JP3224228B2 - レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物 - Google Patents
レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物Info
- Publication number
- JP3224228B2 JP3224228B2 JP51300491A JP51300491A JP3224228B2 JP 3224228 B2 JP3224228 B2 JP 3224228B2 JP 51300491 A JP51300491 A JP 51300491A JP 51300491 A JP51300491 A JP 51300491A JP 3224228 B2 JP3224228 B2 JP 3224228B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetramethyl
- tetrahydro
- acid
- benzoic acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/59—Mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、相乗効果を有する、特に表皮角質化症、表
皮又は上皮増殖症及び／又は皮脂腺機能（sebaceousfun
ction）障害の処置に用いる医薬又は化粧料組成物であ
って、レチノイドの少なくとも１種及びコレステロール
の生合成の抑止剤であるステロイドの少なくとも１種を
組合せて含んでいる組成物に関する。
皮又は上皮増殖症及び／又は皮脂腺機能（sebaceousfun
ction）障害の処置に用いる医薬又は化粧料組成物であ
って、レチノイドの少なくとも１種及びコレステロール
の生合成の抑止剤であるステロイドの少なくとも１種を
組合せて含んでいる組成物に関する。
レチノイドのごとき細胞分化抑制剤が角質化異常の処
置に広く用いられ又は推奨されていることは公知であ
る。これらのレチノイドは特に表皮の角質膜（envelopp
escornees）（EC）形成、すなわち、角質細胞分化の終
末相を抑制する特性を有する。用いられる生物学的作用
の機構は公知である：これはEC合成において重要な酵素
である膜結合トランスグルタミラーゼ（TGm）の発現（e
xperssion）の抑制である：例えばFFBS LETTERS Vol 25
8 No.1 p35−38（1989）,Vol 229 No.1 p193−196（198
8）及びVol 186 No.2,p201−204（1985）及び、J.Inves
t.Dermatol Vol 90 No.4,p193−196（1988）参照。
置に広く用いられ又は推奨されていることは公知であ
る。これらのレチノイドは特に表皮の角質膜（envelopp
escornees）（EC）形成、すなわち、角質細胞分化の終
末相を抑制する特性を有する。用いられる生物学的作用
の機構は公知である：これはEC合成において重要な酵素
である膜結合トランスグルタミラーゼ（TGm）の発現（e
xperssion）の抑制である：例えばFFBS LETTERS Vol 25
8 No.1 p35−38（1989）,Vol 229 No.1 p193−196（198
8）及びVol 186 No.2,p201−204（1985）及び、J.Inves
t.Dermatol Vol 90 No.4,p193−196（1988）参照。
そのほか25−ヒドロキシコレステロールもEC合成を抑
制し得ることも公知である。とくにExp.Cell.Res.171
（1987）p.426−435参照。
制し得ることも公知である。とくにExp.Cell.Res.171
（1987）p.426−435参照。
今般、25−ヒドロキシコレステロールによる角質膜合
成の抑制は別の生化学的機構から生じることが見出ださ
れた。これはコレステロールの生合成の抑制である。
成の抑制は別の生化学的機構から生じることが見出ださ
れた。これはコレステロールの生合成の抑制である。
また、TGmの発現を抑制し得るレチノイドとコレステ
ロールの生合成を抑制し得るステロールとを組合せて同
時に含んでいる組成物はEC合成の抑制に関して相乗効果
を示すことも見出だされた。
ロールの生合成を抑制し得るステロールとを組合せて同
時に含んでいる組成物はEC合成の抑制に関して相乗効果
を示すことも見出だされた。
これら二つの型の化合物は相互に独立の、二つの生化
学的方法により作用する：通常はこれらを組合せて用い
た場合、別個に試験した場合に得られる活性の合計に等
しいEC合成抑制をもたらす活性が得られるものと予期さ
れるはずである。しかるに、意外なことに、上記の組合
せは相乗効果を誘発することが見出された：得られる抑
制の程度は、組合せる成分を別個に用いた場合の抑制の
程度の合計より極めて明かにすぐれている。
学的方法により作用する：通常はこれらを組合せて用い
た場合、別個に試験した場合に得られる活性の合計に等
しいEC合成抑制をもたらす活性が得られるものと予期さ
れるはずである。しかるに、意外なことに、上記の組合
せは相乗効果を誘発することが見出された：得られる抑
制の程度は、組合せる成分を別個に用いた場合の抑制の
程度の合計より極めて明かにすぐれている。
本発明は、表皮角質化症、表皮又は上皮の増殖、その
他のあらゆる障害及びその他のあらゆる機能の不足又は
過剰及び／又は皮脂腺機能を処置又は修正するための組
成物であって、炎症性及び／又は免疫アレルギー性の成
分を伴なうか又は伴なわない、相異なる作用機構により
細胞分化を抑制する２種の薬剤の組合せから生じる相乗
効果を有する組成物に関する。本発明の組成物は例えば
結合組織変成症、良性又は悪性腫瘍の処置、皮膚老化の
防止、瘢痕の改良或いはまた角質化症患者の皮膚外見の
改良を行い得る。
他のあらゆる障害及びその他のあらゆる機能の不足又は
過剰及び／又は皮脂腺機能を処置又は修正するための組
成物であって、炎症性及び／又は免疫アレルギー性の成
分を伴なうか又は伴なわない、相異なる作用機構により
細胞分化を抑制する２種の薬剤の組合せから生じる相乗
効果を有する組成物に関する。本発明の組成物は例えば
結合組織変成症、良性又は悪性腫瘍の処置、皮膚老化の
防止、瘢痕の改良或いはまた角質化症患者の皮膚外見の
改良を行い得る。
本発明による組合せはまた眼科の領域においても、と
くに角膜症の処置においても利用される。
くに角膜症の処置においても利用される。
この組成物の使用には、特に細胞分化抑制剤の使用量
を明かに低減させて十分な活性を発揮させることがで
き、従って、この薬剤の副作用を制御し又は排除さえす
るという利点がある。こうして例えばレチノイン酸の活
性より活性が遥かに弱く従って毒性の低いレチノイド型
化合物を使用し、しかも、相乗作用の効果により同等の
活性を発揮させることができる。
を明かに低減させて十分な活性を発揮させることがで
き、従って、この薬剤の副作用を制御し又は排除さえす
るという利点がある。こうして例えばレチノイン酸の活
性より活性が遥かに弱く従って毒性の低いレチノイド型
化合物を使用し、しかも、相乗作用の効果により同等の
活性を発揮させることができる。
従って本発明の相乗効果を有する医薬又は化粧料組成
品は −TGmの発現を抑制し得るレチノイドの少なくとも１
種 −コレステロールの生合成の抑制剤であるステロール
の少なくとも１種 を組合せて含んでいることを特徴とする。
品は −TGmの発現を抑制し得るレチノイドの少なくとも１
種 −コレステロールの生合成の抑制剤であるステロール
の少なくとも１種 を組合せて含んでいることを特徴とする。
レチノイドはビタミンＡ、その天然の誘導体及びレチ
ノイン酸の核受領体への親和力のある合成誘導体のすべ
てからなる公知の化合物の一分類を構成する：例えばNo
uv.Dermatol,9,1.3−６（1936）参照。
ノイン酸の核受領体への親和力のある合成誘導体のすべ
てからなる公知の化合物の一分類を構成する：例えばNo
uv.Dermatol,9,1.3−６（1936）参照。
“レチノイド”（“retinoid"）という用語はこの定
義に対応する化合物（とくにレチノイン酸及びその誘導
体及び後述するさまざまな類似のものも包含する）を意
味する。
義に対応する化合物（とくにレチノイン酸及びその誘導
体及び後述するさまざまな類似のものも包含する）を意
味する。
本発明の組成物に使用できるレチノイドは例えばS.Mi
chel及び共同研究者によりModels Dermatol.,Maibach e
t Lowe Eds,Karge,Basel Vol 4,p.40−41（1989）に記
載されている試験法に従ってTGm発現を抑制し得るもの
である。
chel及び共同研究者によりModels Dermatol.,Maibach e
t Lowe Eds,Karge,Basel Vol 4,p.40−41（1989）に記
載されている試験法に従ってTGm発現を抑制し得るもの
である。
本発明の組成物に使用できるレチノイド又はレチノイ
ド型活性のある物質としては下記の誘導体ならびにそれ
らのエステル及びアミドを挙げることができる： −全トランス−又は13−シスレチノイン酸、 −ビタミンＡすなわちレチノールならびにそのエステ
ル、例えば、酢酸、プロピオン酸又はパルミチン酸レチ
ノール、 −ビタミンＡのアルデヒドすなわちレチナール、 −（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ン酸（アシトレチン）、 −（E.E.E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テト
ラメチル−1Hインデン−５−イル）−3,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエン酸、 −（E.E.E）−７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,
8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−3,7−ジメチル
−2,4,6−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−〔（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラメ
チル−1H−インデン−５−イル）−１−プロペニル〕安
息香酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３
−メチル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,6,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ナフタレンカルボン酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕ベンゼン−スルホン酸、 −（E.E）−４−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジ
エニル〕安息香酸、 −（E.E）−４−〔４−メチル−６−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3,5−ヘキ
サトリエニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−６−〔２−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）エテニル〕−２−ナフタレン
カルボン酸、 −（E.E）−５−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジ
エニル〕−２−チオフェンカルボン酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−8,8
−ジメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安
息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）−エチニル〕安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタミド）−安息香酸、 −（Ｅ）−４−〔３−（3,5−ジ−tert−ブチルフェ
ニル）−３−オキソ−１−プロペニル〕安息香酸、 −６−〔5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）エチニル〕３−ピリジンカル
ボン酸、 同様に下記の誘導体もあげることができる。
ド型活性のある物質としては下記の誘導体ならびにそれ
らのエステル及びアミドを挙げることができる： −全トランス−又は13−シスレチノイン酸、 −ビタミンＡすなわちレチノールならびにそのエステ
ル、例えば、酢酸、プロピオン酸又はパルミチン酸レチ
ノール、 −ビタミンＡのアルデヒドすなわちレチナール、 −（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ン酸（アシトレチン）、 −（E.E.E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テト
ラメチル−1Hインデン−５−イル）−3,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエン酸、 −（E.E.E）−７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,
8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−3,7−ジメチル
−2,4,6−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−〔（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラメ
チル−1H−インデン−５−イル）−１−プロペニル〕安
息香酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３
−メチル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,6,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ナフタレンカルボン酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕ベンゼン−スルホン酸、 −（E.E）−４−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジ
エニル〕安息香酸、 −（E.E）−４−〔４−メチル−６−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3,5−ヘキ
サトリエニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−６−〔２−（2,6,6−トリメチル−１−シ
クロヘキセン−１−イル）エテニル〕−２−ナフタレン
カルボン酸、 −（E.E）−５−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジ
エニル〕−２−チオフェンカルボン酸、 −（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−8,8
−ジメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安
息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）−エチニル〕安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタミド）−安息香酸、 −（Ｅ）−４−〔３−（3,5−ジ−tert−ブチルフェ
ニル）−３−オキソ−１−プロペニル〕安息香酸、 −６−〔5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）エチニル〕３−ピリジンカル
ボン酸、 同様に下記の誘導体もあげることができる。
−仏国特許FR85、13747（FR2570377）記載の芳香族複
素環レチノイド：例えば、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカ
ルボン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボ
ン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、 −２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−５−ベンゾイミダゾールカルボ
ン酸、 −欧州特許出願EP0210929号記載の多環式芳香族レチ
ノイド、例えば、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）安息香酸； −欧州特許出願EP0199636号記載のベンゾナフタレン
レチノイド、例えば、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−２−ナフトール酸； −欧州特許出願EP0232199号記載の芳香族ベンズアミ
ドレチノイド、例えば、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンズアミド〕安息香酸； −欧州特許出願EP0325540号記載の芳香族ベンゾイル
オキシチオレチノイド、例えば、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルチオ〕安息香酸又は −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕安息香酸； −欧州特許出願EP0220118号記載の二環式ナフタレン
レチノイド、例えば、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−カルボニルナフタレンカル
ボン酸； −仏国特許FR87−06152（2614618）号記載の二環式芳
香族レチノイド、例えば、 −ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−1H−ベンズ〔ｆ〕インドリル）安息香酸； −仏国特許FR86−10423（2601670）号記載の二環式芳
香族レチノイド、例えば、 トランス−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）−４−カルボニル−α−メチ
ル桂皮酸； 欧州特許出願EP90−402072号記載の二芳香族エステル
レチノイドであって、下記一般式： 〔式中、R1は水素原子、OH基、−CH3、−CH2OH、 又はSO2R10基を表わし、R9は水素原子、炭素原子数１乃
至６のアルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキ
ル基を表わし、R10はOH基、炭素原子数１乃至６のアル
キル基又は を表わし、ｒ′及びｒ″は水素原子、炭素原子数１乃至
６のアルキル、アリール、アラルキル、モノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基を表わすか又はｒ′及びｒ″が一
緒に複素環を表わし、R2が水素原子、炭素原子数１乃至
６のアルキル基、OR9基、弗素原子又は−CF3基を表わ
し、R3,R4及びR5は水素原子、弗素原子、OH基、−CH3、
−OCH3、CF3、−COOH、又は−CH2OH基を表わし、R6及び
R8は水素原子、炭素原子数３乃至15のα−置換アルキル
基、炭素原子数４乃至12のα−α′ジ置換アルキル基、
