JP3273805B2 - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は消炎鎮痛外用剤に関し、
詳しくは、薬効成分として非ステロイド系及び／又はス
テロイド系消炎鎮痛薬物を含む消炎鎮痛外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】現在市販されている非ステロイド系消炎
鎮痛外用剤（薬効成分としてインドメタシン、ケトプロ
フェンなど非ステロイド系消炎鎮痛薬物を含むもの）及
びステロイド系消炎鎮痛外用剤（酢酸ヒドロコルチゾン
やプレドニゾロンなどのステロイド系消炎鎮痛薬物を含
むもの）には、水性ゲル軟膏剤、溶液剤、クリーム剤、
テープ剤などがある。溶液剤はその使用性、簡便性の良
さから、クリーム剤は、保湿などの付随した感触の良さ
から、また、テープ剤は薬物の徐放化という利点から使
用されている。

【０００３】その中でもゲル軟膏剤は、特に経皮吸収性
が優れていることから非ステロイド系及びステロイド系
消炎鎮痛外用剤の剤型として広く使用されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら前述のよ
うなゲル軟膏剤は、薬効成分である非ステロイド系消炎
鎮痛薬物やステロイド系消炎鎮痛薬物の溶解性、経皮吸
収性の向上を目的として多量の低級アルコール（エタノ
ール、イソプロパノールなど）及び多価アルコール（プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、
ポリエチレングリコール４００など）を必須成分として
含有しているため、皮膚に対する刺激性という安全性面
から問題がある。

【０００５】また、このゲル軟膏剤を皮膚に塗布したと
き通常は塗布面を密封するという手段を採らないため、
基剤中の低級アルコールは直ちに揮散し、薬効成分の結
晶が折出するという問題があるし、またその結果、薬効
成分の経皮吸収性が妨げられるという問題もある。

【０００６】一方、経皮吸収促進剤の配合によって薬効
成分の経皮吸収性向上を目指した研究も行なわれてい
る。経皮吸収促進剤としては、ジメチルスルフォキシド
（ＤＭＳＯ）やジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）など
が知られている。しかし、薬効成分を有効的に経皮吸収
させるには、多量の経皮吸収促進剤の添加が必要なの
で、前記アルコール類と同様、経皮吸収促進剤の皮膚に
対する刺激性などの安全性面から問題があり、また経皮
吸収促進効果において満足できるものとは言えず、未だ
実用化に至っていないのが現状である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】以上のような状況におい
て、本発明者らは上記問題点を解決するため種々検討し
た結果、消炎鎮痛薬物に特定の基剤成分を配合して油相
が連続相の油性混合物からなる剤型を形成すれば、経皮
吸収性、安全性、安定性に優れた消炎鎮痛外用剤が得ら
れることを見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、 薬効成分として非ス
テロイド系及び／又はステロイド系消炎鎮痛薬物と、基
剤成分として外用剤全量に対して７０重量％以上の液体
脂及び固体脂とを含有する消炎鎮痛外用剤を提供するも
のである。

【０００９】本発明の外用剤に薬効成分として使用され
る消炎鎮痛薬物としては、非ステロイド系のものでは例
えば、インドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸
グリコール、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム
酸、ブフェキサマック、イブプロフェン、ザルトプロフ
ェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプ
ロフェンアキセチル、フェンブフェン、メフェナム酸、
ピロキシカム、アンピロキシカム、リシプフェン、テノ
キシカム、フェルビナク、オルセノンなどが挙げられ
る。

【００１０】また、ステロイド系のものでは例えば、ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロ
ン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルメタゾン、フル
オシノニド、ベクロメタゾン、フルオシノロン、フルオ
メトロン、フルドキシコルチド、モメタゾン、クロベタ
ゾン、クロベタゾール及びこれらステロイドのエステル
（酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等）、ケタール、アセ
タール及びヘミアセタール誘導体などが挙げられる。

【００１１】本発明の外用剤に基剤成分として使用され
る液体脂としては、トリグリセライド、液状脂肪酸エス
テル、液状炭化水素などが、また固体脂としては固形ト
リグリセライド、固形脂肪酸エステル、固形炭化水素な
どがある。

