown in Table 1 below. When only water is used as a solvent, it is usually 50 hours to obtain an ee value of 99% or more. Analysis of the reaction product was carried out by analyzing the product by gas chromatograph (flame ionization detector (FID) of 30m × 0.25mm × 0.25m HP-5 column), ee analysis of the reaction product by gas chromatography (30m × 0.25mm × 0.25m beta-DEX column).
1) (S)-HGB 선택도는 반응중간에 생성되는 메틸-디-하이드록시-부티로산 에스터와 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 합이다.1) (S) -HGB selectivity is the sum of methyl-di-hydroxy-butyroic acid ester and (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone produced during the reaction.
2) 연속반응에 있어 반응이 시작된 후부터 시료를 채취한 시점의 시간2) The time at which the sample was taken from the start of the reaction in the continuous reaction.
A*: 개미산, B*: 옥살산, C*: 질산A *: formic acid, B *: oxalic acid, C *: nitric acid
실시예 7∼10 Examples 7-10
디메틸-(S)-말레이트의 수소화를 첨가제로 2%의 개미산이 혼합된 물 또는 알코올류 등을 용매로 사용한 경우, 물을 용매로 사용할 때 광학순도가 개선되었다. 온도 100∼135℃, 수소압력 3,380psig, WHSV 1.5h-1의 조건에서 실시예 3에 예시된 방법으로 수행하였으며, 이때 사용한 용매계 및 반응결과는 하기 표 2에 나타내었다.When hydrogenation of dimethyl- (S) -maleate was used as the solvent, water or alcohols containing 2% formic acid as an additive, the optical purity was improved when water was used as the solvent. It was carried out by the method illustrated in Example 3 under the temperature of 100 ~ 135 ℃, hydrogen pressure 3,380psig, WHSV 1.5h -1 , the solvent system used and the reaction results are shown in Table 2 below.
1) 촉매: 실시예 11) Catalyst: Example 1
2) (S)-HGB: (S)- β-hydroxy-γ-butyrolactone2) (S) -HGB: (S) -β-hydroxy-γ-butyrolactone
실시예 11∼13Examples 11-13
(S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 연속제조 반응Continuous Production Reaction of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone
디메틸-(S)-말레이트의 수소화를 첨가제로 개미산이 혼합된 물 용매계에서 촉매 종류에 따라 온도 110℃, 수소압력 3,380psig, WHSV 0.5∼1.5h-1의 조건에서 실시예 3에 예시된 방법으로 수행하였으며, 이 때 사용한 귀금속의 분산도 차이에 따른 촉매종류별 반응결과 시간당 생산효율이 증가되는 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 여기서 분산도는 일산화탄소의 화학흡착으로 측정하였으며, 금속 원자당 흡착된 일산화탄소의 분자수에 100을 곱한 값을 의미한다. 하기 표 3에서 알 수 있듯이 분산도가 증가한 경우, ee값을 유지하면서 시-공간 수율 (space-time yield)이 월등히 높아진다.In the water solvent system in which formic acid is mixed with hydrogenation of dimethyl- (S) -maleate as an additive, it is exemplified in Example 3 under the conditions of a temperature of 110 ° C., a hydrogen pressure of 3,380 psig, and a WHSV 0.5 to 1.5 h −1 . It was carried out by the method, the results of the reaction by the catalyst type according to the difference in dispersion degree of the precious metal used at this time is shown in Table 3 below the results of the increase in production efficiency. Here, the degree of dispersion is measured by chemical adsorption of carbon monoxide, and means the value of 100 times the number of molecules of carbon monoxide adsorbed per metal atom. As shown in Table 3 below, when the degree of dispersion is increased, the space-time yield is significantly increased while maintaining the ee value.
1) (S)-HGB 선택도는 반응중간에 생성되는 메틸-디-하이드록시-부티로산 에스터와 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 합이다.1) (S) -HGB selectivity is the sum of methyl-di-hydroxy-butyroic acid ester and (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone produced during the reaction.
실시예 14Example 14
디메틸-(S)-말레이트의 수소화를 첨가제로 개미산이 혼합된 물 용매계에서 실시예 11에 예시된 Ru/SiO2-A 촉매를 사용하여 온도 100℃, WHSV 1.5h-1의 조건에서 실시예 3에 예시된 방법으로 수행하였으며, 이때 적용된 수소압력 변화에 따른 반응결과를 하기 표 4에 나타내었다.Example in a water solvent system in which formic acid is mixed with hydrogenation of dimethyl- (S) -maleate as an additive, using a Ru / SiO 2 -A catalyst as illustrated in Example 11 at a temperature of 100 ° C. and WHSV 1.5h −1 . It was carried out by the method illustrated in 3, the reaction results according to the applied hydrogen pressure change is shown in Table 4 below.
실시예 15∼22Examples 15-22
디메틸-(S)-말레이트의 수소화를 첨가제 없이 용매 변화 및 반응조건 변화에 따라 실시예 3에 예시된 방법으로 수행한 결과, 첨가제를 사용한 용매 대비 광학순도가 떨어짐을 볼 수 있다, 이때 사용한 용매 및 반응조건에 따른 반응결과는 하기 표 5에 나타내었다.As a result of performing hydrogenation of dimethyl- (S) -maleate by the method illustrated in Example 3 according to the solvent change and the reaction condition change without the additive, it can be seen that the optical purity is lower than the solvent using the additive. And the reaction results according to the reaction conditions are shown in Table 5 below.