炭素原子数３乃至12のシクロアルキル基、炭素原子数５
乃至12の単環又は多環シクロアルキル基であって結合炭
素に三置換のあるもの、−SR11、−SO2R11又は−SOR11
を表わす； R11は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はシクロア
ルキル基を表わすが、R6及びR8が同時に水素原子を表わ
すことはできない;R7は水素原子、炭素原子１乃至６の
アルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、O
R12、SR13、SRO14又はSO2R14基を表わし、R12は水素原
子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、アルケニル基、
モノ−又はポリヒドロキシアルキル基又は−（C
H2）ｎ、−COR15基を表わし、ｎは0.1又は２であり、R
15は水素、OH基、炭素原子数１乃至６のアルキル基又は
炭素原子数１乃至６のアルコキシ基を表わし、R13は水
素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアラルキ
ル基を表わし、R14はOH基、炭素原子数１乃至６のアル
キル基又はアラルキル基を表わす；ただしR1が−CH2O
H、−COH（OH）CH3、−COOR9又は を表わし、R2が水素原子を表わすときは、 （ｉ）R3及びR4は水素原子でも−CH3基でもないか、又
は（ii）R7はOR12基ではなく、R6及びR8は炭素原子数７
以上のシクロアルキル基であるか又は（iii）R7がOR12
基を表わすが、R6及びR8は水素原子ではないか（iv）R7
がOR12基を表わすがR5は水素原子ではないことを条件と
する〕を有するもの、特に、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−フルオロ安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−メチル安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−ヒドロキシ安息香酸、 −４−〔５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ−
４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔3,5−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
イルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−ビニルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−エチルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキ
シベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオ
ベンゾイルオキシ〕安息香酸。
素環レチノイド：例えば、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカ
ルボン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボ
ン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、 −２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−５−ベンゾイミダゾールカルボ
ン酸、 −欧州特許出願EP0210929号記載の多環式芳香族レチ
ノイド、例えば、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）安息香酸； −欧州特許出願EP0199636号記載のベンゾナフタレン
レチノイド、例えば、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−２−ナフトール酸； −欧州特許出願EP0232199号記載の芳香族ベンズアミ
ドレチノイド、例えば、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンズアミド〕安息香酸； −欧州特許出願EP0325540号記載の芳香族ベンゾイル
オキシチオレチノイド、例えば、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルチオ〕安息香酸又は −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕安息香酸； −欧州特許出願EP0220118号記載の二環式ナフタレン
レチノイド、例えば、 −２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−カルボニルナフタレンカル
ボン酸； −仏国特許FR87−06152（2614618）号記載の二環式芳
香族レチノイド、例えば、 −ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−1H−ベンズ〔ｆ〕インドリル）安息香酸； −仏国特許FR86−10423（2601670）号記載の二環式芳
香族レチノイド、例えば、 トランス−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）−４−カルボニル−α−メチ
ル桂皮酸； 欧州特許出願EP90−402072号記載の二芳香族エステル
レチノイドであって、下記一般式： 〔式中、R1は水素原子、OH基、−CH3、−CH2OH、 又はSO2R10基を表わし、R9は水素原子、炭素原子数１乃
至６のアルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキ
ル基を表わし、R10はOH基、炭素原子数１乃至６のアル
キル基又は を表わし、ｒ′及びｒ″は水素原子、炭素原子数１乃至
６のアルキル、アリール、アラルキル、モノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基を表わすか又はｒ′及びｒ″が一
緒に複素環を表わし、R2が水素原子、炭素原子数１乃至
６のアルキル基、OR9基、弗素原子又は−CF3基を表わ
し、R3,R4及びR5は水素原子、弗素原子、OH基、−CH3、
−OCH3、CF3、−COOH、又は−CH2OH基を表わし、R6及び
R8は水素原子、炭素原子数３乃至15のα−置換アルキル
基、炭素原子数４乃至12のα−α′ジ置換アルキル基、
炭素原子数３乃至12のシクロアルキル基、炭素原子数５
乃至12の単環又は多環シクロアルキル基であって結合炭
素に三置換のあるもの、−SR11、−SO2R11又は−SOR11
を表わす； R11は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はシクロア
ルキル基を表わすが、R6及びR8が同時に水素原子を表わ
すことはできない;R7は水素原子、炭素原子１乃至６の
アルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、O
R12、SR13、SRO14又はSO2R14基を表わし、R12は水素原
子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、アルケニル基、
モノ−又はポリヒドロキシアルキル基又は−（C
H2）ｎ、−COR15基を表わし、ｎは0.1又は２であり、R
15は水素、OH基、炭素原子数１乃至６のアルキル基又は
炭素原子数１乃至６のアルコキシ基を表わし、R13は水
素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアラルキ
ル基を表わし、R14はOH基、炭素原子数１乃至６のアル
キル基又はアラルキル基を表わす；ただしR1が−CH2O
H、−COH（OH）CH3、−COOR9又は を表わし、R2が水素原子を表わすときは、 （ｉ）R3及びR4は水素原子でも−CH3基でもないか、又
は（ii）R7はOR12基ではなく、R6及びR8は炭素原子数７
以上のシクロアルキル基であるか又は（iii）R7がOR12
基を表わすが、R6及びR8は水素原子ではないか（iv）R7
がOR12基を表わすがR5は水素原子ではないことを条件と
する〕を有するもの、特に、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−フルオロ安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−メチル安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−ヒドロキシ安息香酸、 −４−〔５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ−
４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔3,5−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
イルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−ビニルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−エチルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキ
シベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオ
ベンゾイルオキシ〕安息香酸。
−ルクセンブルク国特許出願87821号記載の下記一般
式（Ｉ）： 〔式中Arは式： の基（ｎは１又は２である）又は式： の基かを表わし、R3及びR5は水素原子、OH基、炭素原子
数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至12のα置
換アルキル基、又は炭素原子数４乃至12のα、α′ジ置
換アルキル基、炭素原子数３乃至12のシクロアルキル
基、炭素原子数５乃至12の単環又は多環シクロアルキル
基であって結合炭素に三置換のあるものを表わし、R4は
水素原子、OH基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、
炭素原子数３乃至12のα置換アルキル基、炭素原子数４
乃至12のα、α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至
12のシクロアルキル基、炭素原子数５乃至12の単環又は
多環シクロアルキル基であって結合炭素に三置換のある
もの、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアル
キル基、弗素原子、塩素原子、SH基、SR6基、SOR6基、S
O2R6基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基又は炭素原
子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、R6は低級
アルキル基を表わし、R1は水素原子、OH基、CH3基、−C
H2OH基、−COR7基、−CH（OH）CH3基、−CH2OCOR8基、
−SO2R9基又は−SR9基を表わし、R7は水素原子、OH基、
−OR10基、−Ｎ（ｒ′ｒ″）基、低級アルキル基、モノ
ヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基又は
糖残基を表わし、R10は炭素原子１乃至12のアルキル基
又は炭素原子数２乃至12のアルケニル基を表わし、ｒ′
及びｒ″は同じものであるか又は相異なるものであっ
て、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残基又は複素環
（この場合、ｒ′及びｒ″が一緒に複素環を形成する）
を表わす;R8は炭素原子数１乃至20の、飽和又は不飽和
の直鎖の又は側鎖があるアルキル基又は糖残基を表わ
し、R9はOH基、低級アルキル基又は−Ｎ（ｒ′ｒ″）基
を表わし、R2は水素原子、OH基、低級アルキル基、炭素
原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子、
CF3基、COR7基、CH2OH基又はCH2OR6を表わし、Ｚは酸素
又は硫黄原子、二価−CH＝CR11−基、二価−Ｎ＝CH−
基、又は二価−Ｎ＝CR6基を表わし、R11は水素原子、OH
基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ
基、弗素原子、塩素原子又はCF3基を表わし、Ｘは左か
ら右へ又は逆に読み得る二価基でありかつ下記のものか
らなるグループから選ばれる： （Ｒ′は水素原子、CH3基を表わし、Ｗは酸素又は硫黄
原子又は−NR′基を表わし、Ｙは酸素原子を表わすか或
いはまたＷがNR′基のとき硫黄原子を表わす）； （Ｑは酸素原子又はNR′を表わし、Ｙは酸素原子を表わ
すか或いはまたＱが−NR′であるとき硫黄原子を表わ
す）； （Ｒ″は水素原子、−CH3基、OH基、弗素原子、又は塩
素原子を表わしあるいは、Ｒ′とＲ″とが一緒にメタノ
基（＝CH2）又はオキソ基（＝Ｏ）を表わす）； （Ｙは酸素−又は硫黄原子を表わす）〕の二環一芳香族
レチノイド及びR1がカルボン酸官能基を表わすときは、
式（Ｉ）の化合物の塩及び式（Ｉ）の該化合物の光学的
異性体；とくに −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルグリオキシルオキシ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（３−tert−ブチル−４−メトキシベンゾイル
オキシメチル）安息香酸、 −５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルオキシメチル）−２−チオフェン
カルボン酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、 −４−〔１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトイルオキシ）エチル〕安息香
酸、 −４−〔〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）エチルオキシ〕カルボニル〕
安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルホルムアミド）安息香酸、 −４−（α−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）
安息香酸、 −４−（α−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安
息香酸。
式（Ｉ）： 〔式中Arは式： の基（ｎは１又は２である）又は式： の基かを表わし、R3及びR5は水素原子、OH基、炭素原子
数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至12のα置
換アルキル基、又は炭素原子数４乃至12のα、α′ジ置
換アルキル基、炭素原子数３乃至12のシクロアルキル
基、炭素原子数５乃至12の単環又は多環シクロアルキル
基であって結合炭素に三置換のあるものを表わし、R4は
水素原子、OH基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、
炭素原子数３乃至12のα置換アルキル基、炭素原子数４
乃至12のα、α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至
12のシクロアルキル基、炭素原子数５乃至12の単環又は
多環シクロアルキル基であって結合炭素に三置換のある
もの、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアル
キル基、弗素原子、塩素原子、SH基、SR6基、SOR6基、S
O2R6基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基又は炭素原
子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、R6は低級
アルキル基を表わし、R1は水素原子、OH基、CH3基、−C
H2OH基、−COR7基、−CH（OH）CH3基、−CH2OCOR8基、
−SO2R9基又は−SR9基を表わし、R7は水素原子、OH基、
−OR10基、−Ｎ（ｒ′ｒ″）基、低級アルキル基、モノ
ヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基又は
糖残基を表わし、R10は炭素原子１乃至12のアルキル基
又は炭素原子数２乃至12のアルケニル基を表わし、ｒ′
及びｒ″は同じものであるか又は相異なるものであっ
て、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残基又は複素環
（この場合、ｒ′及びｒ″が一緒に複素環を形成する）
を表わす;R8は炭素原子数１乃至20の、飽和又は不飽和
の直鎖の又は側鎖があるアルキル基又は糖残基を表わ
し、R9はOH基、低級アルキル基又は−Ｎ（ｒ′ｒ″）基
を表わし、R2は水素原子、OH基、低級アルキル基、炭素
原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子、
CF3基、COR7基、CH2OH基又はCH2OR6を表わし、Ｚは酸素
又は硫黄原子、二価−CH＝CR11−基、二価−Ｎ＝CH−
基、又は二価−Ｎ＝CR6基を表わし、R11は水素原子、OH
基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ
基、弗素原子、塩素原子又はCF3基を表わし、Ｘは左か
ら右へ又は逆に読み得る二価基でありかつ下記のものか
らなるグループから選ばれる： （Ｒ′は水素原子、CH3基を表わし、Ｗは酸素又は硫黄
原子又は−NR′基を表わし、Ｙは酸素原子を表わすか或
いはまたＷがNR′基のとき硫黄原子を表わす）； （Ｑは酸素原子又はNR′を表わし、Ｙは酸素原子を表わ
すか或いはまたＱが−NR′であるとき硫黄原子を表わ
す）； （Ｒ″は水素原子、−CH3基、OH基、弗素原子、又は塩
素原子を表わしあるいは、Ｒ′とＲ″とが一緒にメタノ
基（＝CH2）又はオキソ基（＝Ｏ）を表わす）； （Ｙは酸素−又は硫黄原子を表わす）〕の二環一芳香族
レチノイド及びR1がカルボン酸官能基を表わすときは、
式（Ｉ）の化合物の塩及び式（Ｉ）の該化合物の光学的
異性体；とくに −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルグリオキシルオキシ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（３−tert−ブチル−４−メトキシベンゾイル
オキシメチル）安息香酸、 −５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルオキシメチル）−２−チオフェン
カルボン酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、 −４−〔１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトイルオキシ）エチル〕安息香
酸、 −４−〔〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）エチルオキシ〕カルボニル〕
