JP2000281589A - Transmucosal absorption adjuvant - Google Patents
Transmucosal absorption adjuvantInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、粘膜吸収性に乏し
い薬物の粘膜吸収性を促進させるための助剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an auxiliary for promoting mucosal absorption of a drug having poor mucosal absorption.
【０００２】[0002]
【従来の技術】大部分の薬物は現在、主として注射剤ま
たは経口剤の形で投与されており、この注射剤は薬効の
速効性を期待したり、あるいは他の剤形では体内に効果
的に吸収され難い薬物について用いられている。一方、
経口剤は消化管環境や肝臓における代謝の影響を比較的
受け難い薬物や、製剤学的な工夫を施してその代謝の影
響を受け難くした薬物について用いられている。2. Description of the Related Art At present, most drugs are mainly administered in the form of injections or oral preparations, which are expected to have a rapid effect on the efficacy of the drug, or are not effectively administered to the body in other forms. Used for poorly absorbed drugs. on the other hand,
Oral preparations are used for drugs that are relatively insensitive to metabolism in the gastrointestinal tract environment and liver, and for drugs that have been made less susceptible to metabolism by devising pharmaceutical preparations.
【０００３】しかし、注射のような侵襲的な投与は痛み
を伴い、熟練も要する。また、種々のホルモン、高分子
量のペプチドまたは蛋白質のような生理活性物質に係わ
る医薬品を消化管粘膜を経て吸収させるには、一部のも
のを除いて、その吸収性が乏しく、かつ酵素安定性が悪
いため、このような医薬品の投与には注射剤が繁用され
ている。そこで、近年では目、鼻、肺または直腸等の粘
膜を介して薬物を投与する粘膜吸収が注目されるように
なってきた。このような粘膜吸収では肝臓における初回
通過代謝が回避され、また低代謝環境がもたらされると
いう大きな利点があり、全身作用性の医薬品でも成功例
が見られる。However, invasive administration, such as injection, is painful and requires skill. In addition, in order to absorb various hormones, pharmaceuticals related to physiologically active substances such as high molecular weight peptides or proteins through the gastrointestinal mucosa, except for a part of them, the absorption is poor and the enzyme is stable. Therefore, injections are commonly used for the administration of such pharmaceuticals. Thus, in recent years, attention has been paid to mucosal absorption in which a drug is administered through mucous membranes such as eyes, nose, lungs, and rectum. Such mucosal absorption has the major advantage of avoiding first-pass metabolism in the liver and of providing a poor metabolic environment, and has been successful with systemically acting drugs.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかし、生理活性物質
を包含する難吸収性の薬物またはその塩、またはその誘
導体のほとんどは、消化管粘膜からの吸収にはよらない
投与、すなわち前記粘膜吸収を利用する投与によって肝
臓におけるその初回通過代謝が回避されたとしても、そ
のような薬物において、それの血中濃度が治療に有効な
治療域の濃度に達するのに十分な吸収性を得るのは困難
であって、特に高分子量の薬物では分子量が大きくなる
ほど、益々吸収性が低下するという問題がある。一方、
薬物の有効な吸収に対して様々な妨害を受けるにして
も、経口製剤によって薬物を消化管粘膜から吸収させる
ことは、その便宜性等から、一般に受入れ易いものとな
っている。したがって、これらの薬物において経粘膜的
に治療効果を挙げるためには、薬物の粘膜透過性を促進
させたり、あるいはその粘膜透過性を制御する必要があ
った。However, most poorly absorbable drugs or salts thereof, including physiologically active substances, or derivatives thereof, are administered independently of absorption from the gastrointestinal mucosa, that is, the absorption of the mucosa is reduced. Even if the administration used avoids its first-pass metabolism in the liver, it is difficult for such drugs to have sufficient absorption in their blood levels to reach therapeutically effective therapeutic levels However, in particular, there is a problem that as the molecular weight increases, the absorbability of a high molecular weight drug decreases. on the other hand,
Even if the effective absorption of the drug is hindered in various ways, it is generally easy to absorb the drug from the gastrointestinal mucosa by an oral preparation due to its convenience and the like. Therefore, in order for these drugs to have a therapeutic effect transmucosally, it was necessary to promote the mucosal permeability of the drug or to control the mucosal permeability.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の状況
に鑑みて種々研究を重ねた結果、アルギニン、アルギニ
ンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体の塩、
およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選ばれる
１種または２種以上を前記難粘膜吸収性の薬物と併用す
ると、その薬物について高い粘膜透過速度が得られるこ
とを見出した。The present inventor has conducted various studies in view of the above situation, and has found that arginine, an arginine poly-form, an arginine salt, an arginine poly-form salt,
It has also been found that when one or more selected from derivatives of arginine itself are used in combination with the drug having poor mucosal absorbability, a high mucosal permeation rate of the drug can be obtained.
【０００６】本発明は、上記知見に基づいて発明された
もので、粘膜を通して前記難粘膜吸収性の薬物、特に生
理活性物質を包含する難吸収性の薬物を効果的に吸収さ
せることを目的とし、この目的は、アルギニン、アルギ
ニンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体の
塩、およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選ば
れる１種または２種以上を、その薬物を粘膜を通じて吸
収させるための、経粘膜吸収助剤とすることによって達
成される。The present invention has been made based on the above findings, and has as its object to effectively absorb the hardly absorbable drug through a mucous membrane, particularly the hardly absorbable drug containing a physiologically active substance. The purpose is to absorb one or more of arginine, polyarginine, a salt of arginine, a salt of arginine poly, and a derivative of arginine itself, through the mucous membrane of the drug, This is achieved by using a transmucosal absorption aid.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】本発明に用いられる生理活性物質
を含む難吸収性の薬物またはその塩、またはその誘導体
としては、抗生物質、例えば、バンコマイシン、セファ
ロジン、セファロチンＮａ、カルペニシリンＮａ、ピペ
ラシリンＮａ、ベンジルペニシリンＫ；あるいはペプチ
ドおよび蛋白質ような生理活性物質、例えば、卵胞刺激
ホルモンまたはその塩、またはその誘導体、卵胞ホルモ
ンまたはその塩、またはその誘導体、例えば、エストラ
ジオ−ル、エストリオ−ル、またはこれらの塩、または
これらの誘導体、黄体ホルモンまたはその塩、またはそ
の誘導体、例えば、プロゲステロン、クロルマジノン、
ノルエチステロン、ジドロゲステロンまたはこれらの
塩、またはこれらの誘導体、ブセレリンまたはその塩、
またはその誘導体、男性ホルモンまたはその塩、または
その誘導体、例えば、テストステロン、フルオキシメス
テロン、エピチオスタノ−ルまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、蛋白同化ステロイド、例えば、メスタ
ノロン、スタノロゾ−ル、ナンドロロン、オキシメトロ
ン、メテノロンまたはこれらの塩、またはこれらの誘導
体、視床下部ホルモンまたはその塩、またはその誘導
体、例えば、ゴナドレリン、プロチレリン、ソマトレリ
ン、コルチコレリンまたはこれらの塩、またはこれらの
誘導体、下垂体前葉ホルモンまたはその塩、またはその
誘導体、例えば、ヒト成長ホルモン、ソマトロピンまた
はこれらの塩、またはこれらの誘導体、カルシウム代謝
薬またはその塩、またはその誘導体、副腎皮質ホルモン
またはその塩、またはその誘導体、性腺刺激ホルモンま
たはその誘導体、例えば、胎盤性性腺刺激ホルモン、下
垂体性腺刺激ホルモン、血清性性腺刺激ホルモンまたは
これらの塩、またはこれらの誘導体、***誘発薬または
その塩、またはその誘導体、下垂体後葉ホルモンまたは
その塩、またはその誘導体、例えば、オキシトシン、バ
ソプレシン、デスモプレシンまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、甲状腺ホルモンまたはその塩、または
その誘導体、例えば、乾燥甲状腺、カルシトニン、サケ
カルシトニン、エルカトニンまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、唾液腺ホルモン、膵臓ホルモンまたは
その塩、またはその誘導体、例えば、グルカゴン、イン
スリンまたはこれらの塩、またはこれらの誘導体、抗甲
状腺薬、ナトリウム利尿ペプチドまたはその関連物質、
またはその誘導体、リュ−プロレリンまたはその塩、ま
たはその誘導体、メラニン細胞刺激ホルモンまたはその
塩、またはその誘導体；あるいはニュ−ロペプチド、例
えばエンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘
導体、エンケファリンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ネオエンドルフィンまたはその関連物質、また
はその誘導体、サブスタンスＰまたはその関連物質、ま
たはその誘導体、ニュ−ロキニンまたはその関連物質、
またはその誘導体、ニュ−ロジンまたはその関連物質、
またはその誘導体、ボンベジン、ソマトスタチンまたは
これらの塩、またはこれらの誘導体、コレストキニン−
８、ガストリン、ＶＩＰ、モチリン、セクレチン、アン
ギオテンシンまたはその関連物質、またはその誘導体、
ブラジキニン、キュ−トルフィン、ニュ−ロテンシン、
カルシトニン遺伝子関連ペプチド、デルタ睡眠誘発ペプ
チド、ニュ−ロペプチドＹ；あるいは高分子量物質、例
えば、イヌリン、デキストランまたはその塩、またはそ
の誘導体、ヘパリンまたはその塩、またはその誘導体、
免疫抑制薬またはその塩、またはその誘導体、例えば、
シクロスポリン、ＦＫ５０６、グスベリムスまたはこれ
らの塩、またはこれらの誘導体、免疫賦活（強化）薬ま
たはその塩、またはその誘導体、例えば、インタ−フェ
ロンまたはその塩、またはその誘導体、糖類、繊維質、
ヒアルロン酸、アルブミン、グロブリン、ポリアミノ
酸；あるいは代謝酵素、分解酵素またはこれらの塩、ま
たはこれらの誘導体；あるいはサイトカイン、例えば、
インタ−ロイキン類、腫瘍壊死因子、コロニ−刺激因
子、例えば、顆粒球・マクロファ−ジ刺激因子、顆粒球
刺激因子、エリスロポエチン、増殖因子、例えば、上皮
増殖因子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、血小板
由来増殖因子、インスリン様増殖因子；あるいはエイコ
サノイド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサ
ン、ロイコトリエンまたはこれらの関連物質および誘導
体；あるいはビタミン薬、例えば、脂溶性ビタミンまた
はその塩、またはその誘導体、水溶性ビタミンまたはそ
の塩、またはその誘導体が挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As a poorly absorbable drug or a salt thereof or a derivative thereof containing a physiologically active substance used in the present invention, antibiotics such as vancomycin, cephalosin, cephalotin Na, carpenicillin Na, piperacillin Na Or benzylpenicillin K; or a physiologically active substance such as peptide and protein, for example, follicle-stimulating hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, estrogen or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, estradiol, estriol, or Salts thereof, or derivatives thereof, progestin or salts thereof, or derivatives thereof, for example, progesterone, chlormadinone,