【００１２】液体脂としてのトリグリセライドは、飽和
脂肪酸（Ｃ8〜Ｃ19）トリグリセライド、不飽和脂肪酸
（Ｃ8〜Ｃ19）トリグリセライド、直鎖脂肪酸（Ｃ8〜Ｃ
19）トリグリセライド、分岐脂肪酸（Ｃ8〜Ｃ19）トリ
グリセライド等が挙げられるが、医薬用外用剤や化粧料
に用いられるものであれば問題ない。

【００１３】液体脂としての脂肪酸エステルは、ミリス
チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステ
アリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オ
クチルドデシル、オレイン酸オレイル、ジメチルオクタ
ン酸ヘキシルデシル、乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチ
ル、フタル酸ジブチルなどが挙げられる。

【００１４】液体脂としての炭化水素は、流動パラフィ
ン、スクワレン、スクワラン、プリスタン等が挙げられ
る。固体脂としてのトリグリセライドは、カカオ脂、パ
ーム脂、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、牛脂、豚脂、
硬化油、硬化ヒマシ油、ラノリン脂肪酸トリグリセライ
ド等が挙げられる。

【００１５】固体脂としての脂肪酸エステルは、ミツロ
ウ、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、水添ラノリ
ン、硬質ラノリン、カンデリラロウ等が挙げられる。固
体脂としての炭化水素は、ワセリン、パラフィン、オゾ
ケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、
ポリエチレン粉末等が挙げられるが、医薬用外用剤や化
粧料に用いられるものであれば問題ない。

【００１６】本発明の消炎鎮痛外用剤は、基本的には消
炎鎮痛薬物の１種以上と、固体脂の１種以上と、液体脂
の１種以上とを配合することによって製造される。ここ
で、消炎鎮痛薬物の配合量はその種類によって異なる
が、一般に外用剤全量に対して０．００１〜５重量％
（以下、単に「％」と記す）であることが好ましい。

【００１７】また、液体脂と固体脂との合計量は、それ
らの種類や剤型の種類（又は好ましい固さ）によって異
なるが、一般に外用剤全量に対して７０％以上、好まし
くは７０〜９９％である。この合計配合量が７０％未満
では、消炎鎮痛薬物の経皮吸収性の顕著な増加は期待で
きず、また安定性、安全性の面でも好ましいものが得難
い。

【００１８】尚、外用剤中における各種成分別の配合量
としては、脂肪酸エステルについては５〜８０％、好ま
しくは２０〜５０％、トリグリセライドについては５〜
７０％、好ましくは２０〜４５％、また、炭化水素につ
いては５〜６０％、好ましくは１０〜２０％の範囲が好
適であり、一方、外用剤中に含まれる水分量について
は、剤型（例えば無水軟膏、Ｗ／Ｏ軟膏）によっても異
なるが、一般に０〜３０％の範囲である。

【００１９】本発明の消炎鎮痛外用剤には前記成分に加
えて必要に応じて保湿剤、乳化剤、酸化防止剤、防腐
剤、キレート剤、香料等を適宜配合することができる。
保湿剤としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、エチレングリコール、１，４−ブチレングリコー
ル、ジグリセリン、トリグリセリン等のポリグリセリ
ン、グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、
フラクトース、スレイトール、エリスリトール、澱粉分
解糖等が挙げられる。

【００２０】乳化剤としては、ソルビタンセスキオレー
ト、デヒムルスＦ、グリセリンモノオレート、グリセリ
ンジオレート、ソルビタンモノオレート等が挙げられ
る。酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、
ピロ亜硫酸ナトリウム、アセトンソジウムビサルフェー
ト等が挙がられる。

【００２１】防腐剤としては、ｐ−オキシ安息香酸のメ
チル、エチル、プロピル、ブチルエステル（以下それぞ
れメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンという）、ｏ−フェニルフェノー
ル、デヒドロ酢酸及びその塩及びｐ−クレゾール、ｍ−
クレゾール、ｐ−クロール−ｍ−キシレノール等を使用
することができる。

【００２２】キレート剤としては、ＥＤＴＡ（エチレン
ジアミンテトラ酢酸）、チオグリコール酸、チオ乳酸、
チオグリセリン等を使用することができる。また、本発
明の消炎鎮痛外用剤にはクエン酸、乳酸、酒石酸等を添
加してｐＨを調節することが好ましい。調節すべきｐＨ
は、製剤の安定性に基ずいて決定されるが、通常中性な
いし弱酸性とすることが好ましい。

【００２３】さらに、本発明の消炎鎮痛外用剤には、抗
性物質、抗ヒスタミン剤、殺菌剤、ビタミン類を１つ以
上組み合わせて配合することもできる。

【００２４】

【作用】本発明の消炎鎮痛外用剤は、基剤成分として液
体脂と固体脂とを併用することにより、油相が連続相で
ある油性混合物として得られる。このような油性混合物
からなる外用薬の剤型は、溶液、ゲル、クリーム、軟膏
のいずれであってもよい。

【００２５】またクリームは、Ｗ／Ｏクリームであり、
軟膏はＷ／Ｏ軟膏、無水軟膏のいずれであってもよい。
ゲルとしてはポリエチレン−マイクロクリスタリンワッ
クス系ゲルが好ましい。ここで、ポリエチレン−マイク
ロクリスタリンワックス系とは、パラフィンやワセリン
を実質的に含まず、固体脂炭化水素の中からポリエチレ
ン及び／又はマイクロクリスタリンワックスのみを使用
するゲル剤型をいう。

【００２６】これらの剤型において、液体脂と固体脂と
の混合系は、皮膚に対する刺戟性もなく、また経時変化
もなく、非ステロイド系及びステロイド系消炎鎮痛薬物
の経皮吸収性向上に寄与する。

【００２７】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００２８】

【実施例１〜４】本発明の実施例として、インドメタシ
ンを薬効成分として含む消炎鎮痛外用剤について説明す
る。 ＜製法＞表１に記載の各成分を混合し、オイルゲル状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。

【００２９】

【表１】

【００３０】一方、本発明に対する比較例として、イン
ドメタシンを含むＯ／Ｗ型クリーム状、ゲル状、溶液状
の各消炎鎮痛外用剤を製造し、比較例１〜３とした。

【００３１】（比較例１）下記成分を混合し、Ｏ／Ｗ型
クリーム状の消炎鎮痛外用剤を製造した。ホ゜リオキシエチレン (20)ソルヒ゛ットモノステアレート 5g セタノール 5g 流動パラフィン 30g メチルパラベン 0.2g ブチルパラベン 0.1g インドメタシン 1g 精製水 58.7g

【００３２】（比較例２）下記成分を混合し、ゲル状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。 アジピン酸ジイソプロピル 10g プロピレングリコール 5gホ゜リオキシエチレン (60)ソルヒ゛ットモノステアレート 4g ハイビス14 0.2g ジイソプロパノールアミン 0.05g インドメタシン 1g 精製水 79.75g

【００３３】（比較例３）下記成分を混合し、溶液状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。 プロピレングリコール 99g インドメタシン 1g

【００３４】＜薬効成分の経皮吸収試験＞上記実施例及
び比較例の消炎鎮痛外用剤の、薬効成分の経皮吸収性を
拡散セル試験法により調べた。 除毛したモルモット背
部から皮膚を摘出し、この皮膚をシンク（Ｓｉｎｋ）タ
イプの拡散セルに装着し、ドナー側に各実施例の外用剤
（検体）を塗布し、レセプター側にはｐＨ７．４のリン
酸緩衝生理食塩水を用い、３７℃の恒温状態でレセプタ
ー側より一定量サンプリングし、高速液体クロマトグラ
フィーによりレセプター側に経皮透過してきたインドメ
タシンの量を経皮吸収量として定量した。４８時間後の
経皮吸収率を表２に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】この結果より明らかなように、本実施例の
消炎鎮痛外用剤は、比較品に比べてインドメタシンの経
皮吸収率を促進させる効果に優れている。

【００３７】

【実施例５〜８】次に、本発明の実施例として、薬効成
分としてプレドニゾロンを含む消炎鎮痛外用剤について
説明する。 ＜製法＞表３に記載の各成分を混合し、オイルゲル状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。

【００３８】

【表３】

【００３９】一方、本発明に対する比較例として、プレ
ドニゾロンを含むＯ／Ｗ型クリーム状、ゲル状、溶液状
の各消炎鎮痛外用剤を製造し、比較例４〜６とした。

【００４０】（比較例４）下記成分を混合して、Ｏ／Ｗ
クリーム状の消炎鎮痛外用剤を製造した。ホ゜リオキシエチレン (60)ソルヒ゛ットモノステアレート 5 g セタノール 5 g 流動パラフィン 30 g メチルパラベン 0.2g ブチルパラベン 0.1g プレドニゾロン 1 g 精製水 58.7g

【００４１】（比較例５）下記成分を混合し、ゲル状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。 アジピン酸ジイソプロピル 10g プロピレングリコール 5gホ゜リオキシエチレン (60)ソルヒ゛ットモノステアレート 4g カルボキシビニルポリマー 0.2g ジイソプロパノールアミン 0.05g プレドニゾロン 1g 精製水 79.75g

【００４２】（比較例６）下記成分を混合し、溶液状の
消炎鎮痛外用剤を製造した。 プロピレングリコール 99g プレドニゾロン 1g

【００４３】＜薬効成分の経皮吸収試験＞実施例１〜４
と同様にして、プレドニゾロンの経皮吸収量を求めた。
４８時間後の経皮吸収率を表４に示す。

【００４４】

【表４】

【００４５】この結果から明らかなように、本実施例の
消炎鎮痛外用剤は、比較品に比べてプレドニゾロンの経
皮吸収率を促進させる効果に優れている。

【００４６】

【００４７】

【００４８】

【００４９】

【００５０】

【００５１】

【００５２】

【００５３】

【００５４】

【００５５】

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】

【００６０】

【００６１】

【００６２】

【００６３】

【００６４】

【発明の効果】本発明の消炎鎮痛外用剤においては、基
材成分として皮膚に対する刺戟性のない液体脂及び固体
脂の使用により、消炎鎮痛薬物である非ステロイド及び
ステロイドの経皮吸収性が著しく増加し、バイオアベイ
ラビリティ作用も増強するので、湿疹、苔鮮、魚鱗症、
乾鮮、筋肉痛、関節炎等の炎症性疾患に適用して、その
症状を効果的かつ安全に消失又は軽快させることができ
る。

【００６５】また、本発明の消炎鎮痛外用剤において
は、同様な理由から、有効成分である非ステロイド及び
ステロイドの損失がなく、しかも皮膚に長時間にわたり
分散貯留するため、この非ステロイド及びステロイドの
効果を有効に発揮させるなど、使用性に優れている。

【００６６】さらに、本発明の消炎鎮痛外用剤は、水分
が３０％以下であるため、加水分解を受け難く、経時的
に安定で、着色等の変化も少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/44 47/44 (72)発明者 真知田 宏 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (56)参考文献 特開 平４−308530（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−275235（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−74138（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−68414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−36337（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−275248（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−150508（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−189115（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−98209（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215528（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−171913（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−39616（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−204728（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−41607（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−188628（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−25506（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−238261（ＪＰ，Ａ) 特公 昭41−5467（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/405 A61K 9/06 A61K 9/107 A61K 31/573 A61K 47/14 A61K 47/32 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬効成分として非ステロイド系消炎鎮痛
   薬物であるインドメタシン及び／又はステロイド系消炎
   鎮痛薬物であるプレドニゾロンと、基剤成分として外用
   剤全量に対して７０重量％以上の液体脂及び固体脂とを
   含有する、ポリエチレン−マイクロクリスタリンワック
   スゲル剤系の消炎鎮痛外用剤であって、実質的にアルコ
   ールを含まず、前記薬効成分としてインドメタシン及び
   ／又はプレドニゾロンを０．００１〜５重量％と、基剤
   成分として脂肪酸エステルを５〜８０重量％と、トリグ
   リセライドを５〜７０重量％と及び炭化水素を５〜６０
   重量％含有する、消炎鎮痛外用剤。
2. 【請求項２】 脂肪酸エステルの含有量が２０〜５０重
   量％であり、トリグリセライドの含有量が２０〜４５重
   量％であり、炭化水素の含有量が１０〜２０重量％とで
   あることを特徴とする、請求項１に記載の消炎鎮痛外用
   剤。