JP3306810B2 - 超微細結晶酸化鉄磁性粒子とその製造方法並びに医学的診断及び治療における用途 - Google Patents

超微細結晶酸化鉄磁性粒子とその製造方法並びに医学的診断及び治療における用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＦｅ3Ｏ4，γ−Ｆｅ2Ｏ3
又はそれらの混合物の磁気酸化鉄コアと化学吸着した被
覆物からなる超微細結晶酸化鉄磁性粒子と、その水性コ
ロイド分散液に関し、これら粒子の製造方法と医学的診
断と治療における用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】磁性物質は医学において磁気共鳴画像用
のコントラストメジア（contrast media) としての用途
がある。用途として見出された最初の物質はＧｄ−ＤＴ
ＰＡコンプレックス〔マグネビストR（MagnevistR) 〕
であった。磁性酸化鉄粒子は、肝臓診断に著効のあるこ
とがわかった。磁性酸化鉄粒子は前臨床段階にあるが、
ある程度は臨床開発段階にもある。該物質は主としてフ
ェリ磁性酸化鉄（たとえば磁鉄鉱）であり、その超微粒
子は被覆物質で覆われ安定な水性ゾルを形成している。
【０００３】該診断薬としての用途以外に、フェラス／
フェリ磁性粒子は生体外及び分離技術における用途が拡
大し、局部高体温の「サーモシード（thermoseeds)」と
して役立っている。
【０００４】多数の磁鉄鉱の製造法と用途が科学文献や
特許文書に記載されている。
【０００５】ハセガワとホッコク（Hasegawa and Hokko
ku)(US4,101,435)は酸化鉄デキストランコンプレックス
とその製造法を述べている。
【０００６】レンバウム（Rembaum)(US4、267234) は磁
性粒子の存在下で懸濁重合によって得た磁性ポリグルタ
ールアルデヒドの微細粒子について述べている。ワイダ
ー（Widder) 及びセニエイ（Senyei)(US4247406)は磁性
粒子を埋め込んだアミノ酸−ポリマーマトリックスから
微細粒子を調整している。シュレーダー（Schroder)と
モスバッハ（Mosbach)(WO83/01738)は超微細粒子につい
て同様な方法を用いており、同じ方法では磁性粒子は結
晶炭化水素マトリックスによって被覆されている。グロ
ーマン（Groman) とジョセフソン（Josephson)(US47701
83) は被覆してない磁性金属酸化物粒子を用いている。
モルデイ（Molday)(US4452773)はポリサッカライド被覆
したフェロ磁性酸化鉄コアの合成について述べている。
彼は安定なゾルを得、過ヨウ素酸塩活性化によってタン
パク質をデキストラン被覆に結合するのに成功してい
る。
【０００７】ゴードン（Gordon)(US4731239)は診断を目
的として水酸化鉄，酸化鉄及び鉄デキストランの、フェ
ロ磁性，パラ磁性，反磁性粒子の利用をクレームしてい
る。追加の特許（US4767611;4758429;4735796)は前記の
鉄デキストラン又は鉄トランスフェリック（transferri
c)デキストラン粒子及び交番電磁界を利用して診断と治
療に焦点をあてている。前記粒子は抗原，抗体，酵素又
は補欠分子族に向けることができる。グリースなど（Gr
ies et al.)(EP186616) は二重の金属酸化物／水酸化物
（double metal oxide／hydroxide)の磁性粒子及びタン
パク質又はアルカリ処理サッカライド又はポリサッカラ
イドの錯化剤を用いている。
【０００８】多年の間に粒子の複雑さが増大し、目標が
ますます特定化してきた。レニー（Ranny)(EP −36196
0) は生物適合性クリアラブルキャリアー（clearable c
arrier)に結合している多原子クロムコンプレックスを
用いている。
【０００９】表示したキャリヤーは次のとおりである。
すなわち、炭化水素，ポリサッカリド，グリコサミノグ
リカン及び構造的に類似の合成高分子物である。
【００１０】これらのＣｒ4Ｓクラスターの欠点は不対
電子の数が１２に限定されている。
【００１１】診断における応用は治療面（高体温，化学
療法）によって補足される（complemented) 。
【００１２】メンツ等（Menz et al.)（WO9001295)は、
超常磁性コントラストメジアを用いて特別な細胞取り込
み機構を目指している。彼等はその毒物学的安全性が未
だ確認されていない植物抽出物であるアラビノースガラ
クタンによって被覆されている磁性酸化鉄を用いてい
る。
【００１３】ユデルソン（Yudelson)(WO8911154)はゼラ
チンと高分子酸（好ましくはアラビアゴム）からなる被
覆物を好ましくはグルタルアルデヒドを用いてコアセチ
ルベーションと架橋によって超常磁性粒子上に付着させ
ている。ピルグリム（Pilgrim)（欧州特許出願第028454
9 号）は磁鉄鉱の表面と合成高分子安定剤物質との間に
化学結合を形成することによって種々のアプローチを行
っている。この場合、反応性安定剤物質は、ホスフェー
ト，ホスホネート又はカルボキシレート基を用いて超常
磁性粒子に化学結合されている。組織特異的結合物質を
安定剤物質のポリエチレン骨格に加えることができる。
【００１４】これら２つの場合、粒子の医学的適正や許
容度の証明を与えることなく、超常磁性粒子の製造と磁
気的性質が述べられている。
【００１５】磁性材料は磁場におけるそれらの性質に応
じてジア磁性，パラ磁性，又はフェロ磁性に分類されて
いる。
【００１６】ジア磁性及びパラ磁性は電子の磁気モーメ
ントに基づく原子／分子の性質である。磁性は電子の軌
道運動に基づいており、また加えられた磁場によって誘
発される。磁化は、外部磁場と逆に配列される。常磁性
物質は１個以上の不対電子が特徴となっており、磁化は
外部磁場に平行に配列している。従って常磁性原子／分
子は永久磁気モーメントを有し、外部磁場がなければこ
れらの磁気モーメントは配列されない。磁化率は適用磁
場には関係なく温度に逆比例する（キュリーの法則）。
【００１７】固体においては、強力な相互作用が隣接す
る原子／分子間に発生するので、自発性の磁気が生ず
る。一般的にフェロ磁性についてはフェラス，フェリッ
ク及びアンチフェロ磁性よりも性格に分類されている。
フェロ磁性物質の例としては正確に分類されている。フ
ェロ磁性物質の例としては金属鉄，コバルト，ニッケル
多くの稀土類元素とそれらの合金がある。隣接する原子
／分子の磁気モーメントは、異なった種類の原子を組み
合わせた場合、異なった酸化数のイオンを組み合わせた
場合、また異なった格子位置にあるイオンを組み合わせ
た場合に逆方向に配列できる。自発性の磁化の完全なサ
スペンジョン（suspension) をアンチフェロ磁性とい
う。部分的サスペンジョンをフェリ磁性という。スピネ
ル構造を有するフェライトはフェリ磁性を示す。これら
３つのあらゆる場合、磁区は異なった配列の自発性磁化
を有する固体に形成される。外部磁場がなければ、磁区
の磁気モーメントはランダムに分布し、外部に向かう全
磁気モーメントは発生しない。磁区の磁気モーメントは
外部磁場中に配列される。外部磁場を遮断した後でもあ
る状態が永久磁石には残留する。これを残留磁気とい
う。熱エネルギーは磁区より小さい粒子中の個々の磁気
モーメントの自発性平行／逆平行配列を妨げる。10〜50
nmより小さい寸法のこのようなフェラス／フェリ磁性粒
子サスペジオは常磁性物質に類似の性質を有する。これ
らのものは残留又はヒステリシスを示さないが、固体に
対する対応値（corresponding values) に近い磁化率を
示す。
【００１８】従って、これらはしばしば超常磁性物質粒
子Ｒと呼ばれる。非経口的ＭＲのコントラストメジアと
して用いられてきたフェライトはこの範疇に入る〔（た
とえばウォルフ等（Wolf et al.)による（Resonance An
nual,New York,Raven Press1985,231〜266 ；セイニ等
（Saini et al.) による（Radio1ogy 1987,217〜222)。
【００１９】ＭＲ画像とＭＲ分光法の信号は３つの物理
的パラメタの相互作用によって生ずるが、これらパラメ
タは内包されたコアの種類（たとえばプロトン、13炭
素，31燐）の密度，スピン−格子−緩和時間，Ｔ1，及
びスピン−スピン−緩和時間，Ｔ2。複雑な挙動におけ
るＴ1及びＴ2影響信号強度（affecting signals intens
ity)。これらは磁場の強度，温度，配列化及び個々の分
子間の物理的相互作用の種類の関数である。信号強度は
測定したコアの密度に対して比例的に増大する。
【００２０】プロトンに対しては測定したコアは大雑把
に脂肪プロトンと水プロトンに細分できる。生理的環境
におけるプロトン密度はたとえば酸化ジューテリュウム
置換によって僅かに影響を与えることができるだけであ
る。
【００２１】一方、緩和時間は余分の（additional) 常
磁性分子／イオン（不対電子を有する分子，たとえば稀
土類元素のスピンプローブ又はイオン）によって比較的
容易に影響を与えるこができる。
【００２２】たとえば常磁性イオンによる基本的な緩和
時間はかなりよく理解され、また適切なモノグラフや教
科書に記されている（ソロモン−ブロエムベルゲンの
式）。
【００２３】緩和効果の物理的記述は特殊な活性物質の
場合にはさらに困難であり、特にこれらが不均一に分散
しているときにそうである。時間Ｔ2対する影響はフェ
リック／フェロ磁性の酸化鉄粒子の場合顕著である。こ
れは酸化鉄粒子の所与濃度及び選択したパルスシークエ
ンスいかんによって信号電圧が上昇して完全な信号消滅
まねく。通常ＭＲコントラストメジアの緩和時間短縮性
（relaxation−time−shortening properties)は緩和度
（relaxivity) によって表される。良好な分子状溶解−
常磁性物質（good−molecularly dissolved −paramagn
etic substances)は40℃の水中で0.47ＴにおけるＴ1及
びＴ2緩和度に対して約４Ｌ／mmol Φｓ（Ｇｄ−ＤＴ
ＰＡ）なる値を有している。超常磁性磁鉄鉱又はマグヘ
マイト（maghemite)のＴ1緩和度に対する分散度は約２
０〜４０であり、Ｔ2緩和度に対する分散度は約２００
である。γ−Ｆｅ2Ｏ3の大きさ，被覆物，量及び結晶欠
陥部の回復度が個々の値に寄与する。
【００２４】核磁気共鳴画像における診断薬として使用
できる純粋な磁性酸化鉄粒子はpHが中性の水溶液中で凝