安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルホルムアミド）安息香酸、 −４−（α−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）
安息香酸、 −４−（α−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安
息香酸。
Ｙが酸素原子である場合の式（Ｉ）の化合物を得るた
めの種々の反応工程が考えられる。
めの種々の反応工程が考えられる。
下記の反応工程をあげることができる:Xが（ｉ）かＸ
が（ｉ）か（iv）かである場合： この調製法の主要段階は無水媒体中、第三アミン（トリ
エチルアミン）又はピリジン又はアルカリ水素化物（水
素化ナトリウム）を含有するテトラヒドロフラン又はメ
チレンクロリドのごとき有機溶媒中において、置換芳香
族酸又は置換アリール酢酸の活性化した形例えば酸クロ
リド（１）又は（４）又は混合無水物を、ヒドロキシ又
はアミノ又はチオール官能基を有する芳香族化合物
（２）又は（３）と反応させるにあり、その反応を常温
において攪拌しながら行なわせる。
が（ｉ）か（iv）かである場合： この調製法の主要段階は無水媒体中、第三アミン（トリ
エチルアミン）又はピリジン又はアルカリ水素化物（水
素化ナトリウム）を含有するテトラヒドロフラン又はメ
チレンクロリドのごとき有機溶媒中において、置換芳香
族酸又は置換アリール酢酸の活性化した形例えば酸クロ
リド（１）又は（４）又は混合無水物を、ヒドロキシ又
はアミノ又はチオール官能基を有する芳香族化合物
（２）又は（３）と反応させるにあり、その反応を常温
において攪拌しながら行なわせる。
R1が−COOH基を表わすとき、これらの化合物はR1をア
リル、ベンジル又はtert−ブチルの型の保護基によって
保護して調製される。
リル、ベンジル又はtert−ブチルの型の保護基によって
保護して調製される。
遊離の形への移行は −アリル保護基の場合、第二アミンの存在下において
ある種の遷移金属錯体のごとき触媒によって； −ベンジル保護基の場合、炭素上のパラジウムのごと
き触媒を用いて、水素の存在下において脱ベンジル化を
行うことによって； −tert−ブチル保護基の場合、トリメチルシリルヨー
ダイドによって； 行なうことができる。
ある種の遷移金属錯体のごとき触媒によって； −ベンジル保護基の場合、炭素上のパラジウムのごと
き触媒を用いて、水素の存在下において脱ベンジル化を
行うことによって； −tert−ブチル保護基の場合、トリメチルシリルヨー
ダイドによって； 行なうことができる。
Ｘが（ii）又は（ｖ）かである場合： この調製法の主要段階は無水媒体中、第三アミン（トリ
エチルアミン）又はピリジンを含有するメチレンクロリ
ドのごとき有機溶媒中において、例えばヒドロキシアリ
ール誘導体及びクロロ蟻酸トリクロロメチル又は−ホス
ゲンから調製したクロロ蟻酸塩（１）又は（４）と、ヒ
ドロキシ−又はアミノ官能基のある芳香族化合物（２）
又は（３）とを反応させることからなる。反応は常温に
おいて攪拌しながら行なわせる。
エチルアミン）又はピリジンを含有するメチレンクロリ
ドのごとき有機溶媒中において、例えばヒドロキシアリ
ール誘導体及びクロロ蟻酸トリクロロメチル又は−ホス
ゲンから調製したクロロ蟻酸塩（１）又は（４）と、ヒ
ドロキシ−又はアミノ官能基のある芳香族化合物（２）
又は（３）とを反応させることからなる。反応は常温に
おいて攪拌しながら行なわせる。
R1が−COOH基を表わす場合、これらの化合物は望まし
くはベンジル保護基によりR1を保護して調製される。遊
離の形への移行は、炭素上のパラジウムのごとき触媒を
用いて水素の存在下において脱ベンジル化を行うことに
よって行なわれる。
くはベンジル保護基によりR1を保護して調製される。遊
離の形への移行は、炭素上のパラジウムのごとき触媒を
用いて水素の存在下において脱ベンジル化を行うことに
よって行なわれる。
Ｘが（iii）である場合でかつＺが酸素原子でない場
合： この調製法の主要段階は炭酸カリウム又はアルカリ水素
化物（水素化ナトリウム）の存在下において、又は、第
四アンモニウム塩として例えばテトラブチルアンモニウ
ムブロミドを用いる相間転移（phase transfer）によ
り、芳香族α−ブロモケトンとR1基に対してパラの位置
にヒドロキシ又はアミノ又はチオール官能基のある芳香
族化合物とを反応させるにある。
合： この調製法の主要段階は炭酸カリウム又はアルカリ水素
化物（水素化ナトリウム）の存在下において、又は、第
四アンモニウム塩として例えばテトラブチルアンモニウ
ムブロミドを用いる相間転移（phase transfer）によ
り、芳香族α−ブロモケトンとR1基に対してパラの位置
にヒドロキシ又はアミノ又はチオール官能基のある芳香
族化合物とを反応させるにある。
R1が−COOH基を表わす場合、これらの化合物は望まし
くはアリル保護基によりR1を保護して調製される。遊離
の形への移行は第２アミン（モルホリン）の存在下にお
いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）のごとき触媒によって行なわれる。
くはアリル保護基によりR1を保護して調製される。遊離
の形への移行は第２アミン（モルホリン）の存在下にお
いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）のごとき触媒によって行なわれる。
かくして得られる酸は公知の方法で対応する酸クロリ
ドに転化でき、これをアルコール（R6OH）又はアミンHN
（ｒ′）（ｒ″）により処理することにより対応のエス
テル又はアミドが得られる。
ドに転化でき、これをアルコール（R6OH）又はアミンHN
（ｒ′）（ｒ″）により処理することにより対応のエス
テル又はアミドが得られる。
−仏国特許出願FR91−05394号記載の下記一般式（I
V）： 〔式中R1は（ｉ）水素原子、（ii）−CH3基、（iii）−
CH2−Ｏ−R8（R8は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す）、（iv）−OR8基、 ｛R10は（ａ）水素原子、 （ｒ′及びｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノ−又
はポリヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基の
あるアリール基又はアミノ酸の残基又は糖の残基を表わ
し或いはまたｒ′とｒ″は一緒に複素環を形成する）、
（ｃ）−OR11基（R11は水素原子、炭素原子数１乃至20
の直鎖の又は側鎖を有するアルキル基、モノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基を有する
アリール又はアラルキル基、又は糖残基又はアミノ酸残
基を表わす）を表わす｝、（vi）−Ｓ（Ｏ）tR8基（ｔ
は0.1又は２でありR8は上記で定義した基である）及び 基（R8は上記で定義した基である）を表わし、R2は水素
原子を表わし、R3は水素原子、アリール基、アラルキル
基又は場合によってはヒドロキシル、低級アルコキシ−
又は ｛R12は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基又は （ｒ′及びｒ″は上記のものと同じ意味のものである）
を表わす｝により置換されている低級アルキル基を表わ
すか、又はR2とR3とが一緒にベンゼン核とともにナフタ
レン核を形成し、R4は炭素原子数１乃至15の直鎖の又は
側鎖を有するアルキル基又は脂環基を表わし、R5は−
（CH2）ｎ−R13基、−CH＝CH−（CH2）ｎ−R13基又は−
Ｏ（CH2）mR14基（ｎは０又は１乃至６であり、ｍは１
乃至６でありR13は モノヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基が場合に
よってはメトキシ又はアセトキシの形に保護されている
ポリヒドロキシアルキル基、エポキシ化低級アルキル基
又は を表わし、R15はOR16基又は を表わし、R16は水素原子、低級アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を表わし、R14はｍが２以上のとき
はヒドロキシル基を表わし、そのほか、モノヒドロキシ
アルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、 又は、炭素原子数２乃至10のモノ−又はポリヒドロキシ
アルケニル基を表わし、R2とR3とが組合せられていない
とき、ｍは０であってもよく、及び／又は、R14が水素
原子又は低級アルキル基を表わすことができる）を表わ
し、R6及びR7は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は−OR16基を表わしR5とR6とは、そのほか、R6がベ
ンゼン核の３の位置にあるときメチレンジオキシ環を形
成することができる〕の芳香族多環レチノイド及びR1又
はR13がカルボン酸官能基を表わすとき又はR14がアミン
官能基を表わすとき、式（IV）の化合物の塩及び式（I
V）の該化合物の光学異性類似体； とくに −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトー
ル酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトール
酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシ
メチルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルエチルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトール酸。
V）： 〔式中R1は（ｉ）水素原子、（ii）−CH3基、（iii）−
CH2−Ｏ−R8（R8は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す）、（iv）−OR8基、 ｛R10は（ａ）水素原子、 （ｒ′及びｒ″は水素原子、低級アルキル基、モノ−又
はポリヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基の
あるアリール基又はアミノ酸の残基又は糖の残基を表わ
し或いはまたｒ′とｒ″は一緒に複素環を形成する）、
（ｃ）−OR11基（R11は水素原子、炭素原子数１乃至20
の直鎖の又は側鎖を有するアルキル基、モノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基を有する
アリール又はアラルキル基、又は糖残基又はアミノ酸残
基を表わす）を表わす｝、（vi）−Ｓ（Ｏ）tR8基（ｔ
は0.1又は２でありR8は上記で定義した基である）及び 基（R8は上記で定義した基である）を表わし、R2は水素
原子を表わし、R3は水素原子、アリール基、アラルキル
基又は場合によってはヒドロキシル、低級アルコキシ−
又は ｛R12は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基又は （ｒ′及びｒ″は上記のものと同じ意味のものである）
を表わす｝により置換されている低級アルキル基を表わ
すか、又はR2とR3とが一緒にベンゼン核とともにナフタ
レン核を形成し、R4は炭素原子数１乃至15の直鎖の又は
側鎖を有するアルキル基又は脂環基を表わし、R5は−
（CH2）ｎ−R13基、−CH＝CH−（CH2）ｎ−R13基又は−
Ｏ（CH2）mR14基（ｎは０又は１乃至６であり、ｍは１
乃至６でありR13は モノヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基が場合に
よってはメトキシ又はアセトキシの形に保護されている
ポリヒドロキシアルキル基、エポキシ化低級アルキル基
又は を表わし、R15はOR16基又は を表わし、R16は水素原子、低級アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を表わし、R14はｍが２以上のとき
はヒドロキシル基を表わし、そのほか、モノヒドロキシ
アルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、 又は、炭素原子数２乃至10のモノ−又はポリヒドロキシ
アルケニル基を表わし、R2とR3とが組合せられていない
とき、ｍは０であってもよく、及び／又は、R14が水素
原子又は低級アルキル基を表わすことができる）を表わ
し、R6及びR7は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は−OR16基を表わしR5とR6とは、そのほか、R6がベ
ンゼン核の３の位置にあるときメチレンジオキシ環を形
成することができる〕の芳香族多環レチノイド及びR1又
はR13がカルボン酸官能基を表わすとき又はR14がアミン
官能基を表わすとき、式（IV）の化合物の塩及び式（I
V）の該化合物の光学異性類似体； とくに −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトー
ル酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトール
酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシ
メチルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルエチルフェニル〕−２−ナフトール酸、 −６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトール酸。
R2とR3とがともにベンゼン核とともにナフタレン核を
形成する式（IV）の化合物は、ハロゲン化誘導体（１）
と式（２）のハロゲン化誘導体とのカップリング反応に
よって作られる： 上記式中、Ｘ及びＹは塩素、臭素又はヨウ素の原子を表
わす。
形成する式（IV）の化合物は、ハロゲン化誘導体（１）
と式（２）のハロゲン化誘導体とのカップリング反応に
よって作られる： 上記式中、Ｘ及びＹは塩素、臭素又はヨウ素の原子を表
わす。
初めに、ハロゲン化物（１）をリチウム、マグネシウ
ム又は亜鉛化合物に変換し次にE.Negishi等によりJ.Or
g.Chem.（1977）42、1821に記載されているビアリール
−カップリングの条件に従ってニッケル又はパラジウム
触媒の存在下において誘導体（２）とカップリングさせ
る。
ム又は亜鉛化合物に変換し次にE.Negishi等によりJ.Or
g.Chem.（1977）42、1821に記載されているビアリール
−カップリングの条件に従ってニッケル又はパラジウム
触媒の存在下において誘導体（２）とカップリングさせ
る。
R2とR3とが組合せられていない式（IV）の化合物はWi
ttig又はHorner−Emmonsの反応を用いて下記の反応フロ
ーシートにより調製することができる。
ttig又はHorner−Emmonsの反応を用いて下記の反応フロ
ーシートにより調製することができる。
これらオレフィン化反応においては、立体配置Ｅの幾
何学的異性体は立体配置Ｚの幾何学的異性体から紫外線
照射下の転位により調製することもできる。
何学的異性体は立体配置Ｚの幾何学的異性体から紫外線
照射下の転位により調製することもできる。
これらの式中においてR1、R4、R6及びR7は一般式につ
いて前記したものと同じ意味のものであるか、又はカッ
プリング条件と両立し得るように適当に保護されている
その誘導体である。とくに置換基R5はtert−ブチルジメ
チルシリルオキシの形に保護されたフェノール又はアル
コキシ基である。
いて前記したものと同じ意味のものであるか、又はカッ
プリング条件と両立し得るように適当に保護されている
その誘導体である。とくに置換基R5はtert−ブチルジメ
チルシリルオキシの形に保護されたフェノール又はアル
コキシ基である。
得られた誘導体は引続いて置換基R5の位置におけるTB
DMS又はアルコキシの脱保護によりフェノールに転化し
次に下記２方法の一方により処理する： −かくして得られたフェノールをハロゲン化物と反応
させる金属水素化物により処理する； −かくして得られたフェノールをトリフラート（trif
late）に転化させ次にパラジウム触媒の存在下において
求核性置換を行わせる。
DMS又はアルコキシの脱保護によりフェノールに転化し
次に下記２方法の一方により処理する： −かくして得られたフェノールをハロゲン化物と反応
させる金属水素化物により処理する； −かくして得られたフェノールをトリフラート（trif
late）に転化させ次にパラジウム触媒の存在下において
求核性置換を行わせる。
−仏国特許出願FR91−05747号に記載のサリチル構成
単位を有する下記一般式（Ｖ）： 〔式中R1は−CH3基、−CH2OH基、−COR8又は−CH2OCOR9
基（R8は水素原子、OH、−OR10、 又は低級アルキル基を表わし、R10は炭素原子数１乃至2
0のアルキル基、炭素原子数２乃至20のアルケニル基、
アリール基又はアラルキル基を表わし、ｒ′及びｒ″は
各々同じものであるか又は相異なるものであって、水素
原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
ミノ酸残基、糖残基を表わすか、又は、ｒ′とｒ″とが
一緒に複素環を形成する場合には複素環を表わし、R9は
炭素原子数１乃至20のアルキル基、炭素原子数２乃至20
のアルケニル基又は糖残基を表わす）を表わし、R2及び
R3は−OR11又は−OCOR11（R11は水素原子、低級アルキ
ル基、炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７のフ
ルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
す）を表わし、R3はそのほか水素原子を表わすことがで
き、R4は水素原子、OH、低級アルキル基、炭素原子数１
乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子又は−CF3
基を表わし、R5及びR7は水素原子、OH、炭素原子数１乃
至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至12のα置換アル
キル基又は炭素原子数４乃至12のα、α′ジ置換アルキ
ル基、炭素原子数３乃至12のシクロアルキル基、第三炭
素によりフェニル核に結合された炭素原子数５乃至12の
単環又は多環環式基を表わし、R6は水素原子、OH、低級
アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素
原子数３乃至12のシクロアルキル基、モノヒドロキシア
ルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、弗素原子、塩素
原子、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、又は炭素原
子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、R5及びR6
又はR6及びR7は一緒に隣接の芳香族環とともに五員又は
六員の環であって、場合によってはメチル基による置換
されている及び／又は場合によっては酸素又は硫黄原子
により中断されている環を形成することができ、Ｘは左
から右へ又は逆に読み得る、 （ｉ）−Ｃ（R13R14）−Ｃ（R16R18）−Ｗ− （ii）−Ｃ（R14R16）−Ｗ−Ｃ（R18R19）− （iii）−Ｃ（R13R14）−Ｃ（R15R16）−Ｃ（R18R20）
−及び （iv）−CR17＝CR21−Ｃ（R13R14）− からなるグループから選ばれる二価基であり、これらの
式中、Ｗは酸素原子、−NR12基又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは0.
