JP3253127B2 - Preparation containing bioactive polypeptide - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、生理学的に活性なポリ
ペプチド含有製剤に有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの
組合せからなる吸収促進剤を配合したことを特徴とす
る、該生理活性ポリペプチドの腸管からの吸収を促進さ
せた生理活性ポリペプチド含有の経口投与用または口腔
内投与用製剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a physiologically active polypeptide containing a physiologically active polypeptide, wherein the preparation comprises a combination of an organic acid and a sucrose fatty acid ester. The present invention relates to a preparation for oral or buccal administration containing a physiologically active polypeptide which has been enhanced in absorption from the intestinal tract.

【０００２】[0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】イン
スリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは、
胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸プロテアーゼ
により容易に分解される水溶性の高分子化合物である。
そのため、これらのポリペプチドを経口投与すればほと
んど吸収されず有効な薬理作用を示すことができない。
所望の生理学的活性を得るために、現在のところ通常こ
れらのポリペプチドは、注射可能な投与形態で調剤され
ている。しかしながら、これらポリペプチドを、とりわ
け定期的にまた頻繁に投与しなければならないときに
は、そのような投与経路は不都合で患者にとって苦痛を
伴う。2. Description of the Related Art Polypeptide hormones such as insulin and calcitonin are
It is a water-soluble polymer that is easily degraded by gastric juice and intestinal proteases such as pepsin and trypsin.
Therefore, when these polypeptides are orally administered, they are hardly absorbed and cannot exhibit an effective pharmacological action.
To obtain the desired physiological activity, these polypeptides are currently usually formulated in injectable dosage forms. However, such routes of administration are inconvenient and painful for patients, especially when these polypeptides must be administered regularly and frequently.

【０００３】そのため、かかるポリペプチドを注射以外
の方法で有効に投与する方法が種々検討されており、本
出願人らもすでに経膣投与製剤について提案している
(特開平１−２９４６３２号)。また経口投与についても
検討されており、ショ糖脂肪酸エステルなどを配合した
経口投与製剤も提案されている(特開昭６２−１００２
０号、特開昭６２−３３１２８号)がなお吸収性の点で
充分とはいい難い。[0003] Therefore, various methods for effectively administering such a polypeptide by a method other than injection have been studied, and the present applicants have already proposed a preparation for vaginal administration.
(Japanese Patent Laid-Open No. 1-294632). Oral administration has also been studied, and oral administration preparations containing sucrose fatty acid esters and the like have been proposed (JP-A-62-1002).
No. 0, JP-A-62-33128) is still not satisfactory in terms of absorptivity.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、吸収促進剤として
有機酸とショ糖脂肪酸エステルとを組合せて用いること
により、生理活性物質であるポリペプチドが腸管または
口腔粘膜より効率よく吸収されること、従って経口投与
または口腔内投与が可能となることを見い出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、生理活性ポ
リペプチドに、有機酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合
せからなる吸収促進剤を配合した生理活性ポリペプチド
含有経口投与用または口腔内投与用製剤を提供するもの
である。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using a combination of an organic acid and a sucrose fatty acid ester as an absorption enhancer, a physiologically active substance was obtained. It has been found that the polypeptide is more efficiently absorbed from the intestinal tract or the oral mucosa, and thus can be orally or intraorally administered, thereby completing the present invention. That is, the present invention provides a physiologically active polypeptide-containing preparation for oral administration or intraoral administration, which comprises a physiologically active polypeptide and an absorption promoter comprising a combination of an organic acid and a sucrose fatty acid ester. .

【０００５】本発明の吸収促進剤として用いられる有機
酸としては、酢酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、フタル
酸、プロピオン酸、グルタル酸、アジピン酸、吉草酸、
カプロン酸、マレイン酸、アスコルビル酸、イソアスコ
ルビン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン
酸および安息香酸よりなる群から選ばれ、特に酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、乳酸、安息香酸およびコハク酸が
好ましい。これらを１種または２種以上用いる。その配
合量は、製剤の種類によっても若干異なるが、経口投与
用製剤では、製剤全重量に対して０．１〜７０重量％、
好ましくは１〜５０重量％であり、口腔内投与用製剤
（舌下錠）では、製剤全重量に対して０．１〜３０重量
％、好ましくは２〜２０重量％である。また、口腔内投
与用製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結乾
燥後の重量）に対し、３０〜９０重量％、好ましくは５
０〜８０重量％である。The organic acids used as the absorption promoter of the present invention include acetic acid, butyric acid, fumaric acid, malonic acid, phthalic acid, propionic acid, glutaric acid, adipic acid, valeric acid,
Caproic acid, maleic acid, ascorbic acid, isoascorbic acid, malic acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid, especially tartaric acid,
Citric, malic, lactic, benzoic and succinic acids are preferred. One or more of these are used. The compounding amount is slightly different depending on the type of the preparation, but in the preparation for oral administration, 0.1 to 70% by weight based on the total weight of the preparation,
It is preferably 1 to 50% by weight, and for a preparation for buccal administration (sublingual tablet), it is 0.1 to 30% by weight, preferably 2 to 20% by weight, based on the total weight of the preparation. Further, among the preparations for oral administration, in the case of a fast-dissolving preparation, 30 to 90% by weight, preferably 5 to 90% by weight, based on the total weight of the preparation (weight after freeze-drying).
0 to 80% by weight.

【０００６】ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ス
テアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、シ
ョ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、
ショ糖ベヘニン酸エステル、およびショ糖エルカ酸エス
テルよりなる群から選ばれ、特にショ糖ステアリン酸エ
ステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン
酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステルが好ましい。こ
れらを１種または２種以上用いる。その配合量は、製剤
の種類によっても若干異なるが、経口投与用製剤では、
製剤全重量に対して０．１〜５０重量％、好ましくは
０．５〜３０重量％であり、口腔内投与用製剤（舌下
錠）では、製剤全重量に対して、０．１〜２０重量％、
好ましくは１〜１０重量％である。また、口腔内投与用
製剤のうち、速溶性製剤では、製剤全重量（凍結乾燥後
の重量）に対し、５〜５０重量％、好ましくは１５〜３
５重量％である。[0006] Sucrose fatty acid esters include sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose laurate,
It is selected from the group consisting of sucrose behenate, and sucrose erucate, with sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose oleate, and sucrose laurate being particularly preferred. One or more of these are used. The amount is slightly different depending on the type of the preparation, but in the preparation for oral administration,
It is 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, based on the total weight of the preparation. In the case of a preparation for oral administration (sublingual tablet), 0.1 to 20% by weight based on the total weight of the preparation. weight%,
Preferably it is 1 to 10% by weight. Moreover, among the preparations for oral administration, in the case of a fast-dissolving preparation, 5 to 50% by weight, preferably 15 to 3% by weight, based on the total weight of the preparation (weight after freeze-drying).
5% by weight.

【０００７】本発明に使用する生理学的に活性なポリペ
プチドとは比較的低分子量のポリペプチドを言う。本発
明に使用できる生物学的に活性なポリペプチドの好まし
い例示としては、インスリン、アンギオテンシン、バソ
プレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ(黄体形成ホル
モン放出ホルモン)、ソマトスタチン、カルシトニン、
グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジ
ン、セクレチン、h−ＡＮＰ(ヒトナトリウム尿***ポリ
ペプチド)、ＡＣＴＨ(副腎皮質刺激ホルモン)、ＭＳＨ
(黒色素胞刺激ホルモン)、β−エンドルフィン、ムラミ
ルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン(neu
rotensin)、ボンベシン(bombesin)、ＶＩＰ(血管作用性
腸ペプチド)、ＣＣＫ−８(コレシストキン−８)、ＰＴ
Ｈ(副甲状腺ホルモン)、ＣＧＲＰ(カルシトニン遺伝関
連ペプチド)、ＴＲＨ(チロトロンビン放出ホルモン)、
エンドセリン(Ｅndothelin)、ＴＳＨ(甲状腺刺激ホルモ
ン)およびこれらの誘導体が挙げられる。[0007] The physiologically active polypeptide used in the present invention refers to a polypeptide having a relatively low molecular weight. Preferred examples of biologically active polypeptides that can be used in the present invention include insulin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, LH-RH (luteinizing hormone releasing hormone), somatostatin, calcitonin,
Glucagon, oxytocin, gastrin, somatomedin, secretin, h-ANP (human natriuretic polypeptide), ACTH (adrenocorticotropic hormone), MSH
(Melanophore-stimulating hormone), β-endorphin, muramyl dipeptide, enkephalin, neurotensin (neu
rotensin), bombesin, VIP (vasoactive intestinal peptide), CCK-8 (cholecystokin-8), PT
H (parathyroid hormone), CGRP (calcitonin gene-related peptide), TRH (thyrothrombin releasing hormone),
Endothelin, TSH (thyroid stimulating hormone) and derivatives thereof.

【０００８】本発明に使用する種々のポリペプチドに
は、天然のポリペプチド自体のみならず、薬理学的に活
性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。たとえ
ば、本発明に使用しようとするカルシトニンには、サケ
カルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、
ウナギカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ラットカ
ルシトニン、ウシカルシトニンおよびヒツジカルシトニ
ンなどの天然物のみならず[ＡＳＵ１,７]−ウナギカル
シトニンすなわちエルカトニンの様な類似体もまた含ま
れる。[0008] The various polypeptides used in the present invention include not only the natural polypeptide itself, but also pharmacologically active derivatives and analogs thereof. For example, calcitonin to be used in the present invention includes salmon calcitonin, human calcitonin, porcine calcitonin,
Included are natural products such as eel calcitonin, chicken calcitonin, rat calcitonin, bovine calcitonin and sheep calcitonin, as well as analogs such as [ASU1,7] -eel calcitonin or elcatonin.

【０００９】本発明の製剤中における生理学的に活性な
ペプチドの含有量は使用したポリペプチドの種類にもよ
るが、所望の薬理作用を示すに充分な量である。例えば
カルシトニンを選択したときは、ベーチェット病、高カ
ルシウム血症または骨粗しょう症などの病的状態を治療
するに充分な量である。[0009] The content of the physiologically active peptide in the preparation of the present invention depends on the type of the polypeptide used, but is an amount sufficient to exhibit the desired pharmacological action. For example, when calcitonin is selected, it is an amount sufficient to treat a pathological condition such as Behcet's disease, hypercalcemia or osteoporosis.

【００１０】本発明の製剤のうち、経口投与製剤には、
経口投与後ポリペプチドが吸収される過程に起るポリペ
プチドの酵素的分解を回避するために、必要に応じて動
物性タンパク質および／または植物性タンパク質を配合
することができる。そのような動物性タンパク質および
植物性タンパク質は、食用または医薬用に供されている
ものが好ましい。[0010] Among the preparations of the present invention, oral preparations include:
Animal proteins and / or vegetable proteins can be added, if necessary, to avoid enzymatic degradation of the polypeptide during the process of absorption of the polypeptide after oral administration. Such animal proteins and plant proteins are preferably provided for food or medicine.

【００１１】動物性タンパク質の好ましい例としては、
アルブミン(例えばウシ血清アルブミン、ヒト血清アル
ブミンなど)、カゼインおよびゼラチンなどが挙げられ
る。また植物性タンパク質の例としては、グルテン、ゼ
イン、ダイズタンパク質などが挙げられる。これら動物
性タンパク質または植物性タンパク質をそれぞれ単独で
用いてもよく、また動物性タンパク質と植物性タンパク
質を適当な割合で組合せて用いることもできる。本発明
の経口製剤中に用いる動物性および／または植物性タン
パク質の配合量は安定化しようとするポリペプチドにも
よるが、一般に製剤全重量当り０．００１〜２５重量％
の範囲である。Preferred examples of animal proteins include:
Albumin (eg, bovine serum albumin, human serum albumin, etc.), casein, gelatin and the like. Examples of the vegetable protein include gluten, zein, soybean protein and the like. These animal proteins or plant proteins may be used alone, or animal proteins and plant proteins may be used in combination at an appropriate ratio. The amount of animal and / or vegetable protein used in the oral preparation of the present invention depends on the polypeptide to be stabilized, but is generally 0.001 to 25% by weight based on the total weight of the preparation.
Range.

【００１２】本発明の製剤の剤型としては、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤等の経口投与用製剤、舌下錠等の口腔内
用製剤が挙げられる。これらの製剤は、通常の賦形剤、
結合剤、滑沢剤などを用いて常法にしたがって調製され
る。錠剤に用いられる賦形剤としては、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して５０〜９０重量％の範囲
である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トラガント、
アルギン酸ナトリウムなどが挙げられ、その配合量は製
剤全重量に対して１〜２５重量％である。滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルクなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に
対して０．５〜３重量％である。また、腸溶性のコーテ
ィング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、メタア
クリル酸コポリマーなどが挙げられる。舌下錠に用いら
れる賦形剤としては、乳糖、ショ糖、マンニット、ソル
ビット、デンプンなどが挙げられ、それらの配合量は製
剤全量に対して５０〜９０重量％の範囲である。結合剤
としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキスト
リンなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
１〜２５重量％の範囲である。崩壊剤としてはカルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、デンプンなどが挙げられ、そ
の配合量は製剤全重量に対して１〜１５重量％の範囲で
ある。滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムなどが挙げられ、その配合量は製剤全重量に対して
０．５〜３重量％の範囲である。また本発明の口腔内投
与用製剤、とくに舌下錠において、口腔内での迅速な溶
解を目的として速溶性製剤も含まれる。かかる速溶性製
剤は、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の代わり
に、ゼラチン、寒天、ポリビニルピロリドンまたはグア
ガム、ローカストビーンガムなどの天然ガム類の１種ま
たは２種以上を基剤成分として用い、これら基剤成分に
活性成分および吸収促進剤を加え、均一混合したのち、
常法により凍結乾燥することにより調製される。The dosage form of the preparation of the present invention includes preparations for oral administration such as tablets, capsules and granules, and preparations for oral cavity such as sublingual tablets. These formulations contain the usual excipients,
It is prepared according to a conventional method using a binder, a lubricant and the like. Excipients used in tablets include lactose, sucrose, glucose, starch, crystalline cellulose and the like, and the amount thereof is in the range of 50 to 90% by weight based on the total weight of the preparation. As a binder, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, tragacanth,
Sodium alginate and the like are included, and the blending amount is 1 to 25% by weight based on the total weight of the preparation. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like, and the amount of the lubricant is 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the preparation. Examples of the enteric coating agent include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylic acid copolymer. Excipients used in sublingual tablets include lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, starch, and the like, and the amount thereof is in the range of 50 to 90% by weight based on the total amount of the preparation. Examples of the binder include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose Na, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, dextrin, and the like, and the amount thereof is in the range of 1 to 25% by weight based on the total weight of the preparation. Disintegrants include carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, starch and the like, and the amount thereof is in the range of 1 to 15% by weight based on the total weight of the preparation. Lubricants include talc, magnesium stearate, and the like, and the amount thereof is in the range of 0.5 to 3% by weight based on the total weight of the preparation. The preparation for oral administration of the present invention, particularly a sublingual tablet, includes a fast-dissolving preparation for rapid dissolution in the oral cavity. Such a fast-dissolving preparation contains one or more natural gums such as gelatin, agar, polyvinylpyrrolidone or guar gum, locust bean gum instead of the above-mentioned excipients, binders, disintegrants and lubricants. Used as a base component, after adding an active ingredient and an absorption enhancer to these base components and uniformly mixing,
It is prepared by freeze-drying in a conventional manner.

【００１３】[0013]

【実施例】以下、実験例、実施例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。尚、ショ糖脂肪酸エステルは三菱化成食品製リョー
トーシュガーエステルを用いた。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to experimental examples and examples, but the present invention is not limited to these. The sucrose fatty acid ester used was Ryoto Sugar Ester manufactured by Mitsubishi Kasei Foods.

【００１４】実験例１ (各種有機酸とショ糖脂肪酸エ
ステルとの組合せによるカルシトニンの吸収促進効果) ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)０．３w／v％、吸収促進剤
(０．５および１．０w／v％の各有機酸と０．５w／v％
のショ糖ラウリン酸エステルの組合せ)およびヒトカル
シトニン(h−ＣＴ)５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。体重約２５０gのＷistar系雄ラットにネンブタール
麻酔をし、投与前に右外頚静脈より血液を必要量採血し
た。ラットを開腹し、小腸下部へクローズド・ループ法
にて各カルシトニン溶液を体重１００g当り０．１ml投
与した。投与後、経時的(５、１５、３０および６０分
後)に採血した。血清分離後、血清カルシウム濃度をカ
ルシウムＣキット「登録商標」(和光純薬)を用いて測定
した。(n＝３)結果を表１に示す。Experimental Example 1 (Effect of promotion of calcitonin absorption by combination of various organic acids and sucrose fatty acid ester) Bovine serum albumin (BSA) 0.3 w / v%, absorption enhancer
(0.5 and 1.0 w / v% of each organic acid and 0.5 w / v%
Sucrose laurate combination) and human calcitonin (h-CT) at 5 μg / ml. Male Wistar rats weighing about 250 g were anesthetized with Nembutal, and a required amount of blood was collected from the right external jugular vein before administration. Rats were laparotomized, and 0.1 ml of each calcitonin solution was administered to the lower intestine by a closed loop method per 100 g of body weight. Blood was collected over time (5, 15, 30, and 60 minutes after administration). After serum separation, the serum calcium concentration was measured using a calcium C kit "registered trademark" (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). (n = 3) The results are shown in Table 1.

【００１５】[0015]

【表１】 表１ 血清Ｃａ値の減少率(％) 有機酸 濃度 投与後の時間（ｍｉｎ） (％) ５ １５ ３０ ６０ リンゴ酸 ０.５ １.５ ５.０ ８.８ ４.８ コハク酸 ０.５ ２.６ ４.７ ３.９ −２.５ 乳酸 ０.５ １.９ ７.６ ９.０ ４.４ 酒石酸 ０.５ ３.９ ５.３ ５.２ −２.８ 酒石酸 １.０ ０.４ ８.２ ９.９ １０.１ クエン酸 １.０ ０.１ ４.１ ６.１ −２.８ 安息香酸 １.０ ２.９ １０.８ １０.１ ８.３ Table 1 Reduction rate of serum Ca value (%) Time after administration of organic acid concentration (min) (%) 515 30 60 Malic acid 0.5 1.5 5.0 8.8 4.8 Acid 0.5 2.6 4.7 3.9-2.5 Lactic acid 0.5 1.9 7.6 9.0 9.0 4.4 Tartaric acid 0.5 3.9 5.3 5.2-2.8 Tartaric acid 1.0 0.4 8.2 9.9 10.1 Citric acid 1.0 0.1 4.1 6.1 -2.8 Benzoic acid 1.0 2.9 10.8 10.1 8. 3

【００１６】表１に示される様に各々の試験液において
血清カルシウム値の減少を認めた。As shown in Table 1, a decrease in serum calcium level was observed in each test solution.

【００１７】実験例２ (ＨＬＢ価の異なるショ糖脂肪
酸エステルによる吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(１．０w／v％酒石酸
と０．５w／v％の下記各ショ糖脂肪酸エステルの組合
せ)およびh−ＣＴ１０μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル ＨＬＢ値 １．ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−２７０) ２ ２． 〃 (Ｓ−９７０) ９ ３． 〃 (Ｓ−１６７０) １６ ４．ショ糖ラウリン酸エステル(Ｌ−１６９５) １６Experimental Example 2 (Absorption promoting effect of sucrose fatty acid esters having different HLB values) BSA 0.3 w / v%, absorption promoter (1.0 w / v% tartaric acid and 0.5 w / v% each of the following sucrose) A solution containing 10 μg / ml of h-CT and a combination of fatty acid esters) was prepared. Sucrose fatty acid ester HLB value 1. Sucrose stearic acid ester (S-270) 〃 (S-970) 9 3. 〃 (S-1670) 16 4. Sucrose laurate (L-1695) 16

【００１８】対照としてＢＳＡ０．３w／v％、１．０w
／v％酒石酸、h−ＣＴ１０μg／mlを含有する０．１Ｍ
酢酸緩衝液を用いた。実験例１と同様な方法で投与し、
経時的(５、１５、３０および６０分後)に採血した。血
清分離後、ＲＩＡ法にて血中のh−ＣＴ濃度を測定し
た。結果を図１に示す。そのグラフは初期値との差の値
で示している。図１に示されている様に、投与後５分で
血中h−ＣＴ濃度は最高値となり、対照(酒石酸単独)と
比べ、血中h−ＣＴ濃度は高い値を示した。As a control, BSA 0.3 w / v%, 1.0 w
/ V% tartaric acid, 0.1 M containing 10 μg / ml h-CT
Acetate buffer was used. Administered in the same manner as in Experimental Example 1,
Blood was drawn over time (after 5, 15, 30, and 60 minutes). After serum separation, the h-CT concentration in blood was measured by the RIA method. The results are shown in FIG. The graph shows the difference from the initial value. As shown in FIG. 1, the blood h-CT concentration reached the highest value 5 minutes after the administration, and the blood h-CT concentration showed a higher value than the control (tartaric acid alone).

【００１９】実験例３ (結合脂肪酸の異なるショ糖脂
肪酸エステルによる吸収促進効果) ＨＬＢ価１６で脂肪酸の異なるショ糖脂肪酸エステルを
用い、ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／
v％および下記各ショ糖脂肪酸エステル０．５w／v％の
組合せ)、h−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液を調製し
た。 ショ糖脂肪酸エステル 結合脂肪酸 １．Ｓ−１６７０ ショ糖ステアリン酸エステル ステアリン酸 ２．Ｐ−１６７０ ショ糖パルミチン酸エステル パルミチン酸 ３．Ｌ−１６９５ ショ糖ラウリン酸エステル ラウリン酸Experimental Example 3 (Absorption promoting effect of sucrose fatty acid ester having different bound fatty acid) BSA 0.3 w / v% absorption enhancer (tartaric acid 1.0 w /
v% and a combination of the following sucrose fatty acid esters 0.5 w / v%), and a solution containing 5 μg / ml of h-CT was prepared. Sucrose fatty acid ester- bound fatty acid S-1670 sucrose stearic acid ester stearic acid 2. P-1670 sucrose palmitate palmitic acid L-1695 Sucrose laurate laurate

【００２０】実験例１と同様にして各溶液をラットに投
与し、経時的に採血を行ない、血清カルシウム濃度を測
定した。結果を図２に示す。図２に示される様に結合脂
肪酸の違いにかかわらず、血清カルシウム濃度の減少が
認められた。Each solution was administered to rats in the same manner as in Experimental Example 1, blood was collected over time, and the serum calcium concentration was measured. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 2, a decrease in the serum calcium concentration was observed regardless of the difference in the bound fatty acid.

【００２１】実験例４ (酒石酸、ショ糖脂肪酸エステ
ル単独と組合せでの吸収促進効果の比較) ＢＳＡ０．３w／v％吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％お
よびショ糖ラウリン酸エステル０．５w／v％の組合せ)
およびh−ＣＴ５μg／mlを含有する溶液およびＢＳＡ
０．３w／v％と吸収促進剤として酒石酸またはショ糖ラ
ウリン酸エステルを単独で含むh−ＣＴ５μg／ml含有溶
液を調製した。Experimental Example 4 (Comparison of absorption promoting effect of tartaric acid and sucrose fatty acid ester alone and in combination) BSA 0.3 w / v% absorption promoter (tartaric acid 1.0 w / v% and sucrose laurate 0.5 w) / V% combination)
And BSA containing 5 μg / ml of h-CT and BSA
A solution containing 5 μg / ml of h-CT containing 0.3 w / v% and tartaric acid or sucrose laurate alone as an absorption promoter was prepared.

【００２２】実験例１と同様にしてラットに投与し、経
時的に採血し、血清分離後、血清中のカルシウム濃度お
よびh−ＣＴ濃度を測定した。結果を図３および図４に
示す。図３および図４に示される様に、血清カルシウム
値の低下および血中h−ＣＴ濃度の変化をみると、吸収
促進剤として、酒石酸またはショ糖ラウリン酸エステル
の単独使用に比べ、両者を組合せた方がh−ＣＴの吸収
促進効果が勝れていることが認められる。Rats were administered in the same manner as in Experimental Example 1 and blood was collected over time. After serum separation, the calcium concentration and h-CT concentration in the serum were measured. The results are shown in FIGS. As shown in FIG. 3 and FIG. 4, the decrease in serum calcium level and the change in blood h-CT concentration indicate that compared with the use of tartaric acid or sucrose laurate alone as an absorption enhancer, the combination of both was used. In this case, it was recognized that the absorption promotion effect of h-CT was superior.

【００２３】実験例５ (甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)
に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＴＳＨ５００μg／mlを含有する
溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％および
ＴＳＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実験例
１と同様の操作によりラット１匹当りＴＳＨ１００μg
を投与した。経時的に採血し、血清を分離し、血中のＴ
ＳＨ濃度をＲＩＡ法で測定した。結果を図５に示す。図
５に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に比べて
血中ＴＳＨ濃度の上昇ははるかにすぐれていた。Experimental Example 5 (Thyroid-stimulating hormone (TSH)
Effect of absorption on BSA 0.3 w / v%, absorption enhancer (tartaric acid 1.0 w / v%)
And sucrose stearic acid ester (S-1670) 0.5w
/ V% combination) and 500 μg / ml of TSH. As a control, a solution containing 0.3 w / v% of BSA and 500 μg / ml of TSH was used. By the same operation as in Experimental Example 1, TSH 100 μg per rat
Was administered. Blood is collected over time, serum is separated, and T
SH concentration was measured by the RIA method. FIG. 5 shows the results. As shown in FIG. 5, the increase in blood TSH concentration was much better than in the control containing no absorption enhancer.

【００２４】実験例６ (副腎皮質刺激ホルモン(ＡＣＴ
Ｈ)に対する吸収促進効果) ＢＳＡ０．３w／v％、吸収促進剤(酒石酸１．０w／v％
とショ糖パルミチン酸エステル(Ｐ−１６７０)０．５w
／v％の組合せ)およびＡＣＴＨ５００μg／mlを含有す
る溶液を調製した。対照としてＢＳＡ０．３w／v％およ
びＡＣＴＨ５００μg／mlを含有する溶液を用いた。実
験例１と同様の操作によりラット１匹当りＡＣＴＨ１０
０μgを投与した。経時的に採血し、血漿を分離しＲＩ
Ａ法により、ＡＣＴＨ濃度を測定した。結果を図６に示
す。図６に示される様に、吸収促進剤を含まない対照に
比べて、吸収促進剤を添加することによりＡＣＴＨの血
中濃度は遥かに高い値を示した。Experimental Example 6 (Adrenocorticotropic hormone (ACT
H)) BSA 0.3 w / v%, absorption enhancer (tartaric acid 1.0 w / v%)
And sucrose palmitate (P-1670) 0.5w
/ V% combination) and 500 µg / ml of ACTH. As a control, a solution containing 0.3 w / v% of BSA and 500 μg / ml of ACTH was used. ACTH10 per rat was obtained by the same operation as in Experimental Example 1.
0 μg was administered. Blood is collected over time, plasma is separated and RI
ACTH concentration was measured by Method A. FIG. 6 shows the results. As shown in FIG. 6, the blood concentration of ACTH showed a much higher value by adding the absorption enhancer than the control without the absorption enhancer.

【００２５】実施例１ 錠剤:表２に示す錠剤組成に従って、乳糖、コーンスタ
ーチ、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル(リョートーシュ
ガーエステルＬ１６９５)、h−ＣＴおよびＢＳＡを混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)水溶液を加
えて練合し、これを押し出し造粒して顆粒剤とする。こ
の顆粒剤にステアリン酸マグネシウムを加えた混合物を
打錠機を用いて打錠し、直径８mm、重量２５０mgの素錠
を得る。Example 1 Tablet: Lactose, corn starch, tartaric acid, sucrose fatty acid ester (Lyoto sugar ester L1695), h-CT and BSA were mixed according to the tablet composition shown in Table 2, and an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) was added. And kneaded, and extruded to form granules. A mixture obtained by adding magnesium stearate to the granules is tableted using a tableting machine to obtain plain tablets having a diameter of 8 mm and a weight of 250 mg.

【００２６】[0026]

【表２】 表２ 錠剤組成 配合量 乳糖 ２２．８g コーンスターチ ２１．０g ショ糖脂肪酸エステル １．５g 酒石酸 ３．０g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０．１g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) ０．３g ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ) １．２g ステアリン酸マグネシウム ０．１gTABLE 2 Tablet composition blending amount Lactose 22.8 g Corn starch 21.0 g Sucrose fatty acid ester 1.5 g Tartaric acid 3.0 g Human calcitonin (h-CT) 0.1 g Bovine serum albumin (BSA) 0.3 g Hydroxypropyl Cellulose (HPC) 1.2 g Magnesium stearate 0.1 g

【００２７】得られた素錠を用い、表３に示す被膜組成
に従って作製したコーティング液を用い、ハイコーター
を用いてコーティングを施し、本発明の錠剤を得る。Using the obtained uncoated tablet, using a coating solution prepared according to the coating composition shown in Table 3, coating is performed using a high coater to obtain a tablet of the present invention.

【００２８】[0028]

【表３】 表３ 被膜組成 配合量 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート １０g クエン酸トリエチル ２g エタノール ８０g 水 ８gTABLE 3 coating composition amount hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate 10g of triethyl citrate 2g ethanol 80g water 8g

【００２９】実施例２ カプセル剤: 表４に示す組成に従って、リンゴ酸、ショ糖脂肪酸エス
テル(リョートーシュガーエステルＬ−１６９５)、サケ
カルシトニンおよびＢＳＡを混合し、その１００mgを日
局４号カプセルに充てんし、カプセル剤とする。Example 2 Capsules: According to the composition shown in Table 4, malic acid, sucrose fatty acid ester (Ryoto sugar ester L-1695), salmon calcitonin and BSA were mixed, and 100 mg of the mixture was placed in a JP No. 4 capsule. Fill into capsules.

【００３０】[0030]

【表４】 表４ カプセル剤組成 配合量 リンゴ酸 １２．４g ショ糖脂肪酸エステル ６．０g サケカルシトニン ０．４g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) １．２gTABLE 4 Capsule composition composition Amount of malic acid 12.4 g Sucrose fatty acid ester 6.0 g Salmon calcitonin 0.4 g Bovine serum albumin (BSA) 1.2 g

【００３１】上記のカプセル剤を用い表５に示す組成に
従って作製したコーティング液を用い、流動層造粒機を
用いてコーティグを施し、本発明のカプセル剤を得る。Using the coating liquid prepared according to the composition shown in Table 5 using the above capsules, coating is performed using a fluidized bed granulator to obtain the capsules of the present invention.

【００３２】[0032]

【表５】 表５ 被膜組成 配合量 メタクリル酸コポリマーＳ ２０g ヒマシ油 ３g エタノール ３７７ｇTable 5 Table 5 Coating composition blending amount Methacrylic acid copolymer S 20 g Castor oil 3 g Ethanol 377 g

【００３３】実施例３ 顆粒剤: 表６に示す組成に従って乳糖、コーンスターチ、ヒトカ
ルシトニン、ＢＳＡ、クエン酸およびショ糖脂肪酸エス
テル(リョートーシュガーエステルＬ−１６９５)を混合
し、ＨＰＣ水溶液を加え練合物とし、押し出し造粒して
顆粒剤とする。Example 3 Granules: Lactose, corn starch, human calcitonin, BSA, citric acid and sucrose fatty acid ester (Ryoto Sugar Ester L-1695) were mixed according to the composition shown in Table 6, and kneaded with an aqueous HPC solution. And granulated by extrusion granulation.

【００３４】[0034]

【表６】 表６ 顆粒剤組成 配合量 乳糖 ７．２g コーンスターチ １２．３g ヒトカルシトニン ０．２g ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ) ０．６g クエン酸 ６．２g ショ糖脂肪酸エステル ３．０g ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ) ０．５gTable 6 Granules composition amount Lactose 7.2g Corn starch 12.3g human calcitonin 0.2g bovine serum albumin (BSA) 0.6 g Citric acid 6.2g sucrose fatty acid ester 3.0g of hydroxypropyl cellulose (HPC ) 0.5g

【００３５】上記の顆粒剤を表７に示す組成に従って作
製した懸濁液を用いて流動層造粒機によりフィルムコー
ティングを施し、本発明の顆粒剤を得る。The above granules are subjected to film coating using a suspension prepared according to the composition shown in Table 7 by a fluid bed granulator to obtain the granules of the present invention.

【００３６】[0036]

【表７】 表７ 被膜組成 配合量 メタクリル酸コポリマーＳ ３０g ヒマシ油 １．５g タルク １５g エタノール ４９８g 精製水 ５５．５gTable 7 coating composition amount methacrylic acid copolymer S 30 g Castor oil 1.5g talc 15g ethanol 498g Purified water 55.5g

【００３７】実施例４ 舌下錠：表８に示す組成に従って乳糖、コーンスター
チ、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖ステアリン
酸エステル、酒石酸、ヒトカルシトニンを加えて混合
し、混合物を打錠機を用いて打錠し、本発明の舌下錠を
得る。Example 4 Sublingual tablets: Lactose, corn starch, hydroxypropylcellulose, sucrose stearate, tartaric acid, human calcitonin were added and mixed according to the composition shown in Table 8, and the mixture was compressed using a tableting machine. To obtain the sublingual tablet of the present invention.

【００３８】[0038]

【表８】 表８ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ７５.６g コーンスターチ １３g ヒドロキシプロピルセルロース １g ショ糖ステアリン酸エステル ３g 酒石酸 ７g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０.４gTable 8 amount Table 8 Sublingual compositions Lactose 75.6g Corn starch 13g hydroxypropylcellulose 1g sucrose stearate 3g tartaric 7g human calcitonin (h-CT) 0.4g

【００３９】実施例５ 舌下錠:表９に示す組成に従って、実施例４と同様に処
理して本発明の舌下錠を得る。Example 5 Sublingual tablet: According to the composition shown in Table 9, the same treatment as in Example 4 is carried out to obtain a sublingual tablet of the present invention.

【００４０】[0040]

【表９】 表９ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ５８.８g 結晶セルロース ２４g ポリビニルピロリドン ３g ショ糖パルミチン酸エステル ４g リンゴ酸 １０g ヒトカルシトニン(h−ＣＴ) ０.２g[Table 9 Sublingual composition amount Lactose 58.8g microcrystalline cellulose 24g Polyvinylpyrrolidone 3g sucrose palmitate ester 4g malic acid 10g human calcitonin (h-CT) 0.2g

【００４１】実施例６ 舌下錠:表１０に示す組成に従って、実施例４と同様に
処理して本発明の舌下錠を得る。Example 6 Sublingual tablet: According to the composition shown in Table 10, the same treatment as in Example 4 is carried out to obtain a sublingual tablet of the present invention.

【００４２】[0042]

【表１０】 表１０ 舌下錠組成 配合量 乳糖 ６７g ソルビトール ４g マンニトール ８.４g カルボキシメチルセルロースＮa ２.６g ショ糖オレイン酸エステル ５g クエン酸 １２g サケカルシトニン １gTable 10 Sublingual composition amount of lactose 67g sorbitol 4g mannitol 8.4g carboxymethyl cellulose Na 2.6 g Sucrose oleate 5g Citric acid 12g salmon calcitonin 1g

【００４３】実験例７ (舌下錠におけるカルシトニンの
吸収促進効果) 実施例４および実施例５と同様にして得た舌下錠を試験
試料とした。(１錠中カルシトニン含量２５０mg) この試料各々１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌
下投与した。投与後、経時的(５、１０、１５、２０、
３０、４５、６０、１２０分後)に採血し、血清分離
後、ＲＩＡ法にて血中のヒトカルシトニン濃度を測定し
た。その結果を図７に示す。Experimental Example 7 (Effect of Acceleration of Calcitonin Absorption in Sublingual Tablets) Sublingual tablets obtained in the same manner as in Examples 4 and 5 were used as test samples. (The content of calcitonin in one tablet was 250 mg) Each of the samples was sublingually administered to a beagle dog (male) fasted overnight. After administration, time-dependent (5, 10, 15, 20,
After 30, 45, 60, and 120 minutes), blood was collected, and after serum separation, the human calcitonin concentration in the blood was measured by the RIA method. FIG. 7 shows the result.

【００４４】実施例７ 速溶性製剤:表１１に示す組成に従って、ゼラチン溶液
(１w／v％)１０mlに、サケカルシトニン１０mg、酒石酸
２g、ショ糖ステアリン酸エステル１gを加えて溶解す
る。この液１mlを容器に分注し、凍結乾燥を行ない本発
明の速溶性製剤(舌下錠)を得る。Example 7 Fast dissolving preparation: gelatin solution according to the composition shown in Table 11
(1 w / v%) 10 mg of salmon calcitonin, 2 g of tartaric acid and 1 g of sucrose stearic acid ester are added to 10 ml and dissolved. 1 ml of this solution is dispensed into a container and freeze-dried to obtain a rapidly dissolving preparation (sublingual tablet) of the present invention.

【００４５】[0045]

【表１１】 表１１速溶性製剤組成 配合量 ゼラチン溶液１w／v％ １０ml 酒石酸 ２g ショ糖ステアリン酸エステル １g サケカルシトニン １０mgTable 11 Table 11 Rapidly dissolving preparation composition composition amount gelatin solution 1 w / v% 10 ml tartaric acid 2 g sucrose stearate 1 g salmon calcitonin 10 mg

【００４６】実施例８ 速溶性製剤:表１２に示す組成に従って、実施例７と同
様にして速溶性製剤(舌下錠)を得る。Example 8 Rapidly dissolving preparation: According to the composition shown in Table 12, a rapid dissolving preparation (sublingual tablet) is obtained in the same manner as in Example 7.

【００４７】[0047]

【表１２】 [Table 12]

【００４８】実験例８ (速溶性製剤における各種有機
酸とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニ
ンの吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、有機酸２０w／v％、ショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ
−９７０)１０w／v％を溶解した。この１mlずつを容器
に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。この試料
１個を一夜絶食したビーグル犬(雄性)に舌下投与した。
投与後、経時的(１０、２０、３０、４５、６０分後)に
採血し、血清分離後、血清カルシウム濃度をカルシウム
Ｃキット(和光純薬)を用いて測定した。その結果を表１
３に示されるように各有機酸において、血清カルシウム
値の減少が認められたが、有機酸を含まない製剤では血
清カルシウム値の減少は認められなかった。その結果を
表１３に示す。(３回測定の平均値)EXPERIMENTAL EXAMPLE 8 (Effect of Acceleration of Calcitonin Absorption by Combination of Various Organic Acids and Sucrose Fatty Acid Ester in Fast-Dissolving Formulation) 3 ml of 1 w / v% gelatin aqueous solution and 3 m of salmon calcitonin
g, organic acid 20% w / v, sucrose stearic acid ester (S
-970) 10% w / v was dissolved. Each 1 ml was dispensed into a container and freeze-dried to prepare a test sample. One sample was sublingually administered to a beagle dog (male) fasted overnight.
After administration, blood was collected over time (10, 20, 30, 45, and 60 minutes later), and after serum separation, serum calcium concentration was measured using a calcium C kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Table 1 shows the results.
As shown in FIG. 3, a decrease in serum calcium level was observed in each organic acid, but a decrease in serum calcium level was not observed in the preparation containing no organic acid. Table 13 shows the results. (Average of three measurements)

【００４９】[0049]

【表１３】 表１３ 血清Ｃa値の減少率(％) 投与後の時間(min) 有機酸 １０ ２０ ３０ ４５ ６０ 酒石酸 ３.０ ２.９ ５.１ ８.３ ７.８ クエン酸 ４.５ ２.３ ３.０ １.６ ２.２ リンゴ酸 ４.５ ２.７ ３.３ １.４ １.５ (−) −２.２ −１.５ −３.６ −３.１ −４.１ Table 13 Reduction rate of serum Ca value (%) Time after administration (min) Organic acid 10 20 30 45 60 Tartaric acid 3.0 2.9 5.1 8.3 7.8 Citric acid 4.5 2.3 3.0 1.6 2.2 2.2 Malic acid 4.5 2.7 3.3 1.4 1.5 (-) -2.2 -1.5 -3.6 -3.1 -4 .1

【００５０】実験例９ (速溶性製剤におけるＨＬＢ価
の異なるショ糖脂肪酸エステルによる吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、サケカルシトニン３m
g、酒石酸２０w／v％、各ショ糖脂肪酸エステル１０w／
v％を溶解した。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾
燥して試験試料を調製した。以下、実験例８と同様に、
投与し、経時的に採血を行い、血清カルシウム濃度を測
定した。その結果を表１４に示す。表１４に示されるよ
うに各ＨＬＢ価のショ糖脂肪酸エステルにおいて、血清
カルシウム値の減少が認められた。Experimental Example 9 (Absorption-promoting effect of sucrose fatty acid esters having different HLB values in fast-dissolving preparation) Salmon calcitonin was added to 3 ml of 1 w / v% gelatin aqueous solution in 3 ml.
g, tartaric acid 20w / v%, each sucrose fatty acid ester 10w /
v% was dissolved. Each 1 ml was dispensed into a container and freeze-dried to prepare a test sample. Hereinafter, similarly to Experimental Example 8,
After administration, blood was collected over time and the serum calcium concentration was measured. Table 14 shows the results. As shown in Table 14, in each sucrose fatty acid ester having an HLB value, a decrease in serum calcium value was observed.

【００５１】[0051]

【表１４】 表１４ 血清Ｃa値の減少率(％) 投与後の時間(min) ＨＬＢ価 １０ ２０ ３０ ４５ ６０ ９ ３.０ ２.９ ５.１ ８.３ ７.８ ５ ３.０ ７.５ ４.１ ８.６ ６.１ ３ ４.７ ３.３ ３.２ ２.８ ３.６ Table 14 Reduction rate of serum Ca level (%) Time after administration (min) HLB value 10 20 30 45 60 9 3.0 2.9 5.1 8.3 7.8 5 3.0 7 .5 4.1 8.6 6.1 3 4.7 3.3 3.3 3.2 2.8 3.6

【００５２】実験例１０ (速溶性製剤における有機酸
およびショ糖脂肪酸エステルの濃度の影響) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン３mg
およびクエン酸とショ糖ステアリン酸エステル(Ｓ−９
７０)を下記表１５に示す濃度となるように加え溶解し
た。この１mlずつを容器に分注し、凍結乾燥して試験試
料とした。以下、実験例８と同様に投与、採血を行い、
血清分離後、ＲＩＡ法で血中のヒトカルシトニン濃度を
測定した。その結果を表１５に示す。表１５に示されて
いるように全濃度でヒトカルシトニンの吸収が認められ
たが、吸収促進剤の濃度が低濃度になると吸収促進効果
は弱くなった。Experimental Example 10 (Effect of Concentration of Organic Acid and Sucrose Fatty Acid Ester in Fast-Dissolving Preparation) 3 mg of human calcitonin was added to 3 ml of 1 w / v% aqueous gelatin solution.
And citric acid and sucrose stearic acid ester (S-9
70) was added and dissolved to a concentration shown in Table 15 below. Each 1 ml was dispensed into a container and freeze-dried to prepare a test sample. Thereafter, administration and blood collection were performed in the same manner as in Experimental Example 8.
After serum separation, the concentration of human calcitonin in blood was measured by the RIA method. Table 15 shows the results. As shown in Table 15, the absorption of human calcitonin was observed at all concentrations, but the lower the concentration of the absorption enhancer, the weaker the absorption promoting effect.

【００５３】[0053]

【表１５】 表１５ 吸収促進剤濃度(％) ヒトカルシトニン平均 Ｓ−９７０ クエン酸 最高血中濃度(pg／ml) １０.０ ２０.０ １６５２ ５.０ １０.０ １１１６ ２.５ ５.０ １９１ １.０ ２.０ ８６ Table 15 Absorption enhancer concentration (%) Human calcitonin average S-970 citrate Maximum blood concentration (pg / ml) 10.0 20.0 1652 5.0 10.0 1116 2.5 5.0 191 1.0 2.0 86

【００５４】実験例１１ (速溶性製剤における有機酸
とショ糖脂肪酸エステルとの組合せによるカルシトニン
の吸収促進効果) １w／v％ゼラチン水溶液３mlに、ヒトカルシトニン(h−
ＣＴ)３mg、酒石酸１０w／v％、ショ糖ステアリン酸エ
ステル(Ｓ−５７０)２w／v％を溶解した。この１mlずつ
を溶液に分注し、凍結乾燥して試験試料を調製した。以
下、実験例８と同様に投与し、経時的に採血を行い、血
清中のカルシウム濃度をカルシウムＣキット(和光純
薬)、リン濃度をホスファーＣテスト(和光純薬)および
ヒトカルシトニン濃度をＲＩＡ法で測定した。その結果
を図８に示す。図８に示されるように、血清中のヒトカ
ルシトニン濃度の上昇に伴い、血清Ｃa濃度およびＰ濃
度の低下が認められた。EXPERIMENTAL EXAMPLE 11 (Effect of Acceleration of Calcitonin Absorption by Combination of Organic Acid and Sucrose Fatty Acid Ester in Fast-Dissolving Formulation) Human calcitonin (h-
CT) 3 mg, tartaric acid 10 w / v%, and sucrose stearic acid ester (S-570) 2 w / v% were dissolved. Each 1 ml of the solution was dispensed into a solution and freeze-dried to prepare a test sample. Thereafter, administration was carried out in the same manner as in Experimental Example 8, blood was collected over time, and the serum calcium concentration was determined by the calcium C kit (Wako Pure Chemical Industries), the phosphorous concentration was measured by the phosphor C test (Wako Pure Chemical Industries), and the human calcitonin concentration was determined by RIA. It was measured by the method. FIG. 8 shows the result. As shown in FIG. 8, a decrease in serum Ca concentration and P concentration was observed with an increase in serum human calcitonin concentration.

【００５５】[0055]

【発明の効果】ポリペプチドホルモンは経口投与した場
合、蛋白質分解酵素の分解を受け、充分に吸収されず、
所望の薬理作用を発揮されないため、専ら注射によって
投与されているが、本発明の吸収促進剤を配合した製剤
によれば、難吸収性のポリペプチドホルモンの腸管また
は口腔内粘膜からの高い吸収が得られるため、経口投与
または口腔内投与でも所望の効果が達成される。EFFECT OF THE INVENTION When administered orally, polypeptide hormones undergo degradation of proteolytic enzymes and are not sufficiently absorbed.
Since the desired pharmacological action is not exerted, it is administered exclusively by injection.However, according to the preparation containing the absorption enhancer of the present invention, high absorption of the poorly absorbable polypeptide hormone from the intestinal tract or the oral mucosa of the oral cavity is achieved. As a result, the desired effects can be achieved by oral or buccal administration.

【００５６】[0056]

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】 各種ショ糖脂肪酸エステルと酒石酸の組合せ
によるヒトカルシトニン（ｈ−ＣＴ）吸収促進効果を示
すグラフ。1 is a graph showing the effect of promoting the absorption of human calcitonin (h-CT) by the combination of various sucrose fatty acid esters and tartaric acid.

【図２】 各種ショ糖脂肪酸エステルと酒石酸の組合せ
によるｈ−ＣＴ吸収促進に伴なう血清Ｃａ値低下効果を
示すグラフ。FIG. 2 is a graph showing the effect of lowering serum Ca levels due to the promotion of h-CT absorption by a combination of various sucrose fatty acid esters and tartaric acid.

【図３】 ショ糖ラウリン酸エステルと酒石酸の組合せ
および各単独使用によるｈ−ＣＴ吸収促進に伴なう血清
Ｃａ値低下効果の比較を示すグラフ。FIG. 3 is a graph showing a comparison between the combination of sucrose laurate ester and tartaric acid and the effect of lowering serum Ca levels associated with promotion of h-CT absorption when used alone.

【図４】ショ糖ラウリン酸エステルと酒石酸の組合せお
よび各単独使用によるｈ−ＣＴ吸収促進効果の比較を示
すグラフ。FIG. 4 is a graph showing a comparison between the combination of sucrose laurate and tartaric acid and the effect of promoting h-CT absorption by using each alone.

【図５】 ショ糖ステアリン酸エステルと酒石酸の組合
せによる甲状腺刺激ホルモンの吸収促進効果を示すグラ
フ。FIG. 5 is a graph showing the effect of promoting the absorption of thyroid stimulating hormone by the combination of sucrose stearic acid ester and tartaric acid.

【図６】 ショ糖パルミチン酸エステルと酒石酸との組
合せによる副腎皮質刺激ホルモンの吸収促進効果を示す
グラフ。FIG. 6 is a graph showing the effect of promoting the absorption of adrenocorticotropic hormone by the combination of sucrose palmitate and tartaric acid.

【図７】 舌下錠におけるヒトカルシトニンの吸収促進
効果を示すグラフ。FIG. 7 is a graph showing the effect of promoting human calcitonin absorption in sublingual tablets.

【図８】 速溶性製剤における有機酸とショ糖脂肪酸エ
ステルとの組合せによるヒトカルシトニンの吸収促進効
果を示すグラフ。FIG. 8 is a graph showing the effect of promoting the absorption of human calcitonin by the combination of an organic acid and a sucrose fatty acid ester in a fast-dissolving preparation.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/24 Ａ６１Ｋ 37/28 38/26 37/30 38/27 37/32 38/28 37/34 47/12 37/36 47/26 37/38 37/43 (72)発明者 角陸 美鈴 香川県大川郡大内町三本松1041−５ (56)参考文献 特開 昭63−39822（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−10020（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−140924（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−111（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 38/04 A61K 38/11 A61K 38/22 A61K 38/23 A61K 38/24 A61K 38/26 A61K 38/27 A61K 38/28 A61K 47/12 A61K 47/26 ＣＡ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61K 38/24 A61K 37/28 38/26 37/30 38/27 37/32 38/28 37/34 47/12 37/36 47/26 37/38 37/43 (72) Inventor Misuzu Sakuriku 1041-5 Sanbonmatsu, Ouchi-machi, Okawa-gun, Kagawa Prefecture (56) References JP-A-63-39822 (JP, A) JP-A-62-10020 (JP, A) JP-A-56-140924 (JP, A) JP-A-2-111 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) A61K 38/00 A61K 38 / 04 A61K 38/11 A61K 38/22 A61K 38/23 A61K 38/24 A61K 38/26 A61K 38/27 A61K 38/28 A61K 47/12 A61K 47/26 CA (STN)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 生理学的に活性なポリペプチドに、有機
酸とショ糖脂肪酸エステルのみからなる吸収促進剤を配
合したことを特徴とする口腔内または経口投与用生理活
性ポリペプチド含有製剤。A preparation containing a physiologically active polypeptide for intraoral or oral administration, wherein an absorption enhancer consisting of only an organic acid and a sucrose fatty acid ester is blended with a physiologically active polypeptide. 【請求項２】 有機酸がリンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、酪酸、フマル酸、マ
ロン酸、フタル酸、プロピオン酸、グルタル酸、アジピ
ン酸、吉草酸、カプロン酸、マレイン酸、アスコルビン
酸およびイソアスコルビン酸よりなる群から選ばれる１
種または２種以上である請求項１に記載の製剤。2. The organic acid is malic acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, butyric acid, fumaric acid, malonic acid, phthalic acid, propionic acid, glutaric acid, adipic acid, valeric acid, capron. 1 selected from the group consisting of acid, maleic acid, ascorbic acid and isoascorbic acid
The preparation according to claim 1, wherein the preparation is a kind or two or more kinds. 【請求項３】 ショ糖脂肪酸エステルがショ糖ステアリ
ン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オ
レイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖
ベヘニン酸エステルおよびショ糖エルカ酸エステルより
なる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１
に記載の製剤。3. The sucrose fatty acid ester is selected from the group consisting of sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose laurate, sucrose behenate and sucrose erucate. 2. One or two or more kinds of
The preparation according to 1. 【請求項４】 生理学的に活性なポリペプチドがインス
リン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシ
ン、ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソ
マトスタチン、カルシトニン、グルカゴン、オキシトシ
ン、ガストリン、ソマトメジン、セクレチン、h−ＡＮ
Ｐ（ヒトナトリウム尿***ポリペプチド）、ＡＣＴＨ
（副腎皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホル
モン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エ
ンケファリン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ
（血管作用性腸ペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシストキ
ニン−８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧＲＰ
（カルシトニン遺伝関連ペプチド）、ＴＲＨ（チロトロ
ンビン放出ホルモン）、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモ
ン）、エンドセリンおよびこれらの誘導体よりなる群か
ら選ばれたホルモンである請求項１に記載の製剤。4. The physiologically active polypeptide is insulin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, LH-RH ( luteinizing hormone releasing hormone ), somatostatin, calcitonin, glucagon, oxytocin, gastrin, somatomedin, secretin, h-AN
P ( human natriuretic polypeptide ), ACTH
( Adrenocorticotropic hormone ), MSH ( melanophore- stimulating hormone )
Mon ), β-endorphin, muramyl dipeptide, enkephalin, neurotensin, bombesin, VIP
( Vasoactive intestinal peptide ), CCK-8 ( cholecystocyst)
Nin-8 ), PTH ( parathyroid hormone ), CGRP
( Calcitonin gene-related peptide ), TRH ( tyrotro
TSH ( thyroid-stimulating hormone )
2. The preparation according to claim 1, which is a hormone selected from the group consisting of endothelin and endothelin and derivatives thereof. 【請求項５】 カルシトニンがサケカルシトニン、ヒト
カルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニ
ン、ニワトリカルシトニン、ラットカルシトニン、ウシ
カルシトニンおよびヒツジカルシトニンよりなる群から
選ばれる請求項４に記載の製剤。5. The preparation according to claim 4, wherein the calcitonin is selected from the group consisting of salmon calcitonin, human calcitonin, porcine calcitonin, eel calcitonin, chicken calcitonin, rat calcitonin, bovine calcitonin and sheep calcitonin. 【請求項６】 ウナギカルシトニンが(ＡＳＵ１,７)ウ
ナギカルシトニン(エルカトニン)である請求項５に記載
の製剤。6. The preparation according to claim 5, wherein the eel calcitonin is (ASU1,7) eel calcitonin (elcatonin).