JP3295099B2 - Transdermal absorption enhancer - Google Patents
Transdermal absorption enhancerInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規な経皮吸収促進剤、
さらに詳しくは、生体に対して安全で、かつ高活性を有
するアミノ酸誘導体から成る経皮吸収促進剤に関するも
のである。The present invention relates to a novel transdermal absorption enhancer,
More specifically, the present invention relates to a transdermal absorption enhancer comprising an amino acid derivative which is safe for a living body and has high activity.
【０００２】[0002]
【従来の技術】体内に薬物を投与する一般的な方法とし
て、経口投与や注射などが知られているが、これらの投
与方法においては、血中薬物濃度が治療域にある時間が
短い上、血中濃度が毒性域まで達するという好ましくな
い事態を招来することが多い。このため、薬物の徐放制
御方法が種々検討されており、その１つとして経皮投与
法が試みられている。しかしながら、この経皮投与法に
おいては、腸・肝での薬理活性物質の代謝回避、副作用
の軽減、薬効持続性の向上など多くの利点があるもの
の、皮膚は本来、外からの異物の侵入を阻止する作用を
有し、その角質層がバリアーとして機能することから、
薬理活性物質の吸収が悪く、血中濃度が有効治療域に達
するような薬理活性物質はごく限られており、使用しう
る薬理活性物質が制限されるのを免れないという欠点が
ある。したがって、薬理活性物質の経皮吸収性を改善す
るために、これまで種々の方法が試みられている。例え
ば薬理活性物質の修飾によるプロドラッグ化やコンプレ
ックスの形成、イオン性薬理活性物質においてはイオン
トホレシスなどの方法が試みられているが、これらの方
法はいずれも個々の薬理活性物質について十分な検討が
必要であって、多くの時間と多大の投資を必要とすると
いった問題を有している。一方、皮膚のバリアー性を低
下させて、薬理活性物質の経皮吸収性を向上させる吸収
促進剤の開発も盛んに行われており、このような吸収促
進剤を用いることによって、薬理活性物質の種類はあま
り限定されず、多くのものを使用しうることが期待され
ている。この経皮吸収促進剤は、これまでの研究から皮
膚中で作用することが知られており、この要求性能の中
で、人体に対する毒性や刺激性が重要となる。該経皮吸
収促進剤として、これまで種々のものが知られている
が、経皮吸収促進効果及び安全性の両方を十分に満足さ
せるものはまだ見い出されていないのが現状である。例
えば経皮吸収促進効果の高いものとして、硫酸ドデシル
ナトリウム（ＳＤＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａ
ｚｏｎｅ）などがあるが、これらは人体に対する毒性や
刺激性が大きいという欠点を有している。2. Description of the Related Art Oral administration and injection are known as general methods for administering a drug to the body. However, in these administration methods, the time during which the drug concentration in the blood is in a therapeutic range is short, and This often leads to undesirable situations in which blood levels reach the toxic range. For this reason, various methods for controlling the sustained release of drugs have been studied, and as one of them, transdermal administration has been attempted. However, although this transdermal administration method has many advantages, such as avoidance of metabolism of pharmacologically active substances in the intestine and liver, reduction of side effects, and improvement of sustained drug efficacy, the skin originally prevents foreign substances from entering. It has a blocking effect, and its stratum corneum functions as a barrier,
The absorption of the pharmacologically active substance is poor, and the pharmacologically active substance whose blood concentration reaches the effective therapeutic range is very limited, and there is a drawback that the pharmacologically active substance that can be used is inevitably limited. Therefore, various methods have been attempted to improve the transdermal absorbability of pharmacologically active substances. For example, methods such as prodrug formation and complex formation by modification of pharmacologically active substances, and iontophoresis for ionic pharmacologically active substances have been attempted, but all of these methods have been thoroughly examined for individual pharmacologically active substances. Is necessary, which requires a lot of time and a large investment. On the other hand, development of absorption enhancers that reduce skin barrier properties and improve transdermal absorption of pharmacologically active substances has also been actively conducted. The type is not so limited, and it is expected that many types can be used. This percutaneous absorption enhancer is known to act in the skin from previous studies, and among these required performance, toxicity and irritation to the human body are important. Various percutaneous absorption enhancers have been known so far, but at present there has not been found any one which sufficiently satisfies both the percutaneous absorption promotion effect and safety. For example, sodium dodecyl sulfate (SDS), dimethyl sulfoxide (DMS)
O), 1-dodecylazacycloheptan-2-one (A
zone) and the like, but they have the drawback of being highly toxic and irritating to the human body.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来の経皮吸収促進剤が有する欠点を克服し、経皮吸収
促進効果が高く、かつ人体に対する毒性や刺激性の低い