1) 촉매: 실시예 11) Catalyst: Example 1
2) (S)-HGB 선택도는 반응중간에 생성되는 메틸-디-하이드록시-부티로산 에스터와 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 합이다.2) (S) -HGB selectivity is the sum of methyl-di-hydroxy-butyroic acid ester and (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone produced during the reaction.
실시예 23 Example 23
(S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 장기 연속반응Long-term Continuous Reaction of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone
실시예 1의 방법으로 제조한 촉매를 사용하여 실시예 3에 예시된 반응기와 유사한 반응기에서 장기 연속반응을 수행하였다. 그 결과 600시간 이상 반응을 진행하여도 촉매의 비활성화가 관찰되지 않았다. 이 결과는 하기 표 6에 나타내었다.The long-term continuous reaction was carried out in a reactor similar to the reactor illustrated in Example 3 using the catalyst prepared by the method of Example 1. As a result, no catalyst deactivation was observed even if the reaction proceeded for 600 hours or more. The results are shown in Table 6 below.
실시예 24Example 24
(S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤의 제조 및 분리Preparation and Separation of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone
실시예 1의 방법으로 제조한 촉매 50g을 사용하여 실시예 3에 예시된 반응기와 유사한 반응기에서 반응을 수행하였다. 반응이 진행되는 동안 압력은 3,380psig 로 유지하였으며, 반응온도와 WHSV는 다양하게 변화시켰다. 200시간 동안 반응을 진행시킨 후 선택도 84.1중량%의 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 함유하고 있는 용액 30리터를 얻었으며, 이로부터 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 회수하기 위하여 상기 용액을 농축하여 용매를 제거한 후 산촉매 존재하에서 알코올 용매로 에스터화 반응을 통하여 반응물 내에 존재하는 미 반응물인 산(acid)류를 제거한 후 별도의 분리과정을 거치지 않고 연속적으로 반응중간체인 메틸-디-하이드록시-부티르산 에스터를 용매없이 산촉매 존재하에서 고리화 반응을 실시하여, 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤으 로 제조한다. 여기에 클로로포름으로 3회 반복추출 하고, 감압증류장치가 설치되어 있는 10리터 용량의 유리반응기에 추출물을 주입하고, 60℃ 및 100mbar조건에서 감압증류하여 용액중의 용매를 증발시켜 농축하고 난 후, 박막증발장치(Thim film evaporator)를 이용하여 100∼120℃ 및 0.6∼1.7torr 조건에서 감압 증류하여 분리수율 65%, 순도 98.00%, 광학순도 99.32%의 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 얻었다.The reaction was carried out in a reactor similar to the reactor illustrated in Example 3 using 50 g of the catalyst prepared by the method of Example 1. The pressure was maintained at 3,380 psig during the reaction, and the reaction temperature and WHSV were varied. After 200 hours of reaction, 30 liters of a solution containing 84.1% by weight of (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone was obtained, from which (S) -beta-hydroxy- In order to recover gamma-butyrolactone, the solution is concentrated to remove the solvent, and then an esterification reaction is performed with an alcohol solvent in the presence of an acid catalyst to remove unreacted acids present in the reactants, and then a separate separation process is performed. Continuously, the reaction intermediate, methyl-di-hydroxy-butyric acid ester, was subjected to a cyclization reaction in the presence of an acid catalyst without a solvent, thereby obtaining pure (S) -beta-hydroxy-gamma-butyrolactone while maintaining optical activity. Manufacture. After the extraction was repeated three times with chloroform, the extract was injected into a 10 liter glass reactor equipped with a reduced pressure distillation apparatus, distilled under reduced pressure at 60 ° C. and 100 mbar, and the solvent in the solution was concentrated by evaporation. Distillation under reduced pressure at 100-120 ° C. and 0.6-1.7 torr using a thin film evaporator yielded (S) -beta-hydroxy-gamma- with a separation yield of 65%, purity 98.00%, and optical purity 99.32%. Butyrolactone was obtained.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 치환된 카르복실산 유도체 화합물을 수소화하여 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-베타-하이드록시-감마-부티로락톤을 종래의 방법에 비해 고순도, 고광학순도, 고수율로 얻을 수 있으며, 비교적 간단하고 친환경적인 공정이며, 생산성 향상으로 경제적이기 때문에 공업적으로 대량생산이 가능하여 산업적인 부가가치가 매우 유용하다.As described above, the preparation method according to the present invention provides a pure (S) -beta-hydroxy-gamma-buty while maintaining optical activity by hydrogenating a substituted carboxylic acid derivative compound in the presence of a catalyst system on which a metal is supported on a carrier. Lolactone can be obtained with higher purity, higher optical purity, and higher yield than the conventional method, and it is relatively simple and eco-friendly process, and it is economical because of productivity improvement, so that industrial mass production is possible, and industrial added value is very useful. .
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| KR1020010040651A KR100710543B1 (en) | 2001-07-07 | 2001-07-07 | Continuous Process for the Production of Optically Pure S- ?-hydroxy- ?-butyrolactone |
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| KR1020010040651A KR100710543B1 (en) | 2001-07-07 | 2001-07-07 | Continuous Process for the Production of Optically Pure S- ?-hydroxy- ?-butyrolactone |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101847161B1 (en) * | 2011-05-04 | 2018-04-09 | 에스케이바이오텍 주식회사 | Process for the preparation of optically pure substituted (S)-cyclohexylamino acid derivatives |
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2001
- 2001-07-07 KR KR1020010040651A patent/KR100710543B1/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030004902A (en) | 2003-01-15 |
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