JP3242328B2 - フェニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
フェニル酢酸誘導体の製造方法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
体の製造方法およびその製造時に中間体として生成する
アセチルマンデル酸誘導体に関する。フェニル酢酸誘導
体は、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有し、医薬品とし
て有用である。
製造方法が提案されている。代表的なものとして、Org.
Synth., I, 107 (1941)、Org. Synth., I, 436 (19
41)、J. Chem. Soc. (C),1966(9), 84 、J. Org. Che
m., 11, 798 (1946) 等に記載されている方法が知られ
ている。しかしながら、これらの方法は、工程数が多く
そのため収率の低下を招きやすい、純度が悪く精製を繰
り返す必要がある、中間体の精製を必要とする、などの
問題点があり、いずれも工業的に有利な方法とはいえな
い。
は、簡便かつ工業的に優れたフェニル酢酸誘導体の製造
方法を提供することにある。本発明の他の目的は、フェ
ニル酢酸誘導体の製造において中間体となるアセチルマ
ンデル酸誘導体を提供することにある。
を鑑み、鋭意検討した結果、一般式(I)で示されるマ
ンデル酸誘導体を溶媒中でパラジュウム炭素等の触媒存
在下に水素化分解するか、またはメタンスルホン酸等の
触媒存在下にマンデル酸誘導体と無水酢酸等を反応させ
て、いったんアセチルマンデル酸誘導体とし、パラジュ
ウム炭素等の触媒存在下に水素化分解することにより、
フェニル酢酸誘導体を高純度、高収率で得ることができ
ることを発見した。本発明はかかる事実に基づき、さら
に研究を進めて完成するに至ったものである。
は相異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン
原子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアル
コキシ基、水酸基、または置換基を有しても良いフェニ
ル基を表す。) で示されるマンデル酸誘導体を酢酸中でアセチル化触媒
存在下、無水酢酸と加熱して、一般式(III)
(I)におけるR 1 、R 2 およびR 3 とそれぞれ同一の
意味を表す。) で示されるアセチルマンデル酸誘導体を生成させたの
ち、生成したアセチルマンデル酸誘導体を単離すること
なく、 水素化分解することを特徴とする一般式(II)
(I)におけるR1 、R2 およびR3 とそれぞれ同一の
意味を表す。) で示されるフェニル酢酸誘導体の製造方法に関する。
示されるマンデル酸誘導体である。式中、R1 、R2 お
よびR3 は同一または相異なっていてもよく、それぞれ
水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜5のアルキル基、
炭素数1〜5のアルコキシ基、水酸基、または置換基を
有しても良いフェニル基を表す。炭素数1〜5のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基等が例示できる。
炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が例示できる。フェニ
ル基に置換していても良い置換基としては、ハロゲン原
子、炭素数1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコ
キシ基、水酸基等が例示できる。
ンデル酸、4−クロロマンデル酸、4−ブロモマンデル
酸、4−メチルマンデル酸、4−エチルマンデル酸、4
−プロピルマンデル酸、4−ブチルマンデル酸、4−ペ
ンチルマンデル酸、4−メトキシマンデル酸、4−エト
キシマンデル酸、4−プロポキシマンデル酸、4−ブト
キシマンデル酸、4−ペンチルオキシマンデル酸、4−
ヒドロキシマンデル酸、4−フェニルマンデル酸等が例
示できる。これらは、Org. Synth., Coll. Vol., I, 33
6 (1941)、Org. Synth., Coll. Vol., III, 538 (19
55)、A. Merz,Synthesis, 724 (1974)等に記載され
ている公知の方法により得ることができる。
られる触媒と同様な触媒の存在下に水素雰囲気下で行わ
れ、その反応条件は通常の接触還元の条件と異ならな
い。すなわち、水素化分解用触媒の成分としては、パラ
ジュウム又は白金が好適に使用される。例えば、パラジ
ュウム黒、水酸化パラジュウム、酸化白金、白金黒等が
挙げられ、また触媒化学で一般に知られている担体に担
持されたパラジュウム又は白金でもよい。担体として
は、炭素、アスベスト、アルミナ、シリカ、硫酸バリュ
ウム、ゼオライト等が挙げられる。具体的には、パラジ
ュウム炭素や白金炭素等が好適である。担持量としては
好ましくは1〜20%、特に好ましくは5〜10%であ
る。これらの水素化分解用触媒の使用量としては、マン
デル酸誘導体に対して2〜30重量%程度が好ましい。
テトラヒドロフラン、アルコール類等が挙げられるが、
特に酢酸が好ましく、その使用量は、マンデル酸誘導体
に対して通常3〜12重量倍程度である。反応温度は2
0〜110℃の範囲で、反応時間は触媒量等にもよるが
1〜15時間程度でよい。また、水素圧は常圧から5k
g/cm2 の範囲で行われ、反応系の中に反応物質を全
量入れても、また、反応系の中に一般式(I)の化合物
を圧入しながら反応してもよい。
るマンデル酸誘導体を酢酸、テトラヒドロフラン、アル
コール類等の有機溶媒中でアセチル化触媒存在下、無水
酢酸または塩化アセチルと加熱して、一般式(III)で示
されるアセチルマンデル酸誘導体を生成させたのち、水
素化分解してもよい。
塩化アセチルの使用量は、一般式(I)で示されるマン
デル酸誘導体に対して1.0〜1.3当量である。ま
た、アセチル化触媒としては硫酸、リン酸、蟻酸、過塩
素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、塩化アセチル等が挙げられ、そ
の使用量は、マンデル酸誘導体に対して0.1〜25重
量%である。ただし、アセチル化触媒をマンデル酸に対
して1重量%以上使用する場合は、水素化分解時の副反
応を抑制するため、水酸化バリュウム、酢酸ナトリウム
等の塩基を、添加したアセチル化触媒に対して1〜3当
量添加してもよい。
デル酸誘導体に、有機溶媒中で無水酢酸または塩化アセ
チル、およびアセチル化触媒を添加して、30〜90℃
で0.5〜4時間程度加熱していったんアセチルマンデ
ル酸誘導体を誘導してから、前記と同様の条件下で水素
化分解することが好ましい。中間体として生成させたア
セチルマンデル酸誘導体は、特に単離する必要はない。
マンデル酸誘導体よりもアセチルマンデル酸誘導体の方
が一般的に水素化分解反応を受けやすいことを利用した
方法だからである。もちろん、アセチルマンデル酸誘導
体を単離し、これを水素化分解してフェニル酢酸誘導体
を製造することも可能である。
I) で示される。式中、R1 、R2 およびR3 は一般式
(I)におけるR1 、R2 およびR3 とそれぞれ同一の
意味を表す。具体的には、アセチルマンデル酸、4−フ
ルオロアセチルマンデル酸、4−クロロアセチルマンデ
ル酸、4−ブロモアセチルマンデル酸、4−メチルアセ
チルマンデル酸、4−エチルアセチルマンデル酸、4−
プロピルアセチルマンデル酸、4−ブチルアセチルマン
デル酸、4−ペンチルアセチルマンデル酸、4−メトキ
シアセチルマンデル酸、4−エトキシアセチルマンデル
酸、4−プロポキシアセチルマンデル酸、4−ブトキシ
アセチルマンデル酸、4−ペンチルオキシアセチルマン
デル酸、4−ヒドロキシアセチルマンデル酸、4−フェ
ニルアセチルマンデル酸等が例示できる。
し、抽出、濃縮、結晶化等の通常の単離操作により目的
のフェニル酢酸誘導体を得ることができる。
体は一般式(II)で示される。式中、R1 、R2 および
R3 は一般式(I)におけるR1 、R2 およびR3 とそ
れぞれ同一の意味を表す。具体的には、フェニル酢酸、
4−フルオロフェニル酢酸、4−クロロフェニル酢酸、
4−ブロモフェニル酢酸、4−メチルフェニル酢酸、4
−エチルフェニル酢酸、4−プロピルフェニル酢酸、4
−ブチルフェニル酢酸、4−ペンチルフェニル酢酸、4
−メトキシフェニル酢酸、4−エトキシフェニル酢酸、
4−プロポキシフェニル酢酸、4−ブトキシフェニル酢
酸、4−ペンチルオキシフェニル酢酸、4−ヒドロキシ
フェニル酢酸、4−ビフェニル酢酸等が例示できる。
酢酸誘導体は、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有し、医
薬品として有用である。
明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定
されるものではない。
ュウム炭素2gを加え、約70℃で水素化分解を行っ
た。水素圧は0.5kg/cm2 で水素の吸収は6時間
で終わった。触媒を濾過し、酢酸を15ml留去した。
水を48ml加え、晶析した結晶を濾過、水洗浄し、乾
燥することにより、4−ビフェニル酢酸6.5gを得た
(収率88%、HPLC純度99.7%)。
過塩素酸10gと5%パラジュウム炭素4gを加え、6
0〜70℃で水素化分解を行った。水素圧は4kg/c
m2 で水素の吸収は8時間で終わった。触媒を濾過し、
酢酸を減圧で200g留去した。水を400g加え、晶
析した結晶を濾過、水洗浄し、乾燥することにより、4
−ビフェニル酢酸34.2gを得た(収率92%、HP
LC純度99.7%)。
リン酸2.5gと5%パラジュウム炭素2gを加え、1
00〜105℃で水素化分解を行った。水素圧は4kg
/cm2 で水素の吸収は12時間で終わった。触媒を濾
過し、酢酸を減圧で60g留去した。水を160g加
え、冷却後晶析した結晶を濾過、水洗浄し、乾燥するこ
とにより、4−ビフェニル酢酸16.7gを得た(収率
89.6%、HPLC純度99.6%)。
酸22.4g、メタンスルホン酸0.84gを仕込み、
40〜50℃で2時間反応させた。水酸化バリュウム4
gを加えて30分間攪拌したのち、活性炭1gを添加
し、濾過した。濾液に5%パラジュウム炭素2gを加
え、70〜80℃で水素化分解を行った。水素圧は2〜
3kg/cm2 で水素の吸収は4時間で終わった。触媒
を濾過し、酢酸を減圧で250g留去した。水を75g
加えて冷却し、晶析した結晶を濾過、水洗浄し、乾燥す
ることにより、4−ビフェニル酢酸35.6gを得た
(収率93%、HPLC純度99.8%)。
ル2.2gを加え、70℃で30分攪拌した。酢酸ナト
リウム3.4gを加えて45分攪拌した後、5%パラジ
ュウム炭素0.23gを加え、70℃で水素化分解し
た。水素圧は1kg/cm2 で5時間で水素の吸収は終
わった。触媒を濾過し、酢酸を減圧で30g留去した。
水を16g加えて冷却し、晶析した結晶を濾過、水洗浄
し、乾燥することにより、4−ビフェニル酢酸4.3g
を得た(収率92.3%、HPLC純度99.8%)。
酸22.4g、塩化アセチル0.17gを仕込み、45
〜50℃で2時間反応させた。5%パラジュウム炭素3
gを加え、60〜70℃で水素化分解を行った。水素圧
は2〜3kg/cm2 で水素の吸収は4時間で終わっ
た。触媒を濾過し、酢酸を減圧で180g留去した。水
を75g加えて冷却し、晶析した結晶を濾過、水洗浄
し、乾燥することにより、4−ビフェニル酢酸34.9
gを得た(収率94%、HPLC純度99.7%)。
水酢酸112g、メタンスルホン酸0.84gを仕込
み、65〜70℃で2時間反応させた。冷水5000g
に反応液を流入し、晶析した結晶を水洗、乾燥すること
により、4−フェニルアセチルマンデル酸(IR(KB
r)ν(cm-1):3412、1712、1302、12
52、1034)を得た。次いで、5%パラジュウム炭
素7.5gを加え、65〜70℃で水素化分解を行っ
た。水素圧は1〜2kg/cm2 で水素の吸収は7時間
で終わった。触媒を濾過し、酢酸を減圧で1300g留
去した。水を372g加えて冷却し、晶析した結晶を濾
過、水洗浄し、乾燥することにより、4−ビフェニル酢
酸167.4gを得た(収率90%、HPLC純度9
9.9%)。
酸30.75g、メタンスルホン酸0.23gを仕込
み、70℃で2時間反応させた。次いで、5%パラジュ
ウム炭素8gを加え、65〜70℃で水素化分解を行っ
た。水素圧は約1kg/cm2 で水素の吸収は12時間
で終わった。触媒を濾過し、酢酸を減圧で200g留去
した。水を100g加えて冷却し、晶析した結晶を濾
過、水洗浄し、乾燥することにより、4−ビフェニル酢
酸47.6gを得た(収率93%、HPLC純度99.
8%)。
的に有利にフェニル酢酸誘導体を得ることが可能となっ
た。
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1 、R2 およびR3 は同一または相異なって
いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数
1〜5のアルキル基、炭素数1〜5のアルコキシ基、水
酸基、または置換基を有しても良いフェニル基を表
す。) で示されるマンデル酸誘導体を酢酸中でアセチル化触媒
存在下、無水酢酸と加熱して、一般式(III) 【化2】 (式中、R 1 、R 2 およびR 3 は一般式(I)における
R 1 、R 2 およびR 3 とそれぞれ同一の意味を表す。) で示されるアセチルマンデル酸誘導体を生成させたの
ち、生成したアセチルマンデル酸誘導体を単離すること
なく、 水素化分解することを特徴とする一般式(II) 【化3】 (式中、R1 、R2 およびR3 は一般式(I)における
R1 、R2 およびR3 とそれぞれ同一の意味を表す。) で示されるフェニル酢酸誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 アセチル化触媒が硫酸、リン酸、蟻酸、
過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、または塩化アセチルである
ことを特徴とする請求項1記載の製造方法。 - 【請求項3】 アセチル化触媒がメタンスルホン酸であ
ることを特徴とする請求項1または2記載の製造方法。
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---|---|---|---|
JP22934896A JP3242328B2 (ja) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | フェニル酢酸誘導体の製造方法 |
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---|---|---|---|
JP22934896A JP3242328B2 (ja) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | フェニル酢酸誘導体の製造方法 |
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JPH1053555A JPH1053555A (ja) | 1998-02-24 |
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ID=16890764
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000191592A (ja) * | 1998-12-28 | 2000-07-11 | Daicel Chem Ind Ltd | ハイドロキノンジエステル誘導体の製造方法 |
KR100730766B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2007-06-22 | 코오롱생명과학 주식회사 | 비페닐아세트산의 신규 제조방법 |
-
1996
- 1996-08-12 JP JP22934896A patent/JP3242328B2/ja not_active Expired - Fee Related
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