集し、そのため安定で非経口的に注射可能なゾルが形成
されない。粒子間の力のバランスは磁性コアを適切な物
質で被覆することによって移動することができるので熱
エネルギー（ブラウン運動）によって凝集と沈降が防止
され安定なゲルが得られる。このようにして使用できる
多数の物質は文献や特許に見られる。
【００２５】被覆によって安定したサスペンジョンが与
えられなければならない。熱滅菌及び／又は滅菌製剤は
生薬製剤（galenic formulation)のコンテックス中で可
能でなければならない。また、それら粒子は薬理学的に
も毒素学的にも安全でなければならない。しかし、大半
の被覆物質はこれらの基準を満たさない。
【００２６】デキストランのカプセルに包んだ酸化鉄が
これまでに述べた全てのフェリ磁性酸化鉄の超微細粒子
のうちでもっとも進歩したものである。米国での臨床的
展開は副作用（たとえば血圧低下）が理由で中止になっ
たＧ．Ｌ．ウォルフ（Wolf)によるCurrent status of M
R imaging contrast agents: 特別報告、Radiology172,
709〜710(1989) 。これらのデキストラン磁鉄鉱は現在
ＦＤＡ（食品医薬品局）によって徹底的に試験中であ
る。Diagnostic Imaging 1990,10。デキストラン磁鉄鉱
は普通の溶媒の混合物の場合、不安定である。生理的食
塩水における生薬的安定性も長時間にわって維持するこ
とはできない。誘導すること（derivatization) は限ら
れ、強烈な条件下でのみ可能である。生理学的にデキス
トランは有害なアレルギー性を有している。同じことが
タンパク質被覆磁鉄鉱の場合にもいえる。
【００２７】被覆したフェリック／フェロ磁性（超常磁
性）酸化鉄粒子親物質の医学的診断用有用性は、静脈注
射によって臨床的に無傷な脾臓及び肝臓の組織の網内系
（ＲＥＳ）の食菌する単核白血球とマクロファージによ
って取り込まれるが、腫瘍と転移によっては取り込まれ
ない事実に基づいている。普通のスピン−エコー（spin
−echo) シークエンスとともに、このような局所的に分
化された取り込みが非経口的投与の直後に臨床的に無傷
な脾臓及び肝臓の組織の磁気共鳴画像における信号消滅
を招く。しかし肝臓と脾臓における腫瘍と転移は、暗い
拝啓に対して明るく見える。同様な効果がリンパ系の腫
瘍と転移にも見られる。
【００２８】現在、単核食菌細胞（ＲＥＳ) を経てリポ
ゾームや他の特殊な薬物キャリアーの異常な取り込みを
避けるため努力が払われている。このことは、診断と治
療における腫瘍／組織の選択的濃縮上重要である。
【００２９】前述の鉄酸化物粒子の治療上の利点は、鉄
薬剤を抗貧血薬として利用できること、また磁性標的に
おいて鉄酸化物粒子の標的化輸送（targeted transpor
t) と物質を外部磁場によってアクション部位に付着さ
せることに基づいている。ガンマ線によるリコイル−フ
リー増感（recoil free sesitization) と細胞内Ｈ−フ
ィールドカップルド高体温（intercellular H-field co
upled hyperthermia) は鉄酸化物粒子のまた別の利用で
ある。アウガー電子の二次的放射又は放射を伴うガンマ
量子のレゾナント核吸収は発見者の名に因んでメスバウ
エル効果と呼ばれている。放射線治療におけるこの効果
の利用はミルズ等（Mills et al)によって発見された
（Nature 336,787〜789,1988) 。
【００３０】ここに述べた酸化鉄ゾルとは対照的にミル
ズは分子状に溶解した物質を用いたが、それは溶液中で
単に無視できるリコイル−フリーなメスバウエル効果だ
けを示し、従ってレゾナンス強化放射線治療効果だけを
示している。
【００３１】アウガー電子の２次的再放射又は放射を伴
うガンマ量子のレゾナント核吸収の利益は明らかであ
る。主要な放射線源は、身体の外側にあり、そして非放
射性センサーを腫瘍組織を導入する。周囲の組織に顕著
なストレスを与えることのない非放射性センサーによる
ガンマ量子の吸収が主要効果であり、これによってレゾ
ナント核吸収の大きな捕獲断面が得られる。これらの放
射線センサー（アンテナ）は腫瘍組織内（好ましくは細
胞内）置くことができる。放射線源（トランスミタ）と
レシーバーを互いに同調させ物理的（physical) 基準と
放射線生物学的基準を満たさなければならない。リシー
ビングエンド（receiving end)では、５７Ｆｅ，９９Ｒ
ｕ，１１９Ｓｎ，１２１Ｓｂ，１２７Ｉ，１５１Ｅｕ及
び１５７Ｇｄが好ましい可能物質であるが、そのすべて
が放射性である訳ではない。フェライトと磁鉄鉱は前述
のメスバウエルの同位体で物理的条件に顕著なイパクト
を与えることなしにドーピングできる。
【００３２】フェロ磁性物質のまた別の利用法は、磁性
物質が腫瘍中に小粒子の形状で導入でき、また渦電流、
磁気配列化の過程におけるヒステリシスロスによる電磁
交番場の結合によって外部的に加熱することができると
いう仮定に基づいている。調節可能なエネルギーの取り
込みは磁性粒子組成に基づくキュリーポイント（キュリ
ー温度）の選択によって可能である。〔リリー等（Lill
y et al.) によるラジオロジー Radiology 154,243〜24
4(1985) を参照のこと〕。どちらの場合も、個々の単一
磁区よりも大きな寸法を有する粒子をエネルギー取り込
みに使用すべきである。この場合適用方法によるが物理
的必要性と薬理学的許容寸法の間で折衷を図れなければ
ならない。しかし、組織切片の電子顕微鏡画像に基づい
て、超微細結晶粒子もまた細胞内取り込みにつれて凝集
してより大きな複合体になりやすい。従ってこれらの超
微細結晶粒子もまた本利用に用いることができると考え
られる。さらに、画像の最初の測定によれば単一磁区粒
子を加熱できる物理的なメカニズムがあることが示され
ている。
【００３３】診断に対する別の現実的なアプローチが、
フェライト中に１５７Ｇｄを挿入しまた１５７Ｇｄ大き
な捕獲断面を利用してサーマル中性子とエピサーマル中
性子に対し中性子活性化を完成することによって可能と
なる。上述の光量子によるレゾナント核吸収におけるよ
うに（メスバウエル）、１５７Ｇｄを含まない組織はほ
とんど中性子を取り込まず、従って有害な影響を受ける
ことはない。中性子の取り込み主として１５７Ｇｄを含
むと放射障害は二次放射によって腫瘍のみに与えられる
（アウガー電子及び光量子）。治療にフェライト／磁鉄
鉱を利用するためには粒子を適当な同意元素でドープし
なければならない。フェライト／磁鉄鉱のドーピングの
程度、大きさ、使用量（charge) 、疎水性、標的性（po
ssibly targeting) を調節して治療目的に合わせなけれ
ばならない。マクロファージは酸化粒子や他の異物質を
取り込みまた腫瘍の周辺に濃縮させることが知られてい
る。また物質をモノクローナル抗体に付着させることに
よって特定の腫瘍中に物質を濃縮することができる。こ
れによって腫瘍の成長を阻害し及び／又は治療するため
の高体温にするため放射の標的化が可能となる。さら
に、滑膜切除に対して体外及び／又は体内放射増感する
ことによって積極的な寄与ができる。また、腫瘍近傍に
おいて酸化鉄を含んだマクロファージがわずかに蓄積す
ることさえも高感度の磁場プローブによって腫瘍を検出
するのに利用できる（ＳＱＵＩＤｓ）。
【００３４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
技術における既述の欠点を解決することである。特に本
発明の目的は、合成技術によって受容可能なインプット
を用い、多様に改質可能であり、従って種々利用でき、
熱滅菌した無菌状態下で製造できる薬理学的及び毒物学
的に安全な磁性粒子を供給することである。
【００３５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、医学
用の薬剤需要のリストに適合する試みはグリコサミノグ
リカンが被覆した磁鉄鉱によって満たされた。
【００３６】従って、本発明の主題はＦｅ3Ｏ4，γ−Ｆ
ｅ2Ｏ3又はこれらの混合物の磁性酸化鉄のコア及びこの
コアに化学吸着した被覆物からなる超微細結晶磁性粒子
である。これらは分子量が５００〜２５００００Ｄａの
天然又は合成のグリコサミノグリカン及び／又はそれら
の誘導物である被覆物質の組成物であることを特徴とす
るものであり、これら物質は必要に応じて適当な架橋剤
で共有結合で架橋され、及び／又は特定な添加物で改質
したものである。
【００３７】本発明によればコンドロイチン磁鉄鉱は生
理学的に安全なものとして類別できる。コンドロイチン
はグリコサミノグリカンとして考えられ、アニマルまた
ヒトに由来している。
【００３８】そして身体に遍在しており、多くの医療的
用途を有している。酸化鉄コアは被覆物質で適切に遮蔽
されている限りは問題は生じない。酸化鉄コアが細胞内
に溶解後、遊離した鉄は内因性鉄プールに組み込まれ
る。コンドラチン磁鉄鉱は熱滅菌後ＬＤ50値が20mmol／
kg（ラット及びマウス）であり非常によい寛容性を示
す。腫瘍／転移の明確な画像が10μmol ／Kg程度の低い
投与でも得られた。これはほとんど前例のない安全限界
２０００を与えられた。さらに、グリコサミノグリカン
はグリコシド結合の高い加水分解安定性という特徴があ
る。
【００３９】要求の全範囲はグリコサミノグリカンを被
覆した磁性酸化鉄粒子によって満たすことができる。す
なわち、均質な酸化鉄コア、周知のポジチブ活性度スペ
クトル（positive activity spectrumを有する被覆物質
の化学的安定性，非侵入的（non −invastive)条件下に
おける超微細結晶磁性粒子の製造、モジュラープリンシ
プル（modular principle)による合成の拡大〔基本的ボ
ディーから出発し特定の仕事が配向されている（specif
ic task orientated) 改質を加えることができる〕、高
効率な診断と治療活動、十分な寛容性、顕著でない副作
用、可能な副作用を避けるために添加物が不要なこと、
安全性の持続及び長期間の保存後でも分解物の数が少な
いことである。一方、合成被覆物質有するデキストラン
磁鉄鉱又は合成物被覆した磁鉄鉱は需要のリストのチ一
部を満たすことができるだけである。本発明によれば、
もし該粒子を治療に用いるならば、磁性コアは6Ｌｉ，
57Ｆｅ，61Ｎｉ，Ｎｉ，67Ｚｎ，Ｚｎ，Ｍｎ，99Ｒｕ，
101 Ｒｕ，113 Ｃｄ，119Ｓｎ，121 Ｓｂ，127 Ｉ，151