Norethisterone, dydrogesterone or a salt thereof, or a derivative thereof, buserelin or a salt thereof,
Or a derivative thereof, a male hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, testosterone, fluoxymesterone, epithiostanol or a salt thereof, or a derivative thereof, an anabolic steroid, for example, mestanolone, stannolozol, nandrolone, Oxymetholone, methenolone or a salt thereof, or a derivative thereof, hypothalamic hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, gonadorelin, protirelin, somatrelin, corticorelin or a salt thereof, or a derivative thereof, an anterior pituitary hormone, or a derivative thereof Salts, or derivatives thereof, for example, human growth hormone, somatropin or salts thereof, or derivatives thereof, calcium metabolism drugs or salts thereof, or derivatives thereof, corticosteroids or salts thereof, A derivative thereof, a gonadotropin or a derivative thereof, for example, a placental gonadotropin, a pituitary gonadotropin, a serum gonadotropin or a salt thereof, or a derivative thereof, an ovulation inducer or a salt thereof, or a derivative thereof; Posterior pituitary hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, oxytocin, vasopressin, desmopressin or a salt thereof, or a derivative thereof, thyroid hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, dry thyroid, calcitonin, salmon calcitonin, elcatonin Or a salt thereof, or a derivative thereof, a salivary gland hormone, a pancreatic hormone or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, glucagon, insulin or a salt thereof, or a derivative thereof, an antithyroid drug, a natriuretic peptide or The related substances,
Or a derivative thereof, leuprorelin or a salt thereof, or a derivative thereof, melanocyte stimulating hormone or a salt thereof, or a derivative thereof; or a neuropeptide such as endorphin or a related substance thereof, or a derivative thereof, enkephalin or a related substance thereof, or Derivatives thereof, neoendorphin or related substances thereof, or derivatives thereof, substance P or related substances thereof, or derivatives thereof, neurokinin or related substances thereof,
Or a derivative thereof, neurosin or a related substance thereof,
Or a derivative thereof, bombezin, somatostatin or a salt thereof, or a derivative thereof, cholestkinin-
8, gastrin, VIP, motilin, secretin, angiotensin or a related substance thereof, or a derivative thereof,
Bradykinin, cutorphin, neurotensin,
Calcitonin gene-related peptide, delta sleep-inducing peptide, neuropeptide Y; or a high molecular weight substance such as inulin, dextran or a salt thereof, or a derivative thereof, heparin or a salt thereof, or a derivative thereof,
Immunosuppressant or a salt thereof, or a derivative thereof, for example,
Cyclosporin, FK506, gusberimus or a salt thereof, or a derivative thereof, an immunostimulatory (enhancing) drug or a salt thereof, or a derivative thereof, for example, interferon or a salt thereof, or a derivative thereof, a saccharide, a fiber,
Hyaluronic acid, albumin, globulin, polyamino acids; or metabolic enzymes, degrading enzymes or salts thereof, or derivatives thereof; or cytokines, for example,
Interleukins, tumor necrosis factor, colony stimulating factor, for example, granulocyte / macrophage stimulating factor, granulocyte stimulating factor, erythropoietin, growth factor, for example, epidermal growth factor, fibroblast growth factor, nerve growth factor Or platelet-derived growth factor, insulin-like growth factor; or eicosanoids, such as prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes or related substances and derivatives thereof; or vitamins, such as fat-soluble vitamins or salts thereof, or derivatives thereof, and water-soluble. Sex vitamins or salts thereof, or derivatives thereof.
【０００８】本発明で用いられるアルギニンとしては、
好ましくはＬ- アルギニンが挙げられ、それの配合量、
すなわち経粘膜吸収薬物とともに用いられる場合の処方
物全体に対する配合量（以下、配合量とは、このような
配合量を意味している。）は一般に、０．５〜２０．０
ｗ／ｖ％、好ましくは１．０〜１０．０ｗ／ｖ％、特に
３．０〜７．０ｗ／ｖ％である。[0008] Arginine used in the present invention includes:
Preferably, L-arginine can be used, and its compounding amount,
That is, the compounding amount (hereinafter, the compounding amount means such a compounding amount) to the whole formulation when used together with the transmucosal drug is generally 0.5 to 20.0.
w / v%, preferably 1.0 to 10.0 w / v%, particularly 3.0 to 7.0 w / v%.
【０００９】本発明で用いられるアルギニンのポリ体、
すなわちポリアルギニンとしては、ポリ- Ｌ- アルギニ
ンが挙げられ、それの分子量は一般に１，０００〜１，
０００，０００、好ましくは５，０００〜１５０，００
０であり、また、それの配合量は一般に０．０１〜１０
ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％、特に
０．５〜２．０ｗ／ｖ％である。A poly-form of arginine used in the present invention,
That is, poly-arginine includes poly-L-arginine, whose molecular weight is generally from 1,000 to 1,
00000, preferably 5,000 to 150,000
0, and its compounding amount is generally 0.01 to 10
w / v%, preferably 0.1 to 5.0 w / v%, particularly 0.5 to 2.0 w / v%.
【００１０】本発明で用いられるアルギニンの塩として
は、塩酸塩および硫酸塩が挙げられ、それの配合量は一
般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜
５．０ｗ／ｖ％である。The arginine salt used in the present invention includes hydrochloride and sulfate, and the amount thereof is generally 0.01 to 10.0 w / v%, preferably 0.1 to 10.0 w / v%.
It is 5.0 w / v%.
【００１１】本発明で用いられるアルギニンポリ体の塩
としては、塩酸塩および硫酸塩が挙げられ、そのうちポ
リ- Ｌ- アルギニンの塩酸塩または硫酸塩が好ましく、
それの分子量は一般に１，０００〜１，０００，００
０、好ましくは５，０００〜１５０，０００であり、ま
た、それの配合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ
％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％、特に０．５〜
２．０ｗ／ｖ％である。The arginine poly-form salt used in the present invention includes hydrochloride and sulfate, and among them, poly-L-arginine hydrochloride or sulfate is preferable.
Its molecular weight is generally between 1,000 and 1,000,000
0, preferably 5,000 to 150,000, and its compounding amount is generally 0.01 to 10.0 w / v.
%, Preferably 0.1 to 5.0 w / v%, especially 0.5 to
2.0 w / v%.
【００１２】本発明で用いられるアルギニンそのものの
誘導体としては、例えば、それのアミノ基がカルボン酸
または糖類の残基で置換されたものが挙げられ、それの
分子量は一般に１００〜５００であり、また、それの配
合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。The derivatives of arginine itself used in the present invention include, for example, those in which the amino group has been substituted with a carboxylic acid or saccharide residue, and which generally has a molecular weight of 100 to 500. The amount thereof is generally 0.01 to 10.0 w / v%, preferably 0.1 to 5.0 w / v%.
【００１３】本発明で用いられるポリアルギニンの誘導
体としては、それのＣ末端またはＮ末端、またはこの両
末端に官能基が導入されたものが挙げられ、それの分子
量は一般に１，０００〜１，０００，０００、好ましく
は５，０００〜１５０，０００であり、また、それの配
合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。The derivatives of polyarginine used in the present invention include those having a functional group introduced at the C-terminus or the N-terminus, or at both termini, and generally have a molecular weight of 1,000 to 1, 00000, preferably 5,000 to 150,000, and the amount thereof is generally 0.01 to 10.0 w / v%, preferably 0.1 to 5.0 w / v%.
【００１４】本発明に係わるアルギニンおよび上述のよ
うな種々のアルギニン誘導体は単独で、あるいは２種以
上組み合わせて用いることができる。The arginine according to the present invention and various arginine derivatives as described above can be used alone or in combination of two or more.
【００１５】本発明による経粘膜吸収助剤は鼻粘膜、眼
粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、膣粘膜、消化管粘膜、例え
ば、胃粘膜、小腸粘膜、大腸粘膜、直腸粘膜からの難吸
収性薬物の吸収の促進に好都合に用いることができる。The transmucosal absorption aid according to the present invention is a poorly absorbable drug from nasal mucosa, ocular mucosa, oral mucosa, pulmonary mucosa, vaginal mucosa, gastrointestinal mucosa, such as gastric mucosa, small intestinal mucosa, large intestinal mucosa, and rectal mucosa. Can be advantageously used to promote the absorption of thiophene.
【００１６】本発明による経粘膜吸収助剤は粉末のま
ま、あるいは生理食塩液、緩衝液または他の溶媒に溶解
または分散させて用いることができる。The transmucosal absorption aid according to the present invention can be used in the form of powder or dissolved or dispersed in a physiological saline solution, a buffer solution or another solvent.