経皮吸収促進剤を提供することを目的としてなされたも
のである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention overcomes the drawbacks of such conventional percutaneous absorption enhancers, and has a high percutaneous absorption promoting effect and a low percutaneous absorption with low toxicity and irritation to the human body. It has been made to provide an accelerator.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは経皮吸収促
進効果が高く、かつ人体に対する毒性や刺激性の低い経
皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、生体
内に存在するアミノ酸を基本骨格としたアミノ酸誘導体
は生体内で加水分解酵素により、生体に害を与えない物
質に分解されることに着目し、ある種のアミノ酸誘導体
が経皮吸収促進効果が高く、かつ人体に対して安全であ
ることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、一般式Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to develop a transdermal absorption enhancer having a high transdermal absorption promoting effect and low toxicity and irritation to the human body. Focusing on the fact that amino acid derivatives having an existing amino acid as the basic skeleton are degraded in vivo by hydrolytic enzymes into substances that do not harm the living body, and certain amino acid derivatives have a high transdermal absorption promoting effect, and They have found that they are safe for the human body, and have completed the present invention based on this finding. That is, the present invention relates to the general formula
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
【０００６】（式中のＲ1は、炭素数１〜２０のアシル
基又は炭化水素基、Ｒ2は炭素数１〜２０の炭化水素
基、Ｒ3は水素原子、メチル基、イソプロピル基、２−
メチルプロピル基又は１−メチルプロピル基である）で
表されるアミノ酸誘導体から成る経皮吸収促進剤を提供
するものである。(Wherein R 1 is an acyl group or hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, −
A transdermal absorption enhancer comprising an amino acid derivative represented by a methylpropyl group or a 1-methylpropyl group).
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
経皮吸収促進剤は一般式（１）で表されるアミノ酸誘導
体から成るものであって、このアミノ酸誘導体は、一般
式（１）におけるＲ3が水素原子であるグリシン（Ｇｌ
ｙ）、メチル基であるアラニン（Ａｌａ）、イソプロピ
ル基であるバリン（Ｖａｌ）、２−メチルプロピル基で
あるロイシン（Ｌｅｕ）及び１−メチルプロピル基であ
るイソロイシン（ＩＬｅ）を基本骨格とし、そのアミノ
基が未修飾又は炭素数１〜２０アシル基で修飾され、か
つカルボキシル基が未修飾又は炭素数１〜２０の炭化水
素基で修飾されたものである。Hereinafter, the present invention will be described in detail. The percutaneous absorption enhancer of the present invention comprises an amino acid derivative represented by the general formula (1), wherein the amino acid derivative is glycine (Gl) wherein R 3 in the general formula (1) is a hydrogen atom.
y), alanine (Ala) as a methyl group, valine (Val) as an isopropyl group, leucine (Leu) as a 2-methylpropyl group, and isoleucine (ILe) as a 1-methylpropyl group as a basic skeleton. The amino group is unmodified or modified with an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, and the carboxyl group is unmodified or modified with a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
【０００８】前記アミノ酸誘導体の代表例としては、グ
リシンエチルエステル、グリシンオクチルエステル、グ
リシンステアリルエステル、Ｎ−ブチロイルグリシン、
Ｎ−ブチロイルグリシンエチルエステル、Ｎ−ブチロイ
ルグリシンオクチルエステル、Ｎ−ブチロイルグリシン
ステアリルエステル、Ｎ−オクタノイルグリシン、Ｎ−
デカノイルグリシン、Ｎ−ドデカノイルグリシン、Ｎ−
ドデカノイルグリシンメチルエステル、Ｎ−ドデカノイ
ルグリシンエチルエステル、Ｎ−ドデカノイルグリシン
ブチルエステル、Ｎ−ドデカノイルグリシンオクチルエ
ステル、Ｎ−ドデカノイルグリシンステアリルエステ
ル、Ｎ−ミリストイルグリシン、Ｎ−ミリストイルグリ
シンメチルエステル、Ｎ−ミリストイルグリシンエチル
エステル、Ｎ−ミリストイルグリシンブチルエステル、
Ｎ−パルミトイルグリシン、Ｎ−ステアロイルグリシ
ン、Ｎ−ステアロイルグリシンオクチルエステル、Ｎ−
ステアロイルグリシンステアリルエステル、Ｎ−ドデカ
ノイルアラニンエチルエステル、Ｎ−ドデカノイルバリ
ンエチルエステル、Ｎ−ドデカノイルロイシンエチルエ
ステル、Ｎ−ドデカノイルイソロイシンエチルエステル
などが挙げられる。Representative examples of the amino acid derivatives include glycine ethyl ester, glycine octyl ester, glycine stearyl ester, N-butyroyl glycine,
N-butyroyl glycine ethyl ester, N-butyroyl glycine octyl ester, N-butyroyl glycine stearyl ester, N-octanoyl glycine, N-
Decanoylglycine, N-dodecanoylglycine, N-
Dodecanoyl glycine methyl ester, N-dodecanoyl glycine ethyl ester, N-dodecanoyl glycine butyl ester, N-dodecanoyl glycine octyl ester, N-dodecanoyl glycine stearyl ester, N-myristoyl glycine, N-myristoyl glycine methyl ester, N-myristoyl glycine ethyl ester, N-myristoyl glycine butyl ester,
N-palmitoyl glycine, N-stearoyl glycine, N-stearoyl glycine octyl ester, N-
Examples include stearoyl glycine stearyl ester, N-dodecanoylalanine ethyl ester, N-dodecanoyl valine ethyl ester, N-dodecanoyl leucine ethyl ester, and N-dodecanoyl isoleucine ethyl ester.