Ｅｕ，155Ｇｄ，156Ｇｄ，又は157Ｇｄでドープするこ
とができる。
【００４０】本発明の磁性粒子の特に好ましい設計変種
には、以下の特徴がある。
【００４１】一コアは個々の磁性磁区の大きさよりも小
さなコア直径を有する磁性酸化鉄からなる、及び／又は
これらコアは普通の薬剤アジュバントとともに注射可能
な溶液として使用でき、及び／又は0.2 μｍの濾過可能
で熱滅菌可能な安定な水性コロイド分散溶液として腫瘍
性の薬剤に使用でき、及び／又は、もしドープするな
ら、コアは6Ｌｉ，57Ｆｅ，61Ｎｉ，151 Ｅｕ，157 Ｇ
ｄであり、及び／又は−
【００４２】もしドープするなら、コアは6Ｌｉ，57Ｆ
ｅ，61Ｎｉ，151 Ｅｕ，157Ｇｄであり、及び／又は
【００４３】−天然又は合成グリコサミノグリカンはコ
ンドラチン硫酸，デルマタン硫酸，ヘパラン硫酸，ヘパ
リン及びそれらの合成類似物或いは他のヘパリノイドで
あり、及び／又は
【００４４】−モノ−，ジ−，トリ−，及びオリゴアミ
ン及び／又は合成及び生物的オリゴペプチドとタンパク
質を被覆物質に結合する、及び／又は
【００４５】−還元又は酸化したグルタチオンを被覆物
質に結合し、そして特に内部的に可逆的に架橋する、及
び／又は
【００４６】−標的性構造物質，好ましくはホルモン，
コレステロール，リピド，エーテルリピド，タンパク
質，モノクローナル抗体，レクチン，腫瘍レクチン，粘
着タンパク質，融合タンパク質，輸送タンパク質及び輸
送ユニット，ヒストンのようなアルカリタンパク質，イ
ンターロイキン，リポタンパク質，たとえばＬＤＬ，グ
リコピリド，インターフェロン，腫瘍性壊死因子，タン
パク質Ａ及びアジュバント，補体及び免疫認識の役目を
演ずる残存グリコシル及び一般的糖残存物、さらにはリ
ボ核酸及びそれらの断片と構造エレメント又はそれらの
混合物を、もし必要ならば化学療法剤好ましくは細胞抑
止剤を添加して、被覆物質に結合する、及び／又は
【００４７】−標的性構造物を架橋し、結合する、及び
／又は界面活性物質を所望だけ結合できる。
【００４８】−磁性粒子はかご状分子、好ましくはクラ
トリン及び／又は合成類似物のサブユニットからなるか
ご状分子によって囲まれる。
【００４９】−本発明の主題は、またＦｅ3Ｏ4，γ−Ｆ
ｅ2Ｏ3またはそれら混合物の磁性酸化鉄コア及びコアに
化学吸着した被覆物からなる超微細結晶粒子の製造方法
である。
【００５０】鉄酸化物コアとその被覆物質の合成を特徴
とする本方法において、もし必要ならば生体類似条件
（本文脈では、生体類似条件のという言葉はｐＨ６〜
７、Ｔ≦３７℃，ｐ＝１バール、水溶液という生理的条
件に近い環境下での合成方法を定義している）のもと
で、またもし必要なら活性化され、そして架橋剤を添加
して被覆物質を特に内部的に架橋した架橋物質及び界面
活性物質、標的性構造物質を添加して改変した架橋した
被覆物質の自由官能基を用い、またもし必要なら、場合
いかんで、化学療法剤及び／又は低分子量物質を添加す
る前記方法である。
【００５１】本発明による本方法の特に好ましい設計変
種の特徴は、以下のとおりである。
【００５２】−天然又は合成グリコサミノグリカン又は
それら誘導物、好ましくはコンドロイチン硫酸、デルマ
タン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びそれらの合成類
似物が被覆物質として使用され、及び／又は
【００５３】−天然又は合成グリコサミノグリカン又は
それら誘導物，好ましくはコンドロイチン硫酸，デルマ
タン硫酸，ヘパラン硫酸，ヘパリン及びそれらの合成類
似物が被覆物質として使用され、及び／又は
【００５４】−磁鉄鉱素材溶液の被覆物質の官能基が水
溶性カルボジイミド誘導体によって活性化され、或いは
２相系内で親油性カルボジイミドによって活性化され、
次いで活性化された磁鉄鉱を精製し分離し、及び／又は
【００５５】−天然物の生化学的，化学的性質としてよ
く見られる２官能性架橋剤及び／又はモノ−，ジ−，ト
リ−、及びオリゴアミン，合成又は生物的オリゴペプチ
ド，還元又は酸化グルタチオンを活性化した磁鉄鉱溶液
に添加に分離され、そして磁鉄鉱は架橋され及び／又は
その親水性（hydrophilia)が変化を受けて所望の最終濃
度に調整され、及び／又は
【００５６】−標的性構造物質好ましくはホルモン，コ
レステロール，リピド，腫瘍レクチン，粘着タンパク
質，融合タンパク質，輸送タンパク質，及び輸送ユニッ
ト，ヒストンのようなアルカリ性タンパク質，インター
ロイキン，リポタンパク質，たとえばＬＤＬ，グリコピ
リド，インターフェロン，腫瘍壊死因子，タンパク質Ａ
及びアジュバント，補体や免疫認識に役立つ残存糖を含
有した化合物，またリボ核酸及びデオキシリボ核酸，及
びそれらの断片と構造エレメント又はこれらの混合物を
添加した活性化した磁鉄鉱溶液、及び／又は
【００５７】−化学療法剤を活性化した磁鉄鉱溶液に混
合し又は前記磁鉄鉱に加え、及び／又は
【００５８】−粒子の生理学的分布パターンに影響を与
える低分子量物質を混合し活性化磁鉄鉱溶液を添加し、
及び／又は
【００５９】−クラトリンを活性化磁鉄鉱に混合する。
【００６０】さらに本発明は、6Ｌｉ，57Ｆｅ，61Ｎ
ｉ，Ｎｉ，67Ｚｎ，Ｚｎ，Ｍｎ，99Ｒｕ，101Ｒｕ，113
Ｃｄ，119Ｓｎ，121Ｓｂ，127 Ｉ，151 Ｅｕ，155 Ｇ
ｄ，156Ｇｄ，又は157Ｇｄでドープされているアイソー
プであり、分子量が５００〜２５００００Ｄａである天
然又は合成グリコサミノグリカン及び／又はそれらの誘
導体の生物分解する被覆物で被覆されており、このとき
必要に応じて被覆分子は架橋剤で架橋され、そして界面
活性剤、標的性構造物質や低分子量残存物によって改質
される、Ｆｅ3Ｏ4，γ−Ｆｅ2Ｏ3又はそらの混合物の鉄
酸化物コアであることを特徴とする診断薬及び／又は治
療薬に関するものである。
【００６１】本発明では、特に諸薬剤の好ましい変種が
以下の特徴によって特徴付けられる。
【００６２】−コアは、もしドープするなら、6Ｌｉ，
57Ｆｅ，61Ｎｉ，151 Ｅｕ，155 Ｇｄ，156 Ｇｄ，又は
157 Ｇｄでドープされているアイソトープであり、分子
量が５００〜２５００００Ｄａである天然又は合成グリ
コサミノグリカン及び／又はそれらの誘導体の生物分解
する被覆物で被覆されており、このとき必要に応じて被
覆分子は架橋剤で架橋され、そして界面活性剤、標的性
構造物質や低分子量残存物によって改質される、Ｆｅ3
Ｏ4，γ−Ｆｅ2Ｏ3又はそらの混合物の鉄酸化物コアで
あることを特徴とする診断薬及び／又は治療薬に関する
ものである。
【００６３】本発明では、特に諸薬剤の好ましい変種が
以下の特徴によって特徴付けられる。
【００６４】−コアは、もしドープするなら、6Ｌｉ，
57Ｆｅ，61Ｎｉ，151 Ｅｕ，157 Ｇｄでドープするのが
好ましく、及び／又は
【００６５】−天然又は合成グリコサミノグリカンは、
天然物の生化学的，化学的性質としてありふれた２官能
性架橋剤によって架橋されたコンドロイチン硫酸、デル
マタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びそれらの合成
類似物であり及び／又はモノ−ジ−，トリ−，およびオ
リゴアミン，合成及び生物的オリゴペプチド，還元又は
酸化グルタチオンであり、及び／又は
【００６６】表面活性物質は架橋した被覆物質に結合
し、及び／又は
【００６７】−架橋した被覆物には標的構造物質、好ま
しくはホルモン，コレステロール，リピド，エーテルリ
ピド、タンパク質、モノクローナル抗体、レクチン、腫
瘍レクチン，粘着タンパク質，融合タンパク質，輸送タ
ンパク質及び輸送ユニット，ヒストンのようなアルカリ
性タンパク質，インターロイキン，リポタンパク質，た
とえばＬＤＬ，グリコピリド，インターフェロン，腫瘍
性壊死因子，タンパク質Ａ及びアジュバント、補体及び
免疫認識の役目を演ずる残存糖、さらにリボ核酸とデオ
キシリボ核酸及びそれらの断片と構造エレメントまたは
それらの混合物〔もし必要ならば化学療法剤好ましくは
シトスタチクス（cytostatics)を添加する〕が結合し、
及び／又は
【００６８】−クラリトンのサブユニットがかご型に被
覆粒子を囲み、及び／又は
【００６９】−磁性粒子をリボソーム，キロミクロン，
細胞，オルガネラバクテリア，ウィルスシェル（virus
shell)に取り込まれ、そして二重層をなしてリピドに囲
まれる。
【００７０】本発明は、また放射線治療、高体温、化学
療法及びＭＲ診断並びにバイオマグネティククプローブ
用の診断薬及び／又は治療薬を製造するときの診断法及
び治療法の利用に関する。
【００７１】従来技術の実行とは対照的にここに述べた
超微細結晶粒子は、モジュラープリンシプルに従って作
られた。磁性酸化鉄コアと被覆物、たとえば、グリコサ
ミノグリカンからなる親物質をベースとして使用目的に
応じて粒子は溶液中で改質できる。
【００７２】このような改質は共有結合又は非共有結合
の付加、活性化、及び／又は架橋によって同時にこの組
み合わせによって達成できる。標的性構造物を結合する
前に、生体外で被覆物質を最初に架橋することが有用な
ことが分かった。
【００７３】予備架橋せずに標的性構造物を結合すると
磁性物質を不安定にすることがある。
【００７４】従って、親物質を、標的性構造物を用いま
た選択的な腫瘍診断／治療に適用されるために化学療法
剤を加えることによって補足することができる。さらに
親物質を改質する可能性が数多くある。
【００７５】こうした多様性は応用品の広範なスペクト
ルと関係がある。
【００７６】われわれは内網系（ＲＥＳ）の特殊な性質
と働き、たとえば、肝臓と脾臓（転移）のＭＲＩコント
ラスティング（contrasting)によって、内網系で確認さ
れ、また取り込まれた親物質を区別する。他の器官／組
織を標的にすることは、親物質を投与後血液中での滞留
の延長、管外遊出の加速、標的性構造物の取り付けによ
る器官又は組織の選択によって達することができる。Ｒ
ＥＳによる摂取は標的器官の反応に平行な反応として認
められ、またＲＥＳの大きさ、チャージ（charge) 、表
面、疎水性（hydrophobia)及び予備飽和（presaturatio
n)によって影響を受けることができる。
【００７７】使用した化学吸着した被覆物質はアニマル
／ヒト由来の生物分解性物質であり、それは鉄ドロキシ
コンプレックスを安定化でき、また生物模倣条件下で被
覆酸化鉄の合成を確実にすることができる。
【００７８】アルカリ水準における鉄酸化物の沈澱はこ
のようにして避けることができる。原ゾルは、血液アイ
ソトーンから、たとえばマニトールと安定なＮａＣｌを
添加することによって得られる。現れてくる粒子の大き
さは合成中に例えばコンドロイチン／鉄の比を適切に選
ぶことよってコントロールできるが、分別操作を行なっ
て一定値に固定しないように調節しなければならない。
【００７９】製造過程で有機溶剤は使ってはならない。
デキストランジ磁鉄鉱とは対照的に粒子安定性は数種の
有機溶剤中では保証されている。本物質は多くの診断と
治療分野で有用である。欧州特許出願（出願番号第０２
８４５４９）に記載されているように被覆分子の鉄酸化
物コアに対する化学結合は生物的分解を保証するために
避けられている。本アニマル／ヒト由来の被覆物質は優
れた寛容度を示し、『プロドラッグ（pro −drug）』が
生じ（forms)、pH依存破損部位を有する被覆物質もまた
つくられる。
【００８０】カルボキシ酸基を有するグリコサミノグリ
カン被覆物によって鉄酸化物コアに対する固体化学吸着
が確実化され（また硫酸と残存Ｎ−アセタールもまたゾ
ルに十分な安定性を与える）。本文脈における鉄酸化物
コアは、従来の大半の処方（formulation)に比べて十分
に遮蔽されているので、非経口的投与の生理的非適合性
が十分補償される。
【００８１】可能性ある被覆物質は、コンドロチン硫
酸、ケラタン硫酸，デルマタン硫酸、ヘパリン、ヒアル
ロン酸、ヘパラン硫酸、及び合成類似物のような水溶性
グリコサミノグリカンである。（ヒアルロン酸はグリコ
サミノグリカンのうちの主要な４つの代表的〔ムコポリ
サッカリドポリ硫酸エステル〕のうちのひとつだとよく
考えられている）。ヒアルロン酸は残存硫酸を一切含ん
でおらず、またそれ自体複合タンバク質ではないばかり
かプロテオグリカンの凝集を促進する点においてコンド
ロチ硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン
（ヘパリン）硫酸とは異なっている。グリコサミノグリ
カンは結合組織とは異なっている。グリコサミノグリカ
ンは結合組織タンパク質とともに遍在的存在するプロテ
オグリカンを形成する。
【００８２】磁鉄鉱製造の在来の湿式化学方式の文脈に
おいては、酸性鉄Ｆｅ（II）：Ｆｅ（III）溶液を高温
にてあく（たとえばＮａＯＨ，ＮＨ4ＯＨ）を加えアル
カリレベルのｐＨ値に調整する。生成磁鉄鉱が被覆剤の
存在下で沈澱しまた被覆剤を飛沫同伴する。或いは被覆
剤を磁鉄鉱生成後に添加する。場合によっては、磁鉄鉱
生成中に超音波をかけ、生成粒子の大きさを減少させる
〔メンツ等（Mentz etal.)ＷＯ ９００／２９５〕。後
続のステップではペプチゼーション、中和、精製、安定
剤の添加充填、そして加熱滅菌を行なう−もしできるな
らば−最終包装内で、
【００８３】これらの方法は、互いに初期濃度、反応温
度、添加速度、被覆剤の選択及び処理段階がわずかに異
なっており、ここに述べた方法だと中性媒体（pH７）中
でしかも環境温度下で磁鉄鉱で被覆されたグリコサミノ
グリカンが生成する。また超音波処理は不必要である。
ｐＨ値はケモスタット中で常に中性に保持することがで
きる。多く被覆剤や生物的材料が加水分解的に不安定で
あるアルカリ領域は完全に避けることができる。このこ
とは非常に遊離であることがわかった。
【００８４】本発明によれば、磁鉄鉱のグリコサミノグ
リカンによって表面がほとんど完全に遮蔽されるので、
特別な相互作用が最小化されるか避けられる。大量の水
和被覆はポリ−Ｎ−アセタール−ラクトサミンの結果と
して赤血球に対して検討中である〔ジェー．ビタラ及び
ジェー．エールネフェルト（J.Vitala and J. Janerufe
lt),ＴＩＢＳ，1985,10,392 〜395 ）。コアを取り巻く
被覆物は特別な反応をおこさず、かえって免疫系によっ
て活性化され、従ってオプソンを作用させた粒子がマク
ロファージによって取り込まれることが親物質のマクロ
ファージ取りこみに対して重要である。大きさの他に被
覆の選択と誘導（充填と疎水性）が他の目的のために磁
鉄鉱の細胞外での相互作用に受動的な影響をもたらす可
能性がある。さらに、直接的な薬剤の標的化は特定の認
識用タグ（たとえばモノローナル抗体、ホルモン、誘導
タンパク質）をつけることによって可能である。広範囲
なリボゾームの応用例のように非経口的に投与した粒子
はこれまで現象的に理解されてきたにすぎなかったが、
生化学、薬理学、医学の現代分野である。
【００８５】本発明によれば、（さらにドーピングし又
はしない）グリコサミノグリカン及びそれらの誘導体又
は合成類似物質の被覆とともに既述の磁性酸化鉄粒子に
は被覆物質が生物分解性であるという利点がある。鉄は
細胞内摂取によって酸化鉄から遊離し、そして鉄プール
（ヘモグロビン，鉄貯蔵タンパク質）へ組み込まれる。
成人の正常な鉄プールは１０〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重
の１回投与（診断用ＭＲ断層撮影には正常な投与量）で
はわずかに増大するだけである。極端なｐＨ値は、基本
的な合成（underlying synthesis) の場合は避けること
ができるが、鉄塩の溶解は別であり、従って加水分解の
受けやすさ（susceptibility) 及び／又は被覆物質のｐ
Ｈ誘発による化学的変質（chemical modification)は重
要ではない。
【００８６】グリカンが被覆した水に溶解した鉄酸化物
粒子は原溶液を代表するものである。本粒子の物理的及
び薬理学的パラメータは以下の実施例に示すように、低
分子及び高分子物質／配位子／誘導構造物を付着させる
ことによって、細胞又は細胞成分を架橋し包含すること
により特定の診断及び／又は治療の問題に対する適応が
可能となる。アプローチがそのように選ばれたのであら
かじめ作っておいた磁鉄鉱（実施例１又は２によって用
意したもの）を、反応性基を活性化することによって、
生理学的に受容可能な形に結合して適当な配位子／スペ
ーサー／基質／標的性構造になるような形に変形する。
【００８７】実施例 以下に本発明を説明するために実施例を掲げる。
【００８８】実施例１：（従来の合成物）
【００８９】１８．２４ｇのコンドロイチン−４−硫酸
を４００ｍｌの蒸留水に加熱して溶解し窒素ガスを通
す。
【００９０】２０．６ｇのＦｅ（II）塩化物を窒素中で
２１０ｍｌの１ＭのＦｅ（III）塩化物溶液に溶解す
る。新規に調製したＦｅ（II）／Ｆｅ（III）溶液を窒
素洗浄しながら、７５℃のコンドロチン溶液に徐々に滴
下し（約０．５ｍｌ／ｍｉｎ）滴下した時点で生じた沈
澱を直ちに溶解するようにする。次に脱気しておいた３
ＮのＮａＯＨを緩慢に加える。溶液を滴定しながらｐＨ
１０にする。次いで直ちに中和し、還流しながら３時間
沸騰させ、そして操作中は連続的にｐＨ７に調節してお
く。室温まで冷却し遠心分離（10min …，3000RPM)した
後、上澄液を10Ｌの蒸留水を用い３ｋＤａのホローファ
イバーカートリッジに通してジアフィルター（diafilte
r ）し、次いで回転エバポレーターで250mL に濃縮す
る。pH値を７に調整する。0.2 μｍ濾過した後、直ぐ使
用できる溶液を１２１℃でオートクレーブする。収率は
使用した鉄に対して100 ％に達する。
【００９１】実施例２（生物測定学的合成）
【００９２】５・０ｇのコンドロイチン−４−硫酸を20
0ml の鉄（III）水酸化物ゾル（6.6mMのＦｅに相当）溶
解する。〔ヤンデル／ブラシウス（Jander／Blasius)に
よるLehrbuch der analytischen und praparaiven anor
ganischen Chemie, S.HirzelVerlag ,Stuttgart を参照
のこと〕。濁りがあれば濾除すること。ほぼ中性化した
１．２８２ｇのアンモニウムアイアン（II）サルフェー
トヘキサヒドレートを徐々に酸性に移っていくｐＨを有
する37℃に加熱された溶液に滴下し、またこれを希釈し
たアルカリ液で生理的ｐＨ値に再度調節する。得られた
磁鉄鉱生成しそしてオートクレーブにかける。すると、
磁鉄鉱結晶の欠陥部位が加速的に回復する。
【００９３】実施例３：（ドーピング） レゾナント核吸収治療に使用するため、メスバウエルの
活性同位体として５％のＦｅ（II）を61Ｎｉにおきか
え、また１９．５７ｇのＦｅＣｌ2及び１．０５ｇの61
ＮｉＣｌ2を２０．６ｇのＦｅＣｌ2のかわりに使用する
ことを除いて実施例１と同様である。
【００９４】実施例４：（親水性を変化させるための脱
硫酸塩化）
【００９５】実施例２による１０ｍｌのコンドロイチン
硫酸磁鉄鉱のピリジン塩が凍結乾燥して得られる。同塩
をＤＭＳＯ／エタノール又はＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏに溶解
し、８０℃で５時間維持する。冷却後、この溶液を水で
希釈しＮａＯＨでｐＨ９〜９．５に調節する。この調節
した脱硫酸した（desulfated) コンドロチン磁鉄鉱分散
系を水に対して透析し、限外濾過し（10ｋＤａ）そして
滅菌条件下で濾過する。
【００９６】実施例５：（遊離カルボン酸の活性化） 実施例２のコンドロイチン−４−硫酸磁鉄鉱１ｍｌを蒸
留水で１：１０に希釈し、ＨＣｌでｐＨ値を４．５に調
節する。水溶性カルボジイミド−ＨＣｌ（ＥＤＣ．ピア
ス（Pierce))] を攪拌下で添加して１．５倍の過剰量に
し（活性化すべき官能基に比較して）、そしてｐＨ値を
一定値４．５に保つ（４℃で１時間）。反応が終了する
と非反応遊離体を注意深く活性化磁鉄鉱から透析で分離
し、残留物は凍結乾燥する。
【００９７】ｐＨ４〜５で不安定であり、或いは生物的
活性を失うかも知れぬ、必然的に生じる反応がもしＤＥ
Ｃ活性化磁鉄鉱で始まるのであれば〔たとえばバイオジ
ェニック（biogenic) 配位子に結合する〕，ＥＤＣ反応
は修正しなければならない。Ｎ−ヒドロキシスルホスク
シニミド（スルホ−ＨＨＳ，ピアス）をコンドロイチン
磁鉄鉱或いはコンドロイチン磁鉄鉱とカップリング用又
は架橋用の配位子及び／又は架橋剤との混合物に、生理
的ｐＨ値における中間体の安定性を強化し、その結果、
収率を上げ、また生物的活性を強化するため、生理的条
件下又は生物測定的合成時に加えなければならない。
【００９８】スルホ−ＮＨＳを添加をしないＥＤＣ反応
とは対照的に安定した中間体がスルホ−ＮＨＳを添加す
ることによって得られるが〔スタロス等（Staros et a
l.)によるAnalytical Biochemistry 156,220 〜222,198
6を参照のこと〕，このときＯ−アクリル−尿素誘導体
が中間体として形成されたが、これは酸性反応条件を必
要とし、また加水分解に敏感である。上記追加試薬は最
終製品には影響を与えない。アミド結合もまたアミン性
（aminic) 配位子の添加に応じて生成そして分子量の低
い試薬は限外濾過透析によりコロイド溶液から除去する
が、これには酸成分とアミン成分の間に仲介的（mediat
ed) 縮合が伴う。
【００９９】実施例６：（脱硫酸ＥＤＣ） 実施例４に従って得た１０ｍｌの脱硫酸コンドラチンを
実施例５に従ってＥＤＣで変化させた。こうして、被覆
物質の酸基との反応により活性磁鉄鉱が生じ、ＥＤＣの
含有量いかんで負または中性に荷電する。
【０１００】実施例７：（グルコサミンによる縮合） 実施例５による磁鉄鉱溶液を１．５倍過剰量のグリコサ
ミンと混合する。アミド結合がＥＤＣ活性カルボン酸と
グリコサミンとの縮合反応によって生じる。親水状態
（in hydro−philia) で変化を起こして生じた磁鉄鉱を
蒸留水に対し透析し、所望濃度に調整する。
【０１０１】実施例８：（エチレンジアミンによる架
橋） 実施例７同様であるが、グルコサミンのかわりに２官能
性エチレンジアミンを添加する。内部での特殊な架橋を
避けるため、後者を低い磁鉄鉱濃度で行なう。
【０１０２】ただし、これら濃度は架橋が完了次第増大
させる。
【０１０３】実施例９：（トランスフェリ結合）
【０１０４】ｐＨ７．４に調節した実施例５の磁鉄鉱溶
液１０ｍｌを、ホスホフェートシトレート緩衝液中で約
１０倍モル過剰の鉄（II）を用いて生物学的に活性な鉄
（III）トランスフェリンに転換した１０ｍｌ（１０〜
２０ｍｇ／ｍｌ）ヒトのトランスフェリンと混合する。
得られた混合物を生理的レベルに保持したｐＨで４℃で
６時間攪拌する。次いで、これを未結合トランスフェリ
ンを分離するため４℃で限外濾過する。Ｆｅトランスフ
ェリンを分離するため４℃限外濾過する。Ｆｅトランス
フェリンと架橋または結合していないコンドラチン磁鉄
鉱を予めアンチ−Ｈ−トランスフェリンと結合させたＣ
ＮＢｒセファローズ（Sepharose)４Ｂ〔ファーマシア
（Pharmacia)〕によって分離する〔バンエジークとバン
ノールト（van Ejik and Van Noort) によるJ.Clin.Che
m.Clin.Biochem.,Vol.14 475〜478,1976を参照のこ
と〕。
【０１０５】この次に内容物の分析を行い、また所望の
最終濃度調節を行なった後に滅菌濾過する。鉄収率：ト
ランスフェリン＝１．１乃至５．１（ｗ／ｗ）。貯蔵は
４℃で行われ、固定化したタンバク質に対して周知のよ
うに、安定性は未変性のトランスヘリンに比べて著しく
改善されている。モノクローナル抗体及び／又はシトラ
タチック（cytostatic) 薬剤のような他の標的性構造物
は、同じ反応パターンに従ってＥＤＣ活性磁鉄鉱に（実
施例５）結合できる。
【０１０６】実施例１０：（疎水性磁鉄鉱） 実施例１の凍結乾燥した１ｇのコンドラチン磁鉄鉱を１
００ｍｌのＤＭＳＯ／アセトンと混合し、そして酸性化
する。ジシクロヘキシルカルビジイミド（カルボン酸に
対して５倍過剰量）を次いで上記溶液に加え、そしてカ
ルボン酸に比べて２倍過剰量の親油性のアミンベンジル
ベンジルアミン（amine benzylamine)混合する。すると
疎水性の磁鉄鉱が得られ、これの大きさはエタノール中
では５０ｎｍ（水中では７０ｎｍ）である。
【０１０７】実施例１１：（リピド二重層磁鉄鉱） 実施例７のとりである。しかし、ホスファチジルエタノ
ールアミン（卵黄から得たセファリン）をＮ2ガス中で
アミン成分として（ＥＤＣ基に対して）化学量論的に添
加し、４℃で２時間保持する。セファリンはＥＤＣをエ
タノールアミンの先端基（head group) と置換し、そし
てコンドロイチン磁鉄鉱と結合する。完全な二重層が、
セファリンに比べて１．５過剰量のホスファチジルコリ
ン（レシチン）を加えることによって、或いはレシチン
とコレステロールの混合物を加えることによって形成さ
れる。セファリン生成中に溶媒（ＥｔＯＨと水の混合
物）を変えると有利であり、エタノールは二重層を形成
するために除去しなければならない。
【０１０８】実施例１２：（クラリトンかご（cages)） クラリトンを周知の方法によって単量体の形態で分離す
る。〔Review B.M.F.ピアーズ及びR.A.クローザー（Pea
rse＆R.A.Crother)による「Structure and Assembly of
Coated Vesicles 」，An. Rev. Biophys.Chem.16, 49
〜68（1987) を参照のこと〕。Ｆｅ：タンバク質＝１：
１乃至５：１（ｗ／ｗ）に事前作成した磁鉄鉱を添加
し、次いでｐＨを6.2 に下げ、そしてＭｇＣｌ2を加え
ることによってクラトリン単量体を典型的なクラトリン
かごに縮合する。縮合中に組み込まれなかった磁鉄鉱と
空のクラトリンかごを結合したかごからクロマトグラフ
ィーで分離する。
【０１０９】実施例１３：（小磁鉄鉱） 実施例２によるコンドラチン磁鉄鉱の調製を、反応溶液
を磁鉄鉱粒子の一部が濾液中にあらわれるようにカート
リッジフィルターに再ポンプして通過するように修正す
る。このようにして静脈注射リンパ管造影法に非常に適
し、血液中での半減期が非常に長い、特に微小な磁鉄鉱
粒子を得る。
【０１１０】実施例１４；（赤血球封入） 赤血球成分を慣用的な方法で他の血液成分から分離し、
生理的食塩水と混合する。予め用意しておいた磁鉄鉱を
添加する（０．５６ｍｇ／ｍＬＦｅ対１ｍｇ／ｍＬタン
パク質）。得られた溶液は開示特許ＤＥ３８１２８１６
Ａｌに従って３７℃で５０バールの亜酸化窒素で加圧
する。圧力を抜いてから封入されていない（non −incl
uded) 磁鉄鉱を遠心分離で分離する。得られたものは、
組織を冒さない（non −invasive) 方法で磁鉄鉱を取り
込んだ赤血球外皮である。
【０１１１】
【発明の効果】以上、詳細に説明したように、本発明に
よれば磁性酸化鉄と被覆物とからなる超微細結晶酸化鉄
磁性粒子の製造が可能となり、そしてこの粒子は医学上
の診断と治療に多様且つ安全で、しかも優れた結果をも
たらすものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイク クレッセ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 19 ヨアヒム フリードリッヒ シュトラ ーセ １ (72)発明者 リューディッガー ラヴァクゼック ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 27 ベイシュラーク シュトラーセ ８Ｃ (72)発明者 デトレフ プェッフェラー ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 44 オケル シュトラーセ ２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) H01F 1/00 A61K 45/00,49/00

Claims (32)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｆｅ3 Ｏ4 、ガンマ−Ｆｅ2 Ｏ3 又はそ
    の混合物である磁性酸化鉄コアと本コア上に化学吸着し
    た被覆物質とからなる超微細結晶酸化鉄磁性粒子におい
    て、前記被覆物質が分子量が５００〜２５００００Daで
    ある天然又は合成グリコサミノグリカン及び／又はその
    誘導体からなる被膜物質組成であることを特徴とする超
    微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  2. 【請求項２】 前記被膜物質組成物が、架橋剤で共有結
    合により架橋されておりそして／又は添加物によって改
    質されていることを特徴とする超微細結晶酸化鉄磁性粒
    子。
  3. 【請求項３】 コア直径が単位磁区よりも小さいことを
    特徴とする請求項１又は２記載の超微細結晶酸化鉄磁性
    粒子。
  4. 【請求項４】 酸化鉄コアが 6Ｌｉ，57Ｆｅ，61Ｎｉ，
    Ｎｉ，67Ｚｎ，Ｚｎ，Ｍｕ，99Ｒｕ， 101Ｒｕ， 113Ｃ
    ｄ， 119Ｓｎ， 121Ｓｂ， 127Ｉ， 151Ｅｕ， 155Ｇ
    ｄ， 156Ｇｄ又は 157Ｇｄでドープされることを特徴と
    する請求項１〜３のいずれか１項に記載の超微細結晶酸
    化鉄磁性粒子。
  5. 【請求項５】 前記天然又は合成グリコサミノグリカン
    が、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫
    酸、ヘパリンもしくはそれらの合成類似物又は他のヘパ
    リノイドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれ
    か１項に記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  6. 【請求項６】 被覆した磁性酸化鉄粒子を製造した後の
    前記被覆物質がさらに架橋剤によって架橋されているこ
    とを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の超
    微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  7. 【請求項７】 モノアミン、ジアミン、トリアミン、オ
    リゴアミン及び／又は合成もしくは生物的オリゴペプチ
    ドもしくはタンパク質が前記被覆物質に結合されている
    ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  8. 【請求項８】 還元又は酸化したグルタチオンが被覆物
    質に結合されており、さらに粒子内で可逆的に架橋され
    ていることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に
    記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  9. 【請求項９】 界面活性物質が前記被覆物質に結合され
    ていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に
    記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  10. 【請求項１０】 標的性構造物質が前記被覆物質に結合
    されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の超微
    細結晶酸化鉄磁性粒子。
  11. 【請求項１１】 前記標的性構造物質が、ホルモン、コ
    レステロール、リピド、エーテルリピド、タンパク質、
    モノクローナル抗体、レクチン、腫瘍レクチン、粘着タ
    ンパク質、融合タンパク質、輸送タンパク質もしくは輸
    送ユニット、アルカリタンパク質、インターロイキン、
    リポタンパク質、グリコピリド、インターフェロン、腫
    瘍性壊死因子、タンパク質Ａ及びアジュバント、補体及
    び免疫認識の役目を演ずる残存グリコシル及び一般的糖
    残存物、又はリボ核酸もしくはデオキシリボ核酸もしく
    はそれらの断片、あるいはそれらの混合物である、請求
    項１０に記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  12. 【請求項１２】 前記被覆物質に、化学療法剤が添加さ
    れている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の超微
    細結晶酸化鉄磁性粒子。
  13. 【請求項１３】 前記化学療法剤が細胞増殖抑止剤であ
    る、請求項１２に記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  14. 【請求項１４】 磁性粒子がかご状分子によって被覆さ
    れていることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１
    項に記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  15. 【請求項１５】 前記かご状分子がクラトリン及び／又
    はその合成類似物のサブユニットから成る、請求項１４
    に記載の超微細結晶酸化鉄磁性粒子。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
    の超微細結晶酸化鉄磁性粒子の製造方法において、前記
    酸化鉄コア及び被覆物質の合成を生体類似条件下で行う
    ことを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 前記被覆物質の合成を、活性化され、
    架橋剤の添加剤により粒子内架橋され、そして界面活性
    物質、標的性構造物質、化学療法剤、または低分子量残
    存物の添加によって改質された被覆物質の自由官能基に
    より行う、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記被覆物質として、天然もしくは合
    成グリコサミノグリカン又はそれらの誘導物を、コンド
    ロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリ
    ン又はその合成類似物を使用することを特徴とする請求
    項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 磁鉄鉱含有原料溶液の被覆物質の官能
    基の活性化を水溶液カルボジイミドにより、又は親油性
    カルボジイミドにより２層系で行い、次いで活性化され
    た磁鉄鉱を精製し分離することを特徴とする請求項１６
    〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ２官能性架橋剤及び／又はモノアミ
    ン、ジアミン、トリアミン、オリゴアミン、合成もしく
    は生物的オリゴペプチド、還元もしくは酸化グルタチオ
    ンを、活性化した磁鉄鉱含有溶液に添加し、未反応遊離
    体は透析によって変化を受けることなしに分離し、親水
    性が変化しそして／又は架橋された被覆物質を伴う磁鉄
    鉱を所望の最終濃度に調整することを特徴とする請求項
    １６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 界面活性物質を活性化した磁鉄鉱含有
    溶液に添加し混合することを特徴とする請求項１６〜２
    ０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 標的物質を前記磁鉄鉱含有溶液に添加
    する請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記標的物質がホルモン、コレステロ
    ール、リピド、腫瘍レクチン、粘着タンパク質、融合タ
    ンパク質、輸送タンパク質、輸送ユニット、アルカリタ
    ンパク質、インターロイキン、リポタンパク質、グリコ
    ピリド、インターフェロン、腫瘍壊死因子、プロテイン
    Ａ及びアジュバント、補体や免疫認識に役立つ残存グリ
    コシル、又はリボ核酸もしくはデオキシリボ核酸又はこ
    れら断片あるいはそれらの混合物である、請求項２２に
    記載の方法。
  24. 【請求項２４】 化学療法剤を磁鉄鉱含有溶液に混合す
    るか或いは磁鉄鉱に添加することを特徴とする請求項１
    ６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 粒子の生理学的分布パターンに影響を
    与える低分子量物質を活性化磁鉄鉱含有溶液に混合し添
    加することを特徴とする請求項１６〜２４のいずれか１
    項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 クラトリンを活性化磁鉄鉱含有溶液に
    混合することを特徴とする請求項１６〜２５のいずれか
    １項に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
    の超微細結晶酸化鉄磁性粒子を含んで成る診断薬。
  28. 【請求項２８】 被覆された粒子がクラトリンあるいは
    そのサブユニット及び／又はそれらの類似物によってか
    ご型状に囲まれることを特徴とする請求項２７に記載の
    診断薬。
  29. 【請求項２９】 磁性粒子がリポソーム、キロミクロ
    ン、細胞、細胞小器官、バクテリア又はウイルス被覆物
    中に組み込まれており、そして二重層をなしたリピドに
    よって囲まれることを特徴とする請求項２７又は２８に
    記載の診断薬。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載
    の超微細結晶酸化鉄磁性粒子を含んで成る治療薬。
  31. 【請求項３１】 被覆された粒子がクラトリンあるいは
    そのサブユニット及び／又はそれらの類似物によってか
    ご型状に囲まれることを特徴とする請求項３０に記載の
    診断薬及び／又は治療薬。
  32. 【請求項３２】 磁性粒子がリポソーム、キロミクロ
    ン、細胞、細胞小器官、バクテリア及びウイルス被覆物
    中に組み込まれ、そして二重層をなしたリピドによって
    囲まれることを特徴とする請求項３０又は３１に記載の
    診断薬及び／又は治療薬。
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Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988009152A1 (en) * 1985-03-19 1988-12-01 Mills Randell L Apparatus providing diagnosis and selective tissue necrosis
US5672334A (en) * 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
ATE132758T1 (de) * 1992-06-01 1996-01-15 Basf Ag Anwendung von dispersionen von magneto-ionischen partikeln in mri-kontrast-mitteln
ATE156706T1 (de) * 1993-03-17 1997-08-15 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
US5411730A (en) * 1993-07-20 1995-05-02 Research Corporation Technologies, Inc. Magnetic microparticles
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
WO1995031220A1 (fr) * 1994-05-12 1995-11-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Agent de contraste pour imagerie par resonance magnetique
DE4419256A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Rau Freiherr Von Nagell Helmut Verwendung von intravenös applizierbarem Eisen zur Therapie von Tumorerkrankungen und/oder Infektionskrankheiten
DE4421159C1 (de) * 1994-06-20 1995-08-24 Thomas Bruns Verwendung von Eisen(III)-oxid (Fe¶2¶O¶3¶) bei Immunschwäche
DE4428851C2 (de) * 1994-08-04 2000-05-04 Diagnostikforschung Inst Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie
DK0783325T3 (da) * 1994-09-27 2000-05-01 Nycomed Imaging As Kontrastmiddel
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
DE19508772C2 (de) * 1995-03-01 1998-01-29 Schering Ag Verfahren und Verbindungen zur Detektion von Analyten mittels Remanenzmessung und deren Verwendung
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US5695901A (en) * 1995-12-21 1997-12-09 Colorado School Of Mines Nano-size magnetic particles for reprographic processes and method of manufacturing the same
AU716667B2 (en) 1996-01-10 2000-03-02 Nycomed Imaging As Contrast media
GB9600427D0 (en) * 1996-01-10 1996-03-13 Nycomed Imaging As Contrast media
DE19600744A1 (de) * 1996-01-11 1997-07-17 Werner Alois Prof Dipl Kaiser Magnetische Substanz zur lokalen hyperthermischen Behandlung vorwiegend kleiner Tumore
US6368586B1 (en) 1996-01-26 2002-04-09 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5985312A (en) * 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
GB2311138A (en) * 1996-03-15 1997-09-17 Nycomed Imaging As ESR-enhanced MRI using magnetic particles as contrast agents
US20060003163A1 (en) * 1996-11-16 2006-01-05 Nanomagnetics Limited Magnetic fluid
US6713173B2 (en) * 1996-11-16 2004-03-30 Nanomagnetics Limited Magnetizable device
US6986942B1 (en) 1996-11-16 2006-01-17 Nanomagnetics Limited Microwave absorbing structure
AU9661598A (en) * 1997-09-10 1999-03-29 Yale University Radiation dosimetry with magnetic resonance detectable compounds
US6607829B1 (en) * 1997-11-13 2003-08-19 Massachusetts Institute Of Technology Tellurium-containing nanocrystalline materials
US6375634B1 (en) 1997-11-19 2002-04-23 Oncology Innovations, Inc. Apparatus and method to encapsulate, kill and remove malignancies, including selectively increasing absorption of x-rays and increasing free-radical damage to residual tumors targeted by ionizing and non-ionizing radiation therapy
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6428811B1 (en) 1998-03-11 2002-08-06 Wm. Marsh Rice University Temperature-sensitive polymer/nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery
US6699724B1 (en) 1998-03-11 2004-03-02 Wm. Marsh Rice University Metal nanoshells for biosensing applications
US7101575B2 (en) * 1998-03-19 2006-09-05 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Production of nanocapsules and microcapsules by layer-wise polyelectrolyte self-assembly
EP1104281B1 (en) * 1998-08-12 2011-03-16 Societe Des Produits Nestle S.A. Incorporation of exogenous lactic bacteria into the oral microflora
EP1159951A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-05 Societe Des Produits Nestle S.A. Use of exogenous lactic bacteria strain against Actinomyces naeslundii-related diseases
EP0988864A1 (de) * 1998-09-23 2000-03-29 Luboldt, Wolfgang, Dr.med. Dipl.-Phys. Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie
US6470220B1 (en) * 1999-03-29 2002-10-22 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of cancers using in vivo magnetic domains
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
DE20023081U1 (de) 1999-06-10 2003-01-16 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 80539 München Eingekapselte Kristalle mit Mehrlagenbeschichtung
US6514481B1 (en) 1999-11-22 2003-02-04 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic nanoparticles for selective therapy
EP2343047B2 (en) * 2000-02-08 2021-03-17 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
US6530944B2 (en) 2000-02-08 2003-03-11 Rice University Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods
WO2001067105A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Dade Behring Marburg Gmbh Carriers coated with polysaccharides, their preparation and use
US20050013775A1 (en) * 2000-06-01 2005-01-20 Kotov Nicholas A. Bioconjugates of nanoparticles as radiopharmaceuticals
WO2001091808A2 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 The Board Of Regents For Oklahoma State University Bioconjugates of nanoparticles as radiopharmaceuticals
DE10042023C2 (de) * 2000-08-08 2003-04-10 Biognostic Ag Kapseln, die feste Teilchen signalerzeugender Substanzen einkapseln, und deren Verwendung bei Bioassays zum Nachweis von Zielmolekülen in einer Probe
US7077859B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Avantec Vascular Corporation Apparatus and methods for variably controlled substance delivery from implanted prostheses
US7153703B2 (en) * 2001-05-14 2006-12-26 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas N. A. Synthesis of stable colloidal nanocrystals using organic dendrons
ITTO20011191A1 (it) * 2001-12-18 2003-06-18 Itw Ind Components Srl Dispositivo di servizio per un frigorifero e frigorifero provvisto ditale dispositivo.
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
US20030185757A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Mayk Kresse Iron-containing nanoparticles with double coating and their use in diagnosis and therapy
US7249604B1 (en) 2002-05-10 2007-07-31 Vasmo, Inc. Medical devices for occlusion of blood flow
AU2006203585B2 (en) * 2002-05-31 2008-11-06 Materials Modification, Inc. A hemostatic composition
US7670623B2 (en) * 2002-05-31 2010-03-02 Materials Modification, Inc. Hemostatic composition
AU2003279807A1 (en) 2002-10-03 2004-04-23 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Nanocrystals in ligand boxes exhibiting enhanced chemical, photochemical, and thermal stability, and methods of making the same
GB2393728A (en) * 2002-10-04 2004-04-07 Nanomagnetics Ltd Magnetic nanoparticles
AU2003274417A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-25 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing nanosized acicular magnetic maghemite phase iron oxide particles
US7560160B2 (en) * 2002-11-25 2009-07-14 Materials Modification, Inc. Multifunctional particulate material, fluid, and composition
US20040109824A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Hinds Kathleen Allison Particles for imaging cells
AU2003900335A0 (en) * 2003-01-22 2003-02-13 Sirtex Medical Limited Microparticles for selectively targeted hyperthermia
US7229600B2 (en) * 2003-01-31 2007-06-12 Nanoproducts Corporation Nanoparticles of rare earth oxides
DE10331439B3 (de) * 2003-07-10 2005-02-03 Micromod Partikeltechnologie Gmbh Magnetische Nanopartikel mit verbesserten Magneteigenschaften
US7007972B1 (en) 2003-03-10 2006-03-07 Materials Modification, Inc. Method and airbag inflation apparatus employing magnetic fluid
US6982501B1 (en) 2003-05-19 2006-01-03 Materials Modification, Inc. Magnetic fluid power generator device and method for generating power
US7118727B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-10 General Electric Company Method of making oxide particles
US7723311B2 (en) * 2003-06-18 2010-05-25 Nanobiomagnetics, Inc. Delivery of bioactive substances to target cells
US7344491B1 (en) 2003-11-26 2008-03-18 Nanobiomagnetics, Inc. Method and apparatus for improving hearing
US8651113B2 (en) * 2003-06-18 2014-02-18 Swr&D Inc. Magnetically responsive nanoparticle therapeutic constructs and methods of making and using
GB0316912D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Oxford Instr Superconductivity Therapeutic treatment
US7200956B1 (en) 2003-07-23 2007-04-10 Materials Modification, Inc. Magnetic fluid cushioning device for a footwear or shoe
TW593158B (en) * 2003-07-31 2004-06-21 Ind Tech Res Inst Magnetic nanoparticle
US7504082B2 (en) * 2003-07-31 2009-03-17 Industrial Technology Research Institute Magnetic nanoparticles comprising Gadolinium and method of fabrication
US7396589B2 (en) * 2003-07-31 2008-07-08 Industrial Technology Research Institute Core-shell magnetic nanoparticles comprising an inner-transition element
US7448389B1 (en) 2003-10-10 2008-11-11 Materials Modification, Inc. Method and kit for inducing hypoxia in tumors through the use of a magnetic fluid
CN100502948C (zh) * 2003-10-22 2009-06-24 复旦大学附属中山医院 一种磁性高分子纳米微球载药***及其制备方法
US7393924B2 (en) * 2004-01-06 2008-07-01 Franco Vitaliano Smart bio-nanoparticle elements
US20070003482A1 (en) * 2004-01-15 2007-01-04 Koninklijke Philips Electronic, N.V. Ultrasound contrast agents for molecular imaging
WO2005070471A2 (en) * 2004-01-20 2005-08-04 Alnis Biosciences, Inc. Articles comprising magnetic material and bioactive agents
FR2867180B1 (fr) * 2004-03-02 2006-06-16 Univ Claude Bernard Lyon Nanoparticules hybrides comprenant un coeur de ln203 porteuses de ligands biologiques et leur procede de preparation
DE102004013637A1 (de) 2004-03-19 2005-10-13 Capsulution Nanoscience Ag Verfahren zur Herstellung von CS-Partikeln und Mikrokapseln unter Verwendung poröser Template sowie CS-Partikel und Mikrokapseln
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
EP1642648A1 (de) * 2004-09-30 2006-04-05 Roche Diagnostics GmbH Vorrichtung und Verfahren zum Einstellen einer Temperatur einer Flüssigkeit
RU2007127314A (ru) * 2004-12-17 2009-01-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. (Nl) Контрастные средства или терапевтические средства направленной доставки для молекулярной визуализации и терапии
US20070150051A1 (en) * 2005-01-10 2007-06-28 Duke Fiduciary, Llc Vascular implants and methods of fabricating the same
US8287583B2 (en) * 2005-01-10 2012-10-16 Taheri Laduca Llc Apparatus and method for deploying an implantable device within the body
US20100041983A9 (en) * 2005-04-04 2010-02-18 Elisha Rabinovitz Device and method for pathology detection
WO2006106507A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Given Imaging Ltd. Device and method for pathology detection
DE102005016873A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Magforce Nanotechnologies Ag Nanopartikel-Wirstoff-Konjugate
CZ301067B6 (cs) * 2006-02-24 2009-10-29 Ústav makromolekulární chemie AV CR Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití
EP2023813A4 (en) * 2006-05-15 2013-03-13 Dmitri B Kirpotin MAGNETIC MICROPARTICLES COMPRISING ORGANIC SUBSTANCES
BRPI0721148B8 (pt) 2006-12-18 2021-05-25 Colorobbia Italiana Spa nanopartículas magnéticas para aplicação em hipertermia, preparação destas e uso de construtos apresentando aplicação farmacológica
US8399022B2 (en) * 2007-01-05 2013-03-19 Tokyo Institute Of Technology Spherical ferrite nanoparticles and method for producing the same
EP2104468A2 (en) * 2007-01-08 2009-09-30 Gross, Yossi In-situ filter
US8597720B2 (en) 2007-01-21 2013-12-03 Hemoteq Ag Medical product for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
WO2008098252A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Taheri Laduca Llc Vascular implants and methods of fabricating the same
US8512697B2 (en) * 2007-05-16 2013-08-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Delivery of micro- and nanoparticles with blood platelets
DE102007028777A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Carl Zeiss Meditec Ag Transportvorrichtung
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
FR2922106B1 (fr) * 2007-10-16 2011-07-01 Univ Claude Bernard Lyon Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants.
US9943490B2 (en) * 2007-11-05 2018-04-17 The Trustees Of Princeton University Composite flash-precipitated nanoparticles
US20100248260A1 (en) * 2007-12-05 2010-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Glycosaminoglycan-coated particles and uses thereof
US8246932B2 (en) * 2008-03-28 2012-08-21 General Electric Company Non-radioactive traceable metal isotope-enriched nanoparticles and method of their use for determining biodistribution
ES2519476T3 (es) * 2008-05-16 2014-11-07 The University Of Sydney Composiciones administrables
US20110291049A1 (en) * 2008-06-10 2011-12-01 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Indium arsenide nanocrystals and methods of making the same
US11235062B2 (en) * 2009-03-06 2022-02-01 Metaqor Llc Dynamic bio-nanoparticle elements
US11096901B2 (en) 2009-03-06 2021-08-24 Metaqor Llc Dynamic bio-nanoparticle platforms
WO2010120905A2 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Board Of Trustees Of Michigan State University Novel nano-probes for molecular imaging and targeted therapy of diseases
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
WO2011008393A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US20120269896A1 (en) 2009-11-20 2012-10-25 Toshiyuki Hakata Magnetic iron oxide fine particles, and magnetic particle-containing water dispersion and process for producing the same
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
WO2011128896A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Iron oxide nanoparticles for use in treating non-infectious inflammatory disorders
US10192660B2 (en) * 2010-07-02 2019-01-29 Sri Lanka Institute of Nanotechnology (Pvt) Ltd. Process for preparation of nanoparticles from magnetite ore
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US10398668B2 (en) 2010-10-19 2019-09-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Glutamate treatment of cardiovascular disorders
US9744235B2 (en) 2010-10-19 2017-08-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Treatment of cardiovascular disorders with targeted nanoparticles
US8740872B2 (en) 2010-10-19 2014-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Magnetically-targeted treatment for cardiac disorders
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
EP2982652A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-10 Universität für Bodenkultur Wien Ultra-dense shell core-shell nanoparticles
WO2016043680A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Erol Bülent Development of magnetic-micro particles that provide controlled glycosaminoglycan (gag) release and the intravesical usage of it in interstitial cystitis
KR102147451B1 (ko) * 2017-07-21 2020-08-24 네오-나노메딕스.인크 생체 적합적 자기장에서 거대 자기 발열이 가능한 알칼리금속 또는 알칼리토금속이 도핑된 산화철 나노입자 및 그의 제조방법
JP7217473B2 (ja) * 2017-11-06 2023-02-03 コニカミノルタ株式会社 ハイドロゲル粒子およびその製造方法、ハイドロゲル粒子を内包する細胞または細胞構造体、ハイドロゲル粒子を用いた細胞活性の評価方法、並びにハイドロゲル粒子の徐放性製剤としての使用
ES2898224T3 (es) 2018-09-10 2022-03-04 Ivoclar Vivadent Ag Material dental con partículas magnéticas con apantallamiento de color mejorado

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5913521B2 (ja) * 1975-06-19 1984-03-30 メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法
US4267234A (en) * 1978-03-17 1981-05-12 California Institute Of Technology Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates
US4247406A (en) * 1979-04-23 1981-01-27 Widder Kenneth J Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier
US4501726A (en) * 1981-11-12 1985-02-26 Schroeder Ulf Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof
US4452773A (en) * 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
US4731239A (en) * 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
US4735796A (en) * 1983-12-08 1988-04-05 Gordon Robert T Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
US4767611A (en) * 1984-07-03 1988-08-30 Gordon Robert T Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles
PT81498B (pt) * 1984-11-23 1987-12-30 Schering Ag Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas
US4758429A (en) * 1985-11-04 1988-07-19 Gordon Robert T Method for the treatment of arthritis and inflammatory joint diseases
EP0247156B1 (en) * 1985-11-18 1993-06-23 Access Pharmaceuticals Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5055288A (en) * 1987-06-26 1991-10-08 Advanced Magnetics, Inc. Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides
US4770183A (en) * 1986-07-03 1988-09-13 Advanced Magnetics Incorporated Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
US5141739A (en) * 1986-07-03 1992-08-25 Advanced Magnetics, Inc. Delivery of x-ray contrast agents using receptor mediated endocytosis
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
DE3812816A1 (de) * 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US4965007A (en) * 1988-05-10 1990-10-23 Eastman Kodak Company Encapsulated superparamagnetic particles
ATE139431T1 (de) * 1988-08-04 1996-07-15 Advanced Magnetics Inc Von einem rezeptor induziertes kontrastmittel für den endocytose-typ mri
WO1990001939A1 (en) * 1988-08-19 1990-03-08 Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Agent for thermotherapy
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
AU628403B2 (en) * 1988-09-29 1992-09-17 Access Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for magnetic resonance imaging
FR2652741B1 (fr) * 1989-10-10 1994-03-04 Laboratoires Care System Composition antimicrobienne pour application sur la peau, applications comme deodorant corporel et bactericide cutane.
EP0526503B1 (en) * 1990-04-10 1997-06-04 Imarx Pharmaceutical Corp. Polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
FR2660864A1 (fr) * 1990-04-13 1991-10-18 Guerbet Sa Composition de contraste, procede de preparation de cette composition et application a l'imagerie.
US5143716A (en) * 1991-02-01 1992-09-01 Unger Evan C Phosphorylated sugar alcohols, Mono- and Di-Saccharides as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region

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Publication number Publication date
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