1又は２である）を表わし、Ｒ13.R15及びR20は水素原
子、−OR11、−OCOR11、−NHCOR11基、 アラルキル基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキ
ル基又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、ｒ″及び
ｒ″は、各々、水素原子、低級アルキル基、炭素原子数
２乃至６のアルケニル基又は炭素原子数２乃至６のアル
キニル基を表わし、R14,R16.R18及びR19は水素原子、ア
ラルキル基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル
又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、Ｘが（ｉ）を
表わすときはR13及びR14は＝Ｎ−OR11基又は＝Ｎ−OCOR
11基を形成し、Ｘが（iii）又は（iv）を表わすときはR
14,R16及びR18は−OR11基又は−OCOR11基も表わすこと
ができあるいはR13,R14及び／又はR15,R16或いはまたR
13,R14及びＲ18.R20は一緒にオキソ基を形成することが
でき、或いはまた、R13,R14又はR15,R16が一緒に−NOR
11基又は＝Ｎ−OCOR11基を形成することができ、R12は
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、炭素原子数
２乃至６のアルケニル基、炭素原子数２乃至６のアルキ
ニル基又は炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７
のフルオロアルキル基を表わし、R17は水素原子、ヒド
ロキシル基、低級アルキル基又は炭素原子数１乃至６の
アルコキシ基を表わし、R21は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす〕の二環芳香族レチノイド及びR1がカルボ
ン酸官能基を表わすとき又はR13,R16及びR20がアミン官
能基を表わすときは式（Ｖ）の化合物の塩及び式（Ｖ）
の化合物の光学的異性体、特に、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸メチル、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシイミノ−２
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−アセチルオキシ−４−〔２−アセチルオキシ−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−アセチルオキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸。
単位を有する下記一般式（Ｖ）： 〔式中R1は−CH3基、−CH2OH基、−COR8又は−CH2OCOR9
基（R8は水素原子、OH、−OR10、 又は低級アルキル基を表わし、R10は炭素原子数１乃至2
0のアルキル基、炭素原子数２乃至20のアルケニル基、
アリール基又はアラルキル基を表わし、ｒ′及びｒ″は
各々同じものであるか又は相異なるものであって、水素
原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ア
ミノ酸残基、糖残基を表わすか、又は、ｒ′とｒ″とが
一緒に複素環を形成する場合には複素環を表わし、R9は
炭素原子数１乃至20のアルキル基、炭素原子数２乃至20
のアルケニル基又は糖残基を表わす）を表わし、R2及び
R3は−OR11又は−OCOR11（R11は水素原子、低級アルキ
ル基、炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７のフ
ルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わ
す）を表わし、R3はそのほか水素原子を表わすことがで
き、R4は水素原子、OH、低級アルキル基、炭素原子数１
乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子又は−CF3
基を表わし、R5及びR7は水素原子、OH、炭素原子数１乃
至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至12のα置換アル
キル基又は炭素原子数４乃至12のα、α′ジ置換アルキ
ル基、炭素原子数３乃至12のシクロアルキル基、第三炭
素によりフェニル核に結合された炭素原子数５乃至12の
単環又は多環環式基を表わし、R6は水素原子、OH、低級
アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素
原子数３乃至12のシクロアルキル基、モノヒドロキシア
ルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、弗素原子、塩素
原子、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、又は炭素原
子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、R5及びR6
又はR6及びR7は一緒に隣接の芳香族環とともに五員又は
六員の環であって、場合によってはメチル基による置換
されている及び／又は場合によっては酸素又は硫黄原子
により中断されている環を形成することができ、Ｘは左
から右へ又は逆に読み得る、 （ｉ）−Ｃ（R13R14）−Ｃ（R16R18）−Ｗ− （ii）−Ｃ（R14R16）−Ｗ−Ｃ（R18R19）− （iii）−Ｃ（R13R14）−Ｃ（R15R16）−Ｃ（R18R20）
−及び （iv）−CR17＝CR21−Ｃ（R13R14）− からなるグループから選ばれる二価基であり、これらの
式中、Ｗは酸素原子、−NR12基又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは0.
1又は２である）を表わし、Ｒ13.R15及びR20は水素原
子、−OR11、−OCOR11、−NHCOR11基、 アラルキル基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキ
ル基又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、ｒ″及び
ｒ″は、各々、水素原子、低級アルキル基、炭素原子数
２乃至６のアルケニル基又は炭素原子数２乃至６のアル
キニル基を表わし、R14,R16.R18及びR19は水素原子、ア
ラルキル基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル
又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、Ｘが（ｉ）を
表わすときはR13及びR14は＝Ｎ−OR11基又は＝Ｎ−OCOR
11基を形成し、Ｘが（iii）又は（iv）を表わすときはR
14,R16及びR18は−OR11基又は−OCOR11基も表わすこと
ができあるいはR13,R14及び／又はR15,R16或いはまたR
13,R14及びＲ18.R20は一緒にオキソ基を形成することが
でき、或いはまた、R13,R14又はR15,R16が一緒に−NOR
11基又は＝Ｎ−OCOR11基を形成することができ、R12は
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、炭素原子数
２乃至６のアルケニル基、炭素原子数２乃至６のアルキ
ニル基又は炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７
のフルオロアルキル基を表わし、R17は水素原子、ヒド
ロキシル基、低級アルキル基又は炭素原子数１乃至６の
アルコキシ基を表わし、R21は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす〕の二環芳香族レチノイド及びR1がカルボ
ン酸官能基を表わすとき又はR13,R16及びR20がアミン官
能基を表わすときは式（Ｖ）の化合物の塩及び式（Ｖ）
の化合物の光学的異性体、特に、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸メチル、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシイミノ−２
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−アセチルオキシ−４−〔２−アセチルオキシ−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−アセチルオキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸。
式（Ｖ）の化合物特に、下記式（V a），（V b），
（V c），（V d）及び（V e）の化合物は下記反応フロ
ーシートに従って調製できる： この調製法の第１段階は無水媒体中、DMFのごとき有
機溶媒中においてα−ハロケトン（１）とパラヒドロキ
シ−パラアミノ−又はパラチオサリチル酸ベンジル
（２）とを第三アミン（ピリジン又はトリエチルアミ
ン）又はアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）の存在
下において反応させて式（３）の化合物を得ることから
なる。
（V c），（V d）及び（V e）の化合物は下記反応フロ
ーシートに従って調製できる： この調製法の第１段階は無水媒体中、DMFのごとき有
機溶媒中においてα−ハロケトン（１）とパラヒドロキ
シ−パラアミノ−又はパラチオサリチル酸ベンジル
（２）とを第三アミン（ピリジン又はトリエチルアミ
ン）又はアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）の存在
下において反応させて式（３）の化合物を得ることから
なる。
主要段階はジオキサン、メタノール又はTHFなどの有
機溶媒中、炭素上のパラジウムのごとき触媒の存在下に
おいて式（３）の化合物に水素添加することからなる。
機溶媒中、炭素上のパラジウムのごとき触媒の存在下に
おいて式（３）の化合物に水素添加することからなる。
水素添加は温度20乃至60℃、水素圧１乃至７バールに
おいて実施でき、同時に、遊離酸を形成させかつケトン
官能基を還元することができる。
おいて実施でき、同時に、遊離酸を形成させかつケトン
官能基を還元することができる。
化合物（３）にヒドロキシルアミンを作用させること
によりヒドロキシミノが得られる。このヒドロキシイミ
ノを還元することにより対応のアミノ化合物が得られ
る。
によりヒドロキシミノが得られる。このヒドロキシイミ
ノを還元することにより対応のアミノ化合物が得られ
る。
Ｘ＝（ｉ）である一般式（Ｖ）の化合物は、ジクロロ
メタン、ジクロロエタンなどの塩素化溶媒又はニトロメ
タン、ニトロベンゼンなどの含窒素溶媒中、ルイス酸
（たとえばAlCl3）の存在下において酸クロリド（５）
と芳香族誘導体（４）との反応により調製することもで
きる。かくして得られたケトン（６）はTHF又はエタノ
ールなどの有機溶媒中、NaBH4などのアルカリ水素化物
を使用して還元してアルコールとする。
メタン、ジクロロエタンなどの塩素化溶媒又はニトロメ
タン、ニトロベンゼンなどの含窒素溶媒中、ルイス酸
（たとえばAlCl3）の存在下において酸クロリド（５）
と芳香族誘導体（４）との反応により調製することもで
きる。かくして得られたケトン（６）はTHF又はエタノ
ールなどの有機溶媒中、NaBH4などのアルカリ水素化物
を使用して還元してアルコールとする。
Ｘ＝（ii）である一般式（Ｖ）の化合物は、DMF又はT
HFなどの有機溶媒中、ピリジン又はトリエチルアミンな
どの第三アミンの存在下において、又は、アセトン又は
メチルエチルケトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの
アルカリ炭酸塩の存在下において、置換ベンジルブロミ
ド（７）と置換ベンジルアルコール又はベンジルアミン
又はベンジルメルカプタン（８）とを反応させることに
より調製することができる。
HFなどの有機溶媒中、ピリジン又はトリエチルアミンな
どの第三アミンの存在下において、又は、アセトン又は
メチルエチルケトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの
アルカリ炭酸塩の存在下において、置換ベンジルブロミ
ド（７）と置換ベンジルアルコール又はベンジルアミン
又はベンジルメルカプタン（８）とを反応させることに
より調製することができる。
Ｘ＝（iv）である一般式（Ｖ）の化合物は、アルコー
ル性溶媒（エタノール）中、炭酸ナトリウム又はナトリ
ウムメチラートのごとき塩基の存在下において、置換ア
セトフェン（９）と置換ベンズアルデヒド（10）とを反
応させることにより調製することができる。かくして得
られたカルコン（11）をアルコール性溶媒中、触媒（Ce
Cl3）の存在下においてNaBH4などのアルカリ水素化物に
よって還元してアリルアルコール（V d）を得る。
ル性溶媒（エタノール）中、炭酸ナトリウム又はナトリ
ウムメチラートのごとき塩基の存在下において、置換ア
セトフェン（９）と置換ベンズアルデヒド（10）とを反
応させることにより調製することができる。かくして得
られたカルコン（11）をアルコール性溶媒中、触媒（Ce
Cl3）の存在下においてNaBH4などのアルカリ水素化物に
よって還元してアリルアルコール（V d）を得る。
ジオキサン又はメタノールなどの溶媒中、炭素上のパ
ラジウムのごとき触媒の存在下において、化合物（V
d）を水素添加することによって、Ｘ＝（iii）である一
般式（Ｖ）の化合物が得られる。
ラジウムのごとき触媒の存在下において、化合物（V
d）を水素添加することによって、Ｘ＝（iii）である一
般式（Ｖ）の化合物が得られる。
アルコール（V b），（V d）又は（V e）から出発し
て、ミツノブ型反応によりアジド誘導体が得られ、これ
を転化させてアミノ誘導体とすることができる。
て、ミツノブ型反応によりアジド誘導体が得られ、これ
を転化させてアミノ誘導体とすることができる。
酸無水物又は酸クロライドとアミノ誘導体との反応に
より対応のアミドが得られる。
より対応のアミドが得られる。
Ｘ基が、化合物（V a），（V b），（V d）又は（V
e）が得られる前記フローシートに対して逆に読まれる
場合には、これらのフローシートに記載の反応により適
切な置換基のある原料を用いてこれらの化合物が得られ
る。
e）が得られる前記フローシートに対して逆に読まれる
場合には、これらのフローシートに記載の反応により適
切な置換基のある原料を用いてこれらの化合物が得られ
る。
Ｘがジ−又はトリヒドロキシル化基を表わすとき、式
（Ｖ）の化合物は対応のエチレン化合物のエポキシ化及
びアルカリ性媒体中又は水素化物の存在下におけるエポ
キシ官能基の開放によって調製される。
（Ｖ）の化合物は対応のエチレン化合物のエポキシ化及
びアルカリ性媒体中又は水素化物の存在下におけるエポ
キシ官能基の開放によって調製される。
−仏国特許出願FR91−05883記載のイミンから導かれ
た一般式（VI）： 〔式中R1は水素原子、OH基、−CH3基、−CH2OH基、−CO
R7基、−CH（OH）CH3基、−CH2OCOR8基、−SO2R9基、SO
R9基又はSR9基を表わし、R7は水素原子、OH基、−OR10
基、 低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒド
ロキシアルキル基又は糖残基を表わし、R8は炭素原子数
１乃至20の直鎖の又は側鎖があるアルキル基、炭素原子
数２乃至20のアルケニル基、又は糖残基を表わし、R9は
OH基、低級アルキル基又は を表わし、R10は炭素原子数１乃至20のアルキル基又は
炭素原子数２乃至20のアルケニル基を表わし、ｒ′及び
ｒ″は、各々、水素原子、低級アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残
基を表わすか又は、ｒ′とｒ″とが一緒に複素環を形成
する場合には、複素環を表わし、R2及びR6は水素原子、
OH基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキ
シ基、弗素原子、塩素原子又はCF3基を表わし、R3及びR
5は炭素原子数４乃至12のα，α′−ジ置換アルキル基
又は炭素原子数５乃至12の単環又は多環の、結合炭素に
三置換のあるシクロアルキル基を表わし、R4は水素原
子、OH基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原
子数４乃至12の、α，α′−ジ置換アルキル基を表わ
し、R3及びR4又はR4及びR5は一緒に隣接のベンゼン核と
ともに、２乃至６個のメチル基により置換されている、
炭素原子数５又は６の環を形成することができ、Ｚは酸
素又は硫黄原子、二価基−CH＝CR11−又は二価基−Ｎ＝
CR12を表わし、R11は水素原子、OH基又は低級アルキル
基を表わし、R12は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、 Ｘは（ｉ）−CR13＝Ｎ− （ii）−Ｎ＝CR13− の基のうちから選ばれ、R13はR16基、OR16基、−SR16基
又は を表わし、R16及びR17は水素原子、低級アルキル基、低
級フルオロアルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニ
ル基、炭素原子数２乃至６のアルキニル基、アリール基
又はアラルキル基を表わし、R14は低級アルキル基を表
わし、R15は低級アルキル基又は低級フルオロアルキル
基を表わす〕の芳香族レチノイド、特に、 −４−（Ｎ−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジ
ノ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸。
た一般式（VI）： 〔式中R1は水素原子、OH基、−CH3基、−CH2OH基、−CO
R7基、−CH（OH）CH3基、−CH2OCOR8基、−SO2R9基、SO
R9基又はSR9基を表わし、R7は水素原子、OH基、−OR10
基、 低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒド
ロキシアルキル基又は糖残基を表わし、R8は炭素原子数
１乃至20の直鎖の又は側鎖があるアルキル基、炭素原子
数２乃至20のアルケニル基、又は糖残基を表わし、R9は
OH基、低級アルキル基又は を表わし、R10は炭素原子数１乃至20のアルキル基又は
炭素原子数２乃至20のアルケニル基を表わし、ｒ′及び
ｒ″は、各々、水素原子、低級アルキル基、アリール
基、アラルキル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残
基を表わすか又は、ｒ′とｒ″とが一緒に複素環を形成
する場合には、複素環を表わし、R2及びR6は水素原子、
OH基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキ
シ基、弗素原子、塩素原子又はCF3基を表わし、R3及びR
5は炭素原子数４乃至12のα，α′−ジ置換アルキル基
又は炭素原子数５乃至12の単環又は多環の、結合炭素に
三置換のあるシクロアルキル基を表わし、R4は水素原
子、OH基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原
子数４乃至12の、α，α′−ジ置換アルキル基を表わ
し、R3及びR4又はR4及びR5は一緒に隣接のベンゼン核と
ともに、２乃至６個のメチル基により置換されている、
炭素原子数５又は６の環を形成することができ、Ｚは酸
素又は硫黄原子、二価基−CH＝CR11−又は二価基−Ｎ＝
CR12を表わし、R11は水素原子、OH基又は低級アルキル
基を表わし、R12は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、 Ｘは（ｉ）−CR13＝Ｎ− （ii）−Ｎ＝CR13− の基のうちから選ばれ、R13はR16基、OR16基、−SR16基
又は を表わし、R16及びR17は水素原子、低級アルキル基、低
級フルオロアルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニ
ル基、炭素原子数２乃至６のアルキニル基、アリール基
又はアラルキル基を表わし、R14は低級アルキル基を表
わし、R15は低級アルキル基又は低級フルオロアルキル
基を表わす〕の芳香族レチノイド、特に、 −４−（Ｎ−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジ
ノ）安息香酸、 −４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸。
Ｘが（ｉ）でありイミン結合を表わすときは、化合物
（VI）はメチレンクロリドなどの無水溶媒中、脱水剤た
とえば塩基性アルミナの存在下において、場合によって
は置換のあるパラアミノ安息香酸アリルと置換基のある
ベンズアルデヒドとを反応させることによって調製され
る。
（VI）はメチレンクロリドなどの無水溶媒中、脱水剤た
とえば塩基性アルミナの存在下において、場合によって
は置換のあるパラアミノ安息香酸アリルと置換基のある
ベンズアルデヒドとを反応させることによって調製され
る。
Ｘが（ii）でありイミン結合を表わすときは、化合物
（VI）は前記のものと同じ条件下において置換アニリン
と、アリルエステルの形に保護された酸官能基により置
換されている芳香族アルデヒドとの反応によって調製さ
れる。
（VI）は前記のものと同じ条件下において置換アニリン
と、アリルエステルの形に保護された酸官能基により置
換されている芳香族アルデヒドとの反応によって調製さ
れる。
Ｘが（ｉ）でありイミデート、チオイミデート又はア
ミジン結合を表わすときは、化合物（VI）は下記反応フ
ローシートに従って調製される： 第１の段階は無水媒体中、第三アミン（ピリジン又はト
リエチルアミン）を含有しているテトラヒドロフラン又
はメチレンクロリドなどの有機溶媒中において、活性化
した形の置換安息香酸例えば酸クロライド（１）又は混
合無水物と、場合によっては置換されているパラアミノ
安息香酸アリル（２）とを反応させることからなる。反
応は常温において攪拌しながら行なわれる。
ミジン結合を表わすときは、化合物（VI）は下記反応フ
ローシートに従って調製される： 第１の段階は無水媒体中、第三アミン（ピリジン又はト
リエチルアミン）を含有しているテトラヒドロフラン又
はメチレンクロリドなどの有機溶媒中において、活性化
した形の置換安息香酸例えば酸クロライド（１）又は混
合無水物と、場合によっては置換されているパラアミノ
安息香酸アリル（２）とを反応させることからなる。反
応は常温において攪拌しながら行なわれる。
かくして得られたアミド（３）は塩化チオニル、五塩
化燐又はホスゲンの作用によりイミノクロライド（４）
に転化させる。
化燐又はホスゲンの作用によりイミノクロライド（４）
に転化させる。
テトラヒドロフラン又はメチレンクロライドなどの有
機溶媒中、第三アミン及びアルカリ水素化物の存在下に
おける化合物（４）とアミン、アルコール又はチオール
との反応により式（５）の化合物が得られる。
機溶媒中、第三アミン及びアルカリ水素化物の存在下に
おける化合物（４）とアミン、アルコール又はチオール
との反応により式（５）の化合物が得られる。
Ｘが（ii）でありイミデート、チオイミデート又はア
ミジンを表わすとき、下記の化合物（６）及び（７）か
ら前記と同様にして調製が行なわれる： エステルの遊離酸への移行は上記四つのケースにおい
て、ある種の遷移金属錯体例えばテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０）のごとき触媒によって、
第二アミン又はマロン酸ジエチルナトリウム塩の存在下
において実施できる。
ミジンを表わすとき、下記の化合物（６）及び（７）か
ら前記と同様にして調製が行なわれる： エステルの遊離酸への移行は上記四つのケースにおい
て、ある種の遷移金属錯体例えばテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（０）のごとき触媒によって、
第二アミン又はマロン酸ジエチルナトリウム塩の存在下
において実施できる。
Ｘが式（iii）及び（iv）に相当するアミジン結合を
表わすとき、合成は従来のPinner法に従って置換アニリ
ンと芳香族ニトリルとを縮合させて行なわれる。
表わすとき、合成は従来のPinner法に従って置換アニリ
ンと芳香族ニトリルとを縮合させて行なわれる。
本発明の組成物に使用できるステロールはコレステロ
ール生合成を抑止できるものである。ここで“ステロー
ル”とはコレステロール又はラノステロールの炭化水素
骨格を有する、かつそのほかに少なくとも１個のアルキ
ル、酸素及び／又は窒素−置換及び／又は少なくとも１
個の不飽和がある化合物を意味する。
ール生合成を抑止できるものである。ここで“ステロー
ル”とはコレステロール又はラノステロールの炭化水素
骨格を有する、かつそのほかに少なくとも１個のアルキ
ル、酸素及び／又は窒素−置換及び／又は少なくとも１
個の不飽和がある化合物を意味する。
例えばヒトにおいては、コレステロールが主に肝臓及
び腸管において、ただし他の器官、皮膚においても合成
されることは公知である。出発点はアセチル補酵素Ａ
（アセチルCoAと略称される）であり、これが縮合反応
によってアセトアセチルCoAを生じ、これが別のアセチ
ルCoAの分子との反応によりベータヒドロキシ−ベータ
メチル−グルタリルCoA（略してHMG CoA）をもたらす。
これらの反応にはHMG CoAシンセターゼが触媒として作
用する。HMG CoAはHMG CoA還元酵素により還元されてメ
バロン酸になる。メバロン酸は3 ATPとの反応によりホ
スホリル３個を固定し、得られた化合物は脱カルボキシ
ル化により変形しピロ燐酸イソペンテニルになる。後者
はイソメラーゼの作用により異性体化してピロ燐酸ジメ
チルアリルになる。ピロ燐酸イソペンテニル２分子とピ
ロ燐酸ジメチルアリル１分子との反応により、二量体
（ピロ燐酸ゲラニル）（geranyl pyrophosphate）を介
して、三量体ピロ燐酸ファルネシル（farnesil pyropho
sphate）が得られる。三量体２分子が縮合して六量体ス
クワレンを形成する。特に、2,3−オキシドスクワレン
シクラーゼの介入する複合還化反応によりスクワレンが
24,25−ジヒドロラノステロールになり、次にラノステ
ロールになる。ラノステロールは引続いて変化して14−
デスメチルラノステロールになり、これが４の位置のメ
チル基２個を失なってジモステロール（zymosterol）に
なり、これが異性体化してコレスタ−7,24−ジエノール
になり、次にデモステロールになる。24,25の二重結合
の還元により最後にコレステロールが得られる。
び腸管において、ただし他の器官、皮膚においても合成
されることは公知である。出発点はアセチル補酵素Ａ
（アセチルCoAと略称される）であり、これが縮合反応
によってアセトアセチルCoAを生じ、これが別のアセチ
ルCoAの分子との反応によりベータヒドロキシ−ベータ
メチル−グルタリルCoA（略してHMG CoA）をもたらす。
これらの反応にはHMG CoAシンセターゼが触媒として作
用する。HMG CoAはHMG CoA還元酵素により還元されてメ
バロン酸になる。メバロン酸は3 ATPとの反応によりホ
スホリル３個を固定し、得られた化合物は脱カルボキシ
ル化により変形しピロ燐酸イソペンテニルになる。後者
はイソメラーゼの作用により異性体化してピロ燐酸ジメ
チルアリルになる。ピロ燐酸イソペンテニル２分子とピ
ロ燐酸ジメチルアリル１分子との反応により、二量体
（ピロ燐酸ゲラニル）（geranyl pyrophosphate）を介
して、三量体ピロ燐酸ファルネシル（farnesil pyropho
sphate）が得られる。三量体２分子が縮合して六量体ス
クワレンを形成する。特に、2,3−オキシドスクワレン
シクラーゼの介入する複合還化反応によりスクワレンが
24,25−ジヒドロラノステロールになり、次にラノステ
ロールになる。ラノステロールは引続いて変化して14−
デスメチルラノステロールになり、これが４の位置のメ
チル基２個を失なってジモステロール（zymosterol）に
なり、これが異性体化してコレスタ−7,24−ジエノール
になり、次にデモステロールになる。24,25の二重結合
の還元により最後にコレステロールが得られる。
本発明の組成物に使用できるステロールはコレステロ
ールの生合成を任意の段階において抑止できるものであ
る。特に、HMG CoA還元酵素抑制剤、2,3−オキシドスク
ワレンサイクラーゼ抑制剤、24,25−ジヒドロラノステ
ロール代謝抑制剤、ラノステロールからデモステロール
への転化の抑制剤又はデモステロールからコレステロー
ルへの転化の抑制剤が問題となり得る。
ールの生合成を任意の段階において抑止できるものであ
る。特に、HMG CoA還元酵素抑制剤、2,3−オキシドスク
ワレンサイクラーゼ抑制剤、24,25−ジヒドロラノステ
ロール代謝抑制剤、ラノステロールからデモステロール
への転化の抑制剤又はデモステロールからコレステロー
ルへの転化の抑制剤が問題となり得る。
HMG CoA還元酵素抑制剤としては、特に、コレステロ
ール構造体上に又はその誘導体の構造体上に、３の位置
のヒドロキシルのほかに少なくとも１個の含酸素置換基
（酸素化置換基）のあるステロールがあげられる。含酸
素置換基は例えばヒドロキシル、オキソ、エホキシ、ペ
ルオキシド、又はカルボニルであることができる。この
置換基はたとえば4,7,14,15,20,22,24,25又は26の位置
にあり得る。例として25−ヒドロキシコレステロールが
あげられる。
ール構造体上に又はその誘導体の構造体上に、３の位置
のヒドロキシルのほかに少なくとも１個の含酸素置換基
（酸素化置換基）のあるステロールがあげられる。含酸
素置換基は例えばヒドロキシル、オキソ、エホキシ、ペ
ルオキシド、又はカルボニルであることができる。この
置換基はたとえば4,7,14,15,20,22,24,25又は26の位置
にあり得る。例として25−ヒドロキシコレステロールが
あげられる。
HMG CoA還元酵素抑制剤としては、６−ニトロコレス
テロールもあげることができる。
テロールもあげることができる。
2,3−オキシドスクワレンシクラーゼ抑制剤として
は、例えば、２−アザ−2,3−ジヒドロスクワレン又は
その誘導体及びＮ−〔（1,5,9）−トリメチルデシル〕
−４α,10−ジメチル−８−アザア−トランス−デカー
ル−３β−オールがあげられる。
は、例えば、２−アザ−2,3−ジヒドロスクワレン又は
その誘導体及びＮ−〔（1,5,9）−トリメチルデシル〕
−４α,10−ジメチル−８−アザア−トランス−デカー
ル−３β−オールがあげられる。
24,25−ジヒドロラノステロール代謝抑制剤としては
ラノステロールの8,9の位置に不飽和のある、ある種の
含酸素誘導体、特に、 ７−オキソラノスト−８−エン−３β−オール、 ３β−アセトキシラノスト−８−エン−７−オン、 ７−オキソラノスト−5,8,11−トリエン−３β−オー
ル を挙げることができる。
ラノステロールの8,9の位置に不飽和のある、ある種の
含酸素誘導体、特に、 ７−オキソラノスト−８−エン−３β−オール、 ３β−アセトキシラノスト−８−エン−７−オン、 ７−オキソラノスト−5,8,11−トリエン−３β−オー
ル を挙げることができる。
デモステロールからコレステロールへの転化の抑制剤
としては、特に20,25−ジアザコレステロールを挙げる
ことができる。
としては、特に20,25−ジアザコレステロールを挙げる
ことができる。
ラノステロールからコレステロールへの代謝経過に従
ったラノステロール生合成後の段階におけるコレステロ
ール生合成の抑制剤としては特に、22−オキシイミノコ
レステロールを挙げることができる。
ったラノステロール生合成後の段階におけるコレステロ
ール生合成の抑制剤としては特に、22−オキシイミノコ
レステロールを挙げることができる。
本発明の組成物中においてレチノイドは組成物全重量
に対して0.0001乃至50重量％の比率で一般に存在してお
り、ステロールのモル濃度対レチノイドのモル濃度の比
率は0.1乃至10と変動させ得る。
に対して0.0001乃至50重量％の比率で一般に存在してお
り、ステロールのモル濃度対レチノイドのモル濃度の比
率は0.1乃至10と変動させ得る。
本発明の組成物は上記の有効成分のほかに、局所（皮