【０００９】これらのアミノ酸誘導体はＬ体、Ｄ体、ラ
セミ体のいずれであってもよい。前記アミノ酸誘導体の
製造方法については特に制限はなく、従来公知の方法を
用いることができる。例えばアミノ酸のアミノ基を修飾
する場合には、所望のアミノ酸を水酸化ナトリウムなど
のハロゲン化水素捕捉剤を含有する水性溶液に溶解した
のち、これに炭素数１〜２０のカルボン酸の酸ハライド
の水性溶液と該ハロゲン化水素捕捉剤を含有する水性溶
液とを添加し、反応させることにより、アミノ基を炭素
数１〜２０のアシル基で修飾することができる。[0009] These amino acid derivatives may be any of L-form, D-form and racemic-form. The method for producing the amino acid derivative is not particularly limited, and a conventionally known method can be used. For example, when modifying the amino group of an amino acid, a desired amino acid is dissolved in an aqueous solution containing a hydrogen halide scavenger such as sodium hydroxide, and then dissolved in an acid halide of a carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms. By adding and reacting an aqueous solution and an aqueous solution containing the hydrogen halide scavenger, the amino group can be modified with an acyl group having 1 to 20 carbon atoms.
【００１０】一方、アミノ酸のカルボキシル基を修飾す
る場合には、例えば炭素数１〜２０のアルコールに塩化
チオニルなどのハロゲン化剤を加え、次いで所望のアミ
ノ酸又は前記のアミノ基修飾アミノ酸を添加することに
より、アミノ酸又はアミノ基修飾アミノ酸のカルボキシ
ル基を炭素数１〜２０の炭化水素基で修飾することがで
きる。On the other hand, when the carboxyl group of an amino acid is modified, for example, a halogenating agent such as thionyl chloride is added to an alcohol having 1 to 20 carbon atoms, and then a desired amino acid or the above amino group-modified amino acid is added. Can modify the carboxyl group of the amino acid or amino group-modified amino acid with a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms.
【００１１】本発明の経皮吸収促進剤が適用される薬理
活性物質については特に制限はなく、従来、経皮吸収法
に使用しうる薬理活性物質として知られているもの、例
えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾ
ーン、フルオシノロアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、
ジプロピオン酸ベタメタゾンなどのステロイド系抗炎症
剤、インドメタシン、ジクロフェナック、イブフェナッ
ク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、サリチル酸メチ
ル、サリチル酸ナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症
剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメ
タジン、トリペレナミンなどの抗ヒスタミン剤、クロル
プロマジン、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノバルビ
タール、レセルピンなどの中枢神経作用剤、インシュリ
ン、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲス
テロン、エストラジオールなどのホルモン剤、クロニジ
ン、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高圧症剤、
ジキトシン、ジコキシンなどの強心剤、塩酸プロプラノ
ール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロー
ルなどの抗不整脈用剤、ニトログリセリン、イソゾルビ
ドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレー
ト、塩酸パパベリン、ニフェジピンなどの冠血管拡強
剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカインなどの
局所麻酔剤、バルビタール、チオペンタール、フェノバ
ルビタール、シクロバルビタールなどの催眠剤・鎮静
剤、モルヒネ、アスピリン、コデイン、アセトアニリ
ド、アミノピリンなどの鎮痛剤、ペニシリン、テトラサ
イクリン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、ゲ
ンタマイシンなどの抗生物質、塩化ベンザルコニウム、
アセトフェニルアミン、ニトロフラゾン、ベンタマイシ
ン、ナフチオメートなどの抗真菌剤、５−フルオロウラ
シル、ブスルファン、アクチノマイシン、ブレオマイシ
ン、マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、ヒドロクロロ
チアジド、ペンフルチド、レセルピンなどの抗圧利尿
剤、スコポラミン、アトロピンなどの副交感神経遮断
剤、ニトラゼパム、メプロバメートなどの抗パーキンソ
ン病剤、スルファミン、スルファモノメトキシン、スル
ファメチゾールなどのサルファ剤、さらにはビタミン
類、プロスタグランジン類、抗けいれん剤などが挙げら
れるが、もちろんこれらに限定されるものではない。The pharmacologically active substance to which the transdermal absorption enhancer of the present invention is applied is not particularly limited, and those conventionally known as pharmacologically active substances which can be used in the transdermal absorption method, such as prednisolone, dexamethasone, Hydrocortizone, fluocinoloacetonide, betamethasone valerate,
Steroidal anti-inflammatory drugs such as betamethasone dipropionate, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, diclofenac, ibufenac, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic acid, mefenamic acid, phenylbutazone, methyl salicylate, sodium salicylate, diphenhydramine, chlorpheni Antihistamines such as lamin, promethazine, triperenamine, central nervous system drugs such as chlorpromazine, nitrazepam, diazepam, phenobarbital, reserpine, hormonal drugs such as insulin, testosterone, methyltestosterone, progesterone, estradiol, and anti-chloride such as clonidine, reserpine, and guanetidine sulfate. Hypertensives,