【００１７】本発明による経粘膜吸収助剤は、薬物以外
に、賦形剤、例えば、多糖類、セルロ−スまたはその誘
導体；結合剤、例えば、セルロ−スまたはその誘導体；
崩壊剤、例えば、乳糖、セルロ−スまたはその誘導体の
うちのいずれか１種または２種以上と併用することがで
きる。The transmucosal absorption aid according to the present invention comprises, in addition to the drug, excipients, for example, polysaccharides, cellulose or derivatives thereof; binders, for example, cellulose or derivatives thereof;
It can be used in combination with a disintegrant, for example, any one or more of lactose, cellulose and derivatives thereof.
【００１８】本発明による経粘膜吸収助剤は医療用の液
剤、スプレ−剤、クリ−ム剤、軟膏剤、ゲル剤または坐
薬に加えることができる。The transmucosal absorption aid according to the present invention can be added to medical solutions, sprays, creams, ointments, gels or suppositories.
【００１９】本発明による経粘膜吸収助剤は医療用の散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、マイクロスフィア、マ
イクロカプセル、ナノスフィアおよびナノカプセルの基
剤組成物または内封組成物として用いることができる。The transmucosal absorption aid according to the present invention can be used as a base composition or encapsulating composition for medical powders, granules, tablets, capsules, microspheres, microcapsules, nanospheres and nanocapsules. it can.
【００２０】[0020]
【実施例】ついで、実施例を挙げて本発明を詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。Next, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００２１】実施例１ 難吸収性薬物としてフルオロセインイソチオシアネ−ト
デキストラン（ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ，分子量：
４，４００，ＦＤ−４）を用い、これを本発明による経
粘膜吸収助剤であるアルギニンポリ体の塩酸塩を溶解さ
せた生理食塩液に加えることによって、表１、表４、表
７および表１０に示される処方の組成物をそれぞれ調製
した。Example 1 Fluorescein isothiocyanate-dextran (FITC-dextran, molecular weight:
4,400, FD-4), which was added to a physiological saline solution in which the hydrochloride of an arginine poly-body, which is a transmucosal absorption aid according to the present invention, was dissolved. Compositions having the formulations shown in Table 10 were prepared.
【００２２】 表１ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物１ 組成物２ 組成物３ 組成物１ 組成物１ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分 子量：45,500） ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１〜３また
は比較組成物１が結腸部内に貯留されるように外科的処
置を施してル−プを作製した後、これらの組成物のいず
れか１ｍｌをル−プ内に投与した。結腸粘膜から吸収さ
れたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量のＦＤ−
４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与した。こ
れらの結果は表２に示され、また、この結果に基づいて
算出された薬動学的パラメ−タは表３に示される。Table 1 The present invention The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 1 Composition 2 Composition 3 Composition 1 Composition 1 Poly-L-hydrochloride 0.05-0.25 0.5000 Arginine (molecular weight: 45,500) FD- 4 20 20 20 20 0.25 Physiological saline 79.95 79.75 79.5 80 99.75 Wistar rats were anesthetized, and surgical treatment was performed so that compositions 1 to 3 of the present invention or comparative composition 1 were stored in the colon. After making the loops, 1 ml of any of these compositions was administered into the loop. The blood concentration of FD-4 absorbed from the colonic mucosa was measured over time. In order to determine the bioavailability, 3.3 / 20 of FD-
400 μl of a physiological saline solution containing No. 4 was intravenously administered. The results are shown in Table 2, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 3.
【００２３】 表２ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物１ 組成物２ 組成物３ 組成物１ 組成物１ １ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 0.823 0.534 0.603 0.065 ── ２０ 1.023 2.353 2.175 ─── 4.497 ３０ 0.958 3.454 4.180 0.091 3.259 ４５ 0.634 2.814 3.368 ─── 2.121 ６０ 0.436 1.851 2.640 0.150 1.465 ９０ 0.283 1.069 1.838 ─── 0.796 １２０ 0.229 0.785 1.552 0.214 0.453 １８０ 0.187 0.544 1.016 0.157 0.166 ２４０ 0.153 0.411 0.671 0.142 0.097 表３ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物１ 1.31 23.3 84.7 3.1 本発明組成物２ 3.45 30.0 268.2 9.7 本発明組成物３ 4.35 33.0 353.0 12.8 比較組成物１ 0.23 ── 37.0 1.3 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間に ついて計算で求めた。Table 2 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (min) Composition 1 Composition 2 Composition 3 Composition 1 Composition 1 1 562 ─── 42.128 5 ─── ─── ─── 562 15.562 10 0.823 0.534 0.603 0.065 ２０ 20 1.023 2.353 2.175 ─── 4.497 30 0.958 3.454 4.180 0.091 3.259 45 0.634 2.814 3.368 ─── 2.121 60 0.436 1.851 2.640 0.150 1.465 90 0.283 1.069 1.838 ─── 0.796 120 0.229 0.785 1.552 0.214 0.453 180 0.187 0.544 1.016 0.157 0.166 240 0.153 0.411 0.671 0.142 0.097 Table 3 C max * T max ** AUC *** F **** ( μg / ml) (min) (μg / ml · min) (%) Composition 1 of the present invention 1.31 23.3 84.7 3.1 Composition 2 of the present invention 3.45 30.0 268.2 9.7 Composition 3 of the present invention 3 4.35 33.0 353.0 12.8 Comparative composition 1 0.23─ ─ 37.0 1.3 Intravenous composition 1 ─── 5.3 455.3 ── *: Maximum blood concentration * *: Time to reach maximum blood concentration ***: Area under the blood concentration-time curve: Time was calculated from 0 to 240 minutes.
【００２４】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。**: Bioavailability: determined according to the following equation.
【００２５】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表２および表３に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１〜３は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物３によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約１０倍
まで増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高め
られることが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of the composition of the present invention or the comparative composition ÷ (AU of the composition for intravenous administration)
C × 20 / 3.3) × 100 As is clear from the results shown in Tables 2 and 3, the compositions 1 to 3 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride were:
The blood concentration of FD-4 was higher than that of Comparative Composition 1 containing no poly-L-arginine hydrochloride, and the blood concentration was 2%.
It can be seen that it lasts up to the test time of 40 minutes and has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and bioavailability (F) of FD-4 according to the composition 3 of the present invention were the same as those of the FD-4 according to the comparative composition 1, respectively. It is expected to increase by about 10-fold, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００２６】 実施例２ 表４ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物４ 組成物５ 組成物６ 組成物１ 組成物１ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分 子量：45,500） ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物４〜６また
は比較組成物１が十二指腸部内に貯留されるように外科
的処置を施してル−プを作製した後、これらの組成物の
いずれか１ｍｌをル−プ内に投与した。十二指腸粘膜か
ら吸収されたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。
また、生物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量
のＦＤ−４を含む生理食塩液４００μl を静脈より投与
した。これらの結果は表５に示され、また、この結果に
基づいて算出された薬動学的パラメ−タは表６に示され
る。Example 2 Table 4 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 4 Composition 5 Composition 6 Composition 1 Composition 1 Poly-L-hydrochloride 0.05-0.25 0.5000 Arginine (molecular weight: 45,500) FD-4 20 20 20 20 0.25 Physiological saline 79.95 79.75 79.5 80 99.75 Wistar rats are anesthetized, and surgical treatment is performed so that compositions 4 to 6 of the present invention or comparative composition 1 are stored in the duodenum. After application to form a loop, 1 ml of any of these compositions was administered into the loop. The blood concentration of FD-4 absorbed from the duodenal mucosa was measured over time.
To determine the bioavailability, 400 μl of a physiological saline solution containing 3.3 / 20 of FD-4 was intravenously administered. The results are shown in Table 5, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 6.
【００２７】 表５ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物４ 組成物５ 組成物６ 組成物１ 組成物１ １ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 1.647 2.652 2.580 0.073 ── ２０ 1.602 3.574 3.909 0.438 4.497 ３０ 1.485 3.810 4.548 0.757 3.259 ４５ 1.486 3.897 4.950 0.929 2.121 ６０ 1.454 4.180 5.011 0.878 1.465 ９０ 1.423 4.220 4.768 0.707 0.796 １２０ 1.489 3.799 3.924 0.633 0.453 １８０ 1.579 2.293 2.218 0.489 0.166 ２４０ 1.699 1.619 1.729 0.430 0.097 表６ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物４ 1.68 15.0 361 13.1 本発明組成物５ 4.49 53.8 746 27.0 本発明組成物６ 5.14 63.8 889 32.2 比較組成物１ 0.855 ── 139 5.0 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間に ついて計算で求めた。Table 5 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (min) Composition 4 Composition 5 Composition 6 Composition 1 Composition 11 562 ─── 42.128 5 ─── ─── ─── 562 15.562 10 1.647 2.652 2.580 0.073 ２０ 20 1.602 3.574 3.909 0.438 4.497 30 1.485 3.810 4.548 0.757 3.259 45 1.486 3.897 4.950 0.929 2.121 60 1.454 4.180 5.011 0.878 1.465 90 1.423 4.220 4.768 0.707 0.796 120 1.489 3.799 3.924 0.633 0.453 180 1.579 2.293 2.218 0.489 0.166 240 1.699 1.619 1.729 0.430 0.097 Table 6 C max * T max ** AUC *** F **** (μg / ml) (min) (Μg / ml · min) (%) Composition 4 of the present invention 1.68 15.0 361 13.1 Composition 5 of the present invention 5.49 53.8 746 27.0 Composition 6 of the present invention 6.14 63.8 889 32.2 Comparative composition 1 0.855 ── 139 5.0 Intravenous administration Composition 1 ─── ─── 455.3 ── *: Maximum blood concentration **: Maximum blood Intermediate concentration arrival time ***: Area under the blood concentration-time curve: Time was calculated from 0 to 240 minutes.
【００２８】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。***: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００２９】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表５および表６に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物４〜６は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物６によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約６倍ま
で増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高めら
れることが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of composition of the present invention or comparative composition 組成 (AU of composition for intravenous administration)
C × 20 / 3.3) × 100 As is clear from the results shown in Tables 5 and 6, the compositions 4 to 6 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride were:
The blood concentration of FD-4 was higher than that of Comparative Composition 1 containing no poly-L-arginine hydrochloride, and the blood concentration was 2%.
It can be seen that it lasts up to the test time of 40 minutes and has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the bioavailability (F) of FD-4 according to the composition 6 of the present invention were the same as those of the FD-4 according to the comparative composition 1, respectively. It is expected that it will increase by about 6-fold, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００３０】 実施例３ 表７ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物７ 組成物８ 組成物９ 組成物１ 組成物１ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分 子量：45,500） ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物７〜９また
は比較組成物１が空腸部内に貯留されるように外科的処
置を施してル−プを作製した後、これらの組成物のいず
れか１ｍｌをル−プ内に投与した。空腸粘膜から吸収さ
れたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量のＦＤ−
４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与した。こ
れらの結果は表８に示され、また、この結果に基づいて
算出された薬動学的パラメ−タは表９に示される。Example 3 Table 7 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 7 Composition 8 Composition 9 Composition 1 Composition 1 Poly-L-0.05-0.5 0.25 0.5 000 arginine (molecular weight: 45,500) FD-4 20 20 20 20 0.25 Physiological saline 79.95 79.75 79.5 80 99.75 Wistar rats are anesthetized, and surgical treatment is performed so that compositions 7 to 9 of the present invention or comparative composition 1 are stored in the jejunum. After application to form a loop, 1 ml of any of these compositions was administered into the loop. The blood concentration of FD-4 absorbed from the jejunal mucosa was measured over time. In order to determine the bioavailability, 3.3 / 20 of FD-
400 μl of a physiological saline solution containing No. 4 was intravenously administered. The results are shown in Table 8, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 9.
【００３１】 表８ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物７ 組成物８ 組成物９ 組成物１ 組成物１ １ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 3.423 2.676 1.975 0.295 ── ２０ 3.318 4.027 4.074 ─── 4.497 ３０ 2.737 5.039 5.038 0.495 3.259 ４５ 2.058 5.616 5.815 ─── 2.121 ６０ 1.655 5.618 6.230 0.548 1.465 ９０ 0.990 4.543 6.163 ─── 0.796 １２０ 0.744 2.947 5.106 0.490 0.453 １８０ 0.489 1.140 2.374 0.442 0.166 ２４０ 0.290 0.634 1.069 0.355 0.097 表９ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物７ 3.52 15.0 271 9.8 本発明組成物８ 5.83 52.5 697 25.2 本発明組成物９ 6.55 80.0 941 34.0 比較組成物１ 0.584 ── 99.9 3.6 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間に ついて計算で求めた。Table 8 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (minutes) Composition 7 Composition 8 Composition 9 Composition 1 Composition 1 11 ── ─── 42.128 5 ─── ─── ─── 562 15.562 10 3.423 2.676 1.975 0.295 ── 20 3.318 4.027 4.074 ─── 4.497 30 2.737 5.039 5.038 0.495 3.259 45 2.058 5.616 5.815 ─── 2.121 60 1.655 5.618 6.230 0.548 1.465 90 0.990 4.543 6.163 ─── 0.796 120 0.744 2.947 5.106 0.490 0.453 180 0.489 1.140 2.374 0.442 0.166 240 0.290 0.634 1.069 0.355 0.097 Table 9 C max * T max ** AUC *** F **** ( μg / ml) (min) (μg / ml · min) (%) Composition 7 of the present invention 3.52 15.0 271 9.8 Composition 8 of the present invention 8 5.83 52.5 697 25.2 Composition 9 of the present invention 9 6.55 80.0 941 34.0 Comparative composition 1 0.584 ─ 99.9 3.6 Intravenous composition 1 ─── ─── 455.3 ── *: Maximum blood concentration ** : Time to reach maximum blood concentration ***: Area under the blood concentration-time curve: Time was calculated from 0 to 240 minutes.
【００３２】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。****: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００３３】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表８および表９に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物７〜９は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物９によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約１０倍
まで増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高め
られることが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of composition of the present invention or comparative composition 比較 (AU of composition for intravenous administration)
C × 20 / 3.3) × 100 As is clear from the results shown in Tables 8 and 9, the compositions 7 to 9 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride were:
The blood concentration of FD-4 was higher than that of Comparative Composition 1 containing no poly-L-arginine hydrochloride, and the blood concentration was 2%.
It can be seen that it lasts up to the test time of 40 minutes and has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the bioavailability (F) of FD-4 according to the composition 9 of the present invention are the same as those of the FD-4 according to the comparative composition 1, respectively. It is expected to increase by about 10-fold, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００３４】 実施例４ 表１０ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物10 組成物11 組成物12 組成物１ 組成物１ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分 子量：45,500） ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１０〜１２
または比較組成物１が回腸部内に貯留されるように外科
的処置を施してル−プを作製した後、これらの組成物の
いずれか１ｍｌをル−プ内に投与した。回腸粘膜から吸
収されたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。ま
た、生物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量の
ＦＤ−４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与し
た。これらの結果は表１１に示され、また、この結果に
基づいて算出された薬動学的パラメ−タは表１２に示さ
れる。Example 4 Table 10 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 10 Composition 11 Composition 12 Composition 1 Composition 1 Poly-L-0.05 hydrochloride 0.05 0.25 0.5 000 Arginine (molecular weight: 45,500) FD-4 20 20 20 20 0.25 Physiological saline 79.95 79.75 79.5 80 99.75 Wistar rats were anesthetized and the composition of the present invention 10-12
Alternatively, a loop was prepared by performing a surgical procedure so that the comparative composition 1 was stored in the ileum, and then 1 ml of any of these compositions was administered into the loop. The blood concentration of FD-4 absorbed from the ileal mucosa was measured over time. To determine the bioavailability, 400 μl of a physiological saline solution containing 3.3 / 20 of FD-4 was administered intravenously. The results are shown in Table 11, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 12.
【００３５】 表１１ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物10 組成物11 組成物12 組成物１ 組成物１ １ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 4.666 2.613 2.336 0.163 ── ２０ 5.014 6.435 6.897 ─── 4.497 ３０ 4.536 9.967 9.755 0.157 3.259 ４５ 3.586 9.843 10.278 ─── 2.121 ６０ 2.999 8.698 9.510 0.153 1.465 ９０ 2.139 5.317 7.992 ─── 0.796 １２０ 1.492 2.745 5.533 0.105 0.453 １８０ 0.884 0.866 2.452 0.097 0.166 ２４０ 0.725 0.296 1.328 0.084 0.097 表１２ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物10 5.45 20.0 553 20.0 本発明組成物11 10.3 33.8 902 32.6 本発明組成物12 10.3 40.0 1258 45.5 比較組成物１ 0.206 ── 26.6 1.3 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間に ついて計算で求めた。Table 11 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (min) Composition 10 Composition 11 Composition 12 Composition 1 Composition 11 562 ─── 42.128 5 ─── ─── ─── 562 15.562 10 4.666 2.613 2.336 0.163 ２０ 20 5.014 6.435 6.897 ─── 4.497 30 4.536 9.967 9.755 0.157 3.259 45 3.586 9.843 10.278 ─── 2.121 60 2.999 8.698 9.510 0.153 1.465 90 2.139 5.317 7.992 ─── 0.796 120 1.492 2.745 5.533 0.105 0.453 180 0.884 0.866 2.452 0.097 0.166 240 0.725 0.296 1.328 0.084 0.097 Table 12 C max * T max ** AUC *** F **** ( μg / ml) (min) (μg / ml · min) (%) Composition of the present invention 10 5.45 20.0 553 20.0 Composition of the present invention 11 10.3 33.8 902 32.6 Composition of the present invention 12 10.3 40.0 1258 45.5 Comparative composition 1 0.206 ─ ─ 26.6 1.3 Intravenous composition 1 ─── ─── 455.3 ── *: Maximum blood concentration * *: Time to reach maximum blood concentration ***: Area under the blood concentration-time curve: Time was calculated from 0 to 240 minutes.
【００３６】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。***: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００３７】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表１１および表１２に示される結果から明らかなよう
に、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１０
〜１２は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組
成物１よりもＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血
中濃度は２４０分の試験時間に至るまで持続され、優れ
た経粘膜吸収促進作用を有することが分かる。それに加
えて、本発明組成物１２によるＦＤ−４の血中濃度−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）
は、それぞれ比較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよ
びＦの約４０倍まで増加し、それによって様々な薬物の
薬理効果が高められることが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of composition of the present invention or comparative composition 組成 (AU of composition for intravenous administration)
C × 20 / 3.3) × 100 As is clear from the results shown in Tables 11 and 12, the composition 10 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride was used.
No. 12 to No. 12 showed a higher blood concentration of FD-4 than Comparative Composition 1 containing no poly-L-arginine hydrochloride, and the blood concentration was maintained until the test time of 240 minutes. It can be seen that it has a mucosal absorption promoting effect. In addition, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and bioavailability (F) of FD-4 according to the composition 12 of the present invention.
Is expected to increase by about 40 times the AUC and F of FD-4 by Comparative Composition 1, respectively, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００３８】実施例５ 下記の表１３に示される処方に従って、アルギニンのポ
リ体を溶解させた生理食塩液からなる本発明組成物１３
を調製するとともに、表１３に示される濃度のインスリ
ン水溶液をそれぞれ調製した。Example 5 According to the formulation shown in Table 13 below, the composition 13 of the present invention comprising a physiological saline solution in which a poly-form of arginine was dissolved.
Was prepared, and insulin aqueous solutions having the concentrations shown in Table 13 were prepared.
【００３９】 表１３ 本発明 比較 静脈内投与 組成物13 組成物２ 組成物２ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 0 0 アルギニン（分 子量：45,500） 生理食塩液 99.5 0 0 インスリン水溶液 0.0346 0.0346 0.00436 (mg/ml) ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１３または
比較組成物２が回腸部内に貯留されるように外科的処置
を施してル−プを作製した後、１ｍｌの本発明組成物１
３をル−プ内に投与し、その１時間後にル−プ内の本発
明組成物１３を１ｍｌのインスリン水溶液に置き換え
た。比較組成物２の場合は、最初から最後まで１ｍｌの
インスリン水溶液のみをル−プ内に投与した。血液中の
グルコ−ス濃度を経時的に測定した結果は添付図面の図
１および図２示される通りであり、そしてグルコ−ス濃
度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、インスリン
の吸収に伴うグルコ−ス濃度の減少率（Ｆ）を算出し
た。また、薬理学的利用率（ＰＡ）を求めるため、８分
の１量のインスリン水溶液４００μｌを静脈から投与し
た。Table 13 The present invention Comparative Intravenous administration Composition 13 Composition 2 Composition 2 Poly-L-0.5-000 arginine hydrochloride (molecular weight: 45,500) Physiological saline 99.5 0 0 Aqueous insulin solution 0.0346 0.0346 0.00436 (mg / ml) Wistar rats were anesthetized, and a loop was prepared by performing a surgical procedure so that the composition 13 of the present invention or the comparative composition 2 was stored in the ileum, and then 1 ml of the composition 1 of the present invention was obtained.
3 was administered into the loop, and one hour later, the composition 13 of the present invention in the loop was replaced with 1 ml of an aqueous insulin solution. In the case of Comparative composition 2, only 1 ml of the aqueous insulin solution was administered into the loop from beginning to end. The results of measuring the glucose concentration in blood over time are shown in FIGS. 1 and 2 of the accompanying drawings, and based on the area under the glucose concentration-time curve (AUC), the absorption of insulin was measured. The accompanying rate of decrease in glucose concentration (F) was calculated. In order to determine the pharmacological utilization rate (PA), 400 μl of an eighth amount of an aqueous insulin solution was administered intravenously.
【００４０】図１においては、ラットに上記の静脈内投
与組成物２である濃度０．００４３６ｍｇ／ｍｌのイン
スリン水溶液２００μｌを静脈内投与した時の血中グル
コ−ス濃度（ｍｇ／ｄｌ）の経時変化がグラフで示され
ており、一方、図２においては、ラット回腸に比較組成
物２として表されている濃度０．０３４６ｍｇ／ｍｌの
インスリン水溶液１ｍｌを投与した時の血中グルコ−ス
濃度（ｍｇ／ｄｌ）の経時変化がグラフで示されてい
て、この図２のグラフには、１ｍｌの本発明組成物１３
をル−プ内に投与し、その１時間後にル−プ内の本発明
組成物１３をこのインスリン水溶液に置換した場合が●
を結んだ線で示され、そしてこのインスリン水溶液１ｍ
ｌのみを最初から最後までル−プ内に投与した場合が○
を結んだ線で示されている。FIG. 1 shows the time course of blood glucose concentration (mg / dl) when 200 μl of a 0.00436 mg / ml aqueous solution of insulin, which is the above-mentioned composition 2 for intravenous administration, was intravenously administered to rats. The change is shown graphically, while in FIG. 2, the glucose concentration in the blood when 1 ml of an aqueous solution of insulin at a concentration of 0.0346 mg / ml, represented as Comparative Composition 2, was administered to the rat ileum ( (mg / dl) over time, and the graph of FIG. 2 shows 1 ml of the composition 13 of the present invention.
Was administered in a loop, and one hour later, the composition 13 of the present invention in the loop was replaced with this aqueous solution of insulin.
, And 1m of this aqueous insulin solution
When only l was administered in the loop from the beginning to the end,
Is indicated by the line connecting.
【００４１】 表１４ ＡＵＣ* Ｆ** ＰＡ*** (mg/ml ・時間） （％） （％） 本発明組成物13 71.0 32.3 9.9 比較組成物２ 105 0 0 静脈内投与組成物２ 56.9 41.0 100 ＊：グルコ−ス血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分 までの時間について計算で求めた。Table 14 AUC * F ** PA *** (mg / ml · hour) (%) (%) Composition of the present invention 13 71.0 32.3 9.9 Comparative composition 2 105 00 0 Intravenous composition 2 56.9 41.0 100 *: Area under the glucose blood concentration-time curve: Time was calculated from 0 to 240 minutes.
【００４２】＊＊：グルコ−ス減少率・・・下記の式に
従って求めた。**: Glucose reduction rate: determined according to the following equation.
【００４３】グルコ−ス減少率（Ｆ，％）＝１００−本
発明組成物または比較 組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物２のＡＵＣ×８）
×１００ ＊＊＊：薬理学的利用率・・・下記の式に従って求め
た。Glucose reduction rate (F,%) = 100−AUC of the composition of the present invention or the comparative composition (AUC × 8 of composition 2 for intravenous administration)
× 100 ***: Pharmacological utilization rate: determined according to the following formula.
【００４４】薬理学的利用率（ＰＡ，％）＝本発明組成
物13または比較組成物２のＦ÷静脈内投与組成物２のＦ
×静脈内投与組成物２の投与量÷本発明組成物13または
比較組成物２の投与量×１００ 図１と２および表１４に示される結果から明らかなよう
に、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１３
を適用した場合には、このような組成物を適用しないで
専ら比較組成物２のみを適用した場合よりもグルコ−ス
の血中濃度が低下して、その減少率は２４０分の試験時
間に至るまで持続し、この本発明組成物１３、したがっ
て塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンが優れた経粘膜吸収促進作
用を有することが分かる。それに加えて、インスリン水
溶液の粘膜吸収による薬理学的利用率（ＰＡ）が０であ
るのに対して、本発明組成物１３の粘膜吸収によるイン
スリンの薬理学的利用率（ＰＡ）は、静脈内投与組成物
２の薬理学的利用率（ＰＡ）の約１０％に及び、薬理効
果の著しい改善が見られた。Pharmacological availability (PA,%) = F of composition 13 of the present invention or comparative composition 2 ÷ F of composition 2 of intravenous administration
× dosage of intravenous composition 2 ÷ dosage of composition 13 of the present invention or comparative composition 2 × 100 As is clear from the results shown in FIGS. 1 and 2 and Table 14, poly-L-arginine hydrochloride was used. Composition 13 of the Invention Including
When glucose was applied, the blood concentration of glucose was lower than when only the comparative composition 2 was applied without applying such a composition. This shows that the composition 13 of the present invention, and thus poly-L-arginine hydrochloride, has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, while the pharmacological utilization rate (PA) of the aqueous insulin solution due to mucosal absorption is 0, the pharmacological utilization rate (PA) of insulin according to the mucosal absorption of the composition 13 of the present invention is as follows. The pharmacological effect (PA) of the administration composition 2 was about 10%, and the pharmacological effect was remarkably improved.
【００４５】実施例６ 難吸収性薬物として、互いに分子量の異なるフルオロセ
インイソチオシアネ−トデキストラン（ＦＩＴＣ−ｄｅ
ｘｔｒａｎ，分子量（ｍｗ）：１２，４００，ＦＤ−１
０，ｍｗ：３８，２６０，ＦＤ−４０，ｍｗ：５０，７
００，ＦＤ−７０，ｍｗ：１６７，０００，ＦＤ−１５
０）を用い、これを本発明による経粘膜吸収助剤である
様々な分子量を有するアルギニンポリ体の塩酸塩を溶解
させた生理食塩液に加えることによって、また、この塩
酸塩を加えないことによって、表１５、表１８、表２１
および表２４に示される処方の本発明組成物１４〜１
６、比較組成物３および静脈内投与組成物３をそれぞれ
調製した。Example 6 As a poorly absorbable drug, fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-de) having a different molecular weight from each other was used.
xtran, molecular weight (mw): 12,400, FD-1
0, mw: 38, 260, FD-40, mw: 50, 7
00, FD-70, mw: 167,000, FD-15
0), by adding it to a physiological saline solution in which the hydrochloride of arginine poly-form having various molecular weights, which is a transmucosal absorption aid according to the present invention, and by adding this hydrochloride , Table 15, Table 18, Table 21
And compositions 14-1 of the present invention having the formulations shown in Table 24
6, Comparative Composition 3 and Composition 3 for intravenous administration were prepared.
【００４６】 表１５ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物14 組成物15 組成物16 組成物３ 組成物３ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分 子量：42,400） 塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分 子量：92,200） ＦＤ−１０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１４〜１６
または比較組成物３が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いて５０μｌの本発明組成物１４〜１６または比較
組成物３を鼻腔粘膜内に投与した。鼻腔粘膜から吸収さ
れたＦＤ−１０の血中濃度を経時的に測定した。また、
生物学的利用率を求めるため、１６５分の１量のＦＤ−
１０を含む生理食塩液４００μｌを静脈から投与した。
これらの結果は表１６に示され、また、この結果に基づ
いて算出された薬動学的パラメ−タは表１７に示され
る。Table 15 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 14 Composition 15 Composition 16 Composition 3 Composition 3 Poly-L-0.5-1000 arginine (molecular weight: 42,400) Poly-hydrochloride -L-0 0 1.0 00 0 Arginine (molecular weight: 92,200) FD-10 20 20 20 20 0.015 Physiological saline 79.5 79.0 79.0 80 99.985 Wistar rats were anesthetized and the compositions of the present invention 14-16
Alternatively, after performing a surgical treatment so that the comparative composition 3 is stored in the nasal mucosa, 50 μl of the present composition 14 to 16 or the comparative composition 3 is added to the nasal mucosa using a microsyringe with a tube. Was administered within. The blood concentration of FD-10 absorbed from the nasal mucosa was measured over time. Also,
To determine bioavailability, 1 / 165th of FD-
400 μl of physiological saline containing 10 was administered intravenously.
The results are shown in Table 16, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 17.
【００４７】 表１６ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物14 組成物15 組成物16 組成物３ 組成物３ １ ─── ─── ─── ─── 7.092 ５ 0.105 0.113 0.175 ─── 3.832 １０ ─── ─── 2.007 0.186 2.401 １５ 0.774 0.696 5.220 ─── ── ２０ ─── ─── ─── ─── 1.244 ３０ 4.586 3.824 11.470 ─── 0.826 ４５ ─── ─── ─── ─── 0.375 ６０ 9.656 11.059 12.914 0.287 0.240 １２０ 12.466 17.445 9.695 0.320 0.173 １８０ 8.700 14.999 6.821 ─── 0.134 ２４０ 6.113 12.097 5.275 ─── 0.103 ３００ 4.315 9.004 4.593 0.206 0.071 ３６０ 3.149 6.594 3.737 ─── 0.043 ４２０ 2.398 4.646 2.655 ─── ─── ４８０ 1.724 3.688 2.259 ─── ─── ５４０ 1.529 2.662 0.673 0.203 ─── 表１７ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物14 12.47 120 2925.9 14.7 本発明組成物15 17.45 120 4781.5 24.1 本発明組成物16 12.92 120 3469.4 17.5 比較組成物３ 0.32 120 194.4 0.98 静脈内投与組成物１ ─── ─── 120.4 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間に ついて計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物３は５４０分まで 外挿して求めた。Table 16 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (min) Composition 14 Composition 15 Composition 16 Composition 3 Composition 3 1 ── ─── 7.092 5 0.105 0.113 0.175 ─── 3.832 10 ─── ─── 2.007 0.186 2.401 15 0.774 0.696 5.220 ─── ２０ 20 ─── ─── ─── 1.244 30 4.586 3.824 11.470 ─── 0.826 45 ─── ─── ─── 0.375 60 9.656 11.059 12.914 0.287 0.240 120 12.466 17.445 9.695 0.320 0.173 180 8.700 14.999 6.821 ─── 0.134 240 6.113 12.097 5.275 ─── 0.103 300 4.315 9.004 4.593 0.206 0.071 360 3.149 6.594 3.737 ─── 0.043 420 2.398 4.646 2.655 ─── 480 1.724 3.688 2.259 ─── 540 1.529 2.662 0.673 0.203 ─── Table 17 C max * T max ** AUC * ** F **** (μg / ml) ( min) (μg / ml · min) %) Inventive composition 14 12.47 120 2925.9 14.7 Inventive composition 15 17.45 120 4781.5 24.1 Inventive composition 16 12.92 120 3469.4 17.5 Comparative composition 3 0.32 120 194.4 0.98 Intravenous composition 1 静脈 ─── 120.4 ── *: Maximum blood concentration **: Time to reach maximum blood concentration ***: Area under the blood concentration-time curve: calculated from time 0 to 540 minutes. However, composition 3 for intravenous administration was determined by extrapolating up to 540 minutes.
【００４８】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。***: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００４９】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物３のＡ
ＵＣ×165)×100 表１６および表１７に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物１４〜１６は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物３よりもＦＤ−１０の血中濃度が非
常に高くなって、優れた経粘膜吸収促進作用を有するこ
とが分かる。それに加えて、本発明組成物１４〜１６に
よるＦＤ−１０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物３
によるＦＤ−１０のＡＵＣおよびＦの１５倍〜２５倍に
増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められ
ることが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of composition of the present invention or comparative composition (A of composition 3 for intravenous administration)
UC × 165) × 100 As is clear from the results shown in Tables 16 and 17, compositions 14 to 16 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride having different molecular weights do not contain poly-L-arginine hydrochloride. The blood concentration of FD-10 was much higher than that of Comparative Composition 3, indicating that it had an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, the area under the blood concentration-time curve of FD-10 (AUC) according to the compositions 14 to 16 of the present invention.
And bioavailability (F), respectively, for Comparative Composition 3
Is predicted to be 15- to 25-fold greater than the AUC and F of FD-10, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００５０】 実施例７ 表１８ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物17 組成物18 組成物19 組成物４ 組成物４ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分 子量：42,400） 塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分 子量：92,200） ＦＤ−４０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１７〜１９
または比較組成物４が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いて鼻腔粘膜内に投与した。鼻腔粘膜から吸収され
たＦＤ−４０の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、１６５分の１量のＦＤ−４
０を含む生理食塩液４００μｌを静脈から投与した。こ
れらの結果は表１９に示され、また、この結果に基づい
て算出された薬動学的パラメ−タは表２０に示される。Example 7 Table 18 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 17 Composition 18 Composition 19 Composition 4 Composition 4 Poly-L-0.5-1.00 000 arginine (molecular weight: 42,400) ) Poly-L-001-1.0.000 Arginine (molecular weight: 92,200) FD-40 20 20 20 20 0.015 Physiological saline 79.5 79.0 79.0 80 99.985 Wistar rats were anesthetized, and the composition of the present invention was 17-19.
Alternatively, after surgical treatment was performed so that Comparative Composition 4 was retained in the nasal mucosa, the composition was administered into the nasal mucosa using a microsyringe with a tube. The blood concentration of FD-40 absorbed from the nasal mucosa was measured over time. Also, in order to determine the bioavailability, 1 / 165th of FD-4
400 μl of saline containing 0 was administered intravenously. The results are shown in Table 19, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 20.
【００５１】 表１９ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物17 組成物18 組成物19 組成物４ 組成物４ １ ─── ─── ─── ─── 4.320 ５ 0.098 0.081 0.058 ─── 3.776 １０ ─── ─── 0.049 0.180 3.503 １５ 0.213 0.226 0.189 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 2.771 ３０ 0.328 0.459 0.312 ─── 2.062 ４５ ─── ─── ─── ─── 1.670 ６０ 0.863 1.141 0.909 0.222 1.328 ９０ ─── ─── ─── ─── 1.194 １２０ 2.108 3.387 2.568 0.132 1.060 １８０ 4.285 3.785 2.956 ─── 0.828 ２４０ 3.663 3.291 2.750 ─── 0.697 ３００ 3.032 2.514 2.681 0.054 0.619 ３６０ 2.504 1.595 1.924 ─── 0.453 ４２０ 1.665 0.941 1.424 ─── ─── ４８０ 1.227 0.628 0.871 ─── ─── ５４０ 1.018 0.406 0.673 0.050 ─── 表２０ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物17 4.29 180 1189.3 1.86 本発明組成物18 3.78 180 784.3 1.22 本発明組成物19 2.96 180 979.6 1.53 比較組成物４ 0.22 60 50.4 0.08 静脈内投与組成物４ ─── ─── 388.2 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間に ついて計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物４は５４０分まで 外挿して求めた。Table 19 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (min) Composition 17 Composition 18 Composition 19 Composition 4 Composition 4 1 ── ─── 4.320 5 0.098 0.081 0.058 ─── 3.776 10 ─── ─── 0.049 0.180 3.503 15 0.213 0.226 0.189 ─── ２０ 20 ─── ─── ─── 71 2.771 30 0.328 0.459 0.312 ─── 2.062 45 ─── ─── ─── 670 1.670 60 0.863 1.141 0.909 0.222 1.328 90 ─── ─── ─── 194 1.194 120 2.108 3.387 2.568 0.132 1.060 180 4.285 3.785 2.956 ─── 0.828 240 3.663 3.291 2.750 ─── 0.697 300 3.032 2.514 2.681 0.054 0.619 360 2.504 1.595 1.924 ─── 0.453 420 1.665 0.941 1.424 ─── ─── 480 1.227 0.628 0.871 ─── ５ 540 1.018 0.406 0.673 0.050 ─── Table 20 C max * T max ** AUC *** F **** (μg / ml) (min) (μg / ml · min) (%) Composition of the present invention 17 4.29 180 1189.3 1.86 Composition of the present invention 18 3.78 180 784.3 1.22 Composition of the present invention 19 2.96 180 979.6 1.53 Compare Composition 4 0.22 60 50.4 0.08 Intravenous administration composition 4 ─── ─── 388.2 ── *: Maximum blood concentration **: Time to reach maximum blood concentration ***: Area under blood concentration-time curve ······················································· Calculated for the time from 0 to 540 minutes However, composition 4 for intravenous administration was determined by extrapolating up to 540 minutes.
【００５２】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。****: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００５３】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×１６５）×100 表１９および表２０に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物１７〜１９は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物４よりもＦＤ−４０の血中濃度が高
くなって、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが分
かる。それに加えて、本発明組成物１７〜１９によるＦ
Ｄ−４０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）および
生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物４による
ＦＤ−４０のＡＵＣおよびＦの１５倍〜２３倍増加し、
それによって様々な薬物の薬理効果が高められることが
予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of the composition of the present invention or comparative composition ÷ (AU of the composition for intravenous administration)
C × 165) × 100 As is clear from the results shown in Tables 19 and 20, the present compositions 17 to 19 containing poly-L-arginine hydrochloride having different molecular weights do not contain poly-L-arginine hydrochloride. It can be seen that the blood concentration of FD-40 was higher than that of Comparative Composition 4, indicating that the composition had an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, F according to compositions 17 to 19 of the present invention.
The area under the blood concentration-time curve (AUC) and bioavailability (F) of D-40 are increased by 15 to 23 times the AUC and F of FD-40 by Comparative Composition 4, respectively.
This is expected to enhance the pharmacological effects of various drugs.
【００５４】 実施例７ 表２１ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物20 組成物21 組成物22 組成物５ 組成物５ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分 子量：42,400） 塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分 子量：92,200） ＦＤ−７０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２０〜２２
または比較組成物５が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いてこれらの組成物のいずれか５０μｌを鼻腔粘膜
内に投与した。鼻腔粘膜から吸収されたＦＤ−７０の血
中濃度を経時的に測定した。また、生物学的利用率を求
めるため、１６５分の１量のＦＤ−７０を含む生理食塩
液４００μl を静脈から投与した。これらの結果は表２
２に示され、また、この結果に基づいて算出された薬動
学的パラメ−タは表２３に示される。Example 7 Table 21 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 20 Composition 21 Composition 22 Composition 5 Composition 5 Poly-L-0.5-1.00 000 arginine (molecular weight: 42,400) ) Poly-L-0-1.0 1.00 Arginine (molecular weight: 92,200) FD-70 20 20 20 20 0.015 Physiological saline 79.5 79.0 79.0 80 99.985 Wistar rats were anesthetized and the compositions of the present invention 20-22.
Alternatively, after performing a surgical procedure so that the comparative composition 5 was stored in the nasal mucosa, 50 μl of any of these compositions was administered into the nasal mucosa using a microsyringe with a tube. The blood concentration of FD-70 absorbed from the nasal mucosa was measured over time. To determine the bioavailability, 400 μl of a physiological saline solution containing 1/165 of FD-70 was administered intravenously. These results are shown in Table 2.
2 and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 23.
【００５５】 表２２ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物20 組成物21 組成物22 組成物５ 組成物５ １ ─── ─── ─── ─── 3.215 ５ 0.045 0.041 0.044 ─── 2.924 １０ ─── ─── 0.111 0.071 2.466 １５ 0.106 0.143 0.103 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 2.631 ３０ 0.168 0.270 0.132 ─── 1.957 ４５ ─── ─── ─── ─── 1.995 ６０ 0.464 0.292 0.450 0.077 1.805 ９０ ─── ─── ─── ─── 1.489 １２０ 1.573 1.182 1.381 0.072 1.183 １８０ 2.268 2.076 1.929 ─── 0.748 ２４０ 2.768 2.438 1.720 ─── 0.562 ３００ 3.039 2.292 1.494 0.056 0.355 ３６０ 2.918 1.679 1.213 ─── 0.292 ４２０ 2.773 1.313 0.938 ─── ─── ４８０ 2.541 0.977 0.715 ─── ─── ５４０ 2.200 0.740 0.457 0.033 ─── 表２３ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** Ｆ**** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物20 3.04 300 1165.1 1.92 本発明組成物21 2.44 240 760.2 1.25 本発明組成物22 1.93 180 605.2 1.00 比較組成物５ 0.08 60 23.0 0.04 静脈内投与組成物５ ─── ─── 367.5 ── ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間に ついて計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物５は５４０分まで 外挿して求めた。Table 22 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (minutes) Composition 20 Composition 21 Composition 22 Composition 5 Composition 5 1 ── ─── 3.215 5 0.045 0.041 0.044 ─── 2.924 10 ─── ─── 0.111 0.071 2.466 15 0.106 0.143 0.103 ─── ２０ 20 ─── ─── ─── 2.631 30 0.168 0.270 0.132 ─── 1.957 45 ─── ─── ─── 1.995 60 0.464 0.292 0.450 0.077 1.805 90 ─── ─── ─── ─── 1.489 120 1.573 1.182 1.381 0.072 1.183 180 2.268 2.076 1.929 ─── 0.748 240 2.768 2.438 1.720 ─── 0.562 300 3.039 2.292 1.494 0.056 0.355 360 2.918 1.679 1.213 ─── 0.292 420 2.773 1.313 0.938 ─── ─── 480 2.541 0.977 0.715 ─── ５ 540 2.200 0.740 0.457 0.033 ─── Table 23 C max * T max ** AUC *** F **** (μg / ml) (min) (μg / ml · min) (%) Composition of the present invention 20 3.04 300 1165.1 1.92 Composition of the present invention 21 2.44 240 760.2 1.25 Composition of the present invention 22 1.93 180 605.2 1.00 Compare Composition 5 0.08 60 23.0 0.04 Intravenous composition 5 ─── ─── 367.5 ── *: Maximum blood concentration **: Time to reach maximum blood concentration ***: Area under blood concentration-time curve ······················································· Calculated for the time from 0 to 540 minutes. However, composition 5 for intravenous administration was determined by extrapolating up to 540 minutes.
【００５６】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。***: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００５７】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物５のＡ
ＵＣ×１６５）×100 表２２および表２３に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物２０〜２２は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物５よりもＦＤ−７０の血中濃度が非
常に高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有すること
が分かる。それに加えて、本発明組成物２０〜２２によ
るＦＤ−７０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）お
よび生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物５に
よるＦＤ−７０のＡＵＣおよびＦの２５倍〜４８倍増加
し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められるこ
とが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of the composition of the present invention or the comparative composition (A of composition 5 for intravenous administration)
UC × 165) × 100 As is clear from the results shown in Tables 22 and 23, the compositions 20 to 22 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride having different molecular weights do not contain poly-L-arginine hydrochloride. The blood concentration of FD-70 was much higher than that of Comparative Composition 5, indicating that it has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the bioavailability (F) of FD-70 by the compositions 20 to 22 of the present invention were respectively AUC of FD-70 by the comparative composition 5 and It is expected that F will increase 25- to 48-fold, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００５８】 実施例８ 表２４ 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 組成物23 組成物24 組成物25 組成物６ 組成物６ 塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分 子量：42,400） 塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分 子量：92,200） ＦＤ−１５０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２３〜２５
または比較組成物６が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いてこれらの組成物のいずれか５０μｌを鼻腔粘膜
内に投与した。鼻腔粘膜から吸収されたＦＤ−１５０の
血中濃度を経時的に測定した。また、生物学的利用率を
求めるため、１６５分の１量のＦＤ−１５０を含む生理
食塩液４００μｌを静脈より投与した。これらの結果は
表２５に示され、また、この結果に基づいて算出された
薬動学的パラメ−タは表２６に示される。Example 8 Table 24 The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Composition 23 Composition 24 Composition 25 Composition 6 Composition 6 Poly-L-0.5-1.00 000 arginine (molecular weight: 42,400) ) Poly-L-0.000 1.0 000 Arginine (molecular weight: 92,200) FD-150 20 20 20 20 0.015 Physiological saline 79.5 79.0 79.0 80 99.985 Wistar rats were anesthetized, and the composition of the present invention 23-25
Alternatively, after surgical treatment was performed so that Comparative Composition 6 was retained in the nasal mucosa, 50 μl of any of these compositions was administered into the nasal mucosa using a microsyringe with a tube. The blood concentration of FD-150 absorbed from the nasal mucosa was measured over time. Further, in order to determine the bioavailability, 400 μl of a physiological saline solution containing 1/165 of FD-150 was administered intravenously. The results are shown in Table 25, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 26.
【００５９】 表２５ 血中濃度（μg/ml） 本発明 本発明 本発明 比較 静脈内投与 時間（分） 組成物23 組成物24 組成物25 組成物６ 組成物６ １ ─── ─── ─── ─── 6.865 ５ 0.064 0.023 0.013 ─── 5.648 １０ ─── ─── 0.030 n.d. * 5.120 １５ 0.064 0.055 0.112 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 4.363 ３０ 0.135 0.178 0.315 ─── 3.793 ４５ ─── ─── ─── ─── 3.074 ６０ 0.346 0.710 0.923 n.d. * 2.787 ９０ ─── ─── ─── ─── 2.368 １２０ 0.806 1.253 1.223 n.d. * 1.739 １８０ 0.820 1.536 1.467 ─── 1.467 ２４０ 0.844 1.541 1.216 ─── 1.111 ３００ 0.775 1.303 1.031 n.d. * 0.889 ３６０ 0.653 1.205 1.213 ─── 0.770 ４２０ 0.606 1.021 0.839 ─── ─── ４８０ 0.547 0.760 0.648 ─── ─── ５４０ 0.572 0.555 0.522 n.d. * ─── ＊：検出できず 表２６ Ｃmax ** Ｔmax *** ＡＵＣ**** Ｆ***** （μg/ml） （分） （μg/ml・分） （％） 本発明組成物23 0.84 240 340.1 0.31 本発明組成物24 1.54 240 570.7 0.52 本発明組成物25 1.47 240 463.3 0.43 比較組成物６ n.d. * n.d. * n.d. * n.d. * 静脈内投与組成物６ ─── ─── 660.6 ── ＊：検出できず ＊＊：最高血中濃度 ＊＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間に ついて計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物５は５４０分ま で外挿して求めた。Table 25 Blood concentration (μg / ml) The present invention The present invention Comparative Intravenous administration Time (minutes) Composition 23 Composition 24 Composition 25 Composition 6 Composition 6 1 ── ─── 6.865 5 0.064 0.023 0.013 ─── 5.648 10 ─── 30 0.030 nd * 5.120 15 0.064 0.055 0.112 ─── ２０ 20 ─── ─── ─── 363 4.363 30 0.135 0.178 0.315 ─── 3.793 45 ─── ─── ─── ─── 3.074 60 0.346 0.710 0.923 nd * 2.787 90 ─── ─── ─── 368 2.368 120 0.806 1.253 1.223 nd * 1.739 180 0.820 1.536 1.467 ─── 1.467 240 0.844 1.541 1.216 ─── 1.111 300 0.775 1.303 1.031 nd * 0.889 360 0.653 1.205 1.213 ─── 0.770 420 0.606 1.021 0.839 ─── ─── 480 0.547 0.760 0.648 ─── ─── 540 0.572 0.555 0.522 nd * ─── *: Not detectable Table 26 C max ** T max ** * AUC **** F ***** (μg / ml) (min) (μg / ml ・ min) (%) Composition of the present invention 23 0.84 240 340.1 0.31 Composition of the present invention 24 1.54 240 570.7 0.52 Invention of the present invention Composition 25 1.47 240 463.3 0.43 Comparative composition 6 nd * nd * nd * nd * Intravenous composition 6 ─── ─── 660.6 ── *: Not detectable **: Maximum blood concentration ***: Time to reach maximum blood concentration ****: Area under the blood concentration-time curve: The time from 0 minute to 540 minutes was calculated. However, composition 5 for intravenous administration was determined by extrapolation up to 540 minutes.
【００６０】＊＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の
式に従って求めた。****: Bioavailability: determined according to the following formula.
【００６１】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物６のＡ
ＵＣ×165)×100 表２５および表２６に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物２３〜２５は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物６よりもＦＤ−１５０の血中濃度が
高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが分
かる。それに加えて、本発明組成物２３〜２５によるＦ
Ｄ−１５０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）およ
び生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物６によ
るＦＤ−１５０のＡＵＣおよびＦの２５倍〜４８倍増加
し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められるこ
とが予測される。Bioavailability (F,%) = AUC of composition of the present invention or comparative composition (A of composition 6 for intravenous administration)
UC × 165) × 100 As is clear from the results shown in Tables 25 and 26, the compositions 23 to 25 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride having different molecular weights do not contain poly-L-arginine hydrochloride. It can be seen that the blood concentration of FD-150 is higher than that of Comparative Composition 6, and that it has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition, F according to the present compositions 23 to 25
The area under the blood concentration-time curve (AUC) and bioavailability (F) of D-150 are increased by 25- to 48-fold, respectively, from the AUC and F of FD-150 by Comparative Composition 6, thereby increasing It is expected that the pharmacological effects of various drugs will be enhanced.
【００６２】実施例９ 下記の表２７に示される処方に従って、塩酸添加リン酸
緩衝液（ｐＨ：５）にタンパク性医薬品としてのヒト顆
粒球コロニ−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を加えて比較組成
物７を調製するとともに、その塩酸添加リン酸緩衝液に
更にアルギニンポリ体の塩酸塩を予め溶解させて本発明
組成物２６を調製した。Example 9 According to the formulation shown in Table 27 below, a comparative composition was prepared by adding human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as a protein drug to a phosphate buffer solution (pH: 5) containing hydrochloric acid. Preparation 7 was prepared, and the arginine poly-form hydrochloride was further dissolved in the hydrochloric acid-added phosphate buffer in advance to prepare Composition 26 of the present invention.
【００６３】 表２７ 本発明 比較 組成物26 組成物７ 塩酸ポリ- Ｌ- アルギニン 1.0 0 （分子量：45,500） Ｇ−ＣＳＦ 0.04 0.04 塩酸添加リン酸緩衝液 98.96 99.96 （ｐＨ：５） ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２６または
比較組成物７が鼻腔粘膜内に貯留されるように外科的処
置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジを用い
て、これらの組成物５０μｌをそれぞれ鼻腔粘膜内に投
与した。鼻腔粘膜から吸収されたＧ−ＣＳＦの血中濃度
を経時的に測定した。この結果は表２８に示され、ま
た、この結果に基づいて算出された薬動学的パラメ−タ
は表２９に示される。Table 27 The present invention Comparative composition 26 Composition 7 Poly-L-arginine hydrochloride 1.00 (Molecular weight: 45,500) G-CSF 0.04 0.04 Phosphate buffer solution with hydrochloric acid 98.96 99.96 (pH: 5) Wistar rats After anesthesia and surgical treatment so that the composition 26 of the present invention or the comparative composition 7 is stored in the mucous membrane of the nasal cavity, 50 μl of each of these compositions is applied to the nasal cavity using a microsyringe with a tube. Administered intramucosally. The blood concentration of G-CSF absorbed from the nasal mucosa was measured over time. The results are shown in Table 28, and the pharmacokinetic parameters calculated based on the results are shown in Table 29.
【００６４】 表２８ 血中濃度（ｎg/ml） 本発明 比較 時間（分） 組成物26 組成物７ ３０ 10.390 0.560 ６０ 28.944 0.934 １２０ 53.934 1.456 ２４０ 43.456 3.382 ３６０ 22.246 3.126 ４８０ 5.770 1.880 表２９ Ｃmax * Ｔmax ** ＡＵＣ*** （ng/ml) （分） (ng/ml・分） 本発明組成物26 53.9 120 14698.9 比較組成物７ 3.4 240 1146.6 ＊：最高血中濃度 ＊＊：最高血中濃度到達時間 ＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間 について計算で求めた。Table 28 Blood Concentration (ng / ml) Invention Comparison Time (min) Composition 26 Composition 7 30 10.390 0.560 60 28.944 0.934 120 53.934 1.456 240 43.456 3.382 360 22.246 3.126 480 5.770 1.880 Table 29 C max * T max ** AUC *** (ng / ml) (min) (ng / ml · min) Composition of the present invention 26 53.9 120 14698.9 Comparative composition 7 3.4 240 1146.6 *: Maximum blood concentration **: Maximum blood concentration Arrival time ***: Area under the blood concentration-time curve: Time from 0 to 540 minutes was calculated.
【００６５】表２８と表２９に示される結果から明らか
なように、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成
物２６を適用した場合には、このような組成物を適用し
なかった比較組成物７を適用した場合よりもＧ−ＣＳＦ
の血中濃度を著しく増加させて、その血中濃度は４８０
分の試験時間に至るまで持続し、この本発明組成物２
６、したがって塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンが優れた経粘
膜吸収促進作用を有することが分かる。それに加えて、
本発明組成物２６によるＧ−ＣＳＦの血中濃度−時間曲
線下面積（ＡＵＣ）は、比較組成物７によるＧ−ＣＳＦ
のＡＵＣの１３倍増加し、それによって様々な薬物の薬
理効果が高められることが予測される。As is clear from the results shown in Tables 28 and 29, when the composition 26 of the present invention containing poly-L-arginine hydrochloride was applied, a comparative composition in which such a composition was not applied was used. G-CSF than when the object 7 is applied
Significantly increased the blood concentration of 480
Minutes of the test time, the composition 2 of the present invention
6, it can be seen that poly-L-arginine hydrochloride has an excellent transmucosal absorption promoting action. In addition to it,
The area under the blood concentration-time curve (AUC) of G-CSF by the composition 26 of the present invention was G-CSF by the comparative composition 7.
It is expected that the AUC will increase 13-fold, thereby enhancing the pharmacological effects of various drugs.
【００６６】[0066]
【発明の効果】以上述べた説明から明らかなように、本
発明によれば、種々の難吸収性薬物、特にペプチドおよ
びタンパク性薬物のような従来開発、利用が困難であっ
た難吸収性薬物ついて高い粘膜吸収性を得ることがで
き、したがって難吸収性薬物について高い薬理効果を発
揮させることができる。As is apparent from the above description, according to the present invention, various poorly absorbable drugs, particularly, poorly absorbable drugs such as peptides and proteinaceous drugs, which have been difficult to develop and utilize in the past. Therefore, high mucosal absorbability can be obtained, and therefore, a high pharmacological effect can be exerted for poorly absorbable drugs.
【図１】ラットに濃度０．００４３６ｍｇ／ｍｌのイン
スリン水溶液２００μｌを静脈内投与した時の血中グル
コ−ス濃度の経時変化を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the time course of blood glucose concentration when 200 μl of a 0.00436 mg / ml aqueous solution of insulin was intravenously administered to rats.
【図２】ラット回腸内に濃度０．０３４６ｍｇ／ｍｌの
インスリン水溶液を投与した時の血中グルコ−ス濃度の
経時変化を示すグラフであって、そのうちの●を結んで
得られた線は１ｍｌの本発明組成物１３をル−プ内に投
与し、その１時間後にル−プ内の本発明組成物１３をこ
のインスリン水溶液に置換した場合に得られたものであ
り、そして○を結んで得られた線は、このインスリン水
溶液１ｍｌのみを最初から最後までル−プ内に投与した
場合に得られたものである。FIG. 2 is a graph showing the time-dependent change in blood glucose concentration when an insulin aqueous solution having a concentration of 0.0346 mg / ml was administered into the rat ileum. The composition 13 of the present invention was administered into a loop, and one hour later, the composition 13 of the present invention in the loop was replaced with this aqueous solution of insulin. The line obtained was obtained when only 1 ml of this aqueous insulin solution was administered into the loop from the beginning to the end.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB21 CC11 CC44 CC50 DD23 DD51 EE41 FF34 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 MA05 MA17 MA56 NA10 NA11 ZA362 ZC332 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C076 AA12 BB21 CC11 CC44 CC50 DD23 DD51 EE41 FF34 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 MA05 MA17 MA56 NA10 NA11 ZA362 ZC332
Claims (5)
る経粘膜吸収助剤であって、この助剤がアルギニン、ア
ルギニンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体
の塩、およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選
ばれる１種または２種以上からなることを特徴とする、
前記経粘膜吸収助剤。1. A transmucosal absorption aid used together with a drug for transmucosal absorption, wherein the aid is selected from arginine, polyarginine, arginine salt, arginine polysalt, and derivatives of arginine itself. Characterized by comprising one or more selected from the group consisting of
The transmucosal absorption aid.
Ｌ- アルギニンである、請求項１記載の経粘膜吸収助
剤。2. The salt of the arginine poly-form is poly-hydrochloric acid.
The transmucosal absorption aid according to claim 1, which is L-arginine.
カルボン酸または糖類の残基で置換されているアルギニ
ン誘導体である請求項１記載の経粘膜吸収助剤。3. The transmucosal absorption aid according to claim 1, wherein the derivative is an arginine derivative in which the amino group of arginine is substituted with a carboxylic acid or saccharide residue.
ある請求項１ないし３記載の経粘膜吸収助剤。4. The transmucosal absorption aid according to claim 1, wherein the drug is a drug related to a physiologically active substance.
ドまたは蛋白質である請求項４記載の経粘膜吸収助剤。5. The transmucosal absorption aid according to claim 4, wherein the drug relating to the physiologically active substance is a peptide or a protein.
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| JP (1) | JP2000281589A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006257074A (en) * | 2005-02-16 | 2006-09-28 | Toray Ind Inc | Medicinal composition |
| JP2009502761A (en) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | アルペックス・ファルマ・ソシエテ・アノニム | Solid dosage formulation of anesthetic with improved absorption in the oral cavity |
| US8008255B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| WO2017183559A1 (en) * | 2016-04-19 | 2017-10-26 | 学校法人神戸学院 | Transmucosal absorption promoter for drug |
-
1999
- 1999-03-26 JP JP11084599A patent/JP2000281589A/en active Pending
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| US8574552B2 (en) | 2005-07-22 | 2013-11-05 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
| US10258693B2 (en) | 2005-07-22 | 2019-04-16 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
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