膚及び粘膜）、眼又は組織経由の投与に適合する医薬担
体を含んでいる。
膚及び粘膜）、眼又は組織経由の投与に適合する医薬担
体を含んでいる。
相乗効果のある組合せの二つの成分はそのほか別個
に、同じ経路又は相異なる経路を通って投与することも
でき、従って本発明はまた適宜な包装内に収容されたか
つ一方の、適当な容器内の上記定義のとおりのレチノイ
ドの少なくとも１種と、他方の、第２の容器内のコレス
テロール生合成抑制剤ステロールの少なくとも１種とを
包含する二部分からなる組成物も対象とする。この二部
分組成物はそのほか両有効成分の同時の又は順次の投与
を推奨する使用法がある。
に、同じ経路又は相異なる経路を通って投与することも
でき、従って本発明はまた適宜な包装内に収容されたか
つ一方の、適当な容器内の上記定義のとおりのレチノイ
ドの少なくとも１種と、他方の、第２の容器内のコレス
テロール生合成抑制剤ステロールの少なくとも１種とを
包含する二部分からなる組成物も対象とする。この二部
分組成物はそのほか両有効成分の同時の又は順次の投与
を推奨する使用法がある。
局所経由投与のために、本発明の医薬又は化粧料組成
物は例えば軟膏、クリーム、乳液、ポマード、粉末、湿
潤タンポン、溶液、ゲル、スプレー、シャンプー、洗浄
ローション、或いはまた懸濁液、微小球、又はナノ球
（nanosphere）、脂質又はポリマー小胞（vesicle）又
はポリマー絆創膏の形の組成物を提供するのに必要な担
体及び成分を包含する。
物は例えば軟膏、クリーム、乳液、ポマード、粉末、湿
潤タンポン、溶液、ゲル、スプレー、シャンプー、洗浄
ローション、或いはまた懸濁液、微小球、又はナノ球
（nanosphere）、脂質又はポリマー小胞（vesicle）又
はポリマー絆創膏の形の組成物を提供するのに必要な担
体及び成分を包含する。
眼経由投与用には本発明の組成物は点眼薬の形とす
る。
る。
経口投与用には本発明の組成物は溶液、懸濁液、ゲ
ル、ペースト、脂質、又はポリマー小胞の形とする。
ル、ペースト、脂質、又はポリマー小胞の形とする。
局所、眼又は口経由用の組成物中には、組成物全重量
に対して0.0001乃至１重量％の比率でレチノイドが存在
している。一般に１日に１又は２回、組成物を処置すべ
き帯域に適用する。
に対して0.0001乃至１重量％の比率でレチノイドが存在
している。一般に１日に１又は２回、組成物を処置すべ
き帯域に適用する。
組織経由投与用には本発明の医薬組成物は錠剤、カプ
セル、糖衣錠、シロップ、稀釈性粉末、顆粒、微小球、
ナノ球、脂質又はポリマー小胞、乳濁液、懸濁液又は溶
液の形とすることができ、これらは経口、潅注又は注射
により投与される。
セル、糖衣錠、シロップ、稀釈性粉末、顆粒、微小球、
ナノ球、脂質又はポリマー小胞、乳濁液、懸濁液又は溶
液の形とすることができ、これらは経口、潅注又は注射
により投与される。
経口投与される組成物中には一般にレチノイドが組成
物の全重量に対して0.01乃至50重量％の比率で存在して
いる。
物の全重量に対して0.01乃至50重量％の比率で存在して
いる。
潅注又は注射により投与される組成物中には一般的に
レチノイドは組成物の全重量に対して0.0001乃至１重量
％の比率で存在している。
レチノイドは組成物の全重量に対して0.0001乃至１重量
％の比率で存在している。
本発明はまた少なくとも１種のレチノイド及び少なく
とも１種のステロールを組合せて、とくに表皮角質化
症、表皮又は上皮増殖のあらゆる障害又はあらゆる機能
過不足及び／又は皮脂腺機能障害の処置又は治療のため
の医薬又は化粧料組成物の調製に用いることも対象とす
る。かくして調製された組成物は結合組織の変性及び良
性又は悪性腫瘍を含めて、炎症性及び／又は免疫アレル
ギー性構成部分が存在するか又は存在しない前記の障害
を、処置するのに、また、皮膚老化を防止するのに、又
は、瘢痕化を助成するのに又は角質化症の又は脂漏の患
者の皮膚の外見を改良するのに役立ち得る。
とも１種のステロールを組合せて、とくに表皮角質化
症、表皮又は上皮増殖のあらゆる障害又はあらゆる機能
過不足及び／又は皮脂腺機能障害の処置又は治療のため
の医薬又は化粧料組成物の調製に用いることも対象とす
る。かくして調製された組成物は結合組織の変性及び良
性又は悪性腫瘍を含めて、炎症性及び／又は免疫アレル
ギー性構成部分が存在するか又は存在しない前記の障害
を、処置するのに、また、皮膚老化を防止するのに、又
は、瘢痕化を助成するのに又は角質化症の又は脂漏の患
者の皮膚の外見を改良するのに役立ち得る。
特に、本発明記載の組合せは、 −分化及び増殖に基く角質化の不調に関連した皮膚病、
とくに通常の座瘡、面皰（黒にきび）（comedon）又は
多形座瘡（ポリモルフ）、小節−のう胞性座瘡（ance′
s nodulo−kystiques）、集塊（conglobata）、老年性
座瘡、日光性、薬物性、職業性などの二次的座瘡の処置 −他の型の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗状態、ダリエ
病、掌蹠蹤角化症、白色角化斑、及び白色角化斑状態な
らびに苔癬の処置 −炎症及び／又は免疫アレルギー成分を伴なう角質化障
害に関連したその他の皮膚疾患特に、あらゆる型の皮
膚、粘膜又は爪の乾癬、乾癬性リューマチ、或いはまた
湿疹などの皮膚アトピーの処置 −あらゆる良性又は悪性の皮膚増殖、例えばウイルス由
来のもの例えば通常のいぼ、平らないぼ及びいぼ状表皮
異形、又は紫外線誘発のもの例えば基底及び棘細胞上皮
腫のケース、癌−又は前癌症状、特に皮膚レベルにおけ
る処置におけるもの、などの処置 −その他の皮膚不調、水疱性皮膚疾患及び膠原病などの
処置 −皮膚老化例えば光線誘発又は経時のものの防止、又
は、化学線による色素沈着又は角化症の低減 −局所又は全身のコルチコステロイドに誘発された表皮
及び／又は皮膚の萎縮の徴候の予防又は治療 −瘢痕化（癒傷）の助成 −若干の眼病とくに角膜症の処置 −皮脂腺障害、座瘡脂漏亢進又は単純性脂漏の治療 −皮膚の膠原性及び弾力性繊維の老化、成長の縞、コル
チコイド後の縞、及び妊娠後期の縞（後者の場合、処置
は妊娠の後に実施すべきである）などの回復 −歯周（paradonte）の変性的又は破壊的又は炎症性症
状とくに歯肉炎及び歯肉弛緩（paradont clasies）の治
療に向けられる。
とくに通常の座瘡、面皰（黒にきび）（comedon）又は
多形座瘡（ポリモルフ）、小節−のう胞性座瘡（ance′
s nodulo−kystiques）、集塊（conglobata）、老年性
座瘡、日光性、薬物性、職業性などの二次的座瘡の処置 −他の型の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗状態、ダリエ
病、掌蹠蹤角化症、白色角化斑、及び白色角化斑状態な
らびに苔癬の処置 −炎症及び／又は免疫アレルギー成分を伴なう角質化障
害に関連したその他の皮膚疾患特に、あらゆる型の皮
膚、粘膜又は爪の乾癬、乾癬性リューマチ、或いはまた
湿疹などの皮膚アトピーの処置 −あらゆる良性又は悪性の皮膚増殖、例えばウイルス由
来のもの例えば通常のいぼ、平らないぼ及びいぼ状表皮
異形、又は紫外線誘発のもの例えば基底及び棘細胞上皮
腫のケース、癌−又は前癌症状、特に皮膚レベルにおけ
る処置におけるもの、などの処置 −その他の皮膚不調、水疱性皮膚疾患及び膠原病などの
処置 −皮膚老化例えば光線誘発又は経時のものの防止、又
は、化学線による色素沈着又は角化症の低減 −局所又は全身のコルチコステロイドに誘発された表皮
及び／又は皮膚の萎縮の徴候の予防又は治療 −瘢痕化（癒傷）の助成 −若干の眼病とくに角膜症の処置 −皮脂腺障害、座瘡脂漏亢進又は単純性脂漏の治療 −皮膚の膠原性及び弾力性繊維の老化、成長の縞、コル
チコイド後の縞、及び妊娠後期の縞（後者の場合、処置
は妊娠の後に実施すべきである）などの回復 −歯周（paradonte）の変性的又は破壊的又は炎症性症
状とくに歯肉炎及び歯肉弛緩（paradont clasies）の治
療に向けられる。
本発明の組成物はまた美容領域とくに身体衛生にまた
毛髪用（抗脂漏作用）にも用いられる。
毛髪用（抗脂漏作用）にも用いられる。
下記の実施例は本発明を説明するもので決してこれを
限定するものではない。
限定するものではない。
処 方 例 実施例１及び2:ローション 下記のローションを調製した： 実施例1: ポリエチレングリコール00 49,850 g 95％エタノール 50.000g ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸 0.025g 25−ヒドロキシコレステロール 0.075g ブチルヒドロキシトルエン 0.050g 実施例2: ポリエチレン 59.89g 95％エタノール 30 ｇ イソプロパノール 10 ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.05g レチノイン酸 0.01g 25−ヒドロキシコレステロール 0.05g これらのローションを毎日２回皮膚に適用する。
−２−ナフチル）−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸 0.025g 25−ヒドロキシコレステロール 0.075g ブチルヒドロキシトルエン 0.050g 実施例2: ポリエチレン 59.89g 95％エタノール 30 ｇ イソプロパノール 10 ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.05g レチノイン酸 0.01g 25−ヒドロキシコレステロール 0.05g これらのローションを毎日２回皮膚に適用する。
実施例３及び4:ゲル 下記のゲルを調製した。
実施例3: ヒドロキシプロピルセルロース 2.50g 95％エタノール 97.41g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g レチノイン酸 0.01g 25−ヒドロキシコレステロール 0.03g 実施例4: ミリスチン酸イソプロピル 89.90 g コロイド質シリカ 10 ｇ α−トコフェロール 0.025g レチノイン酸 0.025g 25−ヒドロキシコレステロール 0.05 g これらのゲルを毎日２回皮膚の患部に適用する。
実施例5:乳濁液E/H（油中水型） 一方で、蒸留水中にパラヒドロキシ安息香酸メチル
を、他方でオイセリン中にパラヒドロキシ安息香酸プロ
ピルを、高温（60゜乃至70℃）、不活性雰囲気中におい
て機械的に攪拌しながら溶解させて下記の乳濁液を調製
した。温度を維持しながらまた不活性雰囲気を保ちなが
ら、水性部分を引続いて機械的に攪拌しながらオイセリ
ン中にゆっくり乳濁させる。温度を40℃に低下させた
後、光を遮断して攪拌しながらα−トコフェロール、25
−ヒドロキシコレステロール次にレチノイン酸を合体さ
せる。
を、他方でオイセリン中にパラヒドロキシ安息香酸プロ
ピルを、高温（60゜乃至70℃）、不活性雰囲気中におい
て機械的に攪拌しながら溶解させて下記の乳濁液を調製
した。温度を維持しながらまた不活性雰囲気を保ちなが
ら、水性部分を引続いて機械的に攪拌しながらオイセリ
ン中にゆっくり乳濁させる。温度を40℃に低下させた
後、光を遮断して攪拌しながらα−トコフェロール、25
−ヒドロキシコレステロール次にレチノイン酸を合体さ
せる。
無水オイセリン 40. ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g α−トコフェロール 0.050g 蒸溜水 59.70 g レチノイン酸 0.025g 25−ヒドロキシコレステロール 0.075g 無水オイセリンはBDF社から市販の炭化水素基質の精
製油、ワックス及び乳化性ラノリンアルコールの混合物
である。
製油、ワックス及び乳化性ラノリンアルコールの混合物
である。
実施例６及び7:乳濁液（水中油） 一方で、油溶性防腐剤を脂肪体と、乳化剤との溶融混
合物に、他方でパラヒドロキシ安息香酸メチルを蒸溜水
に、高温（70℃）、不活性雰囲気中において溶解させて
下記乳濁液を調製した。温度を維持しながらまた不活性
雰囲気を保ちながら油質部分を引続いて攪拌しながら水
性部分中に乳化させる。温度を40℃まで低下させた後
に、光を遮断して攪拌しながら25−ヒドロキシコレステ
ロールを、次に、レチノイン酸を合体させる。
合物に、他方でパラヒドロキシ安息香酸メチルを蒸溜水
に、高温（70℃）、不活性雰囲気中において溶解させて
下記乳濁液を調製した。温度を維持しながらまた不活性
雰囲気を保ちながら油質部分を引続いて攪拌しながら水
性部分中に乳化させる。温度を40℃まで低下させた後
に、光を遮断して攪拌しながら25−ヒドロキシコレステ
ロールを、次に、レチノイン酸を合体させる。
実施例６ ラウリル硫酸ナトリウム 1.00 g １−２プロパンジオール 10.00 g １−ヘキサデカノール 18.00 g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g ブチルヒドロキシトルエン 0.050g 蒸溜水 70.76 g レチノイン酸 0.010g 25−ヒドロキシコレステロール 0.030g 実施例7: ステアリン酸グリセリル 15.00 g ソルビタンモノステアレート 4.00 g エチレンオキシド20モルによりポリオキシエチレン化し
たソルビタンモノステアレート 1.00 g ２−オクチルドデカノール 10.00 g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.15 g 蒸溜水 69.805g ブチルヒドロキシトルエン 0.01 g レチノイン酸 0.01 g 25−ヒドロキシコレステロール 0.025g 実施例５乃至７の乳濁液はクリームを構成し、毎日２
回皮膚の患部に適用できる。
たソルビタンモノステアレート 1.00 g ２−オクチルドデカノール 10.00 g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.15 g 蒸溜水 69.805g ブチルヒドロキシトルエン 0.01 g レチノイン酸 0.01 g 25−ヒドロキシコレステロール 0.025g 実施例５乃至７の乳濁液はクリームを構成し、毎日２
回皮膚の患部に適用できる。
実施例8: ゲル−クリーム パルミンチン酸レチノール 0.050g 25−ヒドロキシコレステロール 0.050g 水素添加した大豆レシチン 5.000g α−トコフェロール 0.005g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.100g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.050g BHT 0.050g カルボキシビニルポリマー（Garbopo1940） 0.500g ５％NaOH pH7.0に必要の量 蒸溜水 を加えて 100.000g 実施例9: 歯肉用ゲル 化合物１＊ 0.025g ６−ニトロコレステロール 0.075g ヒドロキシプロピルセルロース 2.500g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.150g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.050g プロピレングリコール 5.000g 滅菌水 を加えて 100.000g＊ 化合物1:2−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾール
カルボン酸 SV−40により変形したヒトの角化細胞の培養中の角質化
被膜（EC）の生成に及ぼす化合物の作用 レチノイド及びステロールの組合せが角質化被膜生成
に及ぼす作用を、S.Michel及び共同研究者によりModels
Dermatol,Maibach et Lowe Eds,Karger,Basel Vol.4,
p.40−44（1989）に記載されている方法に従って評価し
た。
トラメチル−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾール
カルボン酸 SV−40により変形したヒトの角化細胞の培養中の角質化
被膜（EC）の生成に及ぼす化合物の作用 レチノイド及びステロールの組合せが角質化被膜生成
に及ぼす作用を、S.Michel及び共同研究者によりModels
Dermatol,Maibach et Lowe Eds,Karger,Basel Vol.4,