Cardiotonic agents such as dichitocin and dicoxin; antiarrhythmic agents such as propranol hydrochloride, procainamide hydrochloride, adimarin and pindolol; coronary vasodilation such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate, erythritol tetranitrate, papaverine hydrochloride, and nifedipine Agents, local anesthetics such as lidocaine, benzocaine, procaine hydrochloride, hypnotics and sedatives such as barbital, thiopental, phenobarbital, and cyclobarbital; analgesics such as morphine, aspirin, codeine, acetanilide, and aminopyrine; penicillin, tetracycline, and erythromycin , Streptomycin, gentamicin and other antibiotics, benzalkonium chloride,
Antifungal agents such as acetophenylamine, nitrofurazone, bentamycin, naphthiomate, antitumor agents such as 5-fluorouracil, busulfan, actinomycin, bleomycin, mitomycin, antihypertensive diuretics such as hydrochlorothiazide, penflutide, reserpine, scopolamine, atropine Parasympathetic blockers, nitrazepam, anti-Parkinson's agents such as meprobamate, sulfamines such as sulfamine, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, and vitamins, prostaglandins, anticonvulsants and the like. However, of course, it is not limited to these.
【００１２】本発明の経皮吸収促進剤の薬理活性物質吸
収促進性は、例えばラットの腹部の摘出皮膚を用いたｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ拡散実験により調べることができる。こ
の方法により求められた該経皮吸収促進剤の薬理活性物
質吸収促進性については、例えば薬理活性物質としてイ
ンドメタシンを用いた場合、Ｎ−ｎ−ドデカノイルグリ
シンエチルエステル、Ｎ−ｎ−ドデカノイルグリシン−
ｎ−ブチルエステル、Ｎ−ミリストイルグリシンメチル
エステル、Ｎ−ミリストイルグリシン−ｎ−ブチルエス
テルにおいて、それぞれコントロールに対する比が５.
１９、４.９７、４.７３、４.０４であり、本発明の経
皮吸収促進剤を用いないものに比べて４倍以上の高い活
性を示すことが判明した。The pharmacologically active substance absorption-promoting properties of the percutaneous absorption-promoting agent of the present invention can be determined by, for example, using i.
It can be determined by an n vitro diffusion experiment. Regarding the pharmacologically active substance absorption promoting properties of the percutaneous absorption enhancer determined by this method, for example, when indomethacin is used as the pharmacologically active substance, Nn-dodecanoylglycine ethyl ester, Nn-dodecanoylglycine −
In n-butyl ester, N-myristoyl glycine methyl ester, and N-myristoyl glycine-n-butyl ester, the ratio to the control was 5.
19, 4.97, 4.73, and 4.04, and it was found that the compound showed an activity four times or more higher than that without using the transdermal absorption enhancer of the present invention.
【００１３】本発明の経皮吸収促進剤の使用方法につい
ては、所望の薬理活性物質に該経皮吸収促進剤を添加
し、さらに所望に応じ薬理上許容される各種添加剤、例
えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、香料、充填剤な
どを添加し、経皮吸収製剤を調製して、使用される。こ
の経皮吸収製剤の使用様式については特に制限はなく、
従来外用剤として慣用されている剤型、例えば軟膏剤、
クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、スプレー
剤、パップ剤、テープ剤など、任意の剤型の外用剤とし
て使用することができる。The method of using the percutaneous absorption enhancer of the present invention is as follows. The percutaneous absorption enhancer is added to a desired pharmacologically active substance, and if necessary, various pharmacologically acceptable additives such as a stabilizer, A transdermal preparation is prepared and used by adding an antioxidant, an antioxidant, a fragrance, a filler and the like. There is no particular limitation on the mode of use of this transdermal preparation,
Dosage forms conventionally used as external preparations, for example, ointments,
It can be used as an external preparation of any dosage form such as cream, gel, lotion, liquid, spray, poultice, tape and the like.
【００１４】該軟膏剤、クリーム剤の基材としては、例
えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラス
チベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール
などが用いられる。これらの基材には、必要に応じて、
安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤などが添加され
る。ローション剤の場合は、基材として、例えばエタノ
ール、グリセリン、グリコールなどが、液剤の場合は、
例えばエタノール、精製水、グリコールなどが用いられ
る。As base materials for the ointments and creams, for example, fatty oil, lanolin, petrolatum, paraffin, plastibase, glycols, higher fatty acids, higher alcohols and the like are used. These substrates, if necessary,
Stabilizers, preservatives, emulsifiers, suspending agents and the like are added. In the case of a lotion, as a substrate, for example, ethanol, glycerin, glycol, etc., in the case of a liquid,
For example, ethanol, purified water, glycol and the like are used.
【００１５】また、パップ剤の基材としては、例えばゼ
ラチン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、トラ
ガントガム、カゼインなどの天然ポリマー、メチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース系、
デキストラン、カルボキシメチルデンプンなどのデンプ
ン系、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテルなどの
合成ポリマーなどが用いられる。これらの基材には、必
要に応じて、例えばグリセリン、プロピレングリコール
などの保湿剤、カオリン、ベントナイト、亜鉛華などの
無機充填剤、粘稠調整剤、pH調整剤、老化防止剤などが
配合される。Examples of the base material for the cataplasm include natural polymers such as gelatin, sodium alginate, corn starch, tragacanth gum and casein; cellulosics such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose;
Starch-based polymers such as dextran and carboxymethyl starch, and synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl ether are used. If necessary, these base materials are blended with, for example, humectants such as glycerin and propylene glycol, inorganic fillers such as kaolin, bentonite and zinc white, viscosity modifiers, pH regulators, antioxidants and the like. You.
【００１６】さらに、テープ製剤やパッチ製剤に使用さ
れる粘着剤としては、例えばアクリル系、ゴム系、シリ
コーン系などが挙げられ、また、これらの粘着剤は、そ
の中に薬理活性物質又はこれと水とを含む水溶性高分子
化合物を分散して、マイクロリザバー型とすることもで
きるし、逆にパップ剤にて薬理活性物質を含む粘着剤を
分散させることも可能である。Further, examples of the adhesive used in the tape preparation and the patch preparation include acrylic, rubber, and silicone adhesives, and these adhesives include a pharmacologically active substance or a pharmacologically active substance. A water-soluble polymer compound containing water can be dispersed to form a micro-reservoir type, and conversely, an adhesive containing a pharmacologically active substance can be dispersed with a poultice.
【００１７】前記アクリル系粘着剤としては、主成分と
して、例えばアクリル酸エステル単独重合体、アクリル
酸エステル単位２種以上を含む共重合体及びアクリル酸
エステルと他の官能性単量体との共重合体の中から選ば
れた少なくとも１種を含有するものが用いられる。該ア
クリル酸エステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸
ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メ
タ）アクリル酸デシルエステルなどが挙げられる。ま
た、官能性単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸
ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量
体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリ
ルアミドなどのアミド基含有単量体などが挙げられる。The acrylic pressure-sensitive adhesive includes, as main components, for example, an acrylate homopolymer, a copolymer containing two or more acrylate units, and a copolymer of acrylate with another functional monomer. A polymer containing at least one selected from polymers is used. Examples of the acrylate include butyl (meth) acrylate, pentyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, and (meth) acrylate. ) Nonyl acrylate, decyl (meth) acrylate and the like. Examples of the functional monomer include hydroxyl group-containing monomers such as hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate, and amides such as (meth) acrylamide and dimethyl (meth) acrylamide. Group-containing monomers and the like.
【００１８】このアクリル系粘着剤は、一般に溶剤型と
エマルジョン型に大別され、溶剤型は、通常前記アクリ
ル系ポリマー、溶剤、架橋剤及び所望に応じて用いられ
る粘着付与剤などから構成されており、架橋システムと
してはメチロール基縮合、イオン架橋、ウレタン架橋、
エポキシ架橋などが利用されている。一方、エマルジョ
ン型は、通常前記アクリル系ポリマー、乳化剤、水性溶
媒、所望に応じて用いられる粘着付与剤などから構成さ
れている。The acrylic pressure-sensitive adhesive is generally classified into a solvent type and an emulsion type. The solvent type is usually composed of the acrylic polymer, a solvent, a crosslinking agent, and a tackifier used as required. As the crosslinking system, methylol group condensation, ionic crosslinking, urethane crosslinking,
Epoxy crosslinking is used. On the other hand, the emulsion type is usually composed of the acrylic polymer, an emulsifier, an aqueous solvent, a tackifier used as required, and the like.
【００１９】前記ゴム系粘着剤としては、主成分とし
て、例えば天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブ
チレン、ポリブタジエンゴム、スチレン−ブタジエン−
スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体などの中から選ばれた少なくと
も１種を含有するものが用いられる。このゴム系粘着剤
には、所望に応じ、粘着付与剤、可塑剤、老化防止剤、
充填剤などを配合することができる。また、形態として
は、通常溶剤型や前記ゴムのラテックスを用いたエマル
ジョン型のものが、好ましく用いられる。As the rubber-based pressure-sensitive adhesive, as a main component, for example, natural rubber, polyisoprene rubber, polyisobutylene, polybutadiene rubber, styrene-butadiene-
Those containing at least one selected from styrene block copolymers, styrene-isoprene-styrene block copolymers, and the like are used. The rubber-based pressure-sensitive adhesive includes, if desired, a tackifier, a plasticizer, an antioxidant,
A filler and the like can be blended. Further, as a form, a solvent type or an emulsion type using the rubber latex is preferably used.
【００２０】さらに、シリコン系粘着剤としては、例え
ば主成分としてポリジメチルシロキサンやポリジフェニ
ルシロキサンを含有し、さらに所望に応じて粘着付与
剤、可塑剤、充填剤などを含有する溶剤型のものが好ま
しく用いられる。これらの粘着剤に、所望に応じて配合
される粘着付与剤としては、例えばロジン系樹脂、ポリ
テルペン系樹脂などの天然樹脂、Ｃ5系、Ｃ9系、ＤＣＰ
Ｄ系石油樹脂、クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂な
どの合成樹脂などが挙げられる。該テープ製剤に用いら
れる基材としては、例えばポリエステル、ポリ塩化ビニ
ル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタンなど
の合成樹脂から成るシートやフイルム、さらには種々の
材料から成る不織布、織布、編布などが挙げられる。Further, as the silicon-based pressure-sensitive adhesive, for example, a solvent-type pressure-sensitive adhesive containing polydimethylsiloxane or polydiphenylsiloxane as a main component and further containing a tackifier, a plasticizer, a filler, and the like, if desired, may be used. It is preferably used. As tackifiers to be added to these pressure-sensitive adhesives as desired, for example, natural resins such as rosin-based resins and polyterpene-based resins, C 5 -based, C 9 -based, and DCP
Synthetic resins such as D-based petroleum resin, coumarone indene resin, and xylene resin are exemplified. Examples of the substrate used in the tape preparation include sheets and films made of synthetic resins such as polyester, polyvinyl chloride, polypropylene, polyethylene, and polyurethane, and nonwoven fabrics, woven fabrics, and knitted fabrics made of various materials. Can be
【００２１】[0021]
【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例によってなんら限定される
ものではない。なお、アミノ酸誘導体の経皮吸収促進性
は次のようにして求めた。すなわち、タテ型のフランツ
型セルに、透過膜として、ラット腹部の摘出皮膚を用
い、かつドナー溶液として、薬物及びアミノ酸誘導体を
それぞれ１重量％含有する５０重量％濃度のエタノール
水溶液を、透過側溶液にはpH７.２のリン酸バッファー
を用いて、薬物の透過テストを行い、透過した薬物濃度
を経時的にＨＰＬＣにより測定し、またブランクとして
アミノ酸誘導体を添加しないドナー溶液を用い、同様な
操作を行い、透過した薬物濃度を経時的に測定した。こ
れらの結果から、ブランク（コントロール）に対する比
を算出し、経皮吸収促進性を求めた。Next, the present invention will be described in more detail by way of examples, which should not be construed as limiting the present invention. The transdermal absorption promoting property of the amino acid derivative was determined as follows. That is, in a vertical Franz cell, a 50% by weight aqueous ethanol solution containing 1% by weight of each of a drug and an amino acid derivative was used as a donor solution using an extirpated skin of rat abdomen as a permeable membrane, and a permeate side solution. The same procedure was performed using a phosphate buffer with a pH of 7.2 to perform a drug permeation test, measuring the concentration of the permeated drug over time by HPLC, and using a blank donor solution to which no amino acid derivative was added. The concentration of the drug permeated was measured over time. From these results, the ratio to the blank (control) was calculated to determine the percutaneous absorption promoting property.
【００２２】実施例１ グリシンを１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、こ
れに、ｎ−ドデカノイルクロリドのエーテル溶液と、１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を同時に滴下して１時間撹
拌したのち、塩酸で中和後、エーテルを除去した。次い
で残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、Ｎ−ｎ−ドデカノイルグリシンを収率８４.７％
で得た。このものの融点は１１５.５〜１１６.７℃であ
った。前記と同様な操作により、第１表に示すアミノ基
がアシル基で修飾されたグリシン誘導体を製造した。Example 1 Glycine was dissolved in a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and an ether solution of n-dodecanoyl chloride was added to the solution.
An N-sodium hydroxide aqueous solution was simultaneously added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour. After neutralization with hydrochloric acid, ether was removed. Then, the residue was purified by column chromatography to give Nn-dodecanoylglycine in a yield of 84.7%.
I got it. Its melting point was 115.5-116.7 ° C. By the same operation as described above, a glycine derivative in which the amino group shown in Table 1 was modified with an acyl group was produced.
【００２３】実施例２ エタノールに塩化チオニルを滴下し、１時間撹拌したの
ち、Ｎ−ｎ−ドデカノイルグリシンを添加し、室温で２
日間反応させ、次いで溶媒を除去した。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより精製することにより、Ｎ−ｎ
−ドデカノイルグリシンエチルエステルを収率９４.１
％で得た。このものの融点は４２.１〜４３.２℃であっ
た。前記と同様な操作により、第１表に示すアミノ基が
アシル基で修飾され、かつカルボキシル基がアルキル基
で修飾されたグリシン誘導体を製造した。Example 2 Thionyl chloride was added dropwise to ethanol, stirred for 1 hour, and Nn-dodecanoylglycine was added.
After reacting for days, the solvent was then removed. By purifying the residue by column chromatography, N-n
-Dodecanoylglycine ethyl ester in a yield of 94.1
%. Its melting point was 42.1-43.2 ° C. By the same operation as described above, a glycine derivative in which the amino group shown in Table 1 was modified with an acyl group and the carboxyl group was modified with an alkyl group was produced.
【００２４】実施例３ 実施例２において、アミノ基がアシル基で修飾されたグ
リシン誘導体の代わりに、グリシンを用い、同様にして
第１表に示すカルボキシル基がアルキル基で修飾された
グリシン誘導体を製造した。なお、実施例１〜３におけ
るアミノ基を修飾するアシル基及びカルボキシル基を修
飾するアルキル基はすべてノルマル体である。Example 3 In Example 2, glycine was used in place of the glycine derivative in which the amino group was modified with an acyl group, and the glycine derivative in which the carboxyl group shown in Table 1 was modified with an alkyl group was similarly used. Manufactured. The acyl group modifying the amino group and the alkyl group modifying the carboxyl group in Examples 1 to 3 are all normal.
【００２５】実施例４ 実施例２において、アミノ基がアシル基で修飾されたグ
リシン誘導体の代わりに、Ｎ−ｎ−ドデカノイル−Ｌ−
アラニン、Ｎ−ｎ−ドデカノイル−Ｌ−バリン、Ｎ−ｎ
−ドデカノイル−Ｌ−ロイシン及びＮ−ｎ−ドデカノイ
ル−Ｌ−イソロイシンを用い、同様に実施してそれぞれ
に対応するエチルエステルを製造した。Example 4 In Example 2, instead of the glycine derivative in which the amino group was modified with an acyl group, Nn-dodecanoyl-L-
Alanine, Nn-dodecanoyl-L-valine, Nn
-Dodecanoyl-L-leucine and Nn-dodecanoyl-L-isoleucine were similarly carried out to produce the corresponding ethyl esters.
【００２６】試験例１ 実施例１〜３で得られたアミノ酸誘導体について、薬物
としてインドメタシンを用い、経皮吸収促進性を求め
た。その結果を第１表に示す。なお、第１表における、
Ｒ1はアミノ酸のアミノ基を修飾するアシル基、Ｒ2はア
ミノ酸のカルボキシル基を修飾するアルキル基を示す。Test Example 1 With respect to the amino acid derivatives obtained in Examples 1 to 3, transdermal absorption promoting properties were determined using indomethacin as a drug. Table 1 shows the results. In Table 1,
R 1 represents an acyl group modifying the amino group of the amino acid, and R 2 represents an alkyl group modifying the carboxyl group of the amino acid.
【００２７】 [0027]
【００２８】試験例２ 実施例４で得られたアミノ酸誘導体について、薬物とし
てインドメタシンを用い、経皮吸収促進性を求めた。そ
の結果を第２表に示す。なお、第２表における、Ｒ1及
びＲ2は前記と同じ意味をもつ。Test Example 2 With respect to the amino acid derivative obtained in Example 4, transdermal absorption promoting properties were determined using indomethacin as a drug. Table 2 shows the results. In Table 2, R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
【００２９】 第２表 アミノ酸誘導体の種類 Ｒ1：Ｃ12、Ｒ2：Ｃ2 実施例Ｎｏ アミノ酸種類 コントロールに対する比 実施例４ Ｌ−アラニン ２.５７ 実施例４ Ｌ−バリン ２.１６ 実施例４ Ｌ−ロイシン １.８９ 実施例４ Ｌ−イソロイシン ２.４４Table 2Types of amino acid derivatives R 1 : C 12 , R 2 : C 2 Example No Amino acid type Ratio to control Example 4 L-alanine 2.57Example 4 L-valine 2.16Example 4 L-leucine 1.89Example 4 L-isoleucine 2.44
【００３０】試験例３ 実施例２で得られたＮ−ｎ−ドデカノイルグリシンエチ
ルエステルについて、薬物としてインドメタシン、サリ
チル酸ナトリウム及びケトプロフェンを用い、それぞれ
の薬物に対する経皮吸収促進性を求めた。その結果コン
トロールに対する比は、インドメタシン：５.１９、サ
リチル酸ナトリウム：４.２７、ケトプロフェン：１.５
２であった。Test Example 3 With respect to the ethyl Nn-dodecanoylglycine ester obtained in Example 2, indomethacin, sodium salicylate and ketoprofen were used as drugs, and the percutaneous absorption promoting properties of each drug were determined. As a result, the ratios to the control were: indomethacin: 5.19, sodium salicylate: 4.27, ketoprofen: 1.5.
It was 2.
【００３１】実施例５ グリシンをＩＰＡ：Ｈ2Ｏ＝２：１（容積比）に溶解
し、トリエチルアミンを加え、さらに１−ブロモドデカ
ンを添加し、７日以上撹拌した。その後、溶媒を除き、
残渣にＴＨＦを加え、トリエチルアミン臭化水素塩をろ
別し、ろ液を濃縮した。次にカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、Ｎ−ｎ−ドデシルグリシンを収
率２６.３％で得た。さらに同様にしてＮ−ｎ−デシル
グリシンを合成した。上記で得られたＮ−ｎ−ドデシル
グリシン及びＮ−ｎ−デシルグリシン誘導体について、
薬物としてインドメタシンを用い、経皮吸収促進性を求
め、下記の結果を得た。Example 5 Glycine was dissolved in IPA: H 2 O = 2: 1 (volume ratio), triethylamine was added, 1-bromododecane was added, and the mixture was stirred for 7 days or more. Then remove the solvent,
THF was added to the residue, triethylamine hydrobromide was filtered off, and the filtrate was concentrated. Next, the product was purified by column chromatography to obtain Nn-dodecylglycine in a yield of 26.3%. Further, Nn-decylglycine was synthesized in the same manner. About the Nn-dodecylglycine and the Nn-decylglycine derivative obtained above,
Using indomethacin as a drug, transdermal absorption promoting properties were determined, and the following results were obtained.
【００３２】 １）炭素数：１０ ２）炭素数：１２[0032] 1) carbon number: 10 2) carbon number: 12
【００３３】[0033]
【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤は特定のアミノ
酸誘導体から成るものであって、経皮吸収促進効果が高
い上、人体に対する毒性及び刺激が極めて少ないなどの
特徴を有している。この経皮吸収促進剤を用いることに
より、経皮吸収型製剤として使用しうる薬理活性物質の
種類を広げることができる。The percutaneous absorption enhancer of the present invention is composed of a specific amino acid derivative and has a high percutaneous absorption promoting effect and has very few toxicities and irritation to the human body. . By using this transdermal absorption enhancer, the types of pharmacologically active substances that can be used as a transdermal absorption preparation can be broadened.
Claims (1)
素基、Ｒ2は炭素数１〜２０の炭化水素基、Ｒ3は水素原
子、メチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基
又は１−メチルプロピル基である） で表されるアミノ酸誘導体から成る経皮吸収促進剤。1. A compound of the general formula (Wherein R 1 is an acyl group or hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, a 2-methylpropyl Or a 1-methylpropyl group).
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|---|---|---|---|
| JP5929291A JP3295099B2 (en) | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Transdermal absorption enhancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5929291A JP3295099B2 (en) | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Transdermal absorption enhancer |
Publications (2)
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| JPH04275234A JPH04275234A (en) | 1992-09-30 |
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ID=13109162
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- 1991-03-01 JP JP5929291A patent/JP3295099B2/en not_active Expired - Lifetime
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