JP3287851B2 - ポルフィリンによる移植片生存の延長 - Google Patents
ポルフィリンによる移植片生存の延長Info
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
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- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
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Description
【発明の詳細な説明】 背景 炎症過程は、特別に複雑な過程であり、炎症の原因、
炎症の部位、及び発作の性質によって変化する。多数の
白血球の異なる型は、炎症過程が開始される部位に引き
つけられる。異なる白血球は、発作に応答するために異
なる生物学的過程を開始する。多くの場合、炎症応答
は、病原を破壊する中では健全であるが、自己免疫疾患
や移植のような他の場合では、炎症応答は、望ましくな
いものになる。後者の場合、これは、移植された器官の
拒絶や損失を導き、これは、最も致命的になる場合だろ
う。
炎症の部位、及び発作の性質によって変化する。多数の
白血球の異なる型は、炎症過程が開始される部位に引き
つけられる。異なる白血球は、発作に応答するために異
なる生物学的過程を開始する。多くの場合、炎症応答
は、病原を破壊する中では健全であるが、自己免疫疾患
や移植のような他の場合では、炎症応答は、望ましくな
いものになる。後者の場合、これは、移植された器官の
拒絶や損失を導き、これは、最も致命的になる場合だろ
う。
数多くの異なる手段が、同種移植片の維持を促進する
ために研究されている。多くの場合、これらの手段は、
シクロスポリン及びFK506のような薬剤を使用した、通
常の免疫抑制を含んでいる。多大なる努力は、外来組織
に対して免疫性欠如を誘起することに向けられている。
種々の因子の役割も研究されており、因子のレベルを調
節することで、免疫応答は減少するかもしれない。多く
の場合、最初の手掛かりは、全免疫系を抑制する薬剤を
使うことであり、そのため、患者は外来性の感染症に対
して脆弱となる。
ために研究されている。多くの場合、これらの手段は、
シクロスポリン及びFK506のような薬剤を使用した、通
常の免疫抑制を含んでいる。多大なる努力は、外来組織
に対して免疫性欠如を誘起することに向けられている。
種々の因子の役割も研究されており、因子のレベルを調
節することで、免疫応答は減少するかもしれない。多く
の場合、最初の手掛かりは、全免疫系を抑制する薬剤を
使うことであり、そのため、患者は外来性の感染症に対
して脆弱となる。
ドナー器官の入手可能性が限られているので、認容で
きる同種器官が特定される間の一時的な維持のために異
種移植片の使用が検討されている。異種移植片は、MHC
が異なるだけでなく、宿主とは異なる多くの他のエピト
ープを有している。したがって、付加的な拒絶機構によ
って、異種移植片に耐性となっている。
きる同種器官が特定される間の一時的な維持のために異
種移植片の使用が検討されている。異種移植片は、MHC
が異なるだけでなく、宿主とは異なる多くの他のエピト
ープを有している。したがって、付加的な拒絶機構によ
って、異種移植片に耐性となっている。
移植片拒絶に対する保護を提供する代わりの療法を見
出すことが、緊要である。これらの療法は、他の薬剤と
組み合わせて使用してもよく、この場合、有害な副作用
を減らすために、重大な副作用を有する低レベルの他の
薬剤を、効果的に使用してもよい。このように、拒絶現
象を弱める新しい手掛かりを発見することに実質的な興
味があり、この薬剤は、それ自身で、または他の薬剤と
結合して作用してもよい。
出すことが、緊要である。これらの療法は、他の薬剤と
組み合わせて使用してもよく、この場合、有害な副作用
を減らすために、重大な副作用を有する低レベルの他の
薬剤を、効果的に使用してもよい。このように、拒絶現
象を弱める新しい手掛かりを発見することに実質的な興
味があり、この薬剤は、それ自身で、または他の薬剤と
結合して作用してもよい。
関連文献の簡単な説明 ヘムオキシゲナーゼは、Abrahamら、Int.J.Bioche
m.、20（６）、543〜558頁、1988年の総説記事に証明さ
れたものとして数多くの研究対象がある。近年、ヘムオ
キシゲナーゼ活性の調節は、RajuとMaines、Biochimica
et Biophysica Acta、1217、273〜280頁、1994年、Nei
lら、J.of Ocular Pharmacology and Therapeutics、11
（３）、455〜468頁、1995年、Hagaら、ibid.、1316、2
9〜34頁、1996年、Willisら、Nature Medicine、２
（１）、87〜90頁、1996年、及びAgarwalら、Transplan
tation、61（１）、93〜98頁、1996年で議論されてい
る。
m.、20（６）、543〜558頁、1988年の総説記事に証明さ
れたものとして数多くの研究対象がある。近年、ヘムオ
キシゲナーゼ活性の調節は、RajuとMaines、Biochimica
et Biophysica Acta、1217、273〜280頁、1994年、Nei
lら、J.of Ocular Pharmacology and Therapeutics、11
（３）、455〜468頁、1995年、Hagaら、ibid.、1316、2
9〜34頁、1996年、Willisら、Nature Medicine、２
（１）、87〜90頁、1996年、及びAgarwalら、Transplan
tation、61（１）、93〜98頁、1996年で議論されてい
る。
発明の概要 哺乳動物宿主における移植片の生存は、移植と組み合
わせて金属性のプロトポルフィリンの治療薬を供給する
ことによって高められる。特に、抑制性の金属性プロト
ポルフィリンは、移植時に近い時にヘムオキシゲナーゼ
を抑制するために十分な量で用いられ、それによって、
移植片の生存は、延長される。
わせて金属性のプロトポルフィリンの治療薬を供給する
ことによって高められる。特に、抑制性の金属性プロト
ポルフィリンは、移植時に近い時にヘムオキシゲナーゼ
を抑制するために十分な量で用いられ、それによって、
移植片の生存は、延長される。
図面の簡単な説明 図１は、メタロプロトポルフィリンによる標的細胞の
溶解の抑制のグラフである。Ｔ細胞に媒介された細胞溶
解は、４時間のクロム放出の分析における、Zn−及びCo
−プロトポルフィリン（ZnPP、CoPP）の変化する量の存
在によって評価された。
溶解の抑制のグラフである。Ｔ細胞に媒介された細胞溶
解は、４時間のクロム放出の分析における、Zn−及びCo
−プロトポルフィリン（ZnPP、CoPP）の変化する量の存
在によって評価された。
図２は、メタロポルフィリン治療に続く心臓同種移植
片の生存の延長を示している。C57B1/6心臓同種移植片
のCBA受容者は、以下のように処理又は未処理とした。Z
nPPグループ（ｎ＝４）のZn−プロトポルフィリンは、
移植前−１日目及び移植後の１〜９日目に10mg/kg/日が
投与された。CoPPグループ（ｎ＝４）のCo−プロトポル
フィリンは、移植後の０〜５日目に20mg/kg/日が投与さ
れた。ZnPP処理前グループ（ｎ＝３）の心臓ドナーは移
植の１日前に50mg/kgのZn−プロトポルフィリンで処理
された。
片の生存の延長を示している。C57B1/6心臓同種移植片
のCBA受容者は、以下のように処理又は未処理とした。Z
nPPグループ（ｎ＝４）のZn−プロトポルフィリンは、
移植前−１日目及び移植後の１〜９日目に10mg/kg/日が
投与された。CoPPグループ（ｎ＝４）のCo−プロトポル
フィリンは、移植後の０〜５日目に20mg/kg/日が投与さ
れた。ZnPP処理前グループ（ｎ＝３）の心臓ドナーは移
植の１日前に50mg/kgのZn−プロトポルフィリンで処理
された。
特定の態様の説明 哺乳動物宿主における移植片受容を延長するための方
法が提供される。この方法では、移植片の結合の前、そ
れと同時又はその後もしくはそれと組み合わせてメタロ
プロトポルフィリンを投与する。特別な療法は、投与の
ために用いられ、ここで、単回の大量瞬時投与又は複数
の投与を、受容者の器官の移植より前、同時、又は後
に、受容者及び／又はドナーに行ってもよい。当該特別
な手順は、器官の性質、用いられている特定のメタロプ
ロトポルフィリン、及び他の免疫抑制薬の使用に依存し
ている。
法が提供される。この方法では、移植片の結合の前、そ
れと同時又はその後もしくはそれと組み合わせてメタロ
プロトポルフィリンを投与する。特別な療法は、投与の
ために用いられ、ここで、単回の大量瞬時投与又は複数
の投与を、受容者の器官の移植より前、同時、又は後
に、受容者及び／又はドナーに行ってもよい。当該特別
な手順は、器官の性質、用いられている特定のメタロプ
ロトポルフィリン、及び他の免疫抑制薬の使用に依存し
ている。
投与は、通常、移植前の７日以内、好ましくは約３日
以内に始められ、及び望ましくは移植の前日を含めて及
び特に、移植と同日及び／又は移植の後日に始められる
だろう。投与は、連続した日又は連続しない日てあって
もよく、一般に10日より少ないいかなる間隔であっても
よい。移植と同時又は同日の投与は、有益であるが、好
ましい多くの投与例は、移植後の初日に開始し及び移植
片が安定するまで続けられてもよく、一般に１月を超え
ず、より通常は２週間を超えない。メタロプロトポルフ
ィリンは、ドナーに投与してよく、通常は器官の除去の
３日間で、より通常は、器官の除去の前の日より遅くな
いとき、望ましくは器官の除去の約12時間以内に投与し
てもよい。
以内に始められ、及び望ましくは移植の前日を含めて及
び特に、移植と同日及び／又は移植の後日に始められる
だろう。投与は、連続した日又は連続しない日てあって
もよく、一般に10日より少ないいかなる間隔であっても
よい。移植と同時又は同日の投与は、有益であるが、好
ましい多くの投与例は、移植後の初日に開始し及び移植
片が安定するまで続けられてもよく、一般に１月を超え
ず、より通常は２週間を超えない。メタロプロトポルフ
ィリンは、ドナーに投与してよく、通常は器官の除去の
３日間で、より通常は、器官の除去の前の日より遅くな
いとき、望ましくは器官の除去の約12時間以内に投与し
てもよい。
数多くの異なるメタロプロトポルフィリンが知られて
いるが、これは、ヘムオキシゲナーゼの抑制として使用
されている。プロトポルフィリンによってキレート化す
る特定の金属の性質、及び用いた手順次第では、ヘムオ
キシゲナーゼの誘導又は抑制のいずれかが観察される。
矛盾した報告が、特定の金属の効果についての文献に存
在する。Abrahamら、Int.J.Biochem、20（６）、543〜5
58頁、1988年は、スズ、コバルト、亜鉛及びマンガン
が、酵素の拮抗的抑制剤として働くと報告し、一方で、
Neilら、J.of Ocular Pharmacology and Therapeutic
s、11（３）、455〜468頁、1995年、及びMaines,Biochi
m及びBiophs.Acta、673、339〜350頁、1981年は、亜鉛
とスズは抑制するが、コバルトは活性を引き起こすこと
を示している点で一致する。従って、移植片の生存の延
長におけるメタロポルフィリンの役割は、ヘムオキシゲ
ナーゼＩ活性の調節に関連するだろう。
いるが、これは、ヘムオキシゲナーゼの抑制として使用
されている。プロトポルフィリンによってキレート化す
る特定の金属の性質、及び用いた手順次第では、ヘムオ
キシゲナーゼの誘導又は抑制のいずれかが観察される。
矛盾した報告が、特定の金属の効果についての文献に存
在する。Abrahamら、Int.J.Biochem、20（６）、543〜5
58頁、1988年は、スズ、コバルト、亜鉛及びマンガン
が、酵素の拮抗的抑制剤として働くと報告し、一方で、
Neilら、J.of Ocular Pharmacology and Therapeutic
s、11（３）、455〜468頁、1995年、及びMaines,Biochi
m及びBiophs.Acta、673、339〜350頁、1981年は、亜鉛
とスズは抑制するが、コバルトは活性を引き起こすこと
を示している点で一致する。従って、移植片の生存の延
長におけるメタロポルフィリンの役割は、ヘムオキシゲ
ナーゼＩ活性の調節に関連するだろう。
本発明で興味があるメタロプロトポルフィンは、鉄、
コバルト、スズ、亜鉛、及びマンガンを含むものであ
り、特にコバルト及び亜鉛を含むものである。
コバルト、スズ、亜鉛、及びマンガンを含むものであ
り、特にコバルト及び亜鉛を含むものである。
本願化合物は、投与の性質、特定のメタロプロトポル
フィン、投与の数、他の薬等に依存し、多様な方法で調
剤してもよい。従って、投与はドナー、受容者又は器官
が処理されているか否か、投与の数、投与の方法、他の
活性化合物の存在等によって変化してもよい。その製剤
は、水、脱イオン水、リン酸塩で緩衝した塩水、水溶性
のエタノール、植物油等のような様々なキャリヤーを使
用した、一般に生理的に許容できる形である。いくつか
の具体例として、その製剤を、遅放出性製剤として調剤
し、本願化合物を、広範な種類のキャリヤーに封入して
もよく、カプセル、又はプロドラッグとして投与しても
よい。本願化合物を、非経口的に又は経口的に、一般に
は血管内に、皮下に、又は筋肉内に投与してもよい。投
与の方法、及び投与の頻度によって、薬剤は、一般に約
0.5〜50mg/kgの幅がある。
フィン、投与の数、他の薬等に依存し、多様な方法で調
剤してもよい。従って、投与はドナー、受容者又は器官
が処理されているか否か、投与の数、投与の方法、他の
活性化合物の存在等によって変化してもよい。その製剤
は、水、脱イオン水、リン酸塩で緩衝した塩水、水溶性
のエタノール、植物油等のような様々なキャリヤーを使
用した、一般に生理的に許容できる形である。いくつか
の具体例として、その製剤を、遅放出性製剤として調剤
し、本願化合物を、広範な種類のキャリヤーに封入して
もよく、カプセル、又はプロドラッグとして投与しても
よい。本願化合物を、非経口的に又は経口的に、一般に
は血管内に、皮下に、又は筋肉内に投与してもよい。投
与の方法、及び投与の頻度によって、薬剤は、一般に約
0.5〜50mg/kgの幅がある。
本願化合物を含有する組成物に器官を浸すときは、器
官保存液のような通常の培地を使用してもよい。器官が
維持され得る温度は、通常、一般に約１℃〜８℃の範囲
だろう。培地における器官の滞留時間は、一般に約２〜
48時間、より通常は２〜24時間である。
官保存液のような通常の培地を使用してもよい。器官が
維持され得る温度は、通常、一般に約１℃〜８℃の範囲
だろう。培地における器官の滞留時間は、一般に約２〜
48時間、より通常は２〜24時間である。
非経口的に投与されるとき、一般的な一日当たりの本
願化合物の総量は、一般に約0.5〜50mg/kg/日の範囲に
あり、より通常は約１〜25mg/kg/日の範囲にあるだろ
う。この薬剤は、単回で大量瞬間投与してもよく又は宿
主中の本願化合物の所望のレベルを提供するために部分
的に分割投与していもよい。
願化合物の総量は、一般に約0.5〜50mg/kg/日の範囲に
あり、より通常は約１〜25mg/kg/日の範囲にあるだろ
う。この薬剤は、単回で大量瞬間投与してもよく又は宿
主中の本願化合物の所望のレベルを提供するために部分
的に分割投与していもよい。
本願組成物は、広範な種類の宿主、特に霊長類、具体
的には人間、又は家畜等に使用してもよい。本願組成物
は、腎臓、心臓、肝臓、脾臓、骨髄、膵臓、肺、ランゲ
ルハンス島等のような広範な種類の器官の移植に結び付
けて使用してもよい。
的には人間、又は家畜等に使用してもよい。本願組成物
は、腎臓、心臓、肝臓、脾臓、骨髄、膵臓、肺、ランゲ
ルハンス島等のような広範な種類の器官の移植に結び付
けて使用してもよい。
本願組成物は、シクロスポリン、FK506、MHCクラスＩ
オリゴペプチド、又は他の免疫抑制薬のような免疫抑制
性化合物と共に付属的な療法として使用してもよく、こ
の場合、その表示される治療薬に比べて減少した量の免
疫抑制薬を使用してよく、一般に、使用する量は、少な
くとも25％、より通常は少なくとも40％又はそれ以上減
少する。
オリゴペプチド、又は他の免疫抑制薬のような免疫抑制
性化合物と共に付属的な療法として使用してもよく、こ
の場合、その表示される治療薬に比べて減少した量の免
疫抑制薬を使用してよく、一般に、使用する量は、少な
くとも25％、より通常は少なくとも40％又はそれ以上減
少する。
一般に、移植片の寿命は、本願化合物の不存在下で普
通に予想できる日を超えて少なくとも３日間、より普通
には少なくとも５日間は延長されるだろう。これは、免
疫抑制薬の量を減らし又は全体として免疫抑制薬を使わ
ないでおくために、異種移植片が、同種移植片を待ちな
がら使用されている領域において役に立つことができ
る。
通に予想できる日を超えて少なくとも３日間、より普通
には少なくとも５日間は延長されるだろう。これは、免
疫抑制薬の量を減らし又は全体として免疫抑制薬を使わ
ないでおくために、異種移植片が、同種移植片を待ちな
がら使用されている領域において役に立つことができ
る。
本願化合物は、異種移植片と同じように、同種移植片
のために使用してもよい。
のために使用してもよい。
実施例 以下の実施例は、例証として提供されるものであっ
て、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
て、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
材料と方法 動物 オス、７〜８週齢のCBA/J（Ｈ−2k）及びC57BL/6/J
（Ｈ−2b）マウスは、Jackson Laboratory（Bar Harbo
r,ME）から購入した。マウスは、Animal Welfare Guide
line,Department of Health,CAの施設で養われた。
（Ｈ−2b）マウスは、Jackson Laboratory（Bar Harbo
r,ME）から購入した。マウスは、Animal Welfare Guide
line,Department of Health,CAの施設で養われた。
合成メタロポルフィリン 種々の合成品のメタロポルフィリンは、Porphyrin Pr
oducts,Inc.（Logan,UT）から購入した。これらは、0.2
MのNaOHに溶解し、1MのHClでpH7.4に調製し、その後1mg
/ml PBSに希釈した。
oducts,Inc.（Logan,UT）から購入した。これらは、0.2
MのNaOHに溶解し、1MのHClでpH7.4に調製し、その後1mg
/ml PBSに希釈した。
細胞障害性Ｔ細胞活性 細胞障害性Ｔ細胞活性に対するメタロプロトポルフィ
リンの影響を分析するために、CBA対B6エフェクター（C
BA to B6 effector）を、一般に、Ｒ−10培地の24穴プ
レート（Nunclone,Dalta,Nunc,Denmark）の穴で３×106
マイトマイシン処理されたB6脾臓細胞と共に３×106CBA
脾臓細胞を５日間培養することによって産生した。その
後、エフェクター細胞を、収穫し及び洗浄した。C57BL/
6Nで誘導された（H2b）マウスのリンパ腫を、標的細胞
として使用した。EL4細胞を、３日おきに決まって二次
培養した。その後、これらを収集し、洗浄し、及び200
μｌ中に0.1mCiの塩化ナトリウム−51で１時間37℃で指
標した。エフェクター（Ｅ）及び標的（ｔ）細胞は、E:
Tが20:1でＶ型組織培養プレート（Nunc,Denmark）に添
加した。メタロプロトポルフィリンは、作動濃度までPB
Sで希釈し及び４時間の培養期間の初期に添加した。最
大放出の決定のために、１％トリトンＸ−100は、別々
の穴に添加した。プレートは、４時間の培養期間の前に
細胞の接触が増加するように３分間遠心分離した。培養
後、それぞれの穴から75μｌの上澄みを収集し及び51Cr
放出の量は、TopCountシンチレーションカウンターを用
いて算出した。細胞溶解の程度は、以下の式で計算し
た。
リンの影響を分析するために、CBA対B6エフェクター（C
BA to B6 effector）を、一般に、Ｒ−10培地の24穴プ
レート（Nunclone,Dalta,Nunc,Denmark）の穴で３×106
マイトマイシン処理されたB6脾臓細胞と共に３×106CBA
脾臓細胞を５日間培養することによって産生した。その
後、エフェクター細胞を、収穫し及び洗浄した。C57BL/
6Nで誘導された（H2b）マウスのリンパ腫を、標的細胞
として使用した。EL4細胞を、３日おきに決まって二次
培養した。その後、これらを収集し、洗浄し、及び200
μｌ中に0.1mCiの塩化ナトリウム−51で１時間37℃で指
標した。エフェクター（Ｅ）及び標的（ｔ）細胞は、E:
Tが20:1でＶ型組織培養プレート（Nunc,Denmark）に添
加した。メタロプロトポルフィリンは、作動濃度までPB
Sで希釈し及び４時間の培養期間の初期に添加した。最
大放出の決定のために、１％トリトンＸ−100は、別々
の穴に添加した。プレートは、４時間の培養期間の前に
細胞の接触が増加するように３分間遠心分離した。培養
後、それぞれの穴から75μｌの上澄みを収集し及び51Cr
放出の量は、TopCountシンチレーションカウンターを用
いて算出した。細胞溶解の程度は、以下の式で計算し
た。
異所性心臓移植 腹部の異所性心臓移植は、C56B1/6ドナーとCBA受容者
を使用したOno及びLindsey（J.thorac.Cardiovasc.sur
g.、７、225〜229頁、1969年）によって先に記載された
ように行った。メタロポルフィリンは、様々な手順を使
用して腹膜内に投与した。心臓同種移植片の生存は、直
接触って毎日モニターし、及び拒絶を触知できる心臓収
縮の終点として規定した。結果は、所定の手術後期間に
おける移植片の生存率として表現した。統計的な分析
は、Mann−Whitney試験によって行った。
を使用したOno及びLindsey（J.thorac.Cardiovasc.sur
g.、７、225〜229頁、1969年）によって先に記載された
ように行った。メタロポルフィリンは、様々な手順を使
用して腹膜内に投与した。心臓同種移植片の生存は、直
接触って毎日モニターし、及び拒絶を触知できる心臓収
縮の終点として規定した。結果は、所定の手術後期間に
おける移植片の生存率として表現した。統計的な分析
は、Mann−Whitney試験によって行った。
結果 亜鉛及びコバルトプロトポルフィリンはin vitroにお
ける細胞障害性を抑制する。Ｔ及びNK細胞で媒介する細
胞障害性に対する亜鉛及びコバルトプロトポルフィリン
の影響は、in vitroでの４時間のクロム放出の分析によ
って評価した。細胞障害性Ｔ細胞を使用した代表的な実
験の結果を、図１に示す。類似した結果は、NK細胞の分
析において観察された。細胞培養へのプロトポルフィリ
ンの付加によって、投与量に依存して標的細胞の溶解を
抑制した。約10μg/mlで標的細胞の溶解は、完全に抑制
された（０％溶解）。更に高い濃度では、プロトポルフ
ィリンの存在下での標的細胞からのクロムの放出は、当
該化合物の不存在下で観測される自発的な放出よりも低
かった。これらの結果は、メタロポルフィリンによるHO
活性の調節がin vitroでの細胞障害性の抑制に起因する
ことを説明している。
ける細胞障害性を抑制する。Ｔ及びNK細胞で媒介する細
胞障害性に対する亜鉛及びコバルトプロトポルフィリン
の影響は、in vitroでの４時間のクロム放出の分析によ
って評価した。細胞障害性Ｔ細胞を使用した代表的な実
験の結果を、図１に示す。類似した結果は、NK細胞の分
析において観察された。細胞培養へのプロトポルフィリ
ンの付加によって、投与量に依存して標的細胞の溶解を
抑制した。約10μg/mlで標的細胞の溶解は、完全に抑制
された（０％溶解）。更に高い濃度では、プロトポルフ
ィリンの存在下での標的細胞からのクロムの放出は、当
該化合物の不存在下で観測される自発的な放出よりも低
かった。これらの結果は、メタロポルフィリンによるHO
活性の調節がin vitroでの細胞障害性の抑制に起因する
ことを説明している。
心臓同種移植片受容者の亜鉛及びコバルトプロトポル
フィリン治療により移植片生存が延長される。心臓同種
移植片生存に対するメタロプロトポルフィリン治療の効
果を、マウスモデルによって評価した。C57B1/6心臓のC
BA受容者を、Zn又はCoプロトポルフィリンの数種の投薬
量で移植後処理した。対照動物（平均生存時間＝7.8±
1.1）と比較して、心臓同種移植片生存は、Zn又はCoプ
ロトポルフィリン処理された動物において、それそれ1
2.0±2.4（ｐ＝0.008）及び10.5±0.6（ｐ＝0.004）日
と、有意に延長されていた。移植前日に心臓ドナーを前
処理すると、10.3±1.5日（ｐ＝0.03）まで移植片生存
が延長された。
フィリン治療により移植片生存が延長される。心臓同種
移植片生存に対するメタロプロトポルフィリン治療の効
果を、マウスモデルによって評価した。C57B1/6心臓のC
BA受容者を、Zn又はCoプロトポルフィリンの数種の投薬
量で移植後処理した。対照動物（平均生存時間＝7.8±
1.1）と比較して、心臓同種移植片生存は、Zn又はCoプ
ロトポルフィリン処理された動物において、それそれ1
2.0±2.4（ｐ＝0.008）及び10.5±0.6（ｐ＝0.004）日
と、有意に延長されていた。移植前日に心臓ドナーを前
処理すると、10.3±1.5日（ｐ＝0.03）まで移植片生存
が延長された。
上記結果から明らかなように、メタロプロトポルフィ
リンを使用すると、一つは、宿主中の移植片の生存を大
きく延長することができる。当該化合物は、副作用もほ
とんどなく、肯定的な結果で安全に使用することができ
る。
リンを使用すると、一つは、宿主中の移植片の生存を大
きく延長することができる。当該化合物は、副作用もほ
とんどなく、肯定的な結果で安全に使用することができ
る。
本明細書に引用された全ての刊行物及び特許出願は、
個々の刊行物又は特許出願がリファレンスによって組み
込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ
程度に、本明細書に組み込まれている。
個々の刊行物又は特許出願がリファレンスによって組み
込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ
程度に、本明細書に組み込まれている。
ここで、本発明は、十分に記載され、当業者には、添
付した請求の範囲に記載された発明の精神及び範囲から
離れることなく、多くの改変及び修飾を加えてもよいこ
とは明らかである。
付した請求の範囲に記載された発明の精神及び範囲から
離れることなく、多くの改変及び修飾を加えてもよいこ
とは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウー ジャッキー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94086 サニーヴェイル アイリス ア ベニュー 620−＃422 (72)発明者 イーワー スハシニ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94583 サン ラモン エルムウッド ドライヴ １ (56)参考文献 国際公開96／9038（ＷＯ，Ａ１) Ｒ．Ａ．Ｆａｗｗａｚ，Ｗ．Ｈｅｍｐ ｈｉｌｌ，Ｈ．Ｓ．Ｗｉｎｃｈｅｌｌ, ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＵＳＥ ＯＦ 109Ｐｄ−ＰＯＲＰＨＹＲＩＮ ＣＯＭ ＰＬＥＸＥＳ ＦＯＲ ＳＥＬＥＣＴＩ ＶＥ ＬＹＰＨＡＴＩＣ ＡＢＬＡＴＩ ＯＮ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＮＵＣＬ ＥＡＲ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，Ｖｏｌ. 12，Ｎｏ．５，ｐ．231−236 ＭＡＨＩＮ Ｄ．ＭＡＩＮＥＳ，ＺＩ ＮＣ／ＰＲＯＴＯＰＯＲＰＨＹＲＩＮ ＩＳ Ａ ＳＥＬＥＣＴＩＶＥ ＩＮＨ ＩＢＩＴＯＲ ＯＦ ＨＥＭＥＯＸＹＧ ＥＮＡＳＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＮＥＯＮＡＴＡＬ ＲＡＴ，Ｂ ｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈ ｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．673, ｐ．339−350 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/409 A61K 45/00 C07D 487/22 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】受容者の器官移植片生存の延長に使用する
組成物であって、当該移植片の生存時間を延長するため
に十分な量の非放射性の亜鉛又はコバルトメタロプロト
ポルフィリンを含むことを特徴とする当該組成物。 - 【請求項２】当該器官移植片が当該組成物とex vivoで
接触する場合に、受容者の器官移植片生存の延長に有用
である請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】当該器官移植片が、同種移植片である請求
の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】当該同種移植片が、心臓である請求の範囲
第３項記載の組成物。 - 【請求項５】受容者の器官移植片生存の延長に有用な薬
剤の調製における、非放射性の亜鉛又はコバルトメタロ
プロトポルフィリンの使用。 - 【請求項６】当該器官移植片が、同種移植片である請求
の範囲第５項記載の使用。 - 【請求項７】当該同種移植片が、心臓である請求の範囲
第６項記載の使用。
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| WO2003103680A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Duke University | Substituted porphyrins |
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