p.40−44（1989）に記載されている方法に従って評価し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/02 17/02 17/08 17/08 43/00 １２１ 43/00 １２１ (72)発明者 シユミツト，ライナー フランス国．06250―ムーガン．プラ ス・デ・アルカデ．22 (72)発明者 シユロート，ブラーム フランス国．06600―アンテイベ．シユ マン・ヴアル・ボスク．アモー・ド・ヴ アル・ボスク．ヴイラ．35 (56)参考文献 特開 昭63−152313（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/56 A61K 7/00 A61K 7/48 A61K 31/19 A61K 31/20 A61P 17/00 A61P 17/02 A61P 17/08 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】膜トランスグルタミナーゼ生成を抑制し得
るレチノイドの少なくとも１種及びコレステロール生合
成抑制剤であるステロールの少なくとも１種を組合せて
包含していることを特徴とする化粧料組成物又は表皮角
化障害、全ての他の表皮又は上皮の増殖機能の障害又は
過不足、及び／又は、炎症及び／又は免疫アレルギー成
分を伴なうか又は伴なわない皮脂腺機能障害の処置又は
治療用又は皮膚の老化防止用又は瘢痕化の助成用医薬組
成物。 - 【請求項２】該レチノイドは １）全トランス又は13−シス−レチノイン酸、 ２）（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ン酸、 ３）（E.E.E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テト
ラメチル−1H−インデン−５−イル）−3,7−ジメチル
−2,4,6,8−オクタトリエン酸、 ４）（E.E.E）−７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,
8−テトラメチル−２−ナフタレニル−3,7−ジメチル−
2,4,6−オクタトリエン酸、 ５）（Ｅ）−４−〔（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラ
メチル−1H−インデン−５−イル）−１−プロペニル〕
安息香酸、 ６）（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕安息香酸、 ７）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ナフタレンカルボン酸、 ８）（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロ
ペニル〕ベンゼンスルホン酸、 ９）（E.E）−４−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジ
エニル〕安息香酸、 10）（E.E）−４−〔４−メチル−６−（2,6,6−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3,5−ヘキ
サトリエニル〕安息香酸、 11）（Ｅ）−６−〔２−（2,6、６−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−エテニル〕−２−ナフタ
レンカルボン酸、 12）（E.E）−５−〔２−メチル−４−（2,6、６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタ
ジエニル〕−２−チオフェンカルボン酸、 13）（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−8,8
−ジメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安
息香酸、 14）４−〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニル）−エテニル〕安息香酸、 15）（Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３
−メチル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル〕安息香酸、・ 16）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸、 17）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフタミド）安息香酸、 18）（Ｅ）−４−〔３−（3,5−ジ−tert−ブチルフェ
ニル）−３−オキソ−１−プロペニル〕安息香酸、 19）６−〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフタレニル）エチニル〕３−ピリジンカ
ルボン酸、 20）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカ
ルボン酸、 21）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボ
ン酸、 22）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、 23）２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、 24）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾールカルボ
ン酸、 25）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−アントラセニル）安息香酸、 26）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニル〕−２−ナフトエ酸、 27）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンズアミド〕安息香酸、 28）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルチオ〕安息香酸、 29）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕安息香酸、 30）２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−６−カルボニル−ナフタレンカ
ルボン酸、 31）ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−1H−ベンズ〔ｆ〕インドリル）安息香酸、 32）トランス−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−４−カルボニル−α−メ
チテトメチル桂皮酸、 33）ビタミンＡ、即ち、レチノール並びにそのエステ
ル、酢酸−プロピオン酸−又はパルミチン酸レチノール
など、 34）ビタミンＡアルデヒド、即ち、レチナール、 35）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−フルオロ安息香酸、 36）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−メチル安息香酸、 37）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンゾイルオキシ〕−２−ヒドロキシ安息香酸、 38）４−〔５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ−
４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、 39）４−〔3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ〕安息香酸、 40）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−ビニルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 41）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−エチルベン
ゾイルオキシ〕安息香酸、 42）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキ
シベンゾイルオキシ〕安息香酸、 43）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオ
ベンゾイルオキシ〕安息香酸、 44）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルグリオキシロイルオキシ）安息香
酸、 45）４−（5,6、7,8−テトラヒドロ−５、５、8,8−テ
トラメチル−２−ナフトイルオキシメチル）安息香酸、 46）４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシペ
ンゾイルオキシメチル）安息香酸、 47）４−（３−tert−ブチル−４−メトキシベンゾイル
オキシメチル）安息香酸、 48）５−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8、８−テトラ
メチル−２−ナフトイルオキシ−メチル）−２−チオフ
ェンカルボン酸、 49）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、 50）４−〔１−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフトイルオキシ）エチル〕安息香
酸、 51）４−〔〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−２−ナフチル）エチルオキシ〕カルボニル〕
安息香酸、 52）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイル−メチルアミノ）安息香酸、 53）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフトイル−ホルムアミド）安息香酸、 54）４−（α−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）
安息香酸、 55）４−（α−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安
息香酸、 56）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（2,3−ジ
ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ
酸、 57）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸、 58）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシ
メチルフェニル〕−２−ナフトエ酸、 59）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルフェニル〕−２−ナフトエ酸、 60）６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカ
ルボニルエチルフェニル）−２−ナフトエ酸、 61）６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒド
ロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸、 62）２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸、 63）２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）エトキシ〕安息香酸メチル、 64）２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシアミノ−２
−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 65）２−アセチルオキシ−４−〔２−アセチルオキシ−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 66）２−ヒドロキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 67）２−アセチルオキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 68）４−（Ｎ−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジ
ノ）安息香酸、 69）４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸、 から選ばれることを特徴とする請求項１の組成物。 - 【請求項３】前記抑制剤ステロールはコレステロール又
はラノステロールの炭化水素骨格を有しかつその他にア
ルキル−、含酸素−及び／又は含窒素置換基の少なくと
も１個及び／又は不飽和結合の少なくとも１個を有する
化合物のうちから選ばれることを特徴とする請求項１の
組成物。 - 【請求項４】コレステロール合成の抑制剤であるステロ
ールは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル副酵
素Ａ還元酵素の抑制剤であることを特徴とする請求項１
〜３の何れかに記載の組成物。 - 【請求項５】抑制剤ステロールは、コレステロール構造
体上に又はその誘導体構造体上の３の位置のヒドロキシ
ル基以外に含酸素置換基の少なくとも１個を有するステ
ロール及び６−ニトロコレステロールのうちから選ばれ
ることを特徴とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】含酸素置換基は、4,7,14,15,20,22,24,25
又は26の位置のヒドロキシル−、オキソ−、エポキシ
−、ペルオキシド−又はカルボニル−であることを特敏
とする請求項５の組成物。 - 【請求項７】前記ステロールは、25−ヒドロキシコレス
テロールであることを特徴とする請求項６に記載の組成
物。 - 【請求項８】前記コレステロール生合成の抑制剤は、2,
3−オキシドスクワレンサイクラーゼの抑制剤であるこ
とを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載の組成
物。 - 【請求項９】前記ステロールは２−アザ−2,3−ジヒド
ロスクワレン又はその誘導体及びＮ−〔（1,5,9）−ト
リメチルデシル〕−４α,10−ジメチル−８−アザ−ト
ランスデカル−３β−オールのうちから選ばれることを
特徴とする請求項８に記載の組成物。 - 【請求項１０】前記ステロールは、24,25−ジヒドロラ
ノステロール代謝抑制剤であることを特徴とする請求項
１乃至３の何れかの組成物。 - 【請求項１１】前記ステロールは、７−オキソラノスト
−８−エン−３β−オール、３β−アセトキシラノスト
−８−エン−７−オン、７−オキソラノスト−5,8,11−
トリエン−３β−オールのうちから選ばれることを特徴
とする請求項10に記載の組成物。． - 【請求項１２】前記ステロールは、ラノステロールから
コレステロールへの転化、特に、ラノステロールからデ
スモステロールへの転化の抑制剤であることを特徴とす
る請求項１乃至３の何れかに記載の組成物。 - 【請求項１３】前記ステロールは、デスモステロールか
らコレステロールへの転化の抑制剤であることを特徴と
する請求項１乃至３の何れかに記載の組成物。 - 【請求項１４】前記ステロールは、22−オキシイミノコ
レステロール及び20、25−ジアザコレステロールのうち
から選ばれることを特徴とする請求項12又は13記載の組
成物。 - 【請求項１５】レチノイドは、組成物の全重量に対して
0.0001乃至50重量％の比率で存在していることを特徴と
する請求項１〜14の何れかに記載の組成物。 - 【請求項１６】レチノイドは組成物の全重量に対して0.
0001乃至１重量％の比率で存在していることを特徴とす
る請求項15記載の組成物。 - 【請求項１７】レチノイドは、組成物の全重量に対して
0.01乃至50重量％の比率で存在していることを特徴とす
る請求項15に記載の組成物。 - 【請求項１８】ステロールのモル濃度対レチノイドのモ
ル濃度の比率は、0.1乃至10の範囲内にあることを特徴
とする請求項16又は17に記載の組成物。 - 【請求項１９】有効成分のほかに局所（皮膚及び枯
膜）、眼、ロ又は全身経由投与に適した医薬担体を含ん
でいることを特徴とする請求項１〜18の何れかに記載の
組成物。 - 【請求項２０】一方の適宜な容器内の、請求項１又は２
に定義してある通りのレチノイドと、第２の容器内の請
求項３乃至14の何れかに定義してあるとおりのコレステ
ロール生合成抑制剤ステロールとを、適切な包装内に合
体させて包含する二部分組成物の形をしていることを特
徴とする請求項１〜19の何れかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008344A FR2663850B1 (fr) | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Composition pharmaceutique ou cosmetique contenant en association un retinouide et un sterol. |
| FR90/08344 | 1990-07-02 | ||
| PCT/FR1991/000526 WO1992000076A1 (fr) | 1990-07-02 | 1991-07-02 | Composition pharmaceutique ou cosmetique contenant en association un retinoide et un sterol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501458A JPH06501458A (ja) | 1994-02-17 |
| JP3224228B2 true JP3224228B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=9398240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51300491A Expired - Fee Related JP3224228B2 (ja) | 1990-07-02 | 1991-07-02 | レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556844A (ja) |
| EP (1) | EP0465343B1 (ja) |
| JP (1) | JP3224228B2 (ja) |
| AT (1) | ATE107169T1 (ja) |
| AU (1) | AU8183691A (ja) |
| CA (1) | CA2086429C (ja) |
| DE (1) | DE69102499T2 (ja) |
| DK (1) | DK0465343T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055972T3 (ja) |
| FR (1) | FR2663850B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992000076A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753239A (en) * | 1991-05-15 | 1998-05-19 | Centre International De Recherches Dematologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| US5869067A (en) * | 1991-05-15 | 1999-02-09 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| FR2681784B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Fabre Pierre Cosmetique | Composition dermatologique et/ou cosmetologique contenant des retinouides et utilisation de nouveaux retinouides. |
| US5874059A (en) * | 1992-04-02 | 1999-02-23 | Fundacao E.J. Zerbini | Microemulsions labelled with radioactivity used as means for targeting neoplastic cells |
| FR2723315B1 (fr) * | 1994-08-02 | 1996-10-25 | Cird Galderma | Procede et composition pour stimuler la differenciation des cellules preadipocytaires et traitements therapeutiques associes |
| IL110943A (en) * | 1994-09-13 | 1997-02-18 | Univ Ramot | Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders |
| FR2729854A1 (fr) * | 1995-01-26 | 1996-08-02 | Oreal | Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique |
| EP0738510A3 (fr) * | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
| DE19537027A1 (de) * | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Beiersdorf Ag | Hautpflegemittel für alte Haut |
| FR2753627B1 (fr) * | 1996-09-20 | 2003-02-21 | Galderma Rech Dermatologique | Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour favoriser la cicatrisation |
| FR2755965B1 (fr) | 1996-11-19 | 1998-12-18 | Cird Galderma | Composes biaromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| FR2759292B1 (fr) * | 1997-02-10 | 2000-08-11 | Cird Galderma | Utilisation de retinoides en tant qu'agents induisant la pigmentation |
| US6306426B1 (en) * | 1997-08-11 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Implant device with a retinoid for improved biocompatibility |
| JP3634139B2 (ja) * | 1998-02-10 | 2005-03-30 | 株式会社資生堂 | 水中油型乳化組成物 |
| WO1999040887A1 (fr) * | 1998-02-10 | 1999-08-19 | Shiseido Company, Ltd. | Composition emulsionnees de type aqueux |
| US6071955A (en) * | 1999-02-25 | 2000-06-06 | The Regents Of The University Of California | FXR, PPARA and LXRA activators to treat acne/acneiform conditions |
| JP4815083B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2011-11-16 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 複素環化合物およびそれの使用方法 |
| US6982284B1 (en) | 1999-09-10 | 2006-01-03 | Applied Genetics Incorporated Dermatics | Compositions and methods for modification of skin lipid content |
| FR2803750B1 (fr) * | 2000-01-17 | 2004-04-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation par voie orale de la dehydroepiandrosterone, de ses precurseurs biologiques et de ses derives metaboliques comme anti-atrophiant |
| US20020010128A1 (en) * | 2000-04-13 | 2002-01-24 | Parks Thomas P. | Treatment of hyperproliferative, inflammatory and related mucocutaneous disorders using inhibitors of mevalonate synthesis and metabolism |
| FR2825918B1 (fr) * | 2001-06-14 | 2005-01-21 | Alfred Denner | Procede cosmetique du traitement des vergetures |
| EP1589972A1 (en) * | 2002-12-31 | 2005-11-02 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions |
| AU2003303367A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Noel J. De Souza | Compositions of benzoquinolizine carboxylic acid antibiotic drugs |
| GB0311815D0 (en) * | 2003-05-22 | 2003-06-25 | Unilever Plc | Skin treatments |
| DE102004002606A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Beiersdorf Ag | Visualisierung von Sonnenschutzmitteln auf der Haut |
| US20080255244A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | CaM Kinase II Inhibitor Improves Retinoic Acid Therapy and Inhibits the Proliferation of Myeloid Leukemia Cells |
| US8500688B2 (en) | 2009-04-16 | 2013-08-06 | Medtronic, Inc. | Retrograde coronary sinus perfusion cannula and methods of using same |
| GB0915196D0 (en) | 2009-09-01 | 2009-10-07 | King S College London | Therapeutic compounds and their use |
| US20140155381A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-06-05 | Erkan Baloglu | Compounds and methods |
| US8772273B2 (en) * | 2011-10-04 | 2014-07-08 | Quretino Therapeutics, Inc. | Formulations and uses of retinoic acid receptor selective agonists |
| WO2014145295A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Avisenna Cosmetics, Llc | Topical compositions for reducing aging effects |
| ES2909884T3 (es) | 2013-08-20 | 2022-05-10 | Univ Washington Through Its Center For Commercialization | Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26 |
| US10328040B2 (en) | 2014-01-17 | 2019-06-25 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic methods |
| US9908856B2 (en) | 2014-02-26 | 2018-03-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
| US20170114019A1 (en) | 2014-06-04 | 2017-04-27 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
| US20180250313A1 (en) * | 2015-09-08 | 2018-09-06 | Viewpoint Therapeutics, Inc. | Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases |
| US11364216B2 (en) | 2016-09-29 | 2022-06-21 | Biogem S.C. A R.L. | Retinoid derivatives with antitumor activity |
| EP3301085A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-04 | Biogem S.Ca.R.L. | Retinoid derivatives with antitumor activity |
| US10238655B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds |
| US10238626B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Therapeutic compounds |
| US10231947B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-03-19 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Isochroman compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87201A1 (fr) * | 1988-04-14 | 1989-11-14 | Cird | Complexes a base d'anthraline et d'un sterol,leur procede d'obtention et leur utilisation en therapeutique et cosmetique |
-
1990
- 1990-07-02 FR FR9008344A patent/FR2663850B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-02 DK DK91401805.6T patent/DK0465343T3/da active
- 1991-07-02 JP JP51300491A patent/JP3224228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 DE DE69102499T patent/DE69102499T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 CA CA002086429A patent/CA2086429C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 AU AU81836/91A patent/AU8183691A/en not_active Abandoned
- 1991-07-02 WO PCT/FR1991/000526 patent/WO1992000076A1/fr active Application Filing
- 1991-07-02 US US07/962,596 patent/US5556844A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-02 ES ES91401805T patent/ES2055972T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 AT AT91401805T patent/ATE107169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 EP EP91401805A patent/EP0465343B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-23 US US08/447,776 patent/US5587367A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2086429A1 (fr) | 1992-01-03 |
| JPH06501458A (ja) | 1994-02-17 |
| US5587367A (en) | 1996-12-24 |
| DE69102499T2 (de) | 1995-01-05 |
| ES2055972T3 (es) | 1994-09-01 |
| EP0465343B1 (fr) | 1994-06-15 |
| FR2663850A1 (fr) | 1992-01-03 |
| CA2086429C (fr) | 1999-09-21 |
| FR2663850B1 (fr) | 1994-01-14 |
| US5556844A (en) | 1996-09-17 |
| AU8183691A (en) | 1992-01-23 |
| ATE107169T1 (de) | 1994-07-15 |
| DE69102499D1 (de) | 1994-07-21 |
| EP0465343A1 (fr) | 1992-01-08 |
| DK0465343T3 (da) | 1994-10-03 |
| WO1992000076A1 (fr) | 1992-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3224228B2 (ja) | レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物 | |
| EP0661258B1 (fr) | Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| US6391287B1 (en) | Composition containing at least one bicyclic aromatic compound and at least one lipophilic sunscreen, and uses thereof | |
| USRE37947E1 (en) | Aromatic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| KR100263581B1 (ko) | 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물 | |
| JP2733054B2 (ja) | バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用 | |
| JP3370339B2 (ja) | 複素環ビアリール化合物、それを含有する医薬組成物および化粧品組成物ならびにその使用 | |
| EP0977749B1 (fr) | Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| HU219221B (en) | Bicyclic aromatic compounds, pharmaceutical and cosmetical compositions containing them, and use of them | |
| US5702710A (en) | Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| JP2957123B2 (ja) | アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用 | |
| JPH06329531A (ja) | ４−チオレゾルシン誘導体を含有する皮膚用脱色素剤 | |
| US5468897A (en) | Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| US6521222B1 (en) | Inorganic/organic complexes for reducing skin irritation | |
| JPH08301760A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH07118134A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| EP0952975A1 (fr) | Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| JPH11503176A (ja) | 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途 | |
| US9102607B2 (en) | Peroxide derivatives, their process of preparation and their use in human medicine and in cosmetics for the treatment or prevention of acne | |
| KR20180126467A (ko) | 신규한 이방향족 프로피닐 화합물, 이것을 함유하는 약학 및 미용 조성물, 및 그 용도 | |
| AU2010329841B2 (en) | Derivatives of novel peroxides, method of preparation thereof and use thereof in human medicine as well as in cosmetics for the treatment or prevention of acne | |
| RU2588492C2 (ru) | Новые производные пероксида, способ их получения и их применение в медицине и косметике для лечения или профилактики угрей у человека | |
| JPH08208463A (ja) | コラーゲン合成促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080824 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |