DE3346775A1 - Oxacephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

^Γ -"5-

CH₀CONH

Gegenstand der Erfindung sind 7ß-(2-Aryl-2-ureidoacetamido)- |

7a-methoxy-3-(i-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl- |

1-dethia-1-oxa-3-cephera-4-carbonsäure-Derivate der allgemei- |

η en Formel I }\

OCH, '] ArCHCONH. ! .0

j \- / j

H NCONH Γ I || Il (I)

in der Ar eine Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder Thienylgruppe und R ein Wasserstoff- oder ein Leichtmetallatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeuten. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.

In vorstehender Definition bedeutet der Begriff "Leichtmatallatom" ein Metall der zweiten bis vierten Periode der Gruppen I bis III des Periodensystems, welche physiologisch verträgliche ibnen darstellen. Spezielle Beispiele für die Leichtmetallatome sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumatomei

Der Begriff "Carboxyl-Schutzgruppe" bezieht sich auf Reste, die auf dem Gebiet der Cephalosporine üblicherweise zum Schutz der Carboxylgruppe in 4-Stellung verwendet werden, ohne daß sie den ß-Lactamring in ungünstiger Weise beeinflussen. Spezielle Beispiele für solche Schutzgruppen sind Alkyl- und Aralkylreste, die jeweils gegebenenfalls durch Nitrogruppen, Alkoxy- oder Arylreste, Halogenatome, oder Acyloxyreste substituiert sein können. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Benzyl-, p-Nitro-

L J

ί 1 benzyl- (abgekürzt PNB) , p-Methc.xybenzyl-(PMB), Benzhydryl-

'$ (BH) , tert.-Butyl-, Pivaloyloxyriethyl- (POM) , Trichloräthyl-

1 ( TCE), Methoxymethyl- und Acetoxymethylgruppe. Ferner gell hören dazu auch Trialkylsilylreste.

!'■ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke

I antibiotische Wirksamkeit gegen verschiedene Mikroorganismen,

auch gegen solche, die gegen andere Antibiotika resistent sind.

■5 10 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen somit wert-I volle antibiotisch wirkende Arzneistoffe gegen verschiedene % Gram positive und -negative Bakterien dar und eignen sich zur % Behandlung bakterieller Infektionen beim Mensch und bei Tie-

;>f ren. Sie können zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen

ΐ'ί 15 verwendet v/erden, die durch Gram positive Bakterien (z.B.

P Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus

I] subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae,

Ü und Corynebacterium diphtheriae) und Gram negative Bakterien

(z.B. Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Proteus · % 20 mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus I; morganii , Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella

I paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens), einschließ-

j| lieh anerober Bakterien (z.B. Bacteriodies fragilis und

Eubacterium lentum) verursacht werden. Die Verbindungen kön- ^: 25 men auch als Desinfektionsmittel zur Verhinderung des Ver-■■"; derbs von leicht-verderblichen Stoffen, als Zusätze zu

Nahrungsmitteln oder zur Verhinderung des Bakterienwachs- ! turns auf Gegenständen der Hygiene benutzt werden.

;, 30 Die Verbindungen (I) können in einer Vielzahl von oralen J; oder parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch

Γ mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Die pharmazeutischen

Zubereitungen können ein Gemisch aus 0,01 bis 99 % einer Verbindung (I) mit einem pharmazeutischen Träger darstellen, 35 3_er fest oder flüssig sein kann, in welchem die Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Sie können in

r .:»O" 1.:::'ΟΟ 334677Sl₁

_ 7 —

Einheitsdosierungsform konfektioniert sein. Die festen Zusammensetzungen können als Tabletten, Pulver, Trockensirup, Pastille, Granulat, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder ähnliche Zubereitungen vorliegen. Die flüssigen Zusammen-Setzungen können als Injektionspräparate, Scllben, Dispersionen, Inhalationspräparate, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup oder Elixier vorliegen. Sie können mit Geschmacks- und Farbstoffen versehen sein und die Tabletten, Granulate oder Kapseln können beschichtet sein.

Die Verbindungen der Erfindung können mit Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin, Streckmitteln, wie Lactose, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talcum oder Sorbitol, Bindemitteln, wie Stärke, Akazia, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Tragacanth, Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbitol und Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Stärke, Agar, Carbonaten, Natriumlaurylsulfat, Gleitmitteln, wie Stearinsäure, Talcum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Kakaoöl und Magnesiumstearat, Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, Glycerindioctanoat und Akacia, Suspendiermitteln, wie Sorbitol, Methylcellulose, Glukose, Zuckersirup, Gelatine, Hydrcxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiums tearatgel und hydrierte Fette, Lösungsmitteln, wie Wasser, Pufferlösungen, Erdnußöl, Sesamöl und Methyloleat, Konservierungsstoffen, wie Methyl- oder Äthyl-p-hydroxy·* · benzoat und Sorbinsäure, eßbaren Farbstoffen, Aromastoffen, Löslichmachern, Puffern, Stabilisierungsmitteln, Analgetika, Dispergiermitteln, Netzmitteln, oxidationsverhindernden Zusätzen und ähnlichen Mitteln verwendet werden, wenn diese ', keine ungünstige Wirkung auf die Verbindungen ausüben. Die Anwendung der genannten Stoffe kann in üblicher Weise erfolgen.

^L J

Die Verbindungen (I) , die jäin Salz einer Carbonsäuregruppe · .,: tragen, sind wasserlöslich und werden gewöhnlich als Lösung \< zur oralen Verabreichung oder intravenösen, intramuskulären

oder subkutanen Injektion nach üblichen Verfahren verwendet. ;₍ Die Verbindungen können in wäßrigen oder öligen Lösungsmit- j teln zur Injektion gelöst werden, wobei oine Lösung in einer , Ampulle erhalten wird. Im allgemeinen ist aber eine längere Lagerung möglich, wenn eine Zubereitung aus Kristallen, *

Pulvern, Mikrokristallen oder Lyophilisat einer Verbindung (I) hergestellt und der Arzneistoff vor der Verwendung mit den

genannten Lösungsmitteln zur Injektion gelöst oder suspendiert wird. Diese Zusammensetzungen oder Injektionspräpa- ■* rate können an einen Patienten mit einer Tagesdosis von beispielsweise 0,2 bis 5 g je nach den zu bekämpfenden Bakterien, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsintervall gegeben werden.

Verbindungen (I), die pharmazeutisch verträgliche Ester darstellen, wie Indanyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Phenacyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, Tolyl-, XyIyI- oder Methoxyphenylester, können in gewissem Maß durch die Verdauungsorgane aufgenommen werden und können an Menschen und Tiere als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Trockensirup, Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und ähnliche orale Präparate gegeben werden. Es können reine Verbindungen oder Zusammensetzungen verabreicht werden, die Ver- '■ bindungen (I) und die genannten pharmazeutischen Trägerstoffe enthalten. Die Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren hergestellt und an Patienten in einer Tagesdosis von beispielsweise 1 bis 2 g in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und der Erkrankung gegeben werden.

Die Erfindung umfaßt auch die genannten Stoffe (I) zur Behandlung und Verhinderung von bakteriellen Infektionen bei Mensch und Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung (I) in einer Tagesdosis von z.B. 0,2 bis 5 g bei Injektion oder z.B. 1 bis 2 g bei oraler Gabe, oder von

10 VLg bis 1 g bei lokaler Anwendung, in Abständen von bei-L J

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spielsweise 3 bis 12 Stunden an Menschen und Tiere.

Die Verbindungen (I) eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, welche gegen die Verbindungen (I)
empfindlich sind, wie Lungenentzündung, Bronchitis, Pneumonitis,Etqpyemata, Nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis,
Dermatitis, Pustulosen, Geschwürbildurig, Abszesse, Wund- und
Weichgewebeinfektionen, Ohreninfektiorien, Osteomyelitis,
Septikämie, Gastroenteritis, Enteritis, Atemwegs- und Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis, wenn diese Erkrankungen
durch Bakterien verursacht werden, die gegen die Verbindungen
(I) empfindlich sind.

Vorzugsweise werden die Verbindungen (I) an Patienten in Form
von pharmazeutischen Zubereitungen gegeben, wie Pulver, Trokkensirup, Tabletten, Pastillen, Granulat, Kapseln, Pillen,
Suppositorien, Injektionspräparate , Salben, Dispersionen,
Inhalationspräparate , Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,

Sirups und Elixiere. Sie können in Dosierungseinheitsform, fcj wie Tabletten, Pastillen, Kapseln, Injektionspräparate, |

Fläachchen, Granulat oder Pulver in getrennten Behältern 1; oder Packungen vorliegen. !■;,

Alle genannten pharmazeutischen Zubereitungen können in übli- ΰ eher Weise hergestellt werden- $

Die Verbindungen (I) können auch als Germizide oder Anti- ?j

septika verwendet werden. Ferner stellen sie wertvolle Aus- |

gangsverbindungen zur Herstellung anderer Verbindungen der $

Formel (I) sowie antibiotische Mittel zur Prüfung der Sensi- jj

bilität von Mikroorganismen dar. Ej

Bevorzugte Verbindungen (I) der Erfindung sind diejenigen, | in denen Ar eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und R ein £ Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, eine Dipheny!methyl-, -j

1 p-Methoxybenzyl-, Phthalidyl-, 2-Oxo-dioxolenylmethyl-, Acetoxymethyl-, 1 - (A'thoxycarbonyloxy) -äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe darstellen.

5 Die Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Ver- ψ fahren hergestellt werden, die nachstehend erläutert werden:

Sj ' 1. Herstellung von Salzen

'.if 10 Die Umsetzung von Verbindungen (1), in denen R ein Wasserstoff-I atcm ist, mit einer Base oder einem Salz einer schwächeren Car-I borsäure ergibt eine Verbindung (I) in der R „ein Leichtmetallf atom darstellt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgei führt werden. Bevorzugt ist die Neutralisation der freien Säure

I 15 (I) mit einem Leichtmetall-Bicarbonat. Es kann aber auch eine I Austauschreaktion der freien Säure (I) mit einem Salz einer niedaj§ ren Carbonsäure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie li einem Alkohol, Keton oder Ester, und anschließender Zugabe eines

fif Lösungsmittels, in dem das gewünschte Salz (1) kaum löslich ist,

·(% 20 durchgeführt werden.

Die vorstehenden Umsetzungen sind nach 1 bis 10 Minuten vollständig, wenn sie bei einer Temperatur unter 50 C durchgeführt werden. Falls erforderlich, kann das Reaktipnsgemisch auch län-25 gere Zeit zusammenbleiben, wenn keine Nebenreaktionen auftreten.

2. Eliminierung von Carboxy-Schutzgruppen

30 Die Verbindungen der Formel (I), in der R eine Carboxy-Schutzgruppe ist, können in Verbindungen (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, nach irgendeinem der nachstehend beschriebenen üblichen Schutzgruppen-Abspaltungsverfahren umgewandelt werden.

35

L . J

w ν w w m 9 ψ * 9 ^^ ^^ ■* w * » »«

In der Beschreibung wird die Carboxy-Schutzgruppe manchmal durch den Namen wiedergegeben, der der Gruppe entspricht, welche durch Umsetzung zwischen der Carbonsäure und der zum Schutz der Carbonsäuregruppe eingesetzten Verbindung gebildet wird. Dies dient nur dem Zweck, umständliche Besbhreibungen zu vermeiden. Die Schutzgruppe "R" in einem Rest der Formel -COOR wird also beispielsweise einfach als "Eäter" bezeichnet.

a) Verbindungen (I) mit stark reaktiven Schutzgruppe*! können durch Zusammenbringen mit einer Säure, einer Base, einem Puffer oder einen Ioneniüstauscherharz in wäßriger Lösung von der Schutzgruppe befreit werden. Weniger reaktive Schutzgruppen, wie die Trichloräthyl- oder p-Nitrobenzylgruppe können durch Behandlung mit einer Kombination aus einem Metall und einer Säure oder mit Dithionat oder durch katalytische Reaktion abgespaltet werden.

b) Aralkylester können durch Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator, abgespaltet werden.

c) Aralkylester oder Cyclopropylmethylester können unter Verwendung einer Mineralsäure, von Lewis-Säuren, wie Aluminiumtrichlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid, einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer starken Carbonsäure, wie Trifluoressigsäure, und,falls erforderlich, in Gegenwart eines Kationen-bindenden Mittels abgespaltet werden.

d) Auch andere zur Abspaltung von Carbonsäure-Schutzgruppen bekannte Verfahren können in vorliegender Erfindung angewendet werden.

3. Einführung einer Tetrazolylthiogruppe

Die Verbindungen (I) der Erfindung können durch Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einem 1-substituierten Tetrazol-5-thiol der Formel (III) oder einem re-

3346/75

3346/75-,

aktiven Derivat davon hergestellt werden.

OCH-ArCHCONH^

N N

NH₂CONH I I H H

HS' N

I
CH₂CONH₂

(II) (HD

In den vorstehenden Formeln haben Ar und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen und X ist eine austretende Gruppe. Bevorzugte austretende Gruppen sind Halogenatome und Acyloxygruppen mit hoher Aktivität, wie die Sulfonyloxygruppe. Die be- , vorzugten reaktiven Derivate von Tetrazol-5-thiol sind die
Alkali- und Erdalkalimetallsalze und das Tetraalkylammoniumsalz des Thiols (III).

4. Amidierung
20

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung eines Amins der Formel (IV)

_{m w}

I I ι.

(IV)

COOR CH₂CONH₂

in der R wie vorstehend definiert ist, oder eines reaktiven Derivates davon, mit einer substituierten Essigsäure der Formel (V)

ArCHCOOH

NHCONH₂ (V)

b) Säureanhydrid-Derivate

Die Säureanhydrid-Derivate der Formel (V) können mit dem Amin
(IV) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, einem Oxiran, Amid, feinem
Absorptionsmittel oder dergl. umgesetzt-werden, wobei die
Verbindungen (I) erhalten werden. Die in der Umsetzung verwendeten Säureanhydride schließen symmetrische Anhydride der
Säuren (V) , gemischte Anhydride der Säuren (V) mit entweder
einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, wie einer

anderen Carbonsäure oder Sulfonsäure, intramolekulare Ali-

»■
hydride, wie Ketene, 2-Amino-4-Ar-5-oxazolinone und dergl.

ein.

in der Ar wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktivem | <

Derivat davon, hergestellt werden. k

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (V) karln in |j

unterschiedlicher Weise: gemäß nachstehender Beschreibung in {

Abhängigkeit von der Art der Umsetzungsteilnehmer durch<!e- \

führt werden. '^

a) Freie Säuren «

. I

Das Amin (IV) oder sein Derivat wird mit der in entsprechen- ^

der Weise substituierten Essigsäure (V) oder deren Derivat in ;|

Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie (larbodiimid, |

Carbonyldiimidazol, einem Isoxazoliumsalz, einer Acylamino- {ti

velrbindung, einem Phosphorhalogenid, Cyanursäurehalogenid, ;|

Suifonylchlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder f

Amidase umgesetzt, wobei die Verbindung (I] der Erfindung er- |

halten wird. · i

c Säurehalogenid-Derivate }{

it

Die Säurehalogenid-Derivate der Verbindungen (V) können mit \

dem Amin (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in

/.V : .":":.': 33Α6775__η

^Γ —•-•14 - '

\ 1 Gegenwart eines säurebindenden Mittels der vorstehend unt^r jj b) bezeichneten Art zu den Verbindungen (I) umgesetzt werden. Bei dieser Umsetzung kann ein wäßriges Lösungsmittel verwen-■| det werden.

! ⁵

d) Aktivierte Ester- und Amid-Derivate

Die aktivierten Ester- oder Amid-Derivate der Verbindung (V) werden mit dem Amin (IV) in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen organischen Lösungsmittel, zu den Verbindungen (I) umgesetzt.

Beispiele für die bei dieser Umsetzung verwendeten aktivierten Ester und Amide sind Enolester, Arylester, Ester mit einem Hydroxyheterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, Thiolester, Amide mit einem Heterocyclus, wie Imidazol, Amide rait 2-Alkoxy-l,2-dihydrochinolin, Diacylanilide und Formiminoverbindungen.
20

;■ Andere übliche, an sich bekannte Amidierungsreaktionen kön-' nen zur Herstellung der Verbindungen (I) ebenfalls verwendet werden.

■ 25 in den vorstehend unter 4 (a) bis (d) bezeichneten Reaktionen sind typische reaktionsfähige Derivate der Amine (IV) solche Verbindungen, in denen die Aminogruppe in der 7-Position durch eine Silylgruppe, wie eine Trialkylsilyl- oder Alkoxydialkylsilylgruppe, einen Metall-oxycarbonylrest, einen Alkoxyphosphinylrest oder einen Enaminrest aktiviert ist. Ferner gehören zu den reaktionsfähigen Derivaten der Amine (IV) Verbindungen, in denen die Aminogruppe durch

·■'·! einen 1-Halogenalkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, 1-Halogen- : aralkyliden-, 1-Alkoxyaralkyliden-, 1-Acyloxyaralkyliden-,

'■^{; 35} Alkyliden- oder substituierten Alkenylrest substituiert ist.

5. Schutz der Carboxylgruppe und anderer reaktiver funktioneller Grvppen

Bei der Durchführung verschiedener vorstehend beschriebener Umsetzungen oder bei der Umwandlung der Verbindungen (I) in andere Verbindungen (I) kann in einigen Fällen der Schutz von reaktiven funktionellen Gruppen, die an der beabsichtigten Umsetzung nicht teilnehmen sollen, notwendig sein.

Zu diesem Zweck steht eine Vielzahl üblicher Verfahren zum Schutz solcher Gruppen zur Verfügung. Zu diesem Verfahren ge- · hören beispielsweise die von J.F.W. McOinie Herausg., "Protective Groups in Organic Chemistry", S. 183 ff. Plenum Press, N.Y., 1973; S. Patai, Herausg., "The Chemistry

je of Functional Groups", S. 505ff, Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd. London, 1969; und Flynn,Herausg., "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, N.Y. 1972 beschriebenen. Spezielle Beispiele für den Schutz reaktionsfähiger funktioneller Gruppen sind die Acylierung, Enaminbildung oder Silylierung von Aminogruppen und die Veresterung, Amidierung oder Säure-Anhydridbildung bei Carboxylgruppen.

Die Bezeichnung "Schutz von Carboxylgruppen" bezieht sich auch auf die Veresterung der Carbonsäuregruppe in 4-Stellung zum Zweck der Herstellung von pharmakologisch aktiven Estern. Die Veresterung der Verbindungen (I) mit einer- freien Carbonsäuregruppe kann durch Neutralisation der Säure mit einer Base zur Bildung des Carbonsäuresalzes und Behandlung des letzteren mit einem Säurehalogenid mit dem entsprechenden Esterrest durchgeführt werden.

6. Umsetzungsbedingungen

Die meisten der vorstehend unter den Punkten 1 bis 5 aufgeführten Umsetzungen werden gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 bis 100⁰C, insbesondere zwischen -20 und 5O⁰C 10 Minuten bis 10 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel,

^L J

und falls erforderlich unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Beispiele für Lösungsmittel, die sich zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung eignen, sind: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutylather, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon, Ester, wie Essigsäureäthylester, •Essigsäureisobutylester und Benzoesäuremethylester, Nitro-¹ kohlenwasserstoffe wie Nitromethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Benzonitril, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, organische Basen, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin und Chinolin, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol und Benzylalkohol, Wasser und andere technisch verfügbare Lösungsmittel sowie ihre-Gemische.

Die Endprodukte (I) der Erfindung können aus dem Reaktionsgemisch nach irgend einem oder einer Kombination von üblichen Verfahren, wie Absorption, Eluierung, Destillation, Fällung, Einengung oder Chromatographie nach Entfernung von Verunreinigungen, wie Ausgangsverbindungen, Nebenprodukten und Lösungsmitteln durch übliche Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Waschen, Filtrieren und Trocknen abgetrennt werden.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen (I) der Erfindung sind nachstehend aufgeführt, wobei die D-Isomeren ^⁵ in der 7-Seitenkette besonders bevorzugt sind:

Γ _ *ϊ7* _..■ :. I

ι 7ß- [2- (2-Thienyl) -2-ureidoacetamido] ^a-methoxy-S- (1 moylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3~ cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester.

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]~7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure,

Natriumsalz von 7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamidoJ-7amethoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-t2-(2-Thienyl)-2- ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester, 7ß-[2-(2-Thienyl)-2- ureidoacetamido]-7a-methoxy-2-(1~ carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-i-oxa- ^

3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester, W

7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carbamoyl- |j methyl-IH-tetrazoi-S-yD-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S- · |j

cephem-4-carbonsäure, 1

7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carbamoyl- f

§ methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-S-cephem- |

fei 4-carbonsäure-diphenylmethylester, ίί

Natriunsalz von 7ß- (2-Phenyl-2-ureidoacetamido) -7a-methoxy- f|_;

3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia- ^

1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure, . i',

7ß-[2-(p-Hydroxyphenyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-⁴ . I

(i-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-S-yD-thiomethyl-i-dethici-i- ;·

oxa-3-cephem-4-carbonsäurerdiphenylmethylester und ;,;

7ß- [2- (p-Hydroxyphenyl) -2-ureidoacetamido] -7a~methoxy-3- ;■'

d-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-S-yD-thiomethyl-i-dethiä-i- Ij

oxa-3-cephem-4-carbonsäure, und \\

j ■ \j Natriumsalz von 7ß- [2- (p-Hydroxyphenyl) -2-ureidoacetamido] - [" 7a-methoxy-3-(i-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-S-yl)-thiomethyl- | 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure. Q

Besonders bevorzugte Verbindungen sind: K

-ι

10

15

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-ya-methoxy-S-(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl) -thiomcithyl-i-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

Natriumsalz von 7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7α-¹ methoxy-rS- (1 -carbamoylidethyl-IH-tetrazol-S-yl) -thiometh^l-1 dethia-1-oxa-S-cephem-^-carbonsäure,

7ß- 12- (2-Thienyl) -2-urtiidoacetamido.] -7a-methoxy-3- (1 -cai>bamoylmethyl-1H-tetrazol--5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-l- cephem-4-carbonsäure-p:.valoyloxymethylester_/ 7ß- (2-Phenyl-2-ureidoacetartiido) ^a-methoxy-S- (1 -carbamoylmethyl-IH-tetrazol-S-yD-thioinethyl-i-dethia-i-oxa-a-cephem- 4-carbonsäure und

Natriumsalz von 7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-

1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure. .

20 25

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen erläutert. Dabei sind die Infrarot (IR)- und kernmagnetischen Resonanz-(NMR)-Daten in v(cm~ ) und δ(ppm)-Werten (Kopplungskonstante J in Hz) angegeben. Folgende Abkürzungen werden verwendet: Me =Methyl, Bu = Butyl, Ph = Phenyl, THF = Tetrahydrofuran, DMP = Dimethylformamid, BH = Benzhydryl, PMB = p-Methoxybenzyl, POM = Pivaloyloxymethyl), mM = Millimol, HP-20 = Styroldivinylbenzol-Copolymerisat Diaion HP-20 von Mitsubishi Kasei Co., Ltd., Japan.

30

Herstellung 1

7ß-Amino-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5^Lyl) thiaiethyl -1 -dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester

35

COOBH

COOBH

ta]

[b]

NaS

N N

OCH- NH₂ ' .0

[c] CH₂CONH₂

COOBH

CH₂CONH₂

Die Verbindung der Formel [b] , die aus 16,4 g (30 itiMol) Verbindung [a] in üblicher Weise hergestellt wurde, wird in 60 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 4,8 g Natriumsalz von 1-Carbamoylmethyl-tetrazol-5-thiol der Formel [c] in 20 ml DMF versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser dreimal gewaschen und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureäthylester mit einem Gehalt von 1 % Acetonitril als Laufmittel chromatographiert. Eindampfung dea Eluates ergibt 6,3 g Titelverbindung der Formel [d]. IR(CHCl₃): 3370, 1770, 1710cm"¹.
NMR(CDCl₃): 2, 28 (brs, 2H) , 3,45(s,3H), 4 ,05-4 , 25 (m, 2PT) , 4,42-4,63(m,2H), 4,78(brs,2H), 4,82(s,1H), 6,02-6,45(m,2H), 6,82(s,1H), 7,05-7,68(m,10H).

- 20 1 Beispieli

7 ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-Va-methoxy-S-(1-carba moylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester [Verbindung Nr. 3

Il Il

(D)

CHCONH I

NH I

CO I NH „

N·

[1]

Il

Γ"

CH₀CONH. [2]

COOBH

CH₂CONH₂

521 mg (2x1,64 mMol) Verbindung der Formel [1] werden in 6 mMol DMF gelöst. Diese Lösung wird mit 473 μΐ einer Lösung von Natriurar.ethylat in Methanol (5,2M/1) (1,5 χ 1,64 mMol) unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch mit 1,0 g (1,64mMol) Verbindung der Formel [2] versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 % wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,18 g (98 %) Titelverbindung der For-

··· · ···· · Λ Λ / f* PT 'ΓΙ Γ"

2V-

mel [3] vom F. >140 C erhalten werden.

IR(Nujol). 3458, 3360, 3185, 1779, 1694, 1654, 1599,

1536cm" .

NMR(d6-Aceton) : 3,49(s,3H), 4,16(ABq-A Teil, J=13,5,1H), 4,35(ABq-B. Teil,J=1 3,5,1H) , 4,53(s,2H), 5,12(s,3H), 5,62 (s,2H), 6,13(d,J=9,1H), 6,76-7,70(m,18H), 9,10(s,1H).

Elementaranalyse für C₃₂H₃₁OgN₉S₂.1/3(C₃H₅)₂0,1

CH NS

Ber. (%) 52,16 4,64 16,43 8,36

Gef. (%) 51,85 4,58 16,29 8,42

Beispiel 2

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-i-dethia-i-oxa-3-cephem-4-carbonsäure [Verbindung Nr. 4]

Cu

OCH

[3]

CHCONH

NH

co

NH,

COOH

CH₂CONH₂

[4]

1,12 g in Beispiel 1 erhaltener Diphenylmethylester [3] werden in 8 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 3 ml Anisol und 3 ml Trxfluoressigsäure unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen, wobei 900 mg Carbonsäure [4] als Pulver erhalten werden.

- 2*2* -

IR(NuJoI): 3310, 3180, 1775, 1680cm .

NMR(CD₃OD): 3,50(s,3H), 4,23s,2H), 4,47(s,2H), 5,06(s,1H}, 5,13(s,2H), 5,71(s,1H), 6,88-7,39(m,3H).

Beispiel3

Natriumsalz von 7ß-[2~(2-ThienyL)-2-ureidoacetamido]-7<x-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-

1-dfithia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure [Verbindung Nr. 5]. 10

¹⁴¹

900 mg im Bespiel 2 erhaltene Carbonsäure [4] werden in wäßriger Natriumbicarbonatlösung aus 120 mg Natriumbicarbonat und 15 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäureäthylester zur Entfernung unlöslicher Verunreinigungen gewaschen. Dann wird die wäßrige Schicht lyophilisiert , wobei das gewünschte Natriumsalz der Formel [5] erhalten wird. Ausbeute: 791 mg = 87,6 % bezogen auf die Verbindung [3]. IR(KBr): 3355, 1769, 1637(br), 1601,1520cm"¹.

ml2:15600), 269( : 10500)nm.

Ul Cl A

NMR(D₂O: Ext.TMS): 3,96(s,3H), 4,52(ABq-A Teil, J=13,5, IH), 4,68(ABq-B Teil, J=13,5,1H), 4,69(ABq-ATeU, J=16,5,iH)_r 4,88(ABq-B Teil, J=16,5,1H), 5,57(s,1H), 5,73(s,2H)_r 6,ob(s,1H), 7,40-7,90(m,3H).

[α]ρ³'⁵: -53,3°^0,9(σ=1,004, H₃O).

Elementaranalyse für C₁₉H₃₀OgN₉S₂Na-I^H₂O 35

	(%)	36	C	3	H	20	N	1	0	S
Ber.	(%)	37	,79	3	,80	19	,32	1	0	,34
Gef.		,04	,86	,97		,27

1 g Natriumsalz [5] wird in 4 ml destilliertes Wasser unter sterilen Bedingungen gelöst. Die Lösung kann zweimal am Tag zur Behandlung von durch Staphylococcus aureus verursachten Infektionen an Patienten verabreicht werden. Die Mindesthemmkonzentration des Salzes [5] bei Streptococcus pyogenes beträgt höchstes 0,1 μ9/πι1, gemessen gemäß Standardverfahren von Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Japan Society of Chemotherapy)

Beispiel 4

Alternatives Verfahren zur Herstellung der Carbonsäure der Formel [4]

(D) OCH. CHCONH.. '

t3]

NH

CO

NH,

COOH

CH₂CONH₂

14]

9,70 g (13,22 mMol) pulverförmiger Diphenylmethylester Öer Formel [3] wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 5,45 g (3 χ 13,22 mMol) Aluminiumchlorid, 30 ml Anisol und 80 HnI Nitromethan unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in wäßrige Natriumbicarbonatlösung aus 22,2 g Natriumbicarbonatt und 150 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene Aluminium-⁵ hydroxid wird durch Hyflo Supsr CeI. abfiltriert. Der liluminiumhydroxidkuchen auf dem Filter wird dreimal mit j4. 150 ml Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereinigt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Essigsäureäthylester und dann einmal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Wasser auf 100 ml verdünnt und mit 10 % Salzsäure auf pH 2,2

eingestellt. Nach En:färbtng mit Aktivkohle wird die Lösuno' unter vermindertem Druck entgast und über 160 ml HP-20 chr< >matographiert. Die mit 20 bis 40 % Aceton/Wasser eluierten Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons eingedampf■;. Die verbliebene wäßrige Schicht wird lyophilisiert, wobei die gewünschte Carbonsäure (4i erhalten wird. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind mit denjenigen von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 5

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester [Verbindung Nr. 6]

[5]

CH₂CONH₂

300 mg (0,51 mMol) in Beispiel 3 erhaltenes Natriumsalz werden in 3 ml DMF gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann mit 160 mg (2 χ 0,51 mMol) p-Methoxybenzoylchlorid und 200 mg (2,6 χ 0,51 mMol) Natriumjodid versetzt und das- Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylethylketon extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 5 % wäßrige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.

ι Der Rückstand wird über Kieselgel (Wassergehalt 10 %) chromatographiert. Die mit Methyläthylketon und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (10:1) eluierten Fraktionen § werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene |

eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol und Diäthyl- ® äther digeriert, wobei die Titelverbindung der Formel [6]
als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 193 mg (55 %) vom
F. 128 bis 131°C.
IR(KBr): 3440, 3360, 3200, 1781, 1690, 1660, 1612, 1516cm"¹.

^ÜV(^max^{H): 228(t :27800}>' 275 (f· : 11500), 280(£: 11800)nm.
NMR(d-Aceton): 3,42(s,3H), 3,78(s,3H), 5,12(ABq-A Teil,
J=13,5,1H), 4,41(ABq-B Teil,J=13,5,1H), 4,51(s,2H), 5,07

(S,1H), 5,15(s,2H), 5,23(s,2H), 5,55(s,2H), 6,05(d,J=9,1H), |

6,16-7,49(m,10H), 8,90(s,1H). 'I

[a]£ ' : -86,2^1,3(0=1,006, MeOH). ■ , j§!

Elementaranalyse für C₂₇H₂₉O₉N₉S₂.1/2H₂O _ . f|

Ber.: 46,54 4,34 18,10 9,20 i

Gef.: 46,41 4,49 18,01 8,92 |

'1

Der so erhaltene p-Methoxybenzylester [6] ergibt bei Behänd- I;

lung in Beispiel 4 beschriebenen Weise die entsprechende "■}

Carbonsäure der Formel [4] . ,■',

Beispiel6

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl) -thiom.ethyl-i-dethia-1·
oxa-3-cephera-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
[Verbindung Nr. 7] .

^L J

(D) OCH-

S' ^CHCONH^ ! ^J O

[5]

CH_nCONH_n

- . ■ ^{2 Ä}

10 CH₂-O-C-C(CH₃)

■:? · o

■■3

S [7]

400 mg (0,68 κιΜοΙ) in Beispiel 3 hergestelltes Carbonsäure-Natriumsalz werden in 4 ml DMF gelöst. Unter Eiskühlung ; wird die DMF-Lösung mit 189 \xl (1,5 χ 9,68 mMol) Pivaloyl-

■ oxymethyljodid versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in

' _o- Wasser gegossen und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 % wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,-über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel gereinigt. Die mit Methyläthylketon eluiorton Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeca-pft. Der Rückstand wird mit Methanol/Diäthylather digeriert, wobei die Titelverbindung [7] als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 317 mg (68,4 %) vom F. 134 bis 137°t:.

IR(KBr): 3425, 3360, 3200, 1783, 1747, 1692, 1658, 1530bm"¹. UV ( ^°^H) : 232 ( : 151 00), 283 ( :9800)nm. NMR(d-Aceton) : 1,2o(s,9H), 3,45 (s,3H), 4,14(ABq-A Teil,J=13,5,1H), 4,46(ABq-B Teil, J=13,5,1H), 4,55(s,2H), 5,10(s,1H), 5,19(s,2H), 5,60(s,1H), 5,87 (ABq-A Teil, J=6,1H), 6,03(ABq-B Teil, J=6,1H), 6,72-7,45(m,7H), ■;\ 8,7C(brs,1H) , 9,01 (S

λ; Ίν

- 27 -

I⁴'⁵'. -64,1°+ 1,0(C=I,014, MeOH).

Elementaranalyse für

o^N9^S2*

Ber.
Gef.

43,46 43,47

4,67 4,72

18,25
18,10

9,28 9,22

Beispiel

7ß~ (2-Phenyl-2-ureidoacetamido) -■/a-methoxy-3- (1 -carbamoyl-10 methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiometl:.yl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure [Verbindung Nr. 15], ihr Diphenylmethylester [Verbindung Nr. 14] und ihr Natriumsalz [Verbindung Nr. 16].

Teil A

Teil 3

CHCOOH

NH

CO

■I

NH „

SOCl-

[8]

COOBH

[10]

OCH.

H.

"V^^U

COOBH

CH₂Cl

[H]

NH₂-HCl

[9]

PCI,

-•28 -'

Teil C

(D) OCH,

[11]

Teil D Ν"—

NaS' N I

[12]

Teil E

CH-CONH
[13] ^Z

[14]

AlCl

Teil

[15]

NaHCO

CH₂CONH₂ CH₂CONH₂ CH₂CONH₂

-'■29 -

Teil Ά 4,6 g (1,3 χ18,28 mMol) Verbindung der Formel [8] werden in 120 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird dann bei -10⁰C mit 1,33 ml (1,3 χ 18,28 mMol) Thienylchlorid versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser

,1

.Temperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird Diäthyläther zu dem Gemisch zugesetzt und die ausgefallene Verbindung der Formel [a] gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Diese Verbindung ist bekannt.

Teil B 10,0 g (18,28 mMol) Verbindung der Formel [10] werden in 85 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Eiskühlung mit 2,66 ml (1,8 χ 18,28 mMol) Pyridin und 6,09 g (1,6 χ 18,28 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt und das Gemisch wird bei. Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -50 C abgekühlt und mit 67 ml auf -40°C gekühltes Methanol versetzt. Das Gemisch wird nun 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Dann wird das Gemisch erneut auf -50 C abgekühlt und mit 26 ml 5,2 M/L (7,4 χ 18,28 mMol) Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 5 % wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Schicht wird filtriert. Das Filtrat wird mit 2,47 ml (2 χ 18,28 mMol) Propylenoxid versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa 80 ml eingeengt. Dabei wird eine Lösung der Verbindung der Formel [11] in Methylenchlorid erhalten.

Teil C Die vorstehend in Teil B erhaltene Lösung wird mit 50 ml DMF und 2,47 ml (2 χ 18,28 mMol) Propylenoxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf -50 C abgekühlt una mit 5 g (1,3 χ.18,28 mMol) vorstehend in Teil A erhaltene Verbindung [9] versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter Eis-

25 30

kühlung wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid gegossen. Das Gemisch wird mit 5 % wäßrige Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel gereinigt. Die mit Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen werden vereinigt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei die Verbindung der Formel [12] erhalten wird. Ausbeute: 345 g (31,3 %, bezogen auf Verbindung [10]). IR(CHCl₃): 3460, 3360, 3170, 1782, 1725, 1670, 1650 cm"¹.

Teil D 630 mg (1,2 χ 3,3 mMol) Verbindung der Formel [131 werden in 4 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 700 μΐ (1,1 χ 3,3 mMol) 5,17M/L Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt und das Gemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch nacheinander mit einem Stück Trockeneis und 2 g (3,3 mMol) Verbindung [12], gelöst in 6 ml DMF versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 % wäßrige Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel (Wassergehalt: 10 %) gereinigt. Die mit Methyläthylketon eluierten Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton/Diäthyläther digeriert, wobei die Titelverbindung der Formel [14] als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 1,61 g (67 %).

IR(Nujol): 3430, 3340, 3170, 1775, 1684, 1645Gm"¹.

NMR(d-Aceton): 3,45(s,3H), 4,22(m,2H), 4,43(brs, 2H), 5,06 (s,1H), 5,10(s,2H), 5,56(s,2H), 5,91(d,J=8,1H), 6,91-7,69 (m,18H), 9,04(s,1H.

Teil E 880 mg (3 χ 2,2 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid wird in einem Gemisch aus 5 ml Anisol und 13 ml Nitromethan

r '.::!·..'=■ J '::!="■:·■= 33Α6775

— 31— ·»»··« I

gelöst. Unter Eiskühlung wird das Gemisch mit 1,6 g (2,2 mMol) pulv-visierte Verbindung [14] Versetzt und das erhaltene Gemisc.\ 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine wäßrige Lösung aus 3,7 g (20 χ 2,2 mMol) Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und die wäßrige Schicht vom Filtrat abgetrennt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Nach Zugabe von Methylethylketon wird die wäßrige Schicht mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Kochsalz gesättigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst. Durch Zugabe von Diäthylather zu der Lösung scheidet sich die gewünschte Carbonsäure der Formel [15] als Pulver aus. Ausbeute: 634 mg (51%).
IR(KBr): 3440, 3360, 3200, 1779, 1688, 1525cm"¹.

: 273(£ :10500)nm.
NMR(d6-DMSO): 3,35(s,3H), 3,6-4,6(m,8H), 5,03(s,1H), 5,o7 (s,2H), 5,47(s,1H), 5,67(bs,1H), 7,2-7,6(m,5H), 7,87(s,1H), 9,30(s,1H).

[a]_D ⁵ -89,0°+1,3(c=1,008, MeOH).
Elementaranalyse für C-..H O₀N S.

CH NS

Ber. (%): 44,96 4,55 21,35 5,48

Gef. (%): 44,91 4,13 22,45 5,71

Teil F 470 mg (0,84 mMol) vorstehend"erhaltene Carbonsäure (15) werden in einer wäßrigen Lösung von 67 mg (0,95 χ 0,84 mMol) Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser gelöst. Lyophilisierung der erhaltenen Lösung ergibt das Natriumsalz der Formel [16].

IR(KBr): 3425, 3369, 3200, 1768, 1689, 1659, 1600, 1525cm"¹.

UV(A°): 270(t: 10900) nm.

NMR(D₂O: Ext.TMS), 3,93(s,3H), 4,43-4,85(m,4H), 5,52 (s,1H), 5,70(s,2H), 5,78(s,1H), 7,88(s,5H).

.V ν.·'·!··":.·; 33Α6 /75.

1 [α]^ : -62,1+1,0(c=1,006, E Elementaranalyse für ^C2i^H22^C

C H Ber. (%): 40,71 4,23

5 Gef. (%): 40,92 4,09

N	S
20,35	5,18
20,05	5,38

Beispiel

7ß-[2-(p-Hydroxyphenyl)-2-ureido-acetamido]-Ta-(1-carbamoylmethyl-iH-tetrazol-S-yl]-thiomebhyl-1-dethia-1-10 oxa-3-cephem-4-carbonsäure [Verbindung Nr. JO], ihr Diphenyl methylester [Verbindung Nr. 19] und ihr Natriumsalz [Verbindung Nr. 21].

Teil A

V\^lD)

CHCOOH

NH

CO

[17']

SOCl.

HO-

CH₃CN

-CH' — / \

[17]

.HCl

, Teil Ό

[17]

[H]

Teil C

[18]

[13]

(D)

HO-/' y-CHCONH

VZZZ-/

OCH.

CH₂CONH₂

·: 33467/5

- 33 -

Teil D

HO-

OCH

AlCl

[19]

-CHCONH

[20]

Teil-E

HO

NaHCO.

[20]

(D) OCH _ CHCONH ' ^J O

NH I I CO O ^

COONa

[21]

Teil A 2,88 g (1,5 χ 9,14 mMol) Ausgangsverbindung der Formel [17'] werden in 30 ml Acetonitril suspendiert. NachZugabe von 1,2 ml (1,2 χ 1,5 χ 9,14 mMol) Thionylchlorid bei -20⁰C wird die Suspension 30 Minuten gerührt. Durch •Zugabe von Petroläther/Diäthyläther (1:1) zu dem Reaktionsgemisch fällt die bekannte Verbindung der Formel [17] aus.

Teil B Eine Lösung der Verbindung [11], hergestellt aus 5,0 g Verbindung [10] nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil B, in Dichlormethan wird auf -50°C abgekühlt und mit 50 ml DMF, 1,27 ml (2 χ 9,14 mMol) Propylenoxid und etwa 3g vorstehend erhaltene Verbindung [17] versetzt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Wasser und Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromato-

- 34 -

graphisch über Kieselgel (Wassergehalt: 10 %) gereinigt. Die mit Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Verbindung [18] wird so als Rückstand erhalten. Ausbeute: 781 mg j (13,8 %).

IR(Nujol): 3430, 3330, 3170, 1778, 1723, 1645cm"¹. NMR(d-Aceton): 3,47(s,3H), 4,42(s,2H), 4,43(ABq-A Teil, J=12,1H), 4,53(ABq-B Teil,J=12,1H), 5,13(s,1H), 5,64(s,iH), 6,03(d,J=8,5,1H), 6,70-7,63(m), 6,93(s,1H), 8,43(s,1H), 9,43 (s

Teil C 298 mg (1,5 χ 1,25 mMol) Verbindung der Formel [13] werden in 3 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 3,14 \il, (1,3 χ 1,25 mMol) 5,17 M/L Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch nacheinander mit einem Stück Trockeneis und 775 mg (1,25 mMol) Verbindung [18], gelöst in 3 ml DMF, versetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird mit 5 % wäßrige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; über wasserfreiem Magnesiumsulfut getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton/Diäthyläther digeriert, wobei die Carbonsäure-Titelverbindung der Formel [19] als Pulver erhalten wird. Ausbeute: 868 mg (93,3 %).

IR(Nujol). 3425, 3330, 3180, 1775, 1690, 1650cm"¹. NMR(d-Aceton): 3,47(s,3H), 4,19(ABq-A Teil, J=12,1H) , 4,32 (ABq-B Teil, J=12,1H), 4,47(s,2H), 5,08(s,1H), 5,13 (s,2H), 5,52(8,2H), 5,73(d,J=7,5,1H), 6,68-7,97(m) 6,92(s,1H), 8,38(s,1H), 8,81(s,1H).

Teil D 456 mg (3 χ 1,14 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid mit einem Gemisch aus 3 ml Anisol und 7 ml Nitromethan gelöst, unter Eiskühlung wird die Lösung mit 854 mg (1,14 mMol) pulverisierte Verbindung [19] versetzt und das Gemisch

- 35 -

30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Die wäßrige Schicht wird vom Filtrat abgetrennt, mit Essigsäureäthylester gewaschen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die saure wäßrige Schicht wird auf eine mit HP-20 gefüllte Säule aufgebracht. Die mit 40 % wäßrigem Aceton eluierten Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons eingedampft und der erhaltene Rückstand lyophilisiert. Dabei wird die Carbonsäure-Titelverbindung [20] erhalten. Ausbeute: 499 mg (76 %).

IR(KBr): 3350, 1775, 1687, 1654. 1612, 1513cm"¹. UV(r\^Me0H): 227,5 (£: 16600), 274(e :11400) nm.

IU el X

NMR(d-DMSO): 3,33(s,3H), 4,00-4,45(m,4H), 5,01(s,1H), 5,06(s_f2H) 5,33(d,J=8,5,1H) , 5,60(s,2H), 6,69 (A^q-A Teil; J=9,2H), 7,17(A₂B₂Q-B Teil, J=9,2H), 7,54(brs,1H), 7,89(brs,iH) , 9,15(s,1H).

[a]p⁴: -98,0⁰J₁ 1,4(c = 1,003, MeOH).

Elementaranalyse für C..H ,0 N.S.2H.0 20

Ber.: (%): 41,10 4,44 20,55 5,23 Gef.: (%) 41,17 4,44 20,24 5,08

Teil Ξ 400 mg (0,71 mMol) vorstehend erhaltene Carbonsäure (20] werden in einer Lösung aus 54 mg (0,9 χ 0,71 mMol) Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser gelöst. Lyophilisierung der erhaltenen Lösung ergibt das Natriumsalz der Formel [21]. IR(KBr): 3360, 1769, 1688, 1653, 1605, 1513cm"¹. UV(A_m2^): 226 U: 15300), 270 (^ :10800)nm. NMR(D₂O. Ext.TMS): 3,92(s,3H), 4,53(ABq-innerhalb des A Teil, 1H), 4,60(ABq-A Teil, J=18,1H), 4,70(ABq-innerhalb des B Teil,1H), 4,79(ABq-B Teil,J^18,1H), 5,50(s,iH), 5,70(s,2H), 7,32(A₂B₂q-A Teil,J=9,2H), 7,76(A₂B₂q-B Teil,J=9,2H).

₂
Elernentaranalyse für C₂₁H₂₂O₉N₉SNa. 1

Ber. (%	) : 40	C ,52	3	H ,98	20	N ,26	5	S ,15
Gef. (%	) 40	,87	4	,16	20	,07	5	,06

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Beispiel

Anderer Herstellungsweg für die Verbindung [3]

(D)

CH'

[d]

N-

[22]

NH₂-HCl

412 mg in Herstellungsbeispiel 1 hergestellte Verbindung [d] werden in 3 ml Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird rr.it der Verbindung der Formel [22] , die durch Umsetzung von 366 mg D-2-(2-Thienyl)-2-ureidoessigsäure mit 180 μΐ Thionylchlorid in 3 ml Acetonitril hergestellt wurde, 3 ml DMF und 2 ml Propylenoxid versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde bei -5 bis -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann nacheinander mit Wasser, 5 % wäßrige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch übeii Kieselgel gereonigt, wobei die gewünschte Verbindung der Formel [3] erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten des Produktes sind mit denen in Beispiel 1 erhaltenen, identisch.

Claims (4)

Patentansprüche

1.) 7ß-Ureidoacetamido-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I

OCH

ArCHCONH. ! ^J .0 !

H-NCONH

COOR

CH₂CONH₂

(Ϊ)

in der Ar eine Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder Thienylgruppe und R ein Wasserstoff- oder Leichtmetallatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe darstellen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ar eine Phenyl- oder Thieny!gruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Dipheny!methyl-, p-Methoxybenzyl-, Acetoxy-

methyl-, i-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet.

$

4. Eine der Verbindungen:

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-

(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-ca:rbonsäure,

Natriumsalz von 7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7amethoxy-3-(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-[2-(2-Thienyl)-2-ureidoacetamido]-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Pivaloyloxymethylester, 7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)-7cx-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure und

Natriumsalz von 7ß-(2-Phenyl-2-ureidoacetamido)-7a-methoxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-y1)-thiomethyl-1-dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, in denen die Seitenkette in 7-Stellung in der D-Form vorliegt.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Amidierung von 7ß-amino-7a-meth-

oxy-3-(1-carbamoylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivatender allgemeinen Formel IV

^I Γ ^l ^{N N}

Il I ■ . ι ■

(IV)

COOR CH₀CONH₀ 2 2

15 25

334677S_n

in der R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon, mit Ureidoessigsäure der allgemeinen Formel V

ArCHCOOH

I (V)

NHCONH₂

in der Ar wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Substitution von 7ß-Ureidoacetamido-7a-methoxy-3-halogenmethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel II

ArCHCONK

I
NH₂CONH

'CH₂X 20

COOR

in der Ar und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine austretende Gruppe bedeutet, mit 1-Carbamoyloxymethyl)-"IH-tetrazol-5-vlthiol der Formel III

N N

N (III)

HS" ^"

CH₂CONH₂

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemaß Anspruch 1 durch Methoxylierung von 7ß-Ureidoacetamido-3-(i-carbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-S-cephem^-carbonsäure-Derivaten der

Formel VI

ArCHCONH

COOR

(VI)

in der Ar und R wie in Anspruch 1 definiert sind, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem N-Halogenierungsmittel, einem Halogenwasserstoff-bindenden Mittel und Methanol.

9. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Formel I oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Base umsetzt.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.

11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

12. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5 zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.

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