JP3299321B2 - ２−アミノメチル−クロマン類 - Google Patents
２−アミノメチル−クロマン類Info
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Description
【０００１】本発明は２−アミノメチル−クロマン類、
それらの製造方法および薬物において、特に中枢神経系
の病気を防除のための薬物としてのそれらの使用に関す
る。中枢神経系の活性を有するアミノメチルテトラリン
および−クロマン誘導体は、ドイツ国特許（ＤＥ）第３
９ ０１ ８１４号から知られている。殺菌作用を有す
るを有するアミノメチルジヒドロベンゾピラン誘導体
は、さらに、ドイツ国特許（ＤＥ）第３６ ２０ ４０
８号に記載されている。そのうえ、ベンゾフラン−およ
びベンゾピランカルボキシアミドは欧州特許（ＥＰ）第
１２４ ７８３号から知られている。
それらの製造方法および薬物において、特に中枢神経系
の病気を防除のための薬物としてのそれらの使用に関す
る。中枢神経系の活性を有するアミノメチルテトラリン
および−クロマン誘導体は、ドイツ国特許（ＤＥ）第３
９ ０１ ８１４号から知られている。殺菌作用を有す
るを有するアミノメチルジヒドロベンゾピラン誘導体
は、さらに、ドイツ国特許（ＤＥ）第３６ ２０ ４０
８号に記載されている。そのうえ、ベンゾフラン−およ
びベンゾピランカルボキシアミドは欧州特許（ＥＰ）第
１２４ ７８３号から知られている。
【０００２】本発明は、一般式
【０００３】
【化４】
【０００４】式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるかまた
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるかまたは相異なり、そして水素、８個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよく、あるいは式、
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるかまたは相異なり、そして水素、８個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよく、あるいは式、
【０００５】
【化５】
【０００６】の基によりスピロ形態で置換されていても
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置基換により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置基換により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
【０００７】
【化６】
【０００８】の基であり、ここでｎは１または２であ
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、新規なアミノメチル−クロマン類
およびそれらの塩類に関する。
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、新規なアミノメチル−クロマン類
およびそれらの塩類に関する。
【０００９】生理学的に許容されうる塩類は本発明に関
して好ましい。置換２−アミノメチル−クロマン類の生
理学的に許容されうる塩類は、本発明による物質と鉱
酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩類であることが
できる。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸と
の塩類である。
して好ましい。置換２−アミノメチル−クロマン類の生
理学的に許容されうる塩類は、本発明による物質と鉱
酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩類であることが
できる。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸と
の塩類である。
【００１０】本発明に関して塩類は、さらに、１価の金
属の塩類、例えば、アルカリ金属、およびアンモニウム
塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム
の塩類は好ましい。
属の塩類、例えば、アルカリ金属、およびアンモニウム
塩類である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム
の塩類は好ましい。
【００１１】複素環式環は、一般に、５〜７員、好まし
くは５〜６員の、飽和もしくは不飽和の環であり、２個
までの、酸素、硫黄および／または窒素原子を異種原子
として含有することができる。酸素、硫黄および／また
は２個までの窒素原子を有する５および６員の環は好ま
しい。述べることのできる好ましい環は、次の通りであ
る：チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキ
サゾリル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、テトラゾリル、モルホリニルまたは
ジオキサニル。
くは５〜６員の、飽和もしくは不飽和の環であり、２個
までの、酸素、硫黄および／または窒素原子を異種原子
として含有することができる。酸素、硫黄および／また
は２個までの窒素原子を有する５および６員の環は好ま
しい。述べることのできる好ましい環は、次の通りであ
る：チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキ
サゾリル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、テトラゾリル、モルホリニルまたは
ジオキサニル。
【００１２】架橋した二炭素環式環は、一般に、１−ア
ダマンチル，２−アダマンチル、ノルボルニル、ビシク
ロ〔２．２．３〕オクチル、ビシクロ〔４．２．０〕オ
クチル、またはテトラシクロ〔５．２．２．０．０〕ウ
ンデカニルである。１−アダマンチル、２−アダマンチ
ルまたはノルボルニルは好ましい。
ダマンチル，２−アダマンチル、ノルボルニル、ビシク
ロ〔２．２．３〕オクチル、ビシクロ〔４．２．０〕オ
クチル、またはテトラシクロ〔５．２．２．０．０〕ウ
ンデカニルである。１−アダマンチル、２−アダマンチ
ルまたはノルボルニルは好ましい。
【００１３】本発明に関して、本発明による化合物は種
々の立体異性体の形態であることができる。本発明によ
る化合物は、鏡像（対掌体）であるか、あるいは鏡像で
ない（ジアステレオマー）である、立体異性体の形態で
存在する。本発明は、対掌体およびラセミ体の両者なら
びにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の形
態は、ジアステレオマーに似て、既知の方法で立体異性
体的に均一な構成成分に分割することができる〔参照、
Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化
学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂ
ｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグロー・ヒル（Ｍｃ
Ｇｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。
々の立体異性体の形態であることができる。本発明によ
る化合物は、鏡像（対掌体）であるか、あるいは鏡像で
ない（ジアステレオマー）である、立体異性体の形態で
存在する。本発明は、対掌体およびラセミ体の両者なら
びにジアステレオマーの混合物に関する。ラセミ体の形
態は、ジアステレオマーに似て、既知の方法で立体異性
体的に均一な構成成分に分割することができる〔参照、
Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化
学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂ
ｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、マクグロー・ヒル（Ｍｃ
Ｇｒａｗ Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。
【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである：式中、Ａ、ＢおよびＤ
は同一であるかまたは相異なり、そして水素、フッ素、
塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシルで
あるか、あるいは各場合において６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−Ｒ5または−ＯＲ6の
基であり、ここでＲ1、Ｒ3およびＲ4は同一であるかま
たは相異なり、そして水素または６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｌは
−ＣＯ−または−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はベンジルであるか、あるいはフェニルであり、ここで
フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシまたはヒドロキシルによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより
置換されていてもよく、そしてＲ6は６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニルはシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルにより置換されていてもよいか、あるいはＡは
前述の意味の１つを有し、そして
が次の意味を有するものである：式中、Ａ、ＢおよびＤ
は同一であるかまたは相異なり、そして水素、フッ素、
塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシルで
あるか、あるいは各場合において６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−Ｒ5または−ＯＲ6の
基であり、ここでＲ1、Ｒ3およびＲ4は同一であるかま
たは相異なり、そして水素または６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｌは
−ＣＯ−または−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はベンジルであるか、あるいはフェニルであり、ここで
フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシまたはヒドロキシルによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより
置換されていてもよく、そしてＲ6は６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはア
ルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニルはシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
フェニルにより置換されていてもよいか、あるいはＡは
前述の意味の１つを有し、そして
【００１５】
【化７】
【００１６】ＢおよびＤは一緒になって式
【００１７】
【化８】
【００１８】の基を形成し、Ｅは直接結合であるか、あ
るいは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレンであり、これらはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｇはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
またはアダマンチルであり、これらはヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびト
リフルオロメトキシおよび各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよ
びアルコキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより
置換されていてもよい）からなる群からの２つまでの同
一であるか、あるいは異なる置換基により置換されてい
てもよいか、あるいはＧは式
るいは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレンであり、これらはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｇはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
またはアダマンチルであり、これらはヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびト
リフルオロメトキシおよび各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよ
びアルコキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより
置換されていてもよい）からなる群からの２つまでの同
一であるか、あるいは異なる置換基により置換されてい
てもよいか、あるいはＧは式
【００１９】
【化９】
【００２０】であり、ここでｎは１または２であり、そ
してＲ1は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは式−
Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′はＥおよ
びＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれらの基
と同一または相異なるものである。
してＲ1は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは式−
Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′はＥおよ
びＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれらの基
と同一または相異なるものである。
【００２１】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである：式中、Ａ、Ｂお
よびＤは同一であるかまたは相異なり、そして水素、フ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたはヒドロキシルであるか、あるい
は各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、
あるいは式−ＮＲ2Ｒ3または−ＯＲ6の基であり、ここ
でＲ3およびＲ4は同一であるかまたは相異なり、そして
水素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、そしてＲ6は４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル
はシクロプロピルまたはフェニルにより置換されていて
もよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを有し、そし
てＢおよびＤは一緒になって式
各記号が次の意味を有するものである：式中、Ａ、Ｂお
よびＤは同一であるかまたは相異なり、そして水素、フ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシまたはヒドロキシルであるか、あるい
は各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、
あるいは式−ＮＲ2Ｒ3または−ＯＲ6の基であり、ここ
でＲ3およびＲ4は同一であるかまたは相異なり、そして
水素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、そしてＲ6は４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル
はシクロプロピルまたはフェニルにより置換されていて
もよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを有し、そし
てＢおよびＤは一緒になって式
【００２２】
【化１０】
【００２３】の基を形成し、Ｅは直接結合であるか、あ
るいは各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンで
あり、これらはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｇはフェニル、ナフチル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはであり、これらはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシおよびトリフルオロメトキシによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ（後者
はフェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
い）により置換されていてもよいか、あるいはＧは式
るいは各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンで
あり、これらはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｇはフェニル、ナフチル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはであり、これらはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシおよびトリフルオロメトキシによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ（後者
はフェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
い）により置換されていてもよいか、あるいはＧは式
【００２４】
【化１１】
【００２５】であり、ここでｎは１または２であり、そ
してＲ1は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは式−
Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′はＥおよ
びＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれらの基
と同一または相異なるものである。
してＲ1は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは式−
Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′はＥおよ
びＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれらの基
と同一または相異なるものである。
【００２６】さらに、本発明による一般式（Ｉ）の化合
物を製造する方法が見出された。この方法は、 〔Ａ１〕一般式（ＩＩ）
物を製造する方法が見出された。この方法は、 〔Ａ１〕一般式（ＩＩ）
【００２７】
【化１２】
【００２８】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ1は前述の意味
を有する、の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
を有する、の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化１３】 Ｍ−Ｅ−Ｇ （ＩＩＩ） 式中、Ｍは典型的な離脱基、例えば、塩素、臭素、ヨウ
素、トシレートまたはメシレートであるか、あるいは基
−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、そしてＥおよびＧは前述の意味
を有する、の化合物で、不活性溶媒中の、適当ならば塩
基および／または触媒の存在下に、アルキル化するか、
あるいは 〔Ａ２〕一般式（ＩＶ）
素、トシレートまたはメシレートであるか、あるいは基
−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、そしてＥおよびＧは前述の意味
を有する、の化合物で、不活性溶媒中の、適当ならば塩
基および／または触媒の存在下に、アルキル化するか、
あるいは 〔Ａ２〕一般式（ＩＶ）
【００３０】
【化１４】
【００３１】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＭは前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（Ｖ）
有する、の化合物を、一般式（Ｖ）
【００３２】
【化１５】 式中、Ｒ1、ＥおよびＧくち前述の意味を有する、のア
ミンで、不活性溶媒中で、適当ならば塩基および／また
は触媒の存在下に、アルキル化するか、あるいは 〔Ｂ１〕一般式（ＶＩ）
ミンで、不活性溶媒中で、適当ならば塩基および／また
は触媒の存在下に、アルキル化するか、あるいは 〔Ｂ１〕一般式（ＶＩ）
【００３３】
【化１６】
【００３４】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有す
る、のアルデヒドを、一般式（Ｖ）のアミンで、補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいはＥが
直接結合でない場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（ＶＩＩ）
る、のアルデヒドを、一般式（Ｖ）のアミンで、補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいはＥが
直接結合でない場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（ＶＩＩ）
【００３５】
【化１７】
【００３６】式中、Ｇは前述の意味を有し、そしてＥ′
はＥの前述の意味を有するが、１つの−ＣＨ2−基だけ
短い、のアルデヒドで、あるいはＥが直接結合である場
合、一般式（ＶＩＩａ）
はＥの前述の意味を有するが、１つの−ＣＨ2−基だけ
短い、のアルデヒドで、あるいはＥが直接結合である場
合、一般式（ＶＩＩａ）
【００３７】
【化１８】 Ｏ＝Ｇ′ （ＶＩＩａ） 式中、Ｇ′はＧの前述の意味を有するが、アリールでは
ない、の化合物で、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいは 〔Ｃ〕一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
ない、の化合物で、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいは 〔Ｃ〕一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【００３８】
【化１９】
【００３９】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｅ′、ＧおよびＲ
1は前述の意味を有する、の化合物を、慣用方法によ
り、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存在下に、還
元するか、あるいは 〔Ｄ〕Ｅが３〜６つのメチレン基である場合、一般式
（ＩＩａ）
1は前述の意味を有する、の化合物を、慣用方法によ
り、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存在下に、還
元するか、あるいは 〔Ｄ〕Ｅが３〜６つのメチレン基である場合、一般式
（ＩＩａ）
【００４０】
【化２０】
【００４１】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有
し、そしてＲ7はＲ1の前述の意味を有するが、水素では
ない、の化合物をまずホルムアルデヒドまたはホルムア
ルデヒド誘導体および一般式（Ｘ）
し、そしてＲ7はＲ1の前述の意味を有するが、水素では
ない、の化合物をまずホルムアルデヒドまたはホルムア
ルデヒド誘導体および一般式（Ｘ）
【００４２】
【化２１】 Ｅ″−Ｇ （Ｘ） 式中、Ｇは前述の意味を有し、そしてＥ″は０、１、２
または３である、の化合物と、マンニヒ反応に類似する
反応において、反応させ、そして適当ならば慣用方法に
より引き続く工程において水素化し、そしてＲ1が水素
でない場合、生成物を慣用方法によりアルキル化する
か、あるいは、前述したように、ホルムアルデヒド（Ｒ
1＝ＣＨ3）で還元的にアルキル化し、そしてＲ1が水素
である場合、アミン官能を、適当ならば、まず適当なア
ミノ保護基で個々のプロセス工程の間にブロッキング
し、そしてこれらを慣用方法により、好ましくは加水分
解により、除去し、そして適当ならば置換基Ａ、Ｂ、Ｄ
およびＧを慣用方法により変更する、ことを特徴とす
る。
または３である、の化合物と、マンニヒ反応に類似する
反応において、反応させ、そして適当ならば慣用方法に
より引き続く工程において水素化し、そしてＲ1が水素
でない場合、生成物を慣用方法によりアルキル化する
か、あるいは、前述したように、ホルムアルデヒド（Ｒ
1＝ＣＨ3）で還元的にアルキル化し、そしてＲ1が水素
である場合、アミン官能を、適当ならば、まず適当なア
ミノ保護基で個々のプロセス工程の間にブロッキング
し、そしてこれらを慣用方法により、好ましくは加水分
解により、除去し、そして適当ならば置換基Ａ、Ｂ、Ｄ
およびＧを慣用方法により変更する、ことを特徴とす
る。
【００４３】本発明による方法は、１例として、次の反
応式により例示される：
応式により例示される：
【００４４】
【化２２】
【００４５】
【化２３】
【００４６】
【化２４】
【００４７】反応条件下に変化しない普通の溶媒はアル
キル化に適当である。これらは、好ましくは、次のもの
を包含する：アルコール、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノールまたはイソプロパノール、またはエ
ーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはブ
チルメチルエーテル、またはケトン、例えば、アセトン
またはブタノン、またはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチルま
たはハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンま
たはＮ−メチルピペリジン。前述の溶媒の混合物は同様
に使用できる。メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルは好
ましい。
キル化に適当である。これらは、好ましくは、次のもの
を包含する：アルコール、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノールまたはイソプロパノール、またはエ
ーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはブ
チルメチルエーテル、またはケトン、例えば、アセトン
またはブタノン、またはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチルま
たはハロゲノ炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンま
たはＮ−メチルピペリジン。前述の溶媒の混合物は同様
に使用できる。メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルは好
ましい。
【００４８】適当な塩基は普通の無機または有機の塩基
である。これらは、好ましくは、次のものを包含する：
アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例え
ば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはアルカ
リ金属アルコラート、例えば、ナトリウムメタノラート
またはカリウムメタノラートまたはナトリウムエタノラ
ートまたはカリウムエタノラート、または有機アミン、
例えば、トリエチルアミン、ピコリンまたはＮ−メチル
ピペリジン、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属
化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウ
ム。炭酸ナトリウムは炭酸カリウム、ピリジンまたはト
リエチルアミンは好ましい。
である。これらは、好ましくは、次のものを包含する：
アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例え
ば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはアルカ
リ金属アルコラート、例えば、ナトリウムメタノラート
またはカリウムメタノラートまたはナトリウムエタノラ
ートまたはカリウムエタノラート、または有機アミン、
例えば、トリエチルアミン、ピコリンまたはＮ−メチル
ピペリジン、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド
またはリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属
化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウ
ム。炭酸ナトリウムは炭酸カリウム、ピリジンまたはト
リエチルアミンは好ましい。
【００４９】アルキルは、一般に、０℃〜＋１５０℃、
好ましくは室温〜＋８０℃までの範囲の温度においてジ
オキサンする。
好ましくは室温〜＋８０℃までの範囲の温度においてジ
オキサンする。
【００５０】アルキル化は、一般に、常圧下に実施す
る。しかしながら、また、この反応は高圧下にまたは減
圧下に実施することができる。
る。しかしながら、また、この反応は高圧下にまたは減
圧下に実施することができる。
【００５１】アルカリ金属ヨウ化物は、一般に、反応の
加速剤として使用され、そしてヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムは好ましい。
加速剤として使用され、そしてヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムは好ましい。
【００５２】塩基は、この反応において、一般式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩａ）および（ＩＶ）の化合物の１モル当た
り１〜５、好ましくは１〜２モルの量で使用する。
Ｉ）、（ＩＩａ）および（ＩＶ）の化合物の１モル当た
り１〜５、好ましくは１〜２モルの量で使用する。
【００５３】一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（Ｖ）
のアミンの一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のアルデヒ
ドによる還元的アミン化、および一般式（ＩＩ）および
（ＩＩａ）の化合物の一般式（ＶＩＩａ）のケトンによ
る還元的アルキル化は、一般に、１工程で実施される。
第１アミンの場合において、反応は、また、２段階で実
施することができ、シッフ塩基またはエナミンが最初に
得られる。
のアミンの一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）のアルデヒ
ドによる還元的アミン化、および一般式（ＩＩ）および
（ＩＩａ）の化合物の一般式（ＶＩＩａ）のケトンによ
る還元的アルキル化は、一般に、１工程で実施される。
第１アミンの場合において、反応は、また、２段階で実
施することができ、シッフ塩基またはエナミンが最初に
得られる。
【００５４】第１工程におけるシッフ塩基またはエナミ
ンの調製は、不活性有機溶媒の存在下に、適当ならば水
結合剤の存在下に、実施する。本発明による方法は、２
工程で、すなわち、中間体生成物を単離して実施するこ
とができる。また、還元はワンポット法として実施する
ことができる。
ンの調製は、不活性有機溶媒の存在下に、適当ならば水
結合剤の存在下に、実施する。本発明による方法は、２
工程で、すなわち、中間体生成物を単離して実施するこ
とができる。また、還元はワンポット法として実施する
ことができる。
【００５５】ここで適当な不活性溶媒は、反応条件下に
特性しない普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジエチルエーテル、またはハロゲノ炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、ま
たは炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
または石油留分、またはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または
酢酸。さらに、前述の溶媒の混合物を使用することがで
きる。メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエンおよびクロロホルムは好ま
しい。
特性しない普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する：アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ブチ
ルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコー
ルジエチルエーテル、またはハロゲノ炭化水素、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、ま
たは炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
または石油留分、またはアミド、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド、または
酢酸。さらに、前述の溶媒の混合物を使用することがで
きる。メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、トルエンおよびクロロホルムは好ま
しい。
【００５６】プロトン酸は、一般に、触媒として使用す
る。これらは、好ましくは、次のものを包含する：酸、
例えば、塩酸または硫酸、または１〜６個の炭素原子を
有し、フッ素、塩素および／または臭素により置換され
ていてもよい、有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリクロロ酢酸またはプロピオン酸、また
はＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリール基を有するスルホン
酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸。適当なら
ば、この反応において形成した水を反応の間にまたはそ
の後に使用する溶媒との混合物として、例えば、蒸留に
よるか、あるいは水結合剤、例えば、五酸化リンの添加
により、好ましくはモレキュラーシーブにより除去する
ことができる。
る。これらは、好ましくは、次のものを包含する：酸、
例えば、塩酸または硫酸、または１〜６個の炭素原子を
有し、フッ素、塩素および／または臭素により置換され
ていてもよい、有機カルボン酸、例えば、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリクロロ酢酸またはプロピオン酸、また
はＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリール基を有するスルホン
酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸。適当なら
ば、この反応において形成した水を反応の間にまたはそ
の後に使用する溶媒との混合物として、例えば、蒸留に
よるか、あるいは水結合剤、例えば、五酸化リンの添加
により、好ましくはモレキュラーシーブにより除去する
ことができる。
【００５７】この反応は、一般に、０℃〜１５０℃、好
ましくは＋２０℃〜＋１００℃の範囲の温度において実
施される。
ましくは＋２０℃〜＋１００℃の範囲の温度において実
施される。
【００５８】この反応は常圧下にまたは高圧下にまたは
減圧下に（例えば、０．５〜５バール）実施することが
できる。一般に、それは常圧下に実施される。
減圧下に（例えば、０．５〜５バール）実施することが
できる。一般に、それは常圧下に実施される。
【００５９】第２工程におけるシッフ塩基またはエナミ
ンの還元は、水素により水または不活性有機溶媒、例え
ば、アルコール、エーテルまたはハロゲノ炭化水素、ま
たはそれらの混合物中で、触媒、例えば、ラネーニッケ
ル、パラジウム、パラジウム担持動物炭素または白金を
使用するか、あるいは不活性溶媒中で、適当ならば触媒
の存在下に、水素化物を使用して実施される。
ンの還元は、水素により水または不活性有機溶媒、例え
ば、アルコール、エーテルまたはハロゲノ炭化水素、ま
たはそれらの混合物中で、触媒、例えば、ラネーニッケ
ル、パラジウム、パラジウム担持動物炭素または白金を
使用するか、あるいは不活性溶媒中で、適当ならば触媒
の存在下に、水素化物を使用して実施される。
【００６０】この反応は、好ましくは、水素化物、例え
ば、コンプレックスホウ水素化物またはアルミニウム水
素化物を使用して実施される。ホウ水素化ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウムまたはシアノホウ水素化ナ
トリウムはここにおける使用にとくに好ましい。
ば、コンプレックスホウ水素化物またはアルミニウム水
素化物を使用して実施される。ホウ水素化ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウムまたはシアノホウ水素化ナ
トリウムはここにおける使用にとくに好ましい。
【００６１】この反応において適当な溶媒は、反応条件
下に変化しないすべての不活性有機溶媒である。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：アルコール、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
ジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチル
エーテル、またはアミド、例えば、ヘキサメチルリン酸
トリアミドまたはジメチルホルムアミド、または酢酸で
ある。また、前述の混合物の混合物を使用することがで
きる。
下に変化しないすべての不活性有機溶媒である。これら
は、好ましくは、次のものを包含する：アルコール、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイ
ソプロパノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール
ジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチル
エーテル、またはアミド、例えば、ヘキサメチルリン酸
トリアミドまたはジメチルホルムアミド、または酢酸で
ある。また、前述の混合物の混合物を使用することがで
きる。
【００６２】プロトン酸を、一般に、シアノホウ水素化
ナトリウムを使用する還元に使用する。これらは、好ま
しくは、次のものを包含する：酸、例えば、塩酸または
硫酸、または１〜６個の炭素原子を有し、フッ素、塩素
および／または臭素により置換されていてもよい、有機
カルボン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸またはプロピオン酸、またはＣ1−Ｃ4アルキル
またはアリール基を有するスルホン酸、例えば、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たはトルエンスルホン酸。
ナトリウムを使用する還元に使用する。これらは、好ま
しくは、次のものを包含する：酸、例えば、塩酸または
硫酸、または１〜６個の炭素原子を有し、フッ素、塩素
および／または臭素により置換されていてもよい、有機
カルボン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸またはプロピオン酸、またはＣ1−Ｃ4アルキル
またはアリール基を有するスルホン酸、例えば、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たはトルエンスルホン酸。
【００６３】本発明による方法を実施するとき、アルデ
ヒド（ＶＩ）および（ＶＩＩ）およびケトン（ＶＩＩ
ａ）とアミン（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（Ｖ）との反
応を、不活性溶媒、好ましくは酢酸またはアルコール、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたは
イソプロパノールまたはそれらの混合物中で、無機また
は有機の酸、例えば、塩酸または酢酸の存在下に、そし
て還元剤、好ましくはコンプレックス水素化物、例え
ば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナト
リウムの存在下に、適当ならば脱水剤、好ましくはモレ
キュラーシーブの存在下に、実施することは好適である
ことが証明された。
ヒド（ＶＩ）および（ＶＩＩ）およびケトン（ＶＩＩ
ａ）とアミン（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（Ｖ）との反
応を、不活性溶媒、好ましくは酢酸またはアルコール、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたは
イソプロパノールまたはそれらの混合物中で、無機また
は有機の酸、例えば、塩酸または酢酸の存在下に、そし
て還元剤、好ましくはコンプレックス水素化物、例え
ば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナト
リウムの存在下に、適当ならば脱水剤、好ましくはモレ
キュラーシーブの存在下に、実施することは好適である
ことが証明された。
【００６４】ホルムアルデヒドを使用する場合、この反
応は好ましくは水混和性溶媒、例えば、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン中で、亜リン酸またはその塩を還
元剤として使用して実施する。水性ホルムアルデヒド溶
液またはトリオキサンを、また、ホルムアルデヒド源と
して使用することができる。還元剤はアルデヒドと等モ
ル量で使用する。
応は好ましくは水混和性溶媒、例えば、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン中で、亜リン酸またはその塩を還
元剤として使用して実施する。水性ホルムアルデヒド溶
液またはトリオキサンを、また、ホルムアルデヒド源と
して使用することができる。還元剤はアルデヒドと等モ
ル量で使用する。
【００６５】酸アミドの還元は、水素により水または不
活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテルまたはハ
ロゲノ炭化水素、またはそれらの混合物中で、触媒、例
えば、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム担持動
物炭素または白金を使用するか、あるいはボラン、ジボ
ランまたはそれらのコンプレックス化合物を使用して実
施される。
活性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテルまたはハ
ロゲノ炭化水素、またはそれらの混合物中で、触媒、例
えば、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム担持動
物炭素または白金を使用するか、あるいはボラン、ジボ
ランまたはそれらのコンプレックス化合物を使用して実
施される。
【００６６】この反応は、好ましくは、水素化物、例え
ば、コンプレックスホウ水素化物、アルミニウム水素化
物またはナトリウムアルミニウムジエチル水素化物を使
用して実施される。ナトリウムビス−（２−メトキシエ
トキシ）ジヒドロアルミネート、水素化リチウムアルミ
ニウムまたはジボランは、ここにおける使用にとくに好
ましい。
ば、コンプレックスホウ水素化物、アルミニウム水素化
物またはナトリウムアルミニウムジエチル水素化物を使
用して実施される。ナトリウムビス−（２−メトキシエ
トキシ）ジヒドロアルミネート、水素化リチウムアルミ
ニウムまたはジボランは、ここにおける使用にとくに好
ましい。
【００６７】この反応は常圧下にまたは高圧下にまたは
減圧下に（例えば、０．５〜１５０バール）実施するこ
とができる。水素化物またはボランとの反応は、一般
に、常圧下に実施し、そして水素との反応は、一般に、
高圧下に実施される。
減圧下に（例えば、０．５〜１５０バール）実施するこ
とができる。水素化物またはボランとの反応は、一般
に、常圧下に実施し、そして水素との反応は、一般に、
高圧下に実施される。
【００６８】還元は、一般に、−５０℃から溶媒の特定
の沸点までの範囲の温度、好ましくは−２０℃〜＋９０
℃において実施される。
の沸点までの範囲の温度、好ましくは−２０℃〜＋９０
℃において実施される。
【００６９】マンニヒ様反応におけるホルムアルデヒド
およびアセチレン誘導体との反応は、一般に、反応条件
下に変化しない前述の有機溶媒の１つ、例えば、アルコ
ール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ炭化水素およびジ
メチルホルムアミドおよびそれらの混合物中で実施され
る。テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンは好
ましい。
およびアセチレン誘導体との反応は、一般に、反応条件
下に変化しない前述の有機溶媒の１つ、例えば、アルコ
ール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ炭化水素およびジ
メチルホルムアミドおよびそれらの混合物中で実施され
る。テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンは好
ましい。
【００７０】銅塩を一般に触媒として使用する。酢酸銅
（ＩＩ）は好ましい。パラホルムアルデヒド、トリオキ
サン、ホルマリン溶液および気体のホルムアルデヒドを
ホルムアルデヒド源として使用される。パラホルムアル
デヒドは好ましい。
（ＩＩ）は好ましい。パラホルムアルデヒド、トリオキ
サン、ホルマリン溶液および気体のホルムアルデヒドを
ホルムアルデヒド源として使用される。パラホルムアル
デヒドは好ましい。
【００７１】この反応は、一般に、０℃から溶媒の特定
の沸点の範囲の温度、好ましくは＋２０℃〜＋７０℃に
おいて実施する。
の沸点の範囲の温度、好ましくは＋２０℃〜＋７０℃に
おいて実施する。
【００７２】この反応は常圧下にまたは高圧下にまたは
減圧下に（例えば、０．５〜５バール）実施することが
できる。それは一般に常圧下に実施される。
減圧下に（例えば、０．５〜５バール）実施することが
できる。それは一般に常圧下に実施される。
【００７３】アミノ保護基は、一般に、水素を使用して
水または前述の溶媒の１つ、好ましくは水、メタノー
ル、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で、鉱酸、例えば、塩酸の存在下に除去され
る。適当な触媒は前述の溶媒、好ましくはパラジウムま
たはパラジウム担持動物炭素である〔参照、アミノ酸の
化学および生化学（Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅＡｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ）、
Ｇ．Ｃ．バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、チャプマン（Ｃ
ｈａｐｍａｎ）およびハル（Ｈａｌｌ）（１９８
５）〕。
水または前述の溶媒の１つ、好ましくは水、メタノー
ル、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で、鉱酸、例えば、塩酸の存在下に除去され
る。適当な触媒は前述の溶媒、好ましくはパラジウムま
たはパラジウム担持動物炭素である〔参照、アミノ酸の
化学および生化学（Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅＡｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ）、
Ｇ．Ｃ．バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、チャプマン（Ｃ
ｈａｐｍａｎ）およびハル（Ｈａｌｌ）（１９８
５）〕。
【００７４】触媒は、各場合において一般式（ＩＩ）の
ブロッキングした化合物に基づいて、０．０１モル〜
０．２モル、好ましくは０．０５モル〜０．１５モルの
量で使用される。
ブロッキングした化合物に基づいて、０．０１モル〜
０．２モル、好ましくは０．０５モル〜０．１５モルの
量で使用される。
【００７５】この反応は常圧下にまたは高圧下にまたは
減圧下に（例えば、０．５〜２５バール）実施すること
ができる。それは一般に常圧下に実施される。
減圧下に（例えば、０．５〜２５バール）実施すること
ができる。それは一般に常圧下に実施される。
【００７６】還元は、一般に、−５０℃から溶媒の特定
の沸点までの範囲の温度、好ましくは−２０℃〜＋９０
℃において実施される。
の沸点までの範囲の温度、好ましくは−２０℃〜＋９０
℃において実施される。
【００７７】保護基は、対応するエーテルから、慣用方
法により、例えば、プロトン酸、例えば、臭化水素で処
理するか、あるいはベンジルエーテルを前述の不活性溶
媒中で触媒の存在下に水素ガスを使用して加水素分解す
ることによって除去される〔参照、また、Ｔｈ．グリー
ネ（Ｇｒｅｅｎｅ）：「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ／Ｓｏｎ
ｓ、１９８９、ニューヨーク〕。
法により、例えば、プロトン酸、例えば、臭化水素で処
理するか、あるいはベンジルエーテルを前述の不活性溶
媒中で触媒の存在下に水素ガスを使用して加水素分解す
ることによって除去される〔参照、また、Ｔｈ．グリー
ネ（Ｇｒｅｅｎｅ）：「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ／Ｓｏｎ
ｓ、１９８９、ニューヨーク〕。
【００７８】一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）お
よび（ＶＩＩａ）の化合物はそれ自体既知であるか、あ
るいは慣用方法により調製することができる〔参照、ハ
ウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、「有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）」、Ｖｏｌ．ＸＩ／１およびＸＩ
および２、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）１、
５９４、６２９、６６２；ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓ
ｔｅｉｎ）２、１９７、２０１、２５０、２７８；およ
び３、９、１０、２１、４６１、４６２、４６３〕。
よび（ＶＩＩａ）の化合物はそれ自体既知であるか、あ
るいは慣用方法により調製することができる〔参照、ハ
ウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、「有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｈ
ｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）」、Ｖｏｌ．ＸＩ／１およびＸＩ
および２、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）１、
５９４、６２９、６６２；ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓ
ｔｅｉｎ）２、１９７、２０１、２５０、２７８；およ
び３、９、１０、２１、４６１、４６２、４６３〕。
【００７９】一般式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物
はそれ自体既知であるか、あるいは慣用方法により対応
するケトンから還元的アミン化、アルキル化または還元
的アルキル化により調製することができる。
はそれ自体既知であるか、あるいは慣用方法により対応
するケトンから還元的アミン化、アルキル化または還元
的アルキル化により調製することができる。
【００８０】一般式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は
それ自体既知であるか、あるいは慣用方法により調製す
ることができる〔参照、例えば、米国特許第４ ９５７
９２８号；欧州特許（ＥＰ）第２５２ ００５号；欧
州特許（ＥＰ）第３３４ ４２９号；欧州特許（ＥＰ）
第１４９ ０６７号〕。
それ自体既知であるか、あるいは慣用方法により調製す
ることができる〔参照、例えば、米国特許第４ ９５７
９２８号；欧州特許（ＥＰ）第２５２ ００５号；欧
州特許（ＥＰ）第３３４ ４２９号；欧州特許（ＥＰ）
第１４９ ０６７号〕。
【００８１】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はある場合に
おいて既知である〔参照、例えば、米国特許第４ ２３
８ ５０６号；ドイツ国特許（ＤＥ）第２ ６０４ ５
６０号〕が、一般式（ＩＸ）の化合物は新規であり、そ
して特定のカルボン酸またはその活性化された段階を一
般式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応することによ
って形成する。
おいて既知である〔参照、例えば、米国特許第４ ２３
８ ５０６号；ドイツ国特許（ＤＥ）第２ ６０４ ５
６０号〕が、一般式（ＩＸ）の化合物は新規であり、そ
して特定のカルボン酸またはその活性化された段階を一
般式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物と反応することによ
って形成する。
【００８２】一般式（Ｘ）の化合物は新規であり、そし
て、具体的な場合において、例えば、３−〔４−（４−
フェノキシブトキシ）フェニル〕プロピンを４−ブロモ
フェノールから２段階で４−ブロモブチルフェニルエー
テルと、アルカリ金属炭酸塩の存在下にアセトン中で反
応させ、次いで反応生成物をメトキシアレンとＣｕ
（Ｉ）触媒下に反応させて調製することができる。
て、具体的な場合において、例えば、３−〔４−（４−
フェノキシブトキシ）フェニル〕プロピンを４−ブロモ
フェノールから２段階で４−ブロモブチルフェニルエー
テルと、アルカリ金属炭酸塩の存在下にアセトン中で反
応させ、次いで反応生成物をメトキシアレンとＣｕ
（Ｉ）触媒下に反応させて調製することができる。
【００８３】本発明による化合物は薬物における活性化
合物として使用することができる。本発明による物質
は、とくに５−ＨＴ1型の大脳の５−ヒドロキシ−トリ
プタミンレセプタに対して高い親和性を有する。
合物として使用することができる。本発明による物質
は、とくに５−ＨＴ1型の大脳の５−ヒドロキシ−トリ
プタミンレセプタに対して高い親和性を有する。
【００８４】それらは、セロトニンレセプタに対して作
動作用、部分的に作動作用および拮抗作用を有する。構
造的に関係する既知の化合物と比較して、本発明による
化合物は、驚くべきことには、シグマレセプタに対して
高い親和性を有する。
動作用、部分的に作動作用および拮抗作用を有する。構
造的に関係する既知の化合物と比較して、本発明による
化合物は、驚くべきことには、シグマレセプタに対して
高い親和性を有する。
【００８５】こうして、本発明において記載する化合物
は、セロトニン作動性系における障害により特徴づけら
れる病気を防除する活性化合物であり、５−ヒドロキシ
トリプタミン（５−ＨＴ1型）に対して高い親和性を有
するレセプタを包含する。したがって、それらは中枢神
経系の病気、例えば、不安、ストレスおよびうつ病の状
態、および中枢神経由来の性的不能および睡眠の障害の
処置に、そして食物、贅沢品および添加剤の消費におけ
る病理学的障害を調節するために適当である。さらに、
それらは認識の欠陥を排除し、学習および記憶の実行を
改良し、そしてアルツハイマー病の処置するために適当
である。それらは、また、精神病（例えば、精神***病
および躁病）の防除に適当である。既知の神経弛緩薬と
比較して、それらは副作用に対する可能性がいっそう低
い。
は、セロトニン作動性系における障害により特徴づけら
れる病気を防除する活性化合物であり、５−ヒドロキシ
トリプタミン（５−ＨＴ1型）に対して高い親和性を有
するレセプタを包含する。したがって、それらは中枢神
経系の病気、例えば、不安、ストレスおよびうつ病の状
態、および中枢神経由来の性的不能および睡眠の障害の
処置に、そして食物、贅沢品および添加剤の消費におけ
る病理学的障害を調節するために適当である。さらに、
それらは認識の欠陥を排除し、学習および記憶の実行を
改良し、そしてアルツハイマー病の処置するために適当
である。それらは、また、精神病（例えば、精神***病
および躁病）の防除に適当である。既知の神経弛緩薬と
比較して、それらは副作用に対する可能性がいっそう低
い。
【００８６】さらに、心臓血管系の変調に適当である。
それらは、また、大脳の血液の循環の調節に関係し、し
たがって片頭痛の防除に有効な因子である。それらは、
また、脳梗塞（脳出血）、例えば、出血および大脳虚血
の予防および制御に適当である。さらに、本発明による
化合物は急性頭蓋脳外傷の処置およびまた痛みの防除に
適当である。そのうえ、それらは免疫系における障害の
防除に適当である。
それらは、また、大脳の血液の循環の調節に関係し、し
たがって片頭痛の防除に有効な因子である。それらは、
また、脳梗塞（脳出血）、例えば、出血および大脳虚血
の予防および制御に適当である。さらに、本発明による
化合物は急性頭蓋脳外傷の処置およびまた痛みの防除に
適当である。そのうえ、それらは免疫系における障害の
防除に適当である。
【００８７】１）５−ＨＴ1レセプタに対する親和性 サブタイプ１の５−ヒドロキシトリプタミンレセプタに
対する本発明による化合物の高い親和性を例として表Ａ
に示す。記載する値は、子ウシ海馬膜調製物を使用する
レセプタ結合研究から決定したデータである。3Ｈ−セ
ロトニンをこのための放射線標識したリガンドとして使
用した。
対する本発明による化合物の高い親和性を例として表Ａ
に示す。記載する値は、子ウシ海馬膜調製物を使用する
レセプタ結合研究から決定したデータである。3Ｈ−セ
ロトニンをこのための放射線標識したリガンドとして使
用した。
【００８８】
【表１】 表Ａ 化合物の実施例 Ｋｉ（ナノモル／ｌ） ２３ ５ １３ ３６ １８ ３ ２２ ６ ２）５−ＨＴ1Aレセプタに対する親和性〔Ｗ．Ｕ．Ｄｏ
ｍｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅ
ｉｄｅｂｅｒｇ’Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１
９８５）、３２８、４６７−４７０〕。
ｍｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅ
ｉｄｅｂｅｒｇ’Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１
９８５）、３２８、４６７−４７０〕。
【００８９】この試験において、子ウシ海馬膜中の５−
ＨＴ1Aレセプタへの3Ｈ−イプサピロンの結合を測定す
る。本発明による化合物は結合について放射性リガンド
と競争し、そしてこれを阻害することが発見された。
ＨＴ1Aレセプタへの3Ｈ−イプサピロンの結合を測定す
る。本発明による化合物は結合について放射性リガンド
と競争し、そしてこれを阻害することが発見された。
【００９０】
【表２】 表Ｂ 化合物の実施例 Ｋｉ（ナノモル／ｌ） １７ ０．７ ２８ ２．３ ３１ ４．２ ３５ ２８ ３６ ０．５ ３）シグマレセプタに対する親和性 シグマレセプタの結合試験は、次の参考文献に詳細に記
載されている：Ｅ．ウェーバー（Ｗｅｂｅｒ） ｅｔ
ａｌ．（１９８６）、プロシーディングス・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８３、８７８４−８７
８８およびＭ．Ｐ．カバナウフ（Ｋａｖａｎａｕｇｈ）
ｅｔ ａｌ．（１９８８）、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８５、２８４
４。この試験において、子ウシ海馬膜に対する３−ジ−
ｏ−トリル−グアニジン（ＤＴＧ）の結合を測定する。
載されている：Ｅ．ウェーバー（Ｗｅｂｅｒ） ｅｔ
ａｌ．（１９８６）、プロシーディングス・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８３、８７８４−８７
８８およびＭ．Ｐ．カバナウフ（Ｋａｖａｎａｕｇｈ）
ｅｔ ａｌ．（１９８８）、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）８５、２８４
４。この試験において、子ウシ海馬膜に対する３−ジ−
ｏ−トリル−グアニジン（ＤＴＧ）の結合を測定する。
【００９１】
【表３】 表Ｃ 化合物の実施例 Ｋｉ（ナノモル／ｌ） １ ７ ２３ ３０ １３ ５ １７ ８ ３１ １６ ３６ ２５ この結合試験において、放射性リガンドの結合の５０％
が制御される試験物質の濃度を示すＩＣ５０値を決定す
る。阻害定数Ｋｉは、放射性リガンドの解離定数および
濃度を考慮して、これらから計算する。
が制御される試験物質の濃度を示すＩＣ５０値を決定す
る。阻害定数Ｋｉは、放射性リガンドの解離定数および
濃度を考慮して、これらから計算する。
【００９２】本発明は、また、不活性の、無毒の、製剤
学的に適当な補助剤および賦形剤に加えて、１種または
２種以上の一般式（１）の化合物を含有するか、あるい
は１種または２種以上の式（Ｉ）の化合物から成る、製
剤学的配合物、およびこれらの配合物を調製する方法に
関する。
学的に適当な補助剤および賦形剤に加えて、１種または
２種以上の一般式（１）の化合物を含有するか、あるい
は１種または２種以上の式（Ｉ）の化合物から成る、製
剤学的配合物、およびこれらの配合物を調製する方法に
関する。
【００９３】式（Ｉ）の活性化合物は、これらの配合物
の中に、合計の混合物の０．１〜９９．５重量％、好ま
しくは０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
の中に、合計の混合物の０．１〜９９．５重量％、好ま
しくは０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【００９４】製剤学的配合物は、また、式（Ｉ）の活性
化合物に加えて、他の製剤学的に活性な化合物を含有す
ることができる。
化合物に加えて、他の製剤学的に活性な化合物を含有す
ることができる。
【００９５】前述の製剤学的配合物は、慣用方法で既知
の方法により、例えば、補助剤または賦形剤の物質また
は他の物質を使用して調製することができる。
の方法により、例えば、補助剤または賦形剤の物質また
は他の物質を使用して調製することができる。
【００９６】一般に、式（Ｉ）の活性化合物を約０．０
１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、適当な
らばいくつかの個々の投与量形態で、投与して所望の結
果を達成することは有利であることが証明された。
１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、適当な
らばいくつかの個々の投与量形態で、投与して所望の結
果を達成することは有利であることが証明された。
【００９７】しかしながら、適当ならば、前述の量か
ら、とくに処置すべき被検体の性質および体重、薬物に
対して個体の挙動、病気の性質および程度、配合および
投与の性質および投与を実施する時間または間隔の関数
として、変動することは有利であることがある。
ら、とくに処置すべき被検体の性質および体重、薬物に
対して個体の挙動、病気の性質および程度、配合および
投与の性質および投与を実施する時間または間隔の関数
として、変動することは有利であることがある。
【００９８】記載した特定のＲｆ値は、特記しない限
り、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（アルミニウ
ムはく、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）に
より決定した。物質のスポットは紫外線下に見るおよび
／または１％強度の過マンガン酸カリウム溶液を噴霧す
ることによって可視化した。
り、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（アルミニウ
ムはく、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）に
より決定した。物質のスポットは紫外線下に見るおよび
／または１％強度の過マンガン酸カリウム溶液を噴霧す
ることによって可視化した。
【００９９】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０．０４〜０．０６４ｍｍ（Ｅ．Ｍｅｒｋ）で
実施した〔参照、スチル（Ｓｔｉｌｌ） ｅｔ ａ
ｌ．、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４３、２９２３、１９７
８；分離の問題を簡素化するための、参照、アルドリヒ
ミカ・アクタ（Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）
１８、２５、１９８５〕。溶媒の勾配を使用する溶離は
次を意味する：溶媒混合物の純粋な、非極性成分を使用
して出発する、所望の生成物が溶離されるまで（薄層ク
ロマトグラフィーによりモニターする）移動相の極性成
分を増加する量で混合する。
ル６０、０．０４〜０．０６４ｍｍ（Ｅ．Ｍｅｒｋ）で
実施した〔参照、スチル（Ｓｔｉｌｌ） ｅｔ ａ
ｌ．、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４３、２９２３、１９７
８；分離の問題を簡素化するための、参照、アルドリヒ
ミカ・アクタ（Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）
１８、２５、１９８５〕。溶媒の勾配を使用する溶離は
次を意味する：溶媒混合物の純粋な、非極性成分を使用
して出発する、所望の生成物が溶離されるまで（薄層ク
ロマトグラフィーによりモニターする）移動相の極性成
分を増加する量で混合する。
【０１００】すべての生成物について、溶媒は約０．１
ｍｍＨｇの最終圧力で蒸留した。塩を水酸化カリウムお
よび／または五酸化リンの上にこの圧力下に一夜保持し
た。 溶媒混合物 １＝塩化メチレン／Ｃ2Ｈ5ＯＨ／ＮＨ3（２００：１
０：１） ２＝トルエン／２−プロパノール（３：１） ３＝トルエン／酢酸エチル（３：１） ４＝トルエン／酢酸エチル（１：１）出発化合物
ｍｍＨｇの最終圧力で蒸留した。塩を水酸化カリウムお
よび／または五酸化リンの上にこの圧力下に一夜保持し
た。 溶媒混合物 １＝塩化メチレン／Ｃ2Ｈ5ＯＨ／ＮＨ3（２００：１
０：１） ２＝トルエン／２−プロパノール（３：１） ３＝トルエン／酢酸エチル（３：１） ４＝トルエン／酢酸エチル（１：１）出発化合物
【０１０１】
【実施例】実施例Ｉ Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−Ｎ−（Ｓ）−ク
ロマン−２−イル−メチル）−シクロヘプタンカルボキ
シアミド
ロマン−２−イル−メチル）−シクロヘプタンカルボキ
シアミド
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−２
−（Ｓ）−アミノメチルクロマン（３．０ｇ；１１ミリ
モル）（欧州特許（ＥＰ）第３５２ ６１３号、実施例
９２におけるように調製した）を３３ｍｌのピリジン中
に溶解し、そして２．８ｇ（１７ミリモル）の塩化シク
ロヘプタンカルボニルを添加する。５０℃において３時
間後、この混合物を濃度し、そして残留物を水とトルエ
ンとの間に分配する。シリカゲルで濾過しそして濾液を
濃縮すると、アミドが粗生成物として得られ、これをさ
らに反応させる。Ｒｆ＝０．４７（トルエン／酢酸エチ
ル３：１）。
−（Ｓ）−アミノメチルクロマン（３．０ｇ；１１ミリ
モル）（欧州特許（ＥＰ）第３５２ ６１３号、実施例
９２におけるように調製した）を３３ｍｌのピリジン中
に溶解し、そして２．８ｇ（１７ミリモル）の塩化シク
ロヘプタンカルボニルを添加する。５０℃において３時
間後、この混合物を濃度し、そして残留物を水とトルエ
ンとの間に分配する。シリカゲルで濾過しそして濾液を
濃縮すると、アミドが粗生成物として得られ、これをさ
らに反応させる。Ｒｆ＝０．４７（トルエン／酢酸エチ
ル３：１）。
【０１０４】表Ｉに示す化合物は実施例Ｉにおけるよう
に得られる：
に得られる：
【０１０５】
【表４】
【０１０６】実施例Ｖ Ｎ−（１−ナフチルメチル）−クロマン−２−カルボキ
シアミド
シアミド
【０１０７】
【化２６】
【０１０８】３３．０ｇ（０．１４モル）のエチル８−
メトキシ−クロマン−２−カルボキシアミド（含量８７
％）を２５．８ｇ（０．１６モル）の１−アミノメチル
ナフタレンおよび０．０５ｇのシアン化カリウムと一緒
に１２０℃に８時間加熱し、次いで１３０℃に２時間加
熱する。冷却後、この混合物を１００ｍｌのトルエンで
希釈し、そしてこの溶液をシリカゲルＫ60上に導入す
る。シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１００：０〜
７５：２５）で溶離すると、アミドが粘性シロップの形
態で得られ（３２．９ｇ、６８％）、これをさらに直接
反応させることができる。
メトキシ−クロマン−２−カルボキシアミド（含量８７
％）を２５．８ｇ（０．１６モル）の１−アミノメチル
ナフタレンおよび０．０５ｇのシアン化カリウムと一緒
に１２０℃に８時間加熱し、次いで１３０℃に２時間加
熱する。冷却後、この混合物を１００ｍｌのトルエンで
希釈し、そしてこの溶液をシリカゲルＫ60上に導入す
る。シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１００：０〜
７５：２５）で溶離すると、アミドが粘性シロップの形
態で得られ（３２．９ｇ、６８％）、これをさらに直接
反応させることができる。
【０１０９】表ＩＩに示す化合物は実施例Ｖにおけるよ
うに得られる：
うに得られる：
【０１１０】
【表５】
【０１１１】実施例ＸＩＩ Ｎ−（クロマン−２−イル）メチル−シクロヘプタンカ
ルボキシアミド
ルボキシアミド
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】５．０ｇ（２５ミリモル）の２−アミノメ
チルクロマン塩酸塩を５０ｍｌのピリジン中に溶解す
る；５．６ｇ（３５ミリモル）のシクロヘプタンカルボ
ニルクロライドをこの溶液に滴々添加する。５０℃にお
いて１時間後、この混合物を濃縮し、そして残留物水と
トルエン／酢酸エチル１：１との間に分配する。有機相
をシリカゲルで濾過する。所望生成物をトルエン／酢酸
エチル５：１で溶離する。濃縮後に得られたアミドをさ
らに直接反応させる。
チルクロマン塩酸塩を５０ｍｌのピリジン中に溶解す
る；５．６ｇ（３５ミリモル）のシクロヘプタンカルボ
ニルクロライドをこの溶液に滴々添加する。５０℃にお
いて１時間後、この混合物を濃縮し、そして残留物水と
トルエン／酢酸エチル１：１との間に分配する。有機相
をシリカゲルで濾過する。所望生成物をトルエン／酢酸
エチル５：１で溶離する。濃縮後に得られたアミドをさ
らに直接反応させる。
【０１１４】実施例ＸＩＩＩ Ｎ−（８−メトキシ−クロマン−２−イル）メチル−シ
クロヘプタンカルボキシアミド
クロヘプタンカルボキシアミド
【０１１５】
【化２８】
【０１１６】この標題化合物は、実施例ＸＩＩにおける
ように、２−アミノメチル−８−メトキシクロマンおよ
びシクロヘプタンカルボニルクロライドから調製し、そ
してさらに直接反応させる。融点：１３５℃。
ように、２−アミノメチル−８−メトキシクロマンおよ
びシクロヘプタンカルボニルクロライドから調製し、そ
してさらに直接反応させる。融点：１３５℃。
【０１１７】実施例ＸＩＶ ２−（Ｒ）−｛Ｎ−（〔１−（Ｒ）−１−フェネチル〕
−Ｎ−〔４−〔４−（４−フェノキシブチルオキシ）−
フェニル〕−ブチル｝〕−アミノメチル−８−メトキシ
−クロマン塩酸塩
−Ｎ−〔４−〔４−（４−フェノキシブチルオキシ）−
フェニル〕−ブチル｝〕−アミノメチル−８−メトキシ
−クロマン塩酸塩
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】２−（Ｒ）−｛Ｎ−（〔１−（Ｒ）−１−
フェネチル〕｝−アミノメチル−８−メトキシ−クロマ
ン、これは（Ｒ）−フェニルエチルアミンから欧州特許
（ＥＰ）第３５２ ６１３号／実施例９３におけるよう
に得ることができる、を、３−〔４−（４−フェノキシ
ブチルオキシ）フェニル〕−プロピンおよびパラホルム
アルデヒドとＣｕ（ＩＩ）アセテートの存在下にジオキ
サン中で５０℃において反応させる。クロマトグラフィ
ーにより精製しそして塩酸塩を沈澱させた後、所望の中
間体の生成物は６３％の収率で無色の、非晶質の固体と
して得られる。Ｒｆ＝０．１４（トルエン／石油エーテ
ル１：１）。
フェネチル〕｝−アミノメチル−８−メトキシ−クロマ
ン、これは（Ｒ）−フェニルエチルアミンから欧州特許
（ＥＰ）第３５２ ６１３号／実施例９３におけるよう
に得ることができる、を、３−〔４−（４−フェノキシ
ブチルオキシ）フェニル〕−プロピンおよびパラホルム
アルデヒドとＣｕ（ＩＩ）アセテートの存在下にジオキ
サン中で５０℃において反応させる。クロマトグラフィ
ーにより精製しそして塩酸塩を沈澱させた後、所望の中
間体の生成物は６３％の収率で無色の、非晶質の固体と
して得られる。Ｒｆ＝０．１４（トルエン／石油エーテ
ル１：１）。
【０１２０】実施例ＸＶ （２Ｓ）−２−〔Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−フェネチル）〕アミノメチル−クロマ
ン塩酸塩
（（１Ｒ）−１−フェネチル）〕アミノメチル−クロマ
ン塩酸塩
【０１２１】
【化３０】
【０１２２】４．３ｇの実施例Ｉからの化合物を２５ｍ
ｌのトルエン中に取り、そして２２ｇのトルエン中のナ
トリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロア
ルミネートの３．４モルの溶液を添加する。５０℃にお
いて１時間撹拌した後、この混合物を５０ｍｌのトルエ
ンで希釈しそして、ガスの発生が止むまで、約５ｍｌの
水を添加する。反応混合物をシリカゲルで濾過する（ト
ルエン／酢酸エチル３０：１ですすぐ）。生成物を含有
する分画を濃縮後得られた遊離塩基をエーテル性塩酸で
塩酸塩に転化する。Ｒｆ＝０．９２（トルエン／酢酸エ
チル３：１）。表ＩＩＩに示す化合物を実施例ＸＶにお
けるように調製する。
ｌのトルエン中に取り、そして２２ｇのトルエン中のナ
トリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロア
ルミネートの３．４モルの溶液を添加する。５０℃にお
いて１時間撹拌した後、この混合物を５０ｍｌのトルエ
ンで希釈しそして、ガスの発生が止むまで、約５ｍｌの
水を添加する。反応混合物をシリカゲルで濾過する（ト
ルエン／酢酸エチル３０：１ですすぐ）。生成物を含有
する分画を濃縮後得られた遊離塩基をエーテル性塩酸で
塩酸塩に転化する。Ｒｆ＝０．９２（トルエン／酢酸エ
チル３：１）。表ＩＩＩに示す化合物を実施例ＸＶにお
けるように調製する。
【０１２３】
【表６】
【０１２４】実施例ＸＩＸ Ｎ−（８−メトキシクロマン−２−イル−メチル）−シ
クロヘキサンカルボキシアミド
クロヘキサンカルボキシアミド
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】５０ｍｌの無水塩化メチレン９．５ｇ（４
９ミリモル）の２−アミノメチル−８−メトキシクロマ
ンおよび４．９ｇ（４９ミリモル）のトリエチルアミン
の混合物を、７５ｍｌの無水塩化メチレン中の７．２ｇ
（４９ミリモル）のシクロヘキサンカルボニルクロライ
ドの溶液に滴々添加し、その間撹拌しかつ氷で冷却す
る。この混合物を一夜放置した後、それを氷上に注ぐ。
相を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、そして一緒にした有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、水ポンプの減圧下に蒸発
後、１４．５ｇの粗製アミドが得られ、これを１６０ｍ
ｌの酢酸エチルから再結晶化する。ＩＲ（ＫＢｒ）：３
３０７、２９３１、１６４２、１４８５および１２５６
ｃｍ；融点：１４９−１５１℃。
９ミリモル）の２−アミノメチル−８−メトキシクロマ
ンおよび４．９ｇ（４９ミリモル）のトリエチルアミン
の混合物を、７５ｍｌの無水塩化メチレン中の７．２ｇ
（４９ミリモル）のシクロヘキサンカルボニルクロライ
ドの溶液に滴々添加し、その間撹拌しかつ氷で冷却す
る。この混合物を一夜放置した後、それを氷上に注ぐ。
相を分離し、水性相を塩化メチレンで抽出し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、そして一緒にした有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、水ポンプの減圧下に蒸発
後、１４．５ｇの粗製アミドが得られ、これを１６０ｍ
ｌの酢酸エチルから再結晶化する。ＩＲ（ＫＢｒ）：３
３０７、２９３１、１６４２、１４８５および１２５６
ｃｍ；融点：１４９−１５１℃。
【０１２７】表ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに示す化合
物を実施例ＸＩＸにおけるように調製する。
物を実施例ＸＩＸにおけるように調製する。
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
【表９】
【０１３１】
【表１０】
【０１３２】
【表１１】
【０１３３】実施例ＬＶＩＩ ２−（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−カルボニル）−ア
ミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン
ミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】５．０ｇ（２３ミリモル）のＮ−ベンジル
ピペリジン−４−カルボン酸を３１ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフランの中に懸濁させ、そして４．１ｇ（２５．３
ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾ−ルおよ
び６２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランの溶液を２０〜２
５℃において３０分かけて滴々添加する。二酸化炭素の
発生が終わったとき（約１時間後）、この混合物をさら
に１時間撹拌し、そして４．５ｇ（２７．５ミリモル）
の２−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピランおよび３１ｍｌの乾燥ｔｈｄの溶液を３０分
かけて滴々添加する。次いで、この混合物を室温におい
てさらに１８時間撹拌する。仕上げのために、この混合
物を１．２５リットルの５％強度の塩化ナトリウム溶
液、５６ｍｌの１モルの塩酸および０．６リットルのト
ルエンの混合物の中に撹拌して入れる。水性相を０．３
リットルのトルエンでさらに１回抽出した後、一緒にし
た有機相を３００ｍｌの０．１モルの塩酸で抽出する。
水性相を除去した後、生成物は有機相から塩酸塩として
結晶化し始め、そして吸引濾過し、そして乾燥する。収
量：７．４ｇ（理論値の７７％）。
ピペリジン−４−カルボン酸を３１ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフランの中に懸濁させ、そして４．１ｇ（２５．３
ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾ−ルおよ
び６２ｍｌの乾燥テトラヒドロフランの溶液を２０〜２
５℃において３０分かけて滴々添加する。二酸化炭素の
発生が終わったとき（約１時間後）、この混合物をさら
に１時間撹拌し、そして４．５ｇ（２７．５ミリモル）
の２−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピランおよび３１ｍｌの乾燥ｔｈｄの溶液を３０分
かけて滴々添加する。次いで、この混合物を室温におい
てさらに１８時間撹拌する。仕上げのために、この混合
物を１．２５リットルの５％強度の塩化ナトリウム溶
液、５６ｍｌの１モルの塩酸および０．６リットルのト
ルエンの混合物の中に撹拌して入れる。水性相を０．３
リットルのトルエンでさらに１回抽出した後、一緒にし
た有機相を３００ｍｌの０．１モルの塩酸で抽出する。
水性相を除去した後、生成物は有機相から塩酸塩として
結晶化し始め、そして吸引濾過し、そして乾燥する。収
量：７．４ｇ（理論値の７７％）。
【０１３６】融点：１６１−１６２℃。
【０１３７】塩酸塩を水溶液から水酸化ナトリウム溶液
を使用して遊離塩基に転化することができる。トルエン
で抽出しそして約７０ｍｌのトルエン溶液を濃縮した
後、塩基を１４０ｍｌの石油ベンジンの滴々添加により
結晶化することができる。収量：５．７ｇ（理論値の６
８％）。融点：１２２−１２３℃。薄層クロマトグラフ
ィー：酢酸エチル／エタノール９０：１０：Ｒｆ＝０．
２８。
を使用して遊離塩基に転化することができる。トルエン
で抽出しそして約７０ｍｌのトルエン溶液を濃縮した
後、塩基を１４０ｍｌの石油ベンジンの滴々添加により
結晶化することができる。収量：５．７ｇ（理論値の６
８％）。融点：１２２−１２３℃。薄層クロマトグラフ
ィー：酢酸エチル／エタノール９０：１０：Ｒｆ＝０．
２８。
【０１３８】調製実施例 実施例１ Ｓ−（＋）−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノ
メチル−クロマン塩酸塩
メチル−クロマン塩酸塩
【０１３９】
【化３３】
【０１４０】３．２ｇ（７．７ミリモル）の（２Ｓ）−
〔Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フ
ェネチル）〕アミノメチル−クロマン塩酸塩を４０ｍｌ
のメタノール中に溶解し、そしてこの溶液を０．５ｇの
１０％強度のパラジウム担持活性炭とともに撹拌する。
１５分後、この混合物を濾過し、同一量の触媒および１
１ｍｌの濃塩酸を添加し、そしてこの混合物を１５ｍｌ
のメタノールで希釈する。この混合物を常圧下に室温に
おいて３時間水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を
濃縮する。それから塩基は重炭酸ナトリウム溶液による
処理および酢酸エチルの抽出により得られる。シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／エタノール／
トリエチルアミン４００：１０：１）により、１．５ｇ
の粗製遊離塩基が得られる。それから塩酸塩はエーテル
性塩酸で処理して得られ、そしてアセトニトリルから再
結晶化する。収量：１．１５ｇの無色の結晶（４８
％）。融点：１７７−１７８℃（アセトニトリルから再
結晶化後）。Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール／アンモニア２００：１０：１）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３３７４、２９２０（）、１５８２、１４
８９、１４５６。αD（ｃ＝１、メタノール）：＋９
４．６°。
〔Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−フ
ェネチル）〕アミノメチル−クロマン塩酸塩を４０ｍｌ
のメタノール中に溶解し、そしてこの溶液を０．５ｇの
１０％強度のパラジウム担持活性炭とともに撹拌する。
１５分後、この混合物を濾過し、同一量の触媒および１
１ｍｌの濃塩酸を添加し、そしてこの混合物を１５ｍｌ
のメタノールで希釈する。この混合物を常圧下に室温に
おいて３時間水素化する。触媒を濾過し、そして濾液を
濃縮する。それから塩基は重炭酸ナトリウム溶液による
処理および酢酸エチルの抽出により得られる。シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／エタノール／
トリエチルアミン４００：１０：１）により、１．５ｇ
の粗製遊離塩基が得られる。それから塩酸塩はエーテル
性塩酸で処理して得られ、そしてアセトニトリルから再
結晶化する。収量：１．１５ｇの無色の結晶（４８
％）。融点：１７７−１７８℃（アセトニトリルから再
結晶化後）。Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル；塩化メチレ
ン／エタノール／アンモニア２００：１０：１）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３３７４、２９２０（）、１５８２、１４
８９、１４５６。αD（ｃ＝１、メタノール）：＋９
４．６°。
【０１４１】表１に示す化合物は実施例１におけるよう
に調製する：（生成物は常に塩酸塩である。）
に調製する：（生成物は常に塩酸塩である。）
【０１４２】
【表１２】
【０１４３】実施例５ ２−」Ｎ−（１−ナフチルメチル）〕アミノメチル−８
−メトキシクロマン塩酸塩
−メトキシクロマン塩酸塩
【０１４４】
【化３４】
【０１４５】３２．８ｇ（９５ミリモル）のＮ−（１−
ナフチルメチル）−８−メトキシクロマン−２−カルボ
キシアミドを、いくつかの部分で５０℃において、８５
ｇのトルエン中のナトリウムビス（２ーメトキシエトキ
シ）−ジヒドロアルミネートの３．４モルの溶液に添加
し、１００ｍｌの乾燥トルエンで希釈する。この混合物
をこの温度において２時間撹拌した後、１５０ｍｌのト
ルエンで希釈し、そして２０ｍｌのテトラヒドロフラン
および８ｍｌの水の混合物で滴々加水分解する。反応混
合物を約５０ｇのシリカゲルＫ60で濾過する。濾液を濃
縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１００：０〜２：
１）により精製する。これは３１．８ｇ（定量的）の標
題化合物が遊離塩基として得られる。塩酸塩は１．０ｇ
のこの塩基からエーテル性塩酸による処理により得ら
れ、そして２−プロパノール／ジエチルエーテルから再
結晶化する。収量：０．８４ｇの無色の結晶。融点：１
４５−１４７℃（２−プロパノール／ジエチルエーテル
から再結晶化後）。Ｒｆ＝シリカゲル、トルエン／酢酸
エチル１：１）。
ナフチルメチル）−８−メトキシクロマン−２−カルボ
キシアミドを、いくつかの部分で５０℃において、８５
ｇのトルエン中のナトリウムビス（２ーメトキシエトキ
シ）−ジヒドロアルミネートの３．４モルの溶液に添加
し、１００ｍｌの乾燥トルエンで希釈する。この混合物
をこの温度において２時間撹拌した後、１５０ｍｌのト
ルエンで希釈し、そして２０ｍｌのテトラヒドロフラン
および８ｍｌの水の混合物で滴々加水分解する。反応混
合物を約５０ｇのシリカゲルＫ60で濾過する。濾液を濃
縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１００：０〜２：
１）により精製する。これは３１．８ｇ（定量的）の標
題化合物が遊離塩基として得られる。塩酸塩は１．０ｇ
のこの塩基からエーテル性塩酸による処理により得ら
れ、そして２−プロパノール／ジエチルエーテルから再
結晶化する。収量：０．８４ｇの無色の結晶。融点：１
４５−１４７℃（２−プロパノール／ジエチルエーテル
から再結晶化後）。Ｒｆ＝シリカゲル、トルエン／酢酸
エチル１：１）。
【０１４６】表２に示す化合物は実施例５におけるよう
に調製される：（生成物は常に塩酸塩である。）
に調製される：（生成物は常に塩酸塩である。）
【０１４７】
【表１３】
【０１４８】実施例１０ ２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノメチル−クロ
マン塩酸塩
マン塩酸塩
【０１４９】
【化３５】
【０１５０】２５ミリモル）の実施例ＸＩＩからの化合
物を、２０ｇ（７３ミリモル）の７０％強度のナトリウ
ムビス（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネート
の７０％強度の溶液および３０ｍｌのトルエンの混合物
にアルゴン雰囲気下に少しずつ添加する。５０℃におい
て１時間後、この混合物を氷浴中で冷却し、そして３０
ｍｌのトルエンで希釈する。ガスの発生が止むまで、氷
冷を小さい部分で添加し、次いで約５ｍｌの４５％強度
の水酸化ナトリウム溶液を添加する。反応混合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
にかけると、遊離塩基がシロップとして得られる。５．
２ｇ（６７％、使用する２−アミノメチルクロマンに基
づく）がそれからエーテル性塩酸の処理により得られ
る。融点：１９４−１９５℃（アセトニトリルから再結
晶化後）。ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２９、２８５４、２７
４３（ｂ）、１５９４。
物を、２０ｇ（７３ミリモル）の７０％強度のナトリウ
ムビス（２−メトキシエトキシ）ジヒドロアルミネート
の７０％強度の溶液および３０ｍｌのトルエンの混合物
にアルゴン雰囲気下に少しずつ添加する。５０℃におい
て１時間後、この混合物を氷浴中で冷却し、そして３０
ｍｌのトルエンで希釈する。ガスの発生が止むまで、氷
冷を小さい部分で添加し、次いで約５ｍｌの４５％強度
の水酸化ナトリウム溶液を添加する。反応混合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
にかけると、遊離塩基がシロップとして得られる。５．
２ｇ（６７％、使用する２−アミノメチルクロマンに基
づく）がそれからエーテル性塩酸の処理により得られ
る。融点：１９４−１９５℃（アセトニトリルから再結
晶化後）。ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２９、２８５４、２７
４３（ｂ）、１５９４。
【０１５１】表３に示す化合物は実施例１０におけるよ
うに調製される：（生成物は常に塩酸塩である。）
うに調製される：（生成物は常に塩酸塩である。）
【０１５２】
【表１４】
【０１５３】実施例１２ ２−（Ｒ）−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノ
メチル−８−ヒドロキシクロマン塩酸塩
メチル−８−ヒドロキシクロマン塩酸塩
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】１．７ｇ（５．０ミリモル）の２−（Ｒ）
−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノメチル−８
−メトキシクロマン塩酸塩を、還流下に４．５時間、５
０ｍｌの４８％強度の臭化水素酸とともに加熱する。混
合物を室温に冷却後沈澱する生成物を吸引濾過し、そし
て水で洗浄する。塩基を重炭酸ナトリウム溶液／酢酸エ
チルで処理して遊離する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮する。塩酸塩はこの残留物からエー
テル性塩酸の処理により得られる。２−プロパノールか
ら再結晶化すると、０．５８ｇ（３６％）の無色の結晶
が得られる。融点：２５０−２５１℃（２−プロパノー
ルから再結晶化後）；Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル；塩
化メチレン／エタノール／アンモニア２００：１０：
１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５２（ｂ）、２９２４、２
８５５（１５９５）、１４８４；αD（ｃ＝１、メタノ
ール）：−１０９．７℃。
−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノメチル−８
−メトキシクロマン塩酸塩を、還流下に４．５時間、５
０ｍｌの４８％強度の臭化水素酸とともに加熱する。混
合物を室温に冷却後沈澱する生成物を吸引濾過し、そし
て水で洗浄する。塩基を重炭酸ナトリウム溶液／酢酸エ
チルで処理して遊離する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮する。塩酸塩はこの残留物からエー
テル性塩酸の処理により得られる。２−プロパノールか
ら再結晶化すると、０．５８ｇ（３６％）の無色の結晶
が得られる。融点：２５０−２５１℃（２−プロパノー
ルから再結晶化後）；Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル；塩
化メチレン／エタノール／アンモニア２００：１０：
１）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５２（ｂ）、２９２４、２
８５５（１５９５）、１４８４；αD（ｃ＝１、メタノ
ール）：−１０９．７℃。
【０１５６】実施例１３ ２−（Ｒ）−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル−Ｎ−メ
チル）アミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩
チル）アミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩
【０１５７】
【化３７】
【０１５８】塩基は１．７ｇ（５ミリモル）の２−
（Ｒ）−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノメチ
ル−８−メトキシクロマン塩酸塩から遊離し、そして２
５ｍｌのジオキサン中に溶解する。２５ｍｌのＮａＨ2
ＰＯ3の水性１モル溶液および２．５ｍｌの３５％強度
の水性ホルムアルデヒド溶液を添加する。６０℃におい
て１５分後、この混合物を冷却し、そして各場合におい
て１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エ
チルの混合物上に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン４０
０：１０：１）は遊離塩基を与え、これをエーテル性塩
酸の処理により塩酸塩に転化する。アセトニトリルから
再結晶化すると、０．４５ｇ（２８％）の無色の結晶が
得られる。融点：２０３−２０４℃（アセトニトリルか
ら再結晶化後）。Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、塩化メ
チレン／エタノール／アンモニア４００：１０：１）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２（ｂ）、２９２４、２８５
３、２５６０（ｂ）、１５８７、１４８６、１４６７；
αD（ｃ＝０．９、メタノール）：−９２．２°。
（Ｒ）−２−（Ｎ−シクロヘプチルメチル）アミノメチ
ル−８−メトキシクロマン塩酸塩から遊離し、そして２
５ｍｌのジオキサン中に溶解する。２５ｍｌのＮａＨ2
ＰＯ3の水性１モル溶液および２．５ｍｌの３５％強度
の水性ホルムアルデヒド溶液を添加する。６０℃におい
て１５分後、この混合物を冷却し、そして各場合におい
て１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エ
チルの混合物上に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン４０
０：１０：１）は遊離塩基を与え、これをエーテル性塩
酸の処理により塩酸塩に転化する。アセトニトリルから
再結晶化すると、０．４５ｇ（２８％）の無色の結晶が
得られる。融点：２０３−２０４℃（アセトニトリルか
ら再結晶化後）。Ｒｆ＝０．２４（シリカゲル、塩化メ
チレン／エタノール／アンモニア４００：１０：１）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２（ｂ）、２９２４、２８５
３、２５６０（ｂ）、１５８７、１４８６、１４６７；
αD（ｃ＝０．９、メタノール）：−９２．２°。
【０１５９】実施例１４ ２−（Ｒ）−｛４−〔４−（４−フェニルブトキシ）フ
ェニル〕ブチル｝アミノメチル−８−メトキシクロマン
塩酸塩
ェニル〕ブチル｝アミノメチル−８−メトキシクロマン
塩酸塩
【０１６０】
【化３８】
【０１６１】４０ｍｌのメタノール中の３．９５ｇ
（６．７ミリモル）の２−（Ｒ）−（２−｛Ｎ−〔１−
（Ｒ）−１−フェネチル−Ｎ−｛４−〔４−（４−フェ
ニルブトキシ）フェニル〕ブチル｝｝アミノメチル−８
−メトキシクロマン塩酸塩を、１ｇの５％強度のＰｄ／
Ｃとともに撹拌する。濾過後、１３．４ｍｌの濃塩酸お
よび１．０ｇの５％強度のパラジウム担持活性炭（１０
ｍｌのメタノールの中に懸濁した）を濾液に添加する。
水素化を常圧下に４時間実施する。反応混合物を４０ｍ
ｌのテトラヒドロフランおよび１００ｍｌの塩化メチレ
ンで希釈し、そしてケイ藻土で濾過する。結晶化が開始
するまで濃縮し、この混合物を一夜放置した後、１．６
ｇの粗生成物が得られ、これをまずメタノールから、次
いで２−プロパノールから結晶化する。収量：０．８０
ｇ（２３％）の無色の結晶。融点：１２５℃；Ｒｆ＝
０．４４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール１
０：１）。 実施例１５ ２−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕デカン−
８−イル）アミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩
（６．７ミリモル）の２−（Ｒ）−（２−｛Ｎ−〔１−
（Ｒ）−１−フェネチル−Ｎ−｛４−〔４−（４−フェ
ニルブトキシ）フェニル〕ブチル｝｝アミノメチル−８
−メトキシクロマン塩酸塩を、１ｇの５％強度のＰｄ／
Ｃとともに撹拌する。濾過後、１３．４ｍｌの濃塩酸お
よび１．０ｇの５％強度のパラジウム担持活性炭（１０
ｍｌのメタノールの中に懸濁した）を濾液に添加する。
水素化を常圧下に４時間実施する。反応混合物を４０ｍ
ｌのテトラヒドロフランおよび１００ｍｌの塩化メチレ
ンで希釈し、そしてケイ藻土で濾過する。結晶化が開始
するまで濃縮し、この混合物を一夜放置した後、１．６
ｇの粗生成物が得られ、これをまずメタノールから、次
いで２−プロパノールから結晶化する。収量：０．８０
ｇ（２３％）の無色の結晶。融点：１２５℃；Ｒｆ＝
０．４４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール１
０：１）。 実施例１５ ２−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ〔４，５〕デカン−
８−イル）アミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩
【０１６２】
【化３９】
【０１６３】塩基は２．３ｇ（１０ミリモル）の２−ア
ミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩から重炭酸ナ
トリウムで遊離する。この塩基を３０ｍｌの中に溶解
し、そして１．２ｇ（２０ミリモル）の酢酸および３．
２ｇ（２０ミリモル）の１，４−ジオキサスピロ〔４，
５〕デカン−８−オンを添加する。１０ｇのモレキュラ
ーシーブ（４オングストローム）の添加後、この混合物
を室温において３０分間撹拌し、次いで５０℃において
３０分間撹拌する。０℃冷却後、１．３ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムを添加する。反応混合物を５０℃に２
時間加熱する。室温に冷却後、それを濾過し、そして濾
液を濃縮する。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と塩
化メチレンとの間に分配する。有機相を乾燥しそして濃
縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチルの勾
配１００：０〜０：１００、次いで酢酸エチル／２−プ
ロパノール／トリエチルアミン７５：２５：１）により
精製する。標題化合物の遊離塩基は油として得られ、こ
れをエーテル性塩酸で処理して塩酸塩に転化する。収
量：２．４ｇ（６６％）の無色の結晶。融点：２３６−
２３７℃（アセトニトリルから再結晶化後）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３５１０、２９５１（ｂ）、２７５２（ｂ）、
１５７８、１４８６。
ミノメチル−８−メトキシクロマン塩酸塩から重炭酸ナ
トリウムで遊離する。この塩基を３０ｍｌの中に溶解
し、そして１．２ｇ（２０ミリモル）の酢酸および３．
２ｇ（２０ミリモル）の１，４−ジオキサスピロ〔４，
５〕デカン−８−オンを添加する。１０ｇのモレキュラ
ーシーブ（４オングストローム）の添加後、この混合物
を室温において３０分間撹拌し、次いで５０℃において
３０分間撹拌する。０℃冷却後、１．３ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムを添加する。反応混合物を５０℃に２
時間加熱する。室温に冷却後、それを濾過し、そして濾
液を濃縮する。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と塩
化メチレンとの間に分配する。有機相を乾燥しそして濃
縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチルの勾
配１００：０〜０：１００、次いで酢酸エチル／２−プ
ロパノール／トリエチルアミン７５：２５：１）により
精製する。標題化合物の遊離塩基は油として得られ、こ
れをエーテル性塩酸で処理して塩酸塩に転化する。収
量：２．４ｇ（６６％）の無色の結晶。融点：２３６−
２３７℃（アセトニトリルから再結晶化後）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３５１０、２９５１（ｂ）、２７５２（ｂ）、
１５７８、１４８６。
【０１６４】実施例１６ Ｎ−シクロペンチルメチル−２−アミノメチルクロマン
【０１６５】
【化４０】
【０１６６】２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
１６．０ｇ（０．０６モル）のＮ−シクロペンチルメチ
ル−クロマン−２−カルボキシアミドを０〜−１０℃に
おいて３００ｍｌの１モルのボラン／テトラヒドロフラ
ン（０．３モル）に３０分かけて、撹拌しながらアルゴ
ン雰囲気下に滴々添加する。この混合物を２０℃におい
て２時間、次いで６０℃において６時間撹拌する。一夜
放置した後、８０ｍｌの１０％強度の塩酸を滴々添加す
る。引き続いてこの混合物を２０℃において３時間撹拌
した後、水流ポンプの真空下に蒸発乾固する。残留物を
１０％強度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とす
る。塩化メチレンで抽出し、一緒にした塩化メチレン抽
出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫
酸ナトリウムで乾燥した抽出液を蒸発させると、１６．
０ｇの粗製アミンが得られる。蒸留すると、１１．５ｇ
の標題化合物が得られる、沸点１２０−１２６℃／０．
２−０．２５ｍｍＨｇ。
１６．０ｇ（０．０６モル）のＮ−シクロペンチルメチ
ル−クロマン−２−カルボキシアミドを０〜−１０℃に
おいて３００ｍｌの１モルのボラン／テトラヒドロフラ
ン（０．３モル）に３０分かけて、撹拌しながらアルゴ
ン雰囲気下に滴々添加する。この混合物を２０℃におい
て２時間、次いで６０℃において６時間撹拌する。一夜
放置した後、８０ｍｌの１０％強度の塩酸を滴々添加す
る。引き続いてこの混合物を２０℃において３時間撹拌
した後、水流ポンプの真空下に蒸発乾固する。残留物を
１０％強度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とす
る。塩化メチレンで抽出し、一緒にした塩化メチレン抽
出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫
酸ナトリウムで乾燥した抽出液を蒸発させると、１６．
０ｇの粗製アミンが得られる。蒸留すると、１１．５ｇ
の標題化合物が得られる、沸点１２０−１２６℃／０．
２−０．２５ｍｍＨｇ。
【０１６７】実施例１７ Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−アミノメチル−８−メ
トキシクロマン塩酸塩
トキシクロマン塩酸塩
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】９．３ｍｌのジエチルエーテル中の２．７
モルの塩化水素溶液を，０〜−１０℃において２００ｍ
ｌのジエチルエーテル中の７．２ｇ（１５ミリモル）の
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−アミノメチル−８−メ
トキシクロマンに、撹拌しながら添加する。２時間後、
沈澱を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、そして
６０℃／０．０１ミリバールにおいて乾燥する。収量：
６．６ｇ（８１％）；融点１８８−１９１℃。
モルの塩化水素溶液を，０〜−１０℃において２００ｍ
ｌのジエチルエーテル中の７．２ｇ（１５ミリモル）の
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−アミノメチル−８−メ
トキシクロマンに、撹拌しながら添加する。２時間後、
沈澱を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄し、そして
６０℃／０．０１ミリバールにおいて乾燥する。収量：
６．６ｇ（８１％）；融点１８８−１９１℃。
【０１７０】表４、５、６、７、８、９および１０に示
す化合物は前述のようにして調製される。
す化合物は前述のようにして調製される。
【０１７１】
【表１５】
【０１７２】
【表１６】
【０１７３】
【表１７】
【０１７４】
【表１８】
【０１７５】
【表１９】
【０１７６】
【表２０】
【０１７７】
【表２１】
【０１７８】
【表２２】
【０１７９】
【表２３】
【０１８０】
【表２４】
【０１８１】
【表２５】
【０１８２】
【表２６】
【０１８３】
【表２７】
【０１８４】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
ある。
【０１８５】１、一般式
【０１８６】
【化４２】
【０１８７】式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるかまた
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるまたは相異なり、そして水素、８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよくあるいは式、
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるまたは相異なり、そして水素、８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよくあるいは式、
【０１８８】
【化４３】
【０１８９】の基によりスピロ形態で置換されていても
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置換基により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置換基により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
【０１９０】
【化４４】
【０１９１】の基であり、ここでｎは１または２であ
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、アミノメチル−クロマン類および
それらの塩類。
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、アミノメチル−クロマン類および
それらの塩類。
【０１９２】２、式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるか
または相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシまたはヒドロキシルであるか、あるい
は各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アシルまたは
アルコキシカルボニルであるか、あるいは式−ＮＲ
2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、こ
こでＲ1、Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは相異な
り、そして水素または６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｌは−ＣＯ−ま
たは−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジル
であるか、あるいはフェニルであり、ここでフェニルは
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたはヒドロキシルによるか、あるいは各場
合において４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより置換されて
いてもよく、そしてＲ6は６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、ここでアルキルまたはアルケニルはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルに
より置換されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味
の１つを有し、そしてＢおよびＤは一緒になって式
または相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシまたはヒドロキシルであるか、あるい
は各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アシルまたは
アルコキシカルボニルであるか、あるいは式−ＮＲ
2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、こ
こでＲ1、Ｒ3およびＲ4は同一であるかまたは相異な
り、そして水素または６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｌは−ＣＯ−ま
たは−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジル
であるか、あるいはフェニルであり、ここでフェニルは
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシまたはヒドロキシルによるか、あるいは各場
合において４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシにより置換されて
いてもよく、そしてＲ6は６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、ここでアルキルまたはアルケニルはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルに
より置換されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味
の１つを有し、そしてＢおよびＤは一緒になって式
【０１９３】
【化４５】
【０１９４】の基を形成し、Ｅは直接結合であるか、あ
るいは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレンであり、これらはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｇはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
またはアダマンチルであり、これらはヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびト
リフルオロメトキシおよび各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよ
びアルコキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより
置換されていてもよい）からなる群からの２つまでの同
一であるか、あるいは異なる置換基により置換されてい
てもよいか、あるいはＧは式
るいは各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレンであり、これらはフェニルにより置換され
ていてもよく、Ｇはフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
またはアダマンチルであり、これらはヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびト
リフルオロメトキシおよび各場合において６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよ
びアルコキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより
置換されていてもよい）からなる群からの２つまでの同
一であるか、あるいは異なる置換基により置換されてい
てもよいか、あるいはＧは式
【０１９５】
【化４６】
【０１９６】の基であり、ここでｎは１または２であ
り、そしてＲ1は水素または６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、上記第１項記載のアミノメチル−
クロマン類およびそれらの塩類。
り、そしてＲ1は水素または６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、上記第１項記載のアミノメチル−
クロマン類およびそれらの塩類。
【０１９７】３、式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるか
または相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまた
はヒドロキシルであるか、あるいは各場合において４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3
または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ3およびＲ4は同一
であるか、あるいは異なり、そして水素または４個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であり、そしてＲ6は４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルはシクロプロピル
またはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
はＡは前述の意味の１つを有し、そしてＢおよびＤは一
緒になって式
または相異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまた
はヒドロキシルであるか、あるいは各場合において４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルケニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3
または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ3およびＲ4は同一
であるか、あるいは異なり、そして水素または４個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であり、そしてＲ6は４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルはシクロプロピル
またはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
はＡは前述の意味の１つを有し、そしてＢおよびＤは一
緒になって式
【０１９８】
【化４７】
【０１９９】の基を形成し、Ｅは直接結合であるか、あ
るいは各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンで
あり、これらはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｇはフェニル、ナフチル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはであり、これらはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシおよびトリフルオロメトキシによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ、後者
はフェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
い、により置換されていてもよいか、あるいはＧは式
るいは各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンで
あり、これらはフェニルにより置換されていてもよく、
Ｇはフェニル、ナフチル、アダマンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはであり、これらはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフル
オロメトキシおよびトリフルオロメトキシによるか、あ
るいは各場合において４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ、後者
はフェニルまたはフェノキシにより置換されていてもよ
い、により置換されていてもよいか、あるいはＧは式
【０２００】
【化４８】
【０２０１】の基であり、ここでｎは１または２であ
り、そしてＲ1は水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、上記第１項記載のアミノメチル−
クロマン類およびそれらの塩類。
り、そしてＲ1は水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、上記第１項記載のアミノメチル−
クロマン類およびそれらの塩類。
【０２０２】４、病気を防除するための上記第１項記載
のアミノメチル−クロマン類。
のアミノメチル−クロマン類。
【０２０３】５、一般式
【０２０４】
【化４９】
【０２０５】式中、Ａ、ＢおよびＤは同一であるかまた
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるまたは相異なり、そして水素、８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよくあるいは式、
は相異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アジド、
ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル
またはカルボキシルであるか、あるいは各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルケニル、アシルまたはアルコキシカルボ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−
Ｒ5または−ＯＲ6の基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ
4は同一であるまたは相異なり、そして水素、８個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、フェニルまたはベンジルであり、Ｌは−ＣＯ−また
は−ＳＯ2−基であり、Ｒ5は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あるか、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリー
ルであり、ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
ロメトキシによるか、あるいは各場合において６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシにより置換されていてもよく、そして
Ｒ6は各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであ
り、ここでアルキルまたはアルケニルは３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニルにより置換
されていてもよいか、あるいはＡは前述の意味の１つを
有し、そしてＢおよびＤは一緒になって５〜７員の飽和
の、部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環または
Ｓ、ＮおよびＯからなる系列からの２個までの異種原子
を有する複素環式環を形成し、ここでこれらは環の中に
２つまでのカルボニル官能基を有することができ、そし
て各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよくあるいは式、
【０２０６】
【化５０】
【０２０７】の基によりスピロ形態で置換されていても
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置換基により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
よく、ここでｍは１または２の数であり、Ｅは直接結合
であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレンであり、これらはフェニル
により置換されていてもよく、Ｇは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいはＮを介して結合
されていず、そしてＮ、ＯおよびＳからなる系列からの
３個までの異種原子を有する５〜７員の、飽和もしくは
不飽和の複素環式環であり、これにそれ以上の飽和、部
分的に不飽和または芳香族の６員の炭素環式環が、ま
た、融合することができるか、あるいは３〜１５個の炭
素原子を有するシクロアルキルまたは架橋した二炭素環
式環であり、ここですべての環状環は３つまでの同一ま
たは相異なる置換基により置換されていてもよく、そし
て窒素−複素環式環の場合において、また、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメトキシおよび各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアル
コキシ（後者はフェニルまたはフェノキシにより置換さ
れていてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を
介して置換されていてもよいか、あるいはＧは式
【０２０８】
【化５１】
【０２０９】の基であり、ここでｎは１または２であ
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、アミノメチル−クロマン類および
それらの塩類を製造する方法であって、 〔Ａ１〕一般式（ＩＩ）
り、そしてＲ1は水素または８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、ここでＥ′およびＧ′は
ＥおよびＧのために上に与えた意味を有し、そしてこれ
らの基と同一または相異なるものである、の、適当なら
ば、異性体の形態の、アミノメチル−クロマン類および
それらの塩類を製造する方法であって、 〔Ａ１〕一般式（ＩＩ）
【０２１０】
【化５２】
【０２１１】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ1は前述の意味
を有する、の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
を有する、の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【０２１２】
【化５３】 Ｍ−Ｅ−Ｇ （ＩＩＩ） 式中、Ｍは典型的な離脱基、例えば、塩素、臭素、ヨウ
素、トシレートまたはメシレートであるか、あるいは基
−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、そしてＥおよびＧは前述の意味
を有する、の化合物で、不活性溶媒中の、適当ならば塩
基および／または触媒の存在下に、アルキル化するか、
あるいは 〔Ａ２〕一般式（ＩＶ）
素、トシレートまたはメシレートであるか、あるいは基
−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、そしてＥおよびＧは前述の意味
を有する、の化合物で、不活性溶媒中の、適当ならば塩
基および／または触媒の存在下に、アルキル化するか、
あるいは 〔Ａ２〕一般式（ＩＶ）
【０２１３】
【化５４】
【０２１４】式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＭは前述の意味を
有する、の化合物を、一般式（Ｖ）
有する、の化合物を、一般式（Ｖ）
【０２１５】
【化５５】 式中、Ｒ1、ＥおよびＧくち前述の意味を有する、のア
ミンで、不活性溶媒中で、適当ならば塩基および／また
は触媒の存在下に、アルキル化するか、あるいは 〔Ｂ１〕一般式（ＶＩ）
ミンで、不活性溶媒中で、適当ならば塩基および／また
は触媒の存在下に、アルキル化するか、あるいは 〔Ｂ１〕一般式（ＶＩ）
【０２１６】
【化５６】
【０２１７】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有す
る、のアルデヒドを、一般式（Ｖ）のアミンで、補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいはＥが
直接結合でない場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（ＶＩＩ）
る、のアルデヒドを、一般式（Ｖ）のアミンで、補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいはＥが
直接結合でない場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式
（ＶＩＩ）
【０２１８】
【化５７】
【０２１９】式中、Ｇは前述の意味を有し、そしてＥ′
はＥの前述の意味を有するが、１つの−ＣＨ2−基だけ
短い、のアルデヒドで、あるいはＥが直接結合である場
合、一般式（ＶＩＩａ）
はＥの前述の意味を有するが、１つの−ＣＨ2−基だけ
短い、のアルデヒドで、あるいはＥが直接結合である場
合、一般式（ＶＩＩａ）
【０２２０】
【化５８】 Ｏ＝Ｇ′ （ＶＩＩａ） 式中、Ｇ′はＧの前述の意味を有するが、アリールでは
ない、の化合物で、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいは 〔Ｃ〕一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
ない、の化合物で、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤
の存在下に、還元的にアルキル化するか、あるいは 〔Ｃ〕一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【０２２１】
【化５９】
【０２２２】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｅ′、ＧおよびＲ
1は前述の意味を有する、の化合物を、慣用方法によ
り、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存在下に、還
元するか、あるいは 〔Ｄ〕Ｅが３〜６つのメチレン基である場合、一般式
（ＩＩａ）
1は前述の意味を有する、の化合物を、慣用方法によ
り、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存在下に、還
元するか、あるいは 〔Ｄ〕Ｅが３〜６つのメチレン基である場合、一般式
（ＩＩａ）
【０２２３】
【化６０】
【０２２４】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有
し、そしてＲ7はＲ1の前述の意味を有するが、水素では
ない、の化合物をまずホルムアルデヒドまたはホルムア
ルデヒド誘導体および一般式（Ｘ）
し、そしてＲ7はＲ1の前述の意味を有するが、水素では
ない、の化合物をまずホルムアルデヒドまたはホルムア
ルデヒド誘導体および一般式（Ｘ）
【０２２５】
【化６１】 Ｅ″−Ｇ （Ｘ） 式中、Ｇは前述の意味を有し、そしてＥ″は０、１、２
または３である、の化合物と、マンニヒ反応に類似する
反応において、反応させ、そして適当ならば慣用方法に
より引き続く工程において水素化し、そしてＲ1が水素
でない場合、生成物を慣用方法によりアルキル化する
か、あるいは、前述したように、ホルムアルデヒド（Ｒ
1＝ＣＨ3）で還元的にアルキル化し、そしてＲ1が水素
である場合、アミン官能を、適当ならば、まず適当なア
ミノ保護基で個々のプロセス工程の間にブロッキング
し、そしてこれらを慣用方法により、好ましくは加水分
解により、除去し、そして適当ならば置換基Ａ、Ｂ、Ｄ
およびＧを慣用方法により変更する、ことを特徴とする
方法。
または３である、の化合物と、マンニヒ反応に類似する
反応において、反応させ、そして適当ならば慣用方法に
より引き続く工程において水素化し、そしてＲ1が水素
でない場合、生成物を慣用方法によりアルキル化する
か、あるいは、前述したように、ホルムアルデヒド（Ｒ
1＝ＣＨ3）で還元的にアルキル化し、そしてＲ1が水素
である場合、アミン官能を、適当ならば、まず適当なア
ミノ保護基で個々のプロセス工程の間にブロッキング
し、そしてこれらを慣用方法により、好ましくは加水分
解により、除去し、そして適当ならば置換基Ａ、Ｂ、Ｄ
およびＧを慣用方法により変更する、ことを特徴とする
方法。
【０２２６】６、少なくとも１種の上記第１項記載のア
ミノメチル−クロマン類を含有する薬物。
ミノメチル−クロマン類を含有する薬物。
【０２２７】７、中枢神経系の病気を処置するための上
記第６項記載の薬物。
記第６項記載の薬物。
【０２２８】８、セロトニン作動性系の障害により特徴
づけられる病気を処置するための上記第６項記載の薬
物。
づけられる病気を処置するための上記第６項記載の薬
物。
【０２２９】９、薬物を調製するための上記第１項記載
のアミノメチル−クロマン類の使用。
のアミノメチル−クロマン類の使用。
【０２３０】１０、アミノメチル−クロマン類を、適当
ならば普通の補助剤および賦形剤を使用して、適当な投
与形態に転化することを特徴とする上記第６項記載の薬
物を調製する方法。
ならば普通の補助剤および賦形剤を使用して、適当な投
与形態に転化することを特徴とする上記第６項記載の薬
物を調製する方法。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/66 Ｃ０７Ｄ 311/66 405/12 405/12 407/12 407/12 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ (73)特許権者 591063187 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇ ｅｒｍａｎｙ (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート ３・ビーデンホフ８ (72)発明者 ジヤン・マリー・ビクトル・デ・ブリー ドイツ連邦共和国デー5064レスラト・ア デレンホフ36 (72)発明者 ボルフガング・ドムパート ドイツ連邦共和国デー5000ケルン91・ド ナーシユトラーセ35 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ザ ルフアトールシユトラーセ25 (56)参考文献 特開 平２−96552（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．20Ｂ, ｐｐ．1063−1067，1981 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/96 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ａ、ＢおよびＤは同一であるかまたは相異なり、そして
水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、ヒドロキシルまたはカルボキシル
であるか、あるいは各場合において８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ル、アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、ある
いは式−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4−Ｌ−Ｒ5または−ＯＲ6の
基であり、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ4は同一であるかま
たは相異なり、そして水素、８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 Ｌは−ＣＯ−または−ＳＯ2−基であり、 Ｒ5は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あるいは６〜
１０個の炭素原子を有するアリールであり、ここでアリ
ールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシによる
か、または各場合において６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ
により置換されていてもよく、そしてＲ6は各場合にお
いて８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルケニルであり、ここでアルキル
またはアルケニルは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい
か、あるいはＡは前述の意味の１つを有し、そしてＢお
よびＤは一緒になって５〜７員の飽和の、部分的に不飽
和のまたは芳香族の炭素環式環またはＳ、ＮおよびＯか
らなる系列からの２個までの異種原子を有する複素環式
環を形成し、ここでこれらは場合により環中に２つまで
のカルボニル官能基を有することができそして場合によ
り各場合において６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
シル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から
の２つまでの同一または相異なる置換基により置換され
ていてもよく、あるいは式 【化２】 の基によりスピロ形態で置換されていてもよく、ここで
ｍは１または２の数であり、 Ｅは直接結合であるか、あるいは各場合において１０個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、これ
らは場合によりフェニルにより置換されていてもよく、 Ｇは６〜１０個の炭素原子を有するアリールであるか、
あるいはＮを介して結合されていずそしてＮ、Ｏおよび
Ｓからなる系列からの３個までの異種原子を有する５〜
７員の、飽和もしくは不飽和の複素環式環であり、場合
によりこれにそれ以上の飽和、部分的に不飽和または芳
香族の６員の炭素環式環が、また、融合していてもよ
く、あるいは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアル
キルまたは架橋した二炭素環式環であり、 ここですべての環状環は３つまでの同一または相異なる
置換基により置換されていてもよく、そして窒素−複素
環式環の場合には、また、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシお
よび各場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルおよびアルコキシ（後者は
場合によりフェニルまたはフェノキシにより置換されて
いてもよい）からの１つの置換基により窒素原子を介し
て置換されていてもよいか、あるいはＧは式 【化３】 の基であり、ここでｎは１または２であり、そしてＲ1
は水素であるか、または式−Ｅ′−Ｇ′の基であり、こ
こでＥ′およびＧ′はＥおよびＧに関して上に示した意
味を有しそしてこれらの基と同一または相異なるもので
ある、ただし、 Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−アミノメチル−クロ
マンおよび Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−アミノメ
チル−８−メトキシ−クロマン は除く、 で示される 、適当ならば異性体の形態の、アミノメチル
−クロマン類およびそれらの塩類。
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|---|---|---|---|
| DE4135474A DE4135474A1 (de) | 1991-10-28 | 1991-10-28 | 2-aminomethyl-chromane |
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Family
ID=6443566
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31296592A Expired - Fee Related JP3299321B2 (ja) | 1991-10-28 | 1992-10-28 | ２−アミノメチル−クロマン類 |
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|---|---|
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| AU (1) | AU2626492A (ja) |
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| CZ (1) | CZ322592A3 (ja) |
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| FI (1) | FI924847A (ja) |
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| MX (1) | MX9205681A (ja) |
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Legal Events
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| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |