JP3218045B2 - 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物

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JP3218045B2
JP3218045B2 JP50398998A JP50398998A JP3218045B2 JP 3218045 B2 JP3218045 B2 JP 3218045B2 JP 50398998 A JP50398998 A JP 50398998A JP 50398998 A JP50398998 A JP 50398998A JP 3218045 B2 JP3218045 B2 JP 3218045B2
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淳弥 大森
琢磨 森田
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬、殊に抗PCP（フェンサイクリジン）
作用を有する新規チオフェン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩、及び該誘導体を有効成分とする抗PCP作
用薬に関する。
背景技術 PCPは、陰性賞状を含む精神***病の諸賞状に酷似し
た精神症状を誘発することが知られている［Am.J.Psych
iat.,135,1081（1987）Am.J.Phsychiat.,148,1301（199
1）］。一方、PCPを動物に投与すると種々の異常行動が
誘発される。このことから動物のPCP誘発異常行動を特
異的に抑制する（抗PCP作用）薬物は、人間における精
神***病の治療薬として有用であると考えられる［神経
精神薬理,15（10）,651（1993）,BehavBrain Res,74,45
（1996）］。また、PCPがNMDA受容体阻害作用を有する
［J.Pharm.Exp.Thera.,238,938（1986）,Br.J.Pharmaco
l.,79,565（1982）］ことから、これら抗PCP作用を有す
る薬物はNMDA受容体の機能低下に起因すると考えられる
疾患、すなわち後年地方における記憶・認識障害やせん
妄などの問題行動の治療薬としても有用であると考えら
れる［J.Neurochem.,54（２）,526（1990）,Life Scien
ce,55（25/26）,2147（1994）］。
従来、精神***病の治療薬としては主としてドパミン
受容体の遮断薬が用いられてきた。しかしながら、これ
らドパミン遮断薬は陰性症状に対して効果が少ないばか
りでなく、錘体外路症状などの副作用を発現するという
問題がある［T.I.P.S.,13,116（1992）］。
これに対して、特異的な抗PCP薬は、ドパミン遮断薬
が奏功しない精神***病の陰性症状をも改善し、一方で
ドパミン遮断薬のような副作用を起こさないという点で
優れている。
先に本発明者等は、含窒素シクロアルキル低級アルキ
ル基を有する新規なチオフェン誘導体に抗PCP作用を有
することを見出し、WO94/225450又はWO95/29910で報告
している。
一方、特開昭62−192379には下記一般式 で示される化合物が記載されており、置換基の選択によ
り含窒素シクロアルキル基及びチアゾール基を有するチ
オフェン誘導体である場合がある。また特開昭61−1817
8にも同様の化合物が記載されている。両公報記載の化
合物は抗ハイポキシア作用、抗アムネジア作用、抗不安
作用を有し、抗痴呆剤または抗不安薬としても有用であ
る旨が記載されている。しかしながら、抗PCP作用につ
いては何ら開示がない。
またJournal of the Chemical Society,Perkin Trans
actions Pt.1:Organic Chemistry,22,2355（1976）には
下記一般式 で示される化合物の合成方法が記載されているが、やは
り抗PCP作用については何らの示唆も開示もない。
本発明の一般式（Ｉ）で示される新規チオフェン誘導
体は前述の日本公開公報及び文献に記載された化合物を
除いており、また、発明者等の先の国際公開パンフレッ
トに開示された化合物とは明確に構造を異にする。
発明の開示 本発明者等は、特異的で優れた抗PCP作用を有する化
合物を鋭意研究した結果、含窒素シクロアルキル低級ア
ルキル基（若しくは含窒素不飽和ヘテロ環）及びアリー
ル環若しくはヘテロ芳香環を有するチオフェン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩に優れた抗PCP作用を有
することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規チオフェ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
（式中の記号は、以下の意味を示す。
R1:式−A1−X1−R3 R2:式−A2−X2−R4または存在しない Ｂ環:1）４乃至10員含窒素シクロアルキル環、又は 2）５乃至６員含窒素賦飽和ヘテロ環 Ar環：置換基を有していてもよいアリール環又は窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる１種
又は２種以上のヘテロ原子を１乃至４個含む、５乃至６
員ヘテロ芳香環または８乃至10員２環系ヘテロ芳香環 A1,A2及びA3:同一又は異なあって結合又は低級アルキレ
ン基 X1及びX2:同一又は異なって結合、式−Ｏ−、−Ｓ−、
−NR5−、 R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12及びR13:同一又は異なって
水素原子又は低級アルキル基 R3及びR4:同一又は異なって水素原子、置換基を有して
いても良くベンゼン環と縮合していても良い環状イミド
基又は置換基をそれぞれ有していても良い低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル
基 但し、Ar環がチアゾール環の場合はA1及びA2のどちらか
一方は低級アルキレン基である。また、Ar環がベンゼン
環の場合はR1,R2の一方がメチル基又はハロゲン基であ
って、もう一方が水素原子を表すものを除く。） 本発明のもう１つの目的は、上記チオフェン誘導体
（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に
許容される担体とからなる医薬組成物を提供することに
ある。また当該医薬組成物は抗PCP作用薬である。
好ましくは、上記抗PCP作用薬は、向精神薬又は抗精
神***症薬である。また、上記抗PCP作用薬はNMDA受容
体の機能低下に起因する疾患、即ち抗痴呆薬、痴呆に伴
う問題行動改善薬、小児期の精神延滞の治療薬及び／又
は自閉症の治療薬である。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩は、含窒素シクロアルキ
ル低級アルキル基（若しくは含窒素不飽和ヘテロ環異置
換低級アルキル基）及びアリール環若しくはヘテロ芳香
環が置換したチオフェン誘導体である点に化学構造上の
特徴を有し、ドパミン受容体遮断薬が奏功しない精神分
裂症の陰性症状をも改善できる点に薬理学上の特徴を有
する。
一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導体又はその製
薬学的に許容される塩は前述の公開公報及び文献のいず
れにも記載されておらず、当該公開公報等には全く記載
されていない新たな効果を有する新規化合物である。
即ち、本発明化合物（Ｉ）は、Ar環の置換基R1及びR2
の定義において、明確に前述の公開公報及び文献に記載
の化合物を除いている。
以下、本発明の化合物につき詳述する。
本発明の一般式の定義において「低級」なる用語は、
特に断らない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝
の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチ
ルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基又
はイソヘキシル基が挙げられる。
A1,A2及びA3が示す「低級アルキレン基」としては、
メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチ
レン基、メチルエチレン基、テトラメチレン基、メチル
トリメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン
基が挙げられ、好ましくは炭素数１乃至４個のアルキレ
ン基である。A3が示す「低級アルキレン基」としては上
述の基の内、とりわけメチレン基が好適である。
R3及びR4が示す「シクロアルキル基」とは環原子３乃
至８個の単環系炭化水素基であり具達的に例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル
基等が挙げられ、好ましくはシクロヘキシル基である。
「アリール基」とは炭素環アリールを意味し、具体的
には例えばベンゼン、ビフェニル、ナフタレン、アント
ラセン又はフェナントレン等が挙げられ、好ましくはベ
ンゼンである。
「アラルキル基」としては前記「低級アルキル基」の
任意の水素原子がフェニル基やナフチル基等で置換され
た基であり、具体的に例えばベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、メチルフェニルエチル基、フ
ェニルブチル基、メチルフェニルプロピル基、エチルフ
ェニルエチル基、ジメチルフェニルエチル基、フェニル
ペンチル基、メチルフェニルブチル基、フェニルヘキシ
ル基、メチルフェニルペンチル基、ナフチルメチル基、
ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチ
ル基、ナフチルペンチル基又はナフチルヘキシル基等が
挙げられ、好ましくはベンジル基である。
Ｂ環が示す「１）４乃至10員含窒素シクロアルキル
関、又は２）５乃至６員含窒素不飽和ヘテロ環」の内で
は、「４乃至10員含窒素シクロアルキル環」がより好ま
しい。「４乃至10員含窒素シクロアルキル環」として
は、具体的にはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、
ヘキサヒドロアゼピオン、オクタヒドロアゾシン、オク
タヒドロアゾニン又はデカヒドロキシアゼシン等が挙げ
られ、最も好ましいのはヘキサヒドロアゼピンである。
「５乃至６員含窒素不飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ原子
として窒素原子１乃至４子を含む５乃至６員の不飽和環
であり、具体的にはピロール、イミダゾール、トリアゾ
ール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、ピラジン、トリアジンが挙げられ、好まし
くはイミダゾールである。
Ar環が示す「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からな
る群より選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１乃
至４個それぞれ含む、５乃至６員ヘテロ芳香環または８
乃至10員２環系ヘテロ芳香環」としては具体的に例えば
ピロール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、オキ
サゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チオフ
ェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリア
ジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾー
ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサ
ゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサジアゾー
ル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソ
チアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキ
ノリン、ベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、ベエン
ゾピラジン、ベンゾトリアジン、イミダゾピリジン、イ
ミダゾピリミジン、トリアゾピリダジン等が挙げられ、
好ましくはトリアゾール、オキサジアゾール、チアゾー
ル、チアジアゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリ
ミジン、トリアゾピリダジンであり、最も好ましくはト
リアゾール及びオキサジアゾールである。
R3及びR4が示す「ベンゼン環と縮合していても良い環
状イミド」としては具体的に例えば、スクシミド、グル
タリミド、フタルイミド等が挙げられる。
R3及びR4が示す「置換基を有していても良くベンゼン
環と縮合していても良い環状イミド又は置換基をそれぞ
れ有していても良い低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基若しくはアラルキル基」の「置換基」と
しては具体的に例えば、ハロゲン原子、水酸基、低級ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アシル
アミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ低級
アルキルカルバモイルアミノ基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しく
はジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基
等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、水
酸基、低級アルコキシ基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原始を意味し、好ましくはフッ素原子又
は塩素原子である。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個の直
鎖又は分岐のアルコキシ基であり、具体的には例えば、
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ
基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチ
ルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert−ペンチルオ
キシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
「アシルオキシ基」又は「アシルアミノ基」の「アシ
ル」とは、低級アルカノイル基又はアロイル基を意味
し、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、トリメチルアセチル基、ヘキサノイル
基、tert−ブチルアセチル基、ベンゾイル基、トリオイ
ル基、アニソイル基、ナフタレンカルボニル基等が挙げ
られる。
本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩を形成する場合もあ
る。かかる酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸又はリン酸等の鉱産やギ酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピ
クリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はグ
ルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができ
る。
また塩基との塩としては例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニ
ウム等の無機塩基と、メチルアミン、エチルアミン、エ
タノールアミン等の有機塩基との付加塩や、リジン又は
オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩
が挙げられる。
また、本発明化合物は、不斉炭素原子を含有する場合
もあるので、これに基づく光学異性体が存在する。さら
に、２以上の不斉炭素原子を有するときは、ジアステレ
オ異性体が存在する。本発明にはこれらの異性体の混合
物や単離されたものが含まれる。
さらに、本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、水和物、
エタノール和物等の各種溶媒和物として、あるいはそれ
らの結晶多形の物質として単離される場合もあり、本発
明化合物にはそれらの各種の水和物、溶媒和物や結晶多
形の物質も包含される。
本発明化合物（Ｉ）中で好ましい化合物はＢ環が４乃
至10員含窒素シクロアルキル環である化合物であり、特
に好適な化合物はＢ環がヘキサヒドロアゼピンである化
合物及び／又はA3がメチレン基である化合物であり、更
に好ましい化合物としてはAr環がトリアゾール、オキサ
ジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾピ
リジン、イミダゾピリミジイン又はトリアゾロピリダジ
ンであり、最も好ましい化合物としてはAr環がトリアゾ
ール又はオキサジアゾールである化合物である。
特に至適な化合物としては、５−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−３−フタルイミドイルエチル−1,2,4−オキサジ
アゾール、５−アミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール又はその製薬学的に許容され
る塩である。
以上、本願発明化合物について詳述したがこれらはす
べて本発明化合物に包含される。
（製造法） 本発明化合物（Ｉ）及びこれらの製薬学的に許容され
る塩は、その塩基骨格あるいは置換基の種類に基づく特
徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することがで
きる。その際、本発明化合物のアミノ基などを必要によ
り適当な保護基、すなわちアミノ基などに容易に転化可
能な官能基に置換しておくことが製造技術上効果的な場
合がある。このような保護基としては、前記のアミノ基
の保護基の他、例えばGreen及びWuts著、「Protective
Groups in Organic Synthesis」第２版に記載の保
護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適
宜用いることができる。その他、ニトロ基などアミノ基
などに容易に転化可能な上記の補語基以外の官能基も保
護基と同様に利用することができる。
以下、本発明化合物の代表的製法を例示する。
第１製法 （式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、R14は低級アル
キル基を、R15はアミノ基又は保護されている水酸基を
有する低級アルキル基を意味する。この場合の保護基と
してベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、アロ
イル基、低級アルカノイル基、tert−ブチルジメチルシ
リル基等のシリル基、テトラヒドロピラニル基等のアセ
タール基などを用いることができる。） 本発明化合物（I a）は一般式（II）で示されるエス
テル化合物にアミドキシム化合物を反応させることによ
り製造される。
本反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサ
ン等の有機溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリ
ウム等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下行うことが
できる。
R15が保護された水酸基である場合の脱保護基は、常
法に従って行えば良く、例えばベンジル系の保護基の時
は、還元、酸化又は酸性条件により、またアシル系の保
護基は酸性又は塩基性条件下に加水分解することによ
り、シリル系の保護基はフッ化物イオンを用いることに
より、アセタール系の保護基は酸性条件により容易に除
去される。
（式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原
子を表す。） また、本発明化合物は一般式（II）のエステル化合物
の代わりに一般式（II′）で示されるハロゲン化アシル
化合物にアミドキシム化合物を反応させることにより製
造される。この場合、反応はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トル
エン等の溶媒を用い、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基存在下室温で行うことがで
きる。
第２製法 （式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、Ｙはハロゲン原
子、トシルオキシ基、メチルオキシ基、スクシミドオキ
シ基等の脱離基を、R16、R18は同一又は異なって保護さ
れているアミノ基若しくは水酸基を有していても良い低
級アルキル基又はアラルキル基を、R17は低級アルキル
基を表す。この場合の保護基は前述の通りである。） 本発明化合物（I b〜ｅ）は一般式（III）で示される
ニトリル化合物とナトリウムアルコキシドを反応させ続
いてシアナミドを反応させることでシアナアミジン誘導
体（IV）とし、これにヒドロキシルアミン塩酸塩を反応
させるか、（III）とヒドラジンおよびN,N−ジメチルホ
ルムアミドを反応させるか、（III）とヒドロキシルア
ミン塩酸塩を反応させアミドキシム誘導体（Ｖ）とし、
これにエステル化合物又は酸無水物を反応させるか、
（III）と硫化水素を反応させチオアミド誘導体（VI）
としこれにケトン誘導体を反応させることで製造させ
る。
ナトリウムアルコキシドの反応は室温乃至加熱還流下
の条件を使用でき、シアナミドの反応はテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で行うこと
ができる。ヒドロキシルアミンの反応は、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒
を用いトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の有機塩基又は苛性ソーダ、苛性カリ等の無機塩基存
在下、室温乃至加熱還流下行うことができる。ヒドラジ
ンの反応はDMF、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
溶媒を用い加熱還流下行うことができる。エステル、酸
ハライド又は酸無水物の反応はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン等の溶媒を用いトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基又は水素化ナトリウム等の
無機塩基存在下又は中性条件下、氷冷乃至加熱還流下反
応させられる。硫化水素の反応はピリジン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の溶媒を用いトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下反
応させることができる。ケトン化合物の反応はメタノー
ル、エタノール等の溶媒を用い室温乃至加熱還流下行う
ことができる。
第３製法 （式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、R19及びR22は同
一又は異なって低級アルキル基又はアラルキル基を、R
20は水素原子又は低級アルキル基を、R21及びR23は低級
アルキル基を意味する。） 本発明化合物（I f〜ｊ）は一般式（VII）で示される
ヒドラジド化合物をＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩、
シアナミド、種々のイソチオシアン酸エステル、カルボ
低級アルコキシ−２−メチルホルムイミジウム テトラ
フルオロボレート又はイミデート又はイミデート化合物
と反応させた後、環化させるか、（VII）をブロモシア
ンと反応させることにより製造できる。
Ｓ−メチルチオウレア硫酸塩又はシアナミドの反応は
メタノール、エタノール等を溶媒として室温乃至加熱還
流下行うことができ、この際苛性ソーダ、苛性カリ等の
無機塩基を使用しても良い。イソチオシアン酸エステル
の反応は、メタノール、エタノール、THF、ジオキサ
ン、エーテル、塩化メチレン等の溶媒を用い室温乃至加
熱還流下行うことができる。カルボ低級アルコキシ−２
−メチルホルムイミジウム テトラフルオロボレート又
はイミデート化合物の反応はTHF、ジオキサン、エーテ
ル、塩化メチレン等の溶媒を用い、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下行うこ
とができる。環化反応は、メタノール、エタノール等の
溶媒を用いるか又は無溶媒で中性条件下、濃硫酸、酢
酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、塩化アンモニウム等
を用いた酸性条件下、又は苛性ソーダ、苛性カリ等を用
いた塩基性条件下、室温乃至加熱還流下行うことができ
る。
また、本発明化合物（I f）は前述の一般式（II′）
のハロゲノアシル化合物をアミノグアニジンと反応させ
ることにより一般式（VIII）の化合物を経て製造するこ
とができる。
第４製法 （式中、Ｂ環、A3及びＹは前述の通りである。） 本発明化合物（I b）は一般式（XII）で示されるカルボ
ン酸化合物を活性化させ、これにシアナミドを反応させ
て得られた化合物（XIV）にヒドロキシルアミンを反応
させることにより製造できる。
活性化は、常法によりハライド、酸無水物又はスクシ
ミドエステルとすることができる。活性化された酸誘導
（XIII）とシアナミドの反応はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ト
ルエン等の有機溶媒を用いたトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の有機塩基又は水素化ナトリウ
ム等の無機塩基存在下行うことができる。ヒドロキシル
アミンの反応は第２製法と同様な条件で行うことができ
る。
第５製法 （式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、B23及びR24は低
級アルキルを表す。） 本発明化合物（I k、I l）は一般式（XV）で示される
酸アミド誘導体にN,N−ジメチルホルムアミドメチルア
セタールをシアナミドを反応させて得られた化合物（XV
I）にヒドロキシルアミンｏ−スルホン酸又はヒドラジ
ン化合物を反応させることで製造できる。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの反
応はDMFを溶媒として室温乃至加熱下行うことができ
る。ヒドロキシルアミンｏ−スルホン酸の反応はメタノ
ール、エタノール等の有機溶媒中、ピリジン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存
在下、室温乃至加熱還流下行うことができる。ヒドラジ
ン化合物の反応は酢酸等の有機酸を溶媒として、室温乃
至加熱還流下行うことができる。
第６製法 （式中、Ｂ環、A3は前述の通りであり、R25は低級アル
キル基又はアラルキル基を表す。） 本発明化合物（I m）は一般式（XVII）で示されるア
セチル誘導体にアミノトリアゾールを反応させ、続いて
tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを反応さ
せ、得られた（XIX）を環化することで得ることができ
る。
アミノトリアゾールの脱水反応はベンゼン又はトルエ
ン等の溶媒を用い、酢酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸
等を用いた酸性条件下、室温乃至加熱還流下行うことが
できる。環化反応は第３製法と同様な条件で行うことが
できる。
第７製法 （式中、Ｂ環、A3、Ｙは前述の通りであり、R26は低級
アルキル基又はアラルキル基を、ＺはCH又はＮを、ｎは
３乃至９を表す。） 本発明化合物（I n）は一般式（XX）で示されるケト
ン化合物に２−アミノピリジン又は２−アミノピリミジ
ンを反応させ、続いてフタロイル基を除去した後、環状
アミンを形成させることで製造できる。
２−アミノピリジン又は２−アミノピリミジンの反応
はメタノール、エタノール等の溶媒を用い室温乃至加熱
還流下行うことができる。フタロイルの脱保護は常法に
より行うことができる、例えばヒドラジン、メチルアミ
ン等を用いる方法が挙げられる。環状アミンを形成させ
る反応は常法によるアミンのアルキル化反応を用いるこ
とができる。例えばアルキレンジハライドをプロパノー
ル、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
溶媒を用い炭酸カリウム等の無機塩基存在下、室温乃至
加熱還流下行うことができる。この際ヨウ化カリ等を反
応を促進させるために加えても良い。
第８製法 （式中、Ｂ環、A3、Ar、R1、R2は前述の通りである。） 本発明化合物（I o）は一般式（XXIII）で示されるチ
オフェン化合物をメタル化した後にヨード化物を反応さ
せることで製造できる。
本反応はヘキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、
トルエン等の溶媒を用い、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケルクロリド）、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド、ｎ−ブチルリチウム及び塩化亜鉛存在下、−80
℃乃至室温下行うことができる。
第１乃至第８製法によって得られた本発明化合物
（Ｉ）は、種々の置換基を有し、これを修飾することで
も本発明化合物を製造することができる。置換基とし
て、例えばアミノ基を有するものは常法によりアミド
化、ウレタン化、ウレア化等の修飾を、置換基としてエ
ステル基又はカルボキシル基を有するものは常法により
アミド化、さらに還元によりアルコール等に修飾するこ
とができる。水酸基を有する基は、常法によりその水酸
基をさらにエステル化、炭酸エステル化、ウレタン化等
に誘導することができる。また水酸基は、フタルイミド
と光延反応を用い反応させ、さらにフタロイル基を第７
製法と同様な条件で脱保護することでアミノ基に変換す
ることができる。
このように製造された本発明化合物は、遊離のまま、
その塩、その水和物、その溶媒和物、或いは結晶多形の
物質として単離生成される。化合物（Ｉ）の塩は、常法
の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用
して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することに
より、或いは異性体間の物理的性質の差を利用して分離
することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料
を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分
割法（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等）により並体格学
的に純粋な異性体に導くことができる。
産業上利用可能性 本発明化合物（Ｉ）は特異的な抗PCP作用を有し、NMD
A受容体機能低下を改善しうるので、これに基づく向精
神薬、抗精神***病薬、アルツハイマー病などに対する
抗痴呆薬、痴呆に伴うせん妄などの問題行動改善薬及び
／又は小児期の精神遅滞や自閉症の治療薬として有用で
ある。
本発明化合物（Ｉ）の抗PCP作用は、以下の試験方法
によって確認された。
抗PCP作用試験 実験方法 ウィスター系雄性ラット（ｎ＝８）（体重200〜300
g）にPCP（3mg/kg）を皮下投与し、30分後にホールボー
ドアパラータス（HBA）に入れた。被験化合物（10mg/k
g）は、PCPの投与後15分前に皮下投与した。HBAは床に
直径4cmの穴16個を施し、周囲に高さ20cmの壁を有する
縦横40cmのオープンフィールドである［Psychopharmaco
logy,52,271（1977）］。
HBAにおけるラットの運動量（９分割した床の区画の
移動する回数（Locomotion））及び探索行動（穴に頭を
射れる回数（Dipping））を５分間にわたり測定した。
また、PCP（3mg/kg）を皮下投与したウィスター系雄性
ラット（ｎ＝８）を対照群とした。
この薬理試験において本発明化合物は、PCPにより誘
発された運動量の増大及び探索行動の低下に対し、統計
学的に有意に（マンホイットニーＵテストによる対照群
との比較）拮抗した（下表）。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を
有効成分として含有する製剤は、通常用いられる製剤用
の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、バッ
カル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、経
口用液剤（シロップ剤を含む）、注射剤、吸入剤、坐
剤、経皮用液剤、軟膏、経皮用貼付剤、経粘膜貼剤（例
えば口腔内貼付剤）、経粘膜用液剤（例えば経鼻用液
剤）などに調整され、経口的又は非経口的に投与され
る。
本発明のによる経口投与のための固体組成物として
は、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ、このような固体
組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少
なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のよう
な可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤に必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エルキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい
てもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤
の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタ
ノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品
名）等がある。このような組成物は、さらに等張剤、防
腐剤、潤滑剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラク
トース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含ん
でもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、抗菌剤の配合又は照射によって無菌化され
る。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもで
きる。
本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の疾
患、体重、年齢や性別、投与ルート等を考慮して適宜設
定されるが、通常経口成人１日当たり0.1〜1000mg、好
ましくは１〜200mg、静注で成人１日当たり0.1〜100mg
好ましくは0.3〜30mgであり、これを１回あるいは２〜
４回に分けて投与する。
発明を実施するための最良の形態 以下に処方剤、実施例を掲記し、本発明を更に詳細に
説明する。本発明がこれら実施例に限定されるものでは
ないことは言うまでもない。
処方剤（錠剤） 組 成 20mg錠 本発明化合物 20mg 乳 糖 75 コンスターチ 16 ヒドロキシプロピルセルロース 4.5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 8.8 ステアリン酸マグネシウム 0.7 合 計 120mg 20mg錠 本発明化合物100g、乳糖375g、コンスターチ80gを流
動造粒コーティング装置を使用して均一に混合した。こ
れに10％ヒドロキシプロピルセルロース溶液225gを噴蒸
して造粒した。乾燥後、20メッシュの篩を通し、これに
カルボキシメチルセルロースカルシウム19g、ステアリ
ン酸マグネシウム3.5gを加えて混合し、ロータリー打錠
機で7mm×8.4Rの臼杵を使用して１錠当たり120mgの錠剤
とした。
実施例１ １−［５−（３−ベンジル−１、２、４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン 塩酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート535mg
（2.0mmol）と２−フェニルアセトアミドキシム360mg
（2.4mmol）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、室温
で水素化ナトリウム120mg（3.0mmol）加えて、２時間加
熱還流した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮
した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（80:1）で溶出し標題化合物のフリー体343mg得た。
フリー体960mg（2.72mmol）を酢酸エチル30mlに溶解
し、4NHCl/AcOEt0.7ml（2.8mmol）を滴下して析出した
結晶をろ取し、アセトリトリルから再結晶して標題化合
物690mg得た。
融点:189−192℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.53−1.59（2H,m）,1.65−1.67（2H,m）,1.82−1.85
（4H,m）,3.02−3.08（2H,m）,3.41（1H,br）,4.15（2
H,s）,4.64（2H,d,J＝5.5Hz）,7.27（1H,m）,7.34（4H,
br）,7.63（1H,d,J＝3.7Hz）,7.97（1H,d,J＝3.7Hz）,1
1.36（1H,br） 実施例２ １−［５−（３−フェネチル−１、２、４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン 塩酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート1.34g
（5.0mmol）と３−フェニルプロピオンアミドキシム985
mg（6.0mmol）から実施例１と場合と同様にして表題化
合物650mgを得た。
融点:180−182℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.56−1.60（2H,m）,1.66−1.68（2H,m）,1.84（4H,b
r）,3.03−3.09（6H,m）,4.66（2H,d,J＝4.9Hz）,7.21
（1H,m）,7.26−7.30（4H,m）,7.64（1H,d,J＝3.7Hz）,
7.98（1H,d,J＝3.7Hz）,11.24（1H,br） 実施例３ １−［５−［３−（３−フェニルプロピル）−１、２、
４−オキサジアゾール−５−イル］−２−テニル］ヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン 塩酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート1.34g
（5.0mmol）と４−フェニルブチルアミドキシム1.07g
（6.0mmol）から実施例１の場合と同様に表題化合物560
mgを得た。
融点:174−176℃（アセトニトリル）1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.55−1.60（2H,m）,1.64−1.67（2H,m）,1.83（4H,b
r）,1.98−2.04（2H,m）,2.66−2.69（2H,m）,2.74−2.
77（2H,m）,3.05−3.09（2H,m）,4.66（2H,d,J＝5.5H
z）,7.18−7.31（5H,m）,7.62（1H,d,J＝3.7Hz）,7.98
（1H,d,J＝3.7Hz）,11.07（1H,br） 実施例４ １）５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］−３−テトラヒドロピ
ラニロキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート8.0g
（29.9mmol）と２−（テトラヒドロピラキロキシ）アセ
トアミドキシム6.3g（35.9mmol）から、実施例１の場合
と同様にして表題化合物4.4gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.55−1.90（10H,m）,2.60−2.70（4H,m）,3.30−3.73
（3H,m）,3.85−4.23（4H,m）,4.70（1H,d,J＝13.4H
z）,4.80−4.96（3H,m）,6.95（1H,d,J＝3.7Hz）,7.75
（1H,d,J＝3.7Hz） ２）５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−メタノール １）で得た化合物6.23g（16.74mmol）のエタノール溶
液80mlに1N HCl75ml（75mmol）を滴下し、室温で４時
間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した残渣に1N Na
OH80mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（75:1）で溶出して表題化合物3.76gを得た。
融点:79−81℃（イソプロピルエーテル）1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.58−1.78（9H,m）,2.68−2.70（4H,m）,3.88（2H,
s）,4.83（2H,s）,6.96（1H,d,J＝3.7Hz）,7.75（1H,d,
J＝3.7Hz） 実施例５ １−［５−（３−ベンジロキシメチル−１、２、４−オ
キサジアゾール−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン 塩酸塩 水素化ナトリウム118mg（2.94mmol）のテトラヒドロ
フラン懸濁液10mlに、アルゴン気流下０℃で、実施例４
の２）の化合物820mg（2.8mmol）のテトラヒドロフラン
溶液20mlを滴下して、15分間攪拌した。臭化ベンジル0.
35ml（2.94mmol）、テトラブチルアンモニウムアイオダ
イド10mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（80:1）で
溶出して、表題化合物のフリー体580mgを得た。これに4
NHCl/AcOEt0.3mlを加え、析出した結晶をろ取し、アセ
トニトリル−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物46
7mgを得た。
融点:166−168℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.55−1.60（2H,m）,1.65−1.67（2H,m）,1.84（4H,b
r）,3.04−3.12（2H,m）,4.63（2H,s）,4.67−4.69（2
H,m）,4.71（2H,s）,7.33（1H,m）,7.37（5H,m）,7.65
（1H,d,J＝3.7Hz）,8.03（1H,d,J＝3.7Hz）,11.21（1H,
br） 実施例６ ［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル］メチルベンゾエート 1.0しゅう酸塩 実施例４の２）の化合物450mg（1.53mmol）を塩化メ
チレン30mlに溶解し、トリエチルアミン0.32ml（2.3mmo
l）、塩化ベンゾイル0.21ml（1.84mmol）を加えて、室
温で一晩攪拌した。反応溶液を水洗した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（75:1）で溶出し、標題
化合物のフリー体550mgを得た。このもの180mg（0.453m
mol）をメタノール5mlに溶解し、シュウ酸40mg（0.44mm
ol）のメタノール溶液5mlを加え、室温で10分間攪拌
し、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に少量のメタ
ノール、エーテルを加え、結晶化させた。結晶をろ取、
乾燥して標題化合物166mgを得た。
融点:120−121℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.03−8.01（2H,m）,7.97（1H,d,J＝3.7Hz）,7.72（1H,
m）,7.59−7.56（2H,m）,7.34（1H,d,J＝3.7Hz）,5.56
（2H,s）,4.28（2H,s）,2.93（4H,brs）,1.70（4H,br
s）,1.59（4H,brs） 実施例７ ［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル］−２−チエニル］−1,2−４−オキサジア
ゾール−３−イル］メチル Ｎ−ベンジルカルバメート
1.0しゅう酸塩 実施例４の２）の化合物480mg（1.64mmol）をN,N−ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、塩化銅（Ｉ）162mg
（1.64mmol）、ベンジルイソシアネート229mg（1.72mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、室
温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
クロロホルムに溶解して、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合
物のフリー体690mgを得た。このもの520mgとシュウ酸10
4mgを用いて、実施例６の場合と同様に造塩して、標題
化合物398mgを得た。
融点:129−130℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.05（1H,t）,7.94（1H,d）,7.32−7.22（6H,m）,5.23
（2H,s）,4.26−4.22（4H,m）,2.92（4H,br）,1.70（4
H,brs）,1.59（4H,brs） 実施例８ １−［５−（３−アミノメチル−１、２、４−オキサジ
アゾール−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン ２塩酸塩 実施例４の２）の化合物2.0g（6.82mmol）のテトラヒ
ドロフラン溶液50mlに氷冷下でフタルイミド1.1g（7.5m
mol）、トリフェニルホスフィン1.97g（7.5mmol）、ジ
エチルアゾジカルボキシレート1.31g（7.5mmol）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し
て得られた残渣をエタノール50mlに溶解し、ヒドラジン
−水和物3.3ml（68.2mmol）を滴下し、室温で２時間攪
拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣に1N
HClを加えて酸性とした後、クロロホルムで洗浄した。
次いで水層に4N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（3
0:1）で溶出して、標題化合物のフリー体1.86gを得た。
このうちの400mgを1NHClを用いて造塩し、イソプロパノ
ールから再結晶して標題化合物362mgを得た。
融点:230−232℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.59−1.66（4H,m）,1.85（4H,m）,3.08（2H,br）,4.31
（2H,s）,4.67（2H,s）,7.68（1H,d,J＝3.7Hz）,8.05
（1H,d,J＝3.7Hz）,8.92（3H,br）,11.79（1H,br） 実施例９ １−ベンジル−３−［［５−［５−（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,
2,4−オキサジアゾール−３−イル］メチル］ウレア 実施例８の化合物のフリー体770mg（2.63mmol）をDMF
20mlに溶解し、ベンジルイソシアネート369mg（2.77mmo
l）のDMF溶液5mlを加えて、室温で１時間攪拌した。反
応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣をクロロホルム
に溶解して、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（50:1）で溶出して標題化合物1.0gを得た。
融点:101−103℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.70（1H,d,J＝3.7Hz）,7.31−7.26（5H,m）,6.95（1H,
d,J＝3.7Hz）,5.10（2H,m）,4.57（2H,d,J＝5.7Hz）,4.
42（2H,d,J＝5.7Hz）,3.88（2H,s）,2.71（4H,m）,1.64
（8H,brs） 実施例10 Ｎ−［［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサ
ジアゾール−３−イル］メチル］ベンズアミド 1.0フ
マル酸塩 実施例８の化合物のフリー体585mg（2.0mmol）を塩化
メチレン20mlに溶解し、トリエチルアミン0.6ml（4.0mm
ol）、塩化ベンゾイル0.28ml（2.4mmol）、４−DMAP（c
at.）を加えて、室温で19時間攪拌した。反応溶液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（80:1）で溶出して、
標題化合物のフリー体510mgを得た。このうち490mg（1.
24mmol）をフマル酸140mg（1.2mmol）を用いて造塩して
標題化合物348mgを得た。
融点:79−81℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.22（1H,t）,7.91−7.85（3H,m）,7.58−7.48（3H,
m）,7.16（1H,d）,6.92（2H,s）,4.62（2H,d）,3.91（2
H,s）,2.67−2.64（4H,m）,1.57（8H,brs） 実施例11 ａ）Ｎ−ベンジル−５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,
4−オキサジアゾール−３−イルメチルアミン ２塩酸
塩 ｂ）Ｎ、Ｎ−ジベンジル−５−［５−［（ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルメチルアミン
２塩酸塩 実施例８の化合物のフリー体1.52g（5.2mmol）の1,2
−ジクロロエタン溶液55mlにベンズアルデヒド0.53ml
（52mmol）を滴下して室温で2.5時間攪拌した後、NaBH
（OAc）1.44g（6.76mmol）、酢酸0.6mlを滴下して、さ
らに、室温で２日間攪拌した。反応溶液に濃アンモニア
水を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（100:1→80:1）で溶出して、ｂ）のフリー体359mg、
ａ）のフリー体980mgを得た。これらを4NHCl/AcOEtを用
いて造塩し、標題化合物ｂ）330mg、ａ）1036mgを得
た。
ａ） 1H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.84（1H,br）,10.42（2H,br）,8.06（1H,d）,7.70（1
H,d）,7.61−7.59（2H,m）,7.45−7.25（3H,m）,4.68
（2H,brs）,4.42（2H,brs）,4.30（2H,brs）,3.33（2H,
br）,3.08（2H,br）,1.99−1.89（4H,m）,1.67（4H,b
r）,1.58（4H,br）MS（FAB,Pos,m/z） 383（M+ ＋
１） ｂ） 1H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.64（1H,br）,8.04（1H,d）,7.70（1H,d）,7.55（4H,
br）,7.43−7.39（6H,m）,4.68（2H,d）,4.11（4H,b
r）,3.33（2H,m）,3.11−3.05（2H,m）,1.91−1.85（4
H,m）,1.69−1.65（4H,m）,1.61−1.55（4H,m） MS（FAB,Pos,m/z） 473（M+ ＋１） 実施例12 １）３−tert−ブチルジメチルシロキシエチル−５−
［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジアゾール エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］カルボキシレート12.0
g（44.9mmol）と３−tert−ブチルジメチルシロキシプ
ロピオアミドオキシム12.7g（58.3mmol）を用いて、実
施例１と同様にして、標題化合物9.62gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 0.04（6H,s）,0.86（9H,s）,1.63−1.70（8H,m）,2.69
（4H,m）,2.99（2H,t,J＝6.8Hz）,3.87（2H,s）,4.04
（2H,t,J＝6.8Hz）,6.94（1H,d,J＝3.9Hz）,7.71（1H,
d,J＝3.9Hz） ２）５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−エタノール 塩酸塩 １）で得られた化合物9.97g（25.2mmol）のテトラヒ
ドロフラン溶液250mlに、氷冷下、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（1.0M Solution in THF）28.4m
l（28.4mmol）を滴下し、同温で１時間で攪拌した。反
応溶液を濃縮して得られた残渣に1N HClを加え酸性と
した後、クロロホルムで洗浄した。水層に4N NaOHを加
えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して、標題化合物のフリー体7.27g（quant.）
を得た。このうち、950mg（3.09mmol）を4N HCl/AcOEt
で造塩し、アセトニトリルから再結晶して標題化合物63
9mgを得た。
融点:229−231℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.78（4H,m）,1.83（4H,br）,2.87−2.90（2H,
m）,3.05−3.09（2H,m）,3.78−3.80（2H,m）,4.66−4.
68（2H,m）,7.62（1H,d,J＝3.7Hz）,7.98（1H,d,J＝3.7
Hz）,11.06（1H,br） 実施例13 １−［５−［３−（２−ベンジロキシエチル）−１、
２、４−オキサジアゾール−５−イル］−２−テニル］
ヘキサヒドロ−1H−アゼピン 塩酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート1.34g
（5.0mmol）と３−ベンジロキシプロピオンアミドオキ
シム1.8g（9.28mmol）から実施例１と同様にして標題化
合物のフリー体850mgを得た。これを4NHCl/AcOEtで造塩
し、アセトニトリルから再結晶して標題化合物440mgを
得た。
融点:145−147℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.75（4H,m）,1.84（4H,m）,3.04−3.10（4H,
m）,3.82−3.85（2H,m）,4.51（2H,s）,4.66−4.68（2
H,m）,7.20−7.38（5H,m）,7.64（1H,d,J＝3.7Hz）,7.9
8（1H,d,J＝3.7Hz）,11.28（1H,br） 実施例14 １−［５−［３−（２−エトキシエチル）−１、２、４
−オキサジアゾール−５−イル］−２−テニル］ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン 塩酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］カルボキシレート1.07
g（4.0mmol）と３−エトキシプロピルアミドオキシム0.
8g（6.0mmol）から実施例１と同様にし標題化合物507mg
を得た。
融点:149−151℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.10（1H,br）,7.99（1H,d）,7.63（1H,d）,4.67（2H,
s）,3.77（2H,t）,3.47−3.43（2H,m）,3.38−3.35（4
H,m）,2.99（2H,t）,1.84（4H,m）,1.67−1.64（2H,
m）,1.60−1.55（2H,m）,1.08（3H,t） 実施例15 １−［５−（３−ビニル−１、２、４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン 塩酸塩 実施例12の２）のフリー体615mg（2.0mmol）のテトラ
ヒドロフラン溶液25mlに４−ニトロフェノール418mg
（3.0mmol）、トリフェニルホスフィン786mg（3.0mmo
l）、ジエチルアゾジカルボキシレート0.48ml（3.0mmo
l）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標
題化合物のフリー体260mgを得た。これを4N HCl/AcOEt
を用いて造塩して標題化合物191mgを得た。
融点:173−174℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.07（1H,br）,8.03（1H,d,J＝3.7Hz）,7.64（1H,d,J
＝3.7Hz）,6.85（1H,m）,6.40（1H,m）,5.94（1H,6）,
4.68（2H,s）,3.39−3.34（4H,br）,1.84（4H,br）,1.6
7−1.64（2H,m）,1.61−1.57（2H,m） 実施例16 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2−４−オキサ
ジアゾール−３−イル］エチル ベンゾエート 1.0シ
ュウ酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体450mg（1.46mmo
l）から実施例６と同様にして標題化合物のフリー体580
mgを得た。このうち、541mg（1.31mmol）をシュウ酸11
2.5mg（1.25mmol）を用いて造塩して標題化合物384mgを
得た。
融点:121−123℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.96−7.90（3H,m）,7.60（1H,m）,7.52（2H,t,J＝7.9H
z）,7.32（1H,br）,4.65（2H,t,J＝6.1Hz）,4.25（2H,b
r）,3.26（2H,t,J＝6.1Hz）,2.92（4H,brs）,1.69（4H,
brs）,1.59（4H,brs） 実施例17 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル ４−メトキシベンゾエー
ト シュウ酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体307mg（1.0mmol）
と４−メトキシベンゾイルクロライド205mg（1.2mmol）
から、実施例６と同様にして標題化合物444mgを得た。
融点:131−132℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.91（1H,d）,7.88−7.86（2H,m）,7.31（1H,d）,7.04
−7.02（2H,m）,4.60（2H,t）,4.25（2H,br）,3.82（3
H,s）,3.24（2H,t）,2.92（4H,br）,1.69（4H,br）,1.5
9（4H,br） 実施例18 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル ４−フルオロベンゾエー
ト シュウ酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体307mg（1.0mmol）
と４−フルオロベンゾイルクロライド0.14ml（1.2mmo
l）から実施例６と同様に標題化合物438mgを得た。
融点:96−97℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.01−7.98（2H,m）,7.91（1H,d）,7.38−7.33（3H,
m）,4.64（2H,t）,4.28（2H,br）,3.26（2H,t）,2.94
（4H,br）,1.70（4H,br）,1.59（4H,br） 実施例19 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル ４−ニトロベンゾエート 実施例12の２）の化合物のフリー体307mg（1.0mmol）
と４−ニトロベンゾイルクロライドを用いて実施例６と
同様に標題化合物439mgを得た。
融点:67−69℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 8.40−8.10（4H,m）,7.72（1H,d,J＝3.7Hz）,6.96（1H,
d,J＝3.7Hz）,4.79（2H,t,J＝6.4Hz）,3.80（2H,s）,3.
27（2H,t,J＝6.4Hz）,2.70（4H,br）,1.64（8H,br） 実施例20 ２−［５−［５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル］エチル シクロヘキサンカルボキシレ
ート 実施例12の２）の化合物のフリー体307mg（1.0mmol）
とシクロヘキサンカルボニルクロリド0.16ml（1.2mmo
l）を用いて実施例６の場合と同様にして標題化合物409
mgを得た。
融点:41−42℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.72（1H,d）,6.95（1H,d）,4.48（2H,t）,3.88（2H,
s）,3.10（2H,t）,2.69（2H,t）,2.70−2.68（4H,m）,
2.29（1H,m）,1.90−1.86（2H,m）,1.75−1.61（10H,
m）,1.47−1.37（2H,m）,1.31−1.16（4H,m） 実施例21 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル アセテート 1.0フマル
酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体615mg（2.0mmol）
と無水酢酸0.38ml（4.0mmol）を用いて実施例６と同様
にして標題化合物330mgを得た。
融点:105−106℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.85（1H,d,J＝3.7Hz）,7.16（1H,d,J＝3.7Hz）,6.62
（2H,s）,4.38（2H,t,J＝6.1Hz）,3.93（2H,s）,3.09
（2H,t,J＝6.1Hz）,3.69−3.67（4H,m）,1.99（3H,s）,
1.61−1.59（8H,m） 実施例22 １−［５−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン アセトアミドオキシム570mg（7.70mmol）、エチル
５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ル−２−チエニル］カルボキシレート1.03g（3.85mmo
l）から実施例１の場合と同様にして標題化合物280mgを
得た。
融点:45−46℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.71（1H,d）,6.95（1H,d）,3.88（2H,s）,2.70−2.64
（4H,m）,2.43（3H,s）,1.64（8H,brs） 実施例23 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−ベンジルカルバメー
ト 1.0フマル酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体610mg（1.98mmo
l）とベンジルイソシアネート278mg（2.08mmol）から実
施例７と同様にして標題化合物のフリー体570mgを得
た。このうち、560mgをフマル酸141mgを用いて造塩して
標題化合物366mgを得た。
融点:138−139℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.84（1H,d,J＝3.7Hz）,7.72（1H,t）,7.30−7.16（5H,
m）,6.62（2H,s）,4.36（2H,t,J＝6.1Hz）,4.15（2H,d,
J＝6.1Hz）,3.93（2H,s）,3.07（2H,t,J＝6.1Hz）,2.68
−2.66（4H,m）,1.61−1.58（8H,m） 実施例24 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−エチルカルバメート
1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体330mg（1.07mmo
l）とエチルイソシアネート82mg（1.15mmol）を用いて
実施例７と同様にして標題化合物198mgを得た。
融点:112−113℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.92（1H,d）,7.33（1H,d）,7.12（1H,br）,4.31（2H,
t）,4.27（2H,br）,3.05（2H,t）,3.00−2.93（6H,m）,
1.70（4H,br）,1.59（4H,br）,0.98（3H,t） 実施例25 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−（２−クロロエチ
ル）カルバメート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
と２−クロロエチルイソシアネート0.15ml（1.65mmol）
から、実施例７と同様にして標題化合物437mgを得た。
融点:71−72℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.92（1H,d）,7.45（1H,t）,7.34（1H,d）,4.35（2H,
t）,4.29（2H,br）,3.56（2H,t）,3.29−3.24（2H,m）,
3.07（2H,t）,2.94（4H,br）,1.71（4H,br）,1.59（4H,
br） 実施例26 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−ブチルカルバメート
1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
とｎ−ブチルイソシアネート0.19ml（1.65mmol）から実
施例７と同様にして標題化合物573mgを得た。
融点:109−110℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.93（1H,d）,7.37（1H,d）,7.13（1H,t）,4.34−4.30
（4H,m）,3.06（2H,t）,2.99（4H,m）,2.94−2.91（2H,
m）,1.72（4H,br）,1.59（4H,br）,1.36−1.30（2H,
m）,1.26−1.20（2H,m）,0.86（3H,t） 実施例27 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３ピル］エチル Ｎ−tert−ブチルカルバメ
ート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
とｔ−ブチルイソシアネート0.19ml（1.65mmol）から実
施例７と同様にして標題化合物378mgを得た。
融点:140−141℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.92（1H,d）,7.34（1H,d）,6.90（1H,br）,4.29−4.27
（4H,m）,3.04（2H,t）,2.95（4h,br）,1.71（4H,br）,
1.59（4H,br）,1.18（9H,s） 実施例28 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−シクロヘキシルカル
バメート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmo
l）、シクロヘキシルイソシアネート0.25ml（1.95mmo
l）から実施例７と同様にして標題化合物363mgを得た。
融点:78−79℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.92（1H,d）,7.35（1H,d）,7.08（1H,d）,4.31（2H,
t）,3.38（1H,m）,3.21（1H,br）,3.05（2H,t）,2.96
（4H,br）,1.71（6H,br）,1.59（6H,br）,1.22−1.06
（6H,m） 実施例29 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−フェニルカルバメー
ト 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmo
l）、フェニルイソシアネート232mg（1.95mmol）から実
施例７と同様にして標題化合物515mgを得た。
融点:68−70℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.73（1H,d）,7.37−7.27（3H,m）,7.05（1H,m）,6.96
（1H,d）,6.66（1H,br）,4.60（2H,t）,3.88（2H,br）,
3.16（2H,t）,2.70−2.68（4H,m）,1.65（8H,m） 実施例30 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−（４−ニトロフェニ
ル）カルバメート 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
と４−ニトロフェニルイソシアネート320mg（1.95mmo
l）から実施例７と同様にして標題化合物604mgを得た。
融点:73−74℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.29−8.26（2H,m）,8.22−8.19（2H,m）,7.54（1H,
m）,6.96（1H,d）,4.79（2H,t）,3.88（2H,br）,3.28
（2H,t）,2.70−2.68（4H,m）,1.66−1.63（8H,m） 実施例31 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−（４−メトキシフェ
ニル）カルバメート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
と４−メトキシフェニルイソシアネート291mg（1.95mmo
l）から実施例７と同様にして標題化合物652mgを得た。
融点:83−84℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.45（1H,br）,7.93（1H,d）,7.36−7.33（3H,m）,6.86
−6.82（2H,m）,4.45（2H,t）,4.27（2H,br）,3.69（3
H,s）,3.15（2H,t）,2.93（4H,br）,1.70（4H,br）,1.5
9（4H,br） 実施例32 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−（４−フルオロフェ
ニル）カルバメート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
と４−フルオロフェニルイソシアネート267mg（1.95mmo
l）から実施例７と同様にして、標題化合物465mgを得
た。
融点:93−94℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.70（1H,br）,7.93（1H,d）,7.46−7.42（2H,m）,7.34
（1H,d）,7.10（2H,t）,4.47（2H,t）,4.30（2H,br）,
3.16（2H,t）,2.96−2.94（4H,m）,1.70（4H,br）,1.59
（4H,br） 実施例33 ２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル］エチル Ｎ−（２−ニトロフェニ
ル）カルバメート 1.0しゅう酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体462mg（1.5mmol）
と２−ニトロフェニルイソシアネート271mg（1.65mmo
l）から実施例７と同様にして標題化合物440mgを得た。
融点:88−89℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.87（1H,br）,7.96−7.93（2H,m）,7.69−7.61（2H,
m）,7.35−7.30（2H,m）,4.47（2H,t）,4.31（2H,br）,
2.96（2H,br）,1.71（4H,br）,1.59（1H,br） 実施例34 Ｎ−［２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル］エチル］フタルイミド 塩
酸塩 実施例12の２）の化合物のフリー体5.0g（16.27mmo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液100mlに室温でフタル
イミド3.59g（24.4mmol）、ジエチルアゾジカルボキシ
レート3.84ml（24.4mmol）、トリフェニルホスフィン6.
39g（24.4mmol）を加え、室温で10時間攪拌した。反応
溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（1:1）で溶出し、標題化合物のフリー体を含む混合
物8.9gを得た。この固型物を細かく粉砕した後、1N HC
lを加えて酸性とし、さらに酢酸エチルを加えて、１時
間攪拌した。析出した結晶をろ取して粗生成物5.344gを
得た。このうち、1.10gをアセトニトリルから再結晶し
て、標題化合物724mgを得た。
融点:181−182℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.13（1H,br）,7.94（1H,d）,7.90−7.83（4H,m）,7.6
3（1H,d）,6.66（2H,d）,3.97（2H,t）,3.36（4H,m）,
3.13（2H,t）,1.84（4H,m）,1.67−1.55（4H,m） 実施例35 １）Ｎα−シアノ−２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチルチオフェン−５−カルボキサミジン ２−シアノ−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチル］チオフェン7.5g（34.04mmol）の
メタノール溶液210mlにナトリウムメトキシド3.68g（6
8.08mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間攪
拌した。反応溶液に酢酸3.9ml（68.08mmol）、シアナミ
ド2.15g（51.06mmol）を加えて、さらに24時間室温で攪
拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣にクロロホル
ム−メタノール（20:1）を加え、水洗した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（50:1→10:1）で溶出し、標題化合
物2.62gを得た。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.02（1H,br）,8.49（1H,br）,7.84（1H,d）,7.01（1H,
d）,3.80（2H,s）,2.59（4H,br）,1.56（8H,brs） ２）１−［５−（３−アミノ−１、２、４−オキサジア
ゾール−５−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン １）で得た化合物2.62g（9.99mmol）をテトラヒドロ
フラン55ml、メタノール11mlに溶解し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩1.41g（19.98mmol）、トリエチルアミン4.23
ml（29.97mmol）を加え、21時間加熱還流した。反応溶
液を減圧下で濃縮して得られた残渣にクロロホルム−メ
タノール（10:1）を加え、水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（75:1）で溶出し、標題化合物2.58gを得た。
融点:135−136℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.68（1H,d）,7.09（1H,d）,6.35（2H,s）,3.87（2H,
s）,2.65−2.63（4H,brs）,1.58（8H,brs） 実施例36 １−［５−（４−アミノ−4H−１、２、４−トリアゾー
ル−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン ２−シアノ−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチル］チオフェン2.0g（9.08mmol）をN,
N−ジメチルホルムアミド13.5mlに溶解し、ヒドラジン
−水和物13.5mlを加え、５時間加熱還流した。室温まで
放冷した後、反応溶液に氷水にあけ、析出した結晶をろ
取し、水洗した後、減圧下70℃で一晩乾燥し、標題化合
物1.97gを得た。このうち、560mgを酢酸エチルより再結
晶して335mgを得た。
融点:104−105℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.44（1H,s）,7.72（1H,d）,7.00（1H,d）,6.34（2H,
s）,3.83（2H,s）,2.64−2.62（4H,m）,1.57（8H,brs） 実施例37 １）４−ベンジルイミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］
−1,2,4−トリアゾール 実施例36の化合物831mg（3.0mmol）のメタノール溶液
10mlにベンズアルデヒド0.31ml（3.0mmol）を加え、室
温で４時間攪拌した。反応溶液に氷冷下でNaBH（OAc）3
827mg（3.9mmol）と酢酸0.35mlを加え、さらに室温で９
日間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（25:1）で溶出し、標題
化合物600mgを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 8.63（2H,d）,7.95（2H,d）,7.84（1H,d）,7.61−7.53
（3H,m）,6.95（1H,d）,3.89（2H,s）,2.71−2.69（4H,
m）,1.68−1.62（8H,m） ２）１−［５−（４−ベンジルアミノ−4H−１、２、４
−トリアゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン １）で得られた化合物354mg（0.969mmol）のエタノー
ル溶液20mlに氷冷下水素化ほう素ナトリウム58mg（1.5m
mol）を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を濃縮
した後、残渣にクロロホルム、アンモニア水を加え、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（100:
10:1）で溶出して標題化合物353mgを得た。
融点:79−81℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.61（1H,s）,7.67（1H,d）,7.37−7.27（5H,m）,7.19
（1H,t）,6.99（1H,d）,4.22（2H,d）,3.84（2H,s）,2,
65−2.62（4H,m）,1.59（8H,brs） 実施例38 １）２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チルチオフェン−５−カルボン酸アミジノヒドラジド ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド11.0g（43.4m
mol）にＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩6.07g（21.7mm
ol）、1N NaOH43.5ml（43.5mmol）を加え、反応混合物
が均一な溶液になるまでメタノールを加えた後（約130m
l）、室温で10日間攪拌した。不溶物をろ去した後、溶
媒を濃縮して得られた残渣を直接シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−ア
ンモニア水（40:10:1）で溶出し、標題化合物7.32gを得
た。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 10.37（1H,br）,7.13（1H,d）,6.76（1H,d）,6.73（4H,
br）,3.71（2H,s）,2.59−2.57（4H,m）,1.56（8H,br
s） ２）１−［５−（５−アミノ−1H−１、２、４−トリア
ゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン １）で得た化合物7.32g（24.8mmol）のエタノール溶
液80mlを８日間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水（100:10:1→40:10:
1）で溶出し、標題化合物5.98gを得た。このうちの1.5g
をアセトニトリル25mlより再結晶して1.26gを得た。
融点:160−161℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.95（1H,brs）,7.20（1H,brs）,6.86（1H,brs）,6.04
（2H,brs）,3.76（2H,s）,2.61−2.59（4H,m）,1.56（8
H,brs） 実施例39 ５−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−1H−1,2,4−トリアゾール−１−カルボキサミド 実施例38の化合物690mg（2.49mmol）のN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液75mlにベンジルイソシアネート331mg
（2.49mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5mlを加
え、室温で２時間で攪拌した。反応溶液を濃縮して得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（75:1）で溶出し、標題化合物1.07g
を得た。これに適量のジエチルエーテルを加え結晶化さ
せ、酢酸エチル−ｎヘキサンより再結晶して目的物564m
gを得た。
融点:130−131℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.45（1H,d,J＝3.7Hz）,7.40−7.31（5H,m）,7.24（1H,
t）,6.84（1H,d,J＝3.7Hz）,6.27（2H,brs）,4.57（2H,
d,J＝6.1Hz）,3.83（2H,s）,2.68−2.66（4H,m）,1.65
−1.60（8H,m） 実施例40 １）エチル−N1−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］−２−チエノイル］−N2−オキ
サミドラゾネート カルボエトキシ−Ｓ−メチルチオホルムイミジウム
テトラフルオロボレート（30.86mmol）と２−（ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチルチオフェン−
５−カルボン酸ヒドラジド6.33g（25.0mmol）の無水ジ
クロロメタン溶液150mlにトリエチルアミン74ml（52.5m
mol）を加え、36時間加熱還流した。反応溶液を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、標題化合物5.70gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 11.45（1H,br）,8.10（1H,d）,6.94（1H,d）,6.12（2H,
br）,4.38（2H,m）,3.87（2H,s）,2.66（4H,m）,1.62
（8H,br）,1.45（3H,t） ２）エチル３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−
トリアゾール−５−カルボキシレート １）で得た化合物352mg（1.0mmol）を酢酸5mlに溶解
し、３時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して
得られた残渣にアンモニア水、クロロホルムを加え、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、標題化合物248mgを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.51（1H,d）,6.85（1H,d）,4.45−4.29（2H,m）,3.96
（2H,brs）,2.81（4H,br）,1.61（8H,br）,1.33（3H,
t） MS（FAB,Pos,m/z） 335（M+ ＋１） 実施例41 ５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−メタノール リチウムアルミニウムヒドリド85.4mg（2.25mmol）の
無水テトラヒドロフラン懸濁液5mlに氷例下で、実施例4
0の化合物502mg（1.5mmol）の無水テトラヒドロフラン
溶液20mlを滴下し、同温度で４時間攪拌した。反応混合
物に硫酸ナトリウム・10水和物を加え、不溶物をろ去し
た後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（10:1）で溶出し、標題化合物312mgを得た。
融点:159−161℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 13.89（1H,br）,7.37（1H,d）,6.93（1H,d）,5.62（1H,
br）,4.57（2H,d）,3.81（2H,s）,2.63−2.60（4H,m）,
1.57（8H,brs） 実施例42 １−［５−（５−メチル−1H−１、２、４−トリアゾー
ル−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン ２塩酸塩 ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド1.01g（4.0mm
ol）のエタノール溶液5mlにトリエチルアミン2.8ml（20
mmol）、エチルアセトイミデート塩酸塩2.48g（20mmo
l）を加え、室温で21時間攪拌した。この溶液に塩化ア
ンモニウム1.2gを加え、80℃で４時間攪拌した。反応溶
液を濃縮して得られた残渣に28％アンモニア水、クロロ
ホルムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（80:1）で溶出して標題化合物のフリー体814mg
を得た。これを4NHCl/酢酸エチルを用いて造塩し標題化
合物593mgを得た。
融点:161−163℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.06（1H,br）,7.59（1H,d）,7.45（1H,d）,4.56−4.5
5（2H,d）,3.38−3.33（2H,m）,3.10−3.02（2H,m）,2.
39（3H,s）,1.85−1.83（4H,m）,1.68−1.63（2H,m）,
1.60−1.54（2H,m） 実施例43 １−［５−（５−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−
２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド5.43g（21.43
mmol）のエタノール溶液250mlにブロモシアン2.5g（23.
57mmol）を加え、室温で２時間攪拌した後、さらに50℃
で７時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られ
た残渣に飽和重曹水、クロロホルムを加え、有機層を分
取した後、飽和食塩水で洗浄、次いで、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸
エチルより再結晶して標題化合物2.43gを得た。
融点:232−234℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.33（1H,d）,7.23（2H,s）,7.00（1H,d）,3.83（2H,
s）,2.63−2.61（4H,m）,1.57（8H,brs） 実施例44 １−ベンジル−３−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,
3,4−オキサジアゾール−２−イル］ウレア 実施例43の化合物278mg（1.0mmol）のピリジン溶液20
mlにイソシアン酸ベンジル0.14ml（1.1mmol）を加え、
室温で24時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（50:1）で溶出し、標題
化合物406mgを得た。
融点:184−185℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 10.96（1H,br）7.97（1H,t）,7.48（1H,d,J＝3.7Hz）,
7.37−7.24（5H,m）,7.07（1H,d,J＝3.7Hz）,4.41（2H,
d,J＝5.7Hz）,3.86（2H,s）,2.64（4H,brs）,1.58（8H,
brs） 実施例45 １）４−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］−１−ベンジルチオセ
ミカルバジド ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド1.5g（5.92mm
ol）のエタノール溶液15mlにベンジルイソチオシアネー
ト928mg（6.22mmol）のエタノール溶液5mlを滴下し、室
温で２時間攪拌後、さらに１時間加熱還流した。反応溶
液を氷水で冷却し、析出してきた結晶をろ取し、冷エタ
ノールでよく洗浄後、減圧下で乾燥して標題化合物2.19
gを得た。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.06（1H,t）,7.94（1H,d）,7.32−7.22（6H,m）,45.23
（2H,s）,4.26−4.22（4H,m）,2.92（4H,brs）,1.70（4
H,brs）,1.59（4H,brs） ２）１−［５−（５−アミノ−１、３、４−チアジアゾ
ール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン １）で得た化合物860mg（2.0mmol）に氷冷下、濃流酸
6mlを加え、そのまま１時間攪拌した後さらに室温で３
時間攪拌した。反応溶液を氷にあけ、５規定水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より再結晶して標題化合物482mgを得た。
融点:156−157℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.17（1H,d,J＝3.9Hz）,6.83（1H,d,J＝3.9Hz）,5.44
（2H,brs）,3.83（2H,s）,2.69−2.66（4H,m）,1.65−
1.62（8H,m） 実施例46 １−ベンジル−３−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,
3,4−チアジアゾール−２−イル］ウレア 実施例45の２）の化合物342mg（1.16mmol）のN,N−ジ
メチルホルムアミド溶液25mlにベンジルイソシアネート
132mg（1.16mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液5m
lを滴下し、室温で22時間攪拌した。反応溶液を減圧下
で濃縮して得られた残渣にクロロホルム、水を加え、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（40:1〜2
5:1）で溶出し、標題化合物399mgを得た。
融点:232−233℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.13（1H,br）,7.41（1H,d,J＝3.7Hz）,7.36−7.25（5
H,m）,7.16（1H,brs）,6.98（1H,d,J＝3.7Hz）,4.37（2
H,d,J＝6.1Hz）,3.82（2H,s）,2.64−2.62（4H,m）,1.5
8（8H,br） 実施例47 Ｎ−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,3,4−チアジア
ゾール−２−イル］ベンズアミド 実施例45の２）の化合物350mg（1.19mmol）、トリエ
チルアミン0.33ml（2.38mmol）、塩化ベンゾイル0.18mg
（1.55mmol）、４−N,N−ジメチルアミノピリジン触媒
量を用いて、実施例10と同様にして、標題化合物396mg
を得た。
融点:219−221℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 13.04（1H,br）,8.14（2H,d）,7.66（1H,d）,7.59−7.5
6（3H,m）,7.04（1H,d）,3.88（2H,s）,2.68−2.66（4
H,m）,1.60（8H,m） 実施例48 １−［５−（５−ベンジルアミノ−１、３、４−チアジ
アゾール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン 実施例45の２）の化合物1.08g（3.67mmol）の1,2−ジ
クロロエタン溶液100mlにベンズアルデヒド0.37ml（3.6
7mmol）を滴下し、室温で90分攪拌したのち、NaBH（OA
c）31.02g（7.34mmol）、酢酸0.42ml（7.34mmol）を加
え、室温でさらに51時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物
270mgを得た。
融点:165−166℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.40（1H,t）,7.38−7.26（5H,m）,7.22（1H,d,J＝3.7H
z）,6.93（1H,d,J＝3.7Hz）,4.52（2H,d,J＝5.5Hz）,3.
79（2H,s）,2.62−2.60（4H,m）,1.57（8H,br） 実施例49 １−［５−（５−エチルアミノ−１、３、４−チアジア
ゾール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド760mg（3.0mm
ol）とイソチオシアン酸エチル288mg（3.3mmol）から実
施例45と同様にして標題化合物820mgを得た。
融点:112−114℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.88（1H,t）,7.22（1H,d）,6.93（1H,d）,3.80（2H,
s）,3.34−3.29（2H,s）,2.63−2.61（4H,m）,1.57（8
H,br）,1.20（3H,t） 実施例50 １−エチル−３−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,3,
4−チアジアゾール−２−イル］ウレア 実施例45の２）の化合物200mg（0.68mmol）とイソシ
アン酸エチル51mg（0.72mmol）から実施例46と同様にし
て標題化合物220mgを得た。
融点:203−204℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 10.99（1H,brs）,7.41（1H,d,J＝3.7Hz）,6.98（1H,d,J
＝3.7Hz）,6.62（1H,brs）,3.82（2H,s）,3.21−3.15
（2H,m）,2.64−2.62（4H,m）,1.58（8H,brs）,1.08（3
H,t,J＝6.7Hz） 実施例51 Ｎ−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,3,4−チアジア
ゾール−２−イル］アセトアミド 実施例45の２）の化合物350mg（1.19mmol）と無水酢
酸0.15mlから実施例47と同様にして標題化合物380mgを
得た。
融点:248−249℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 12.61（1H,br）,7.52（1H,d,J＝3.7Hz）,7.0（1H,d,J＝
3.7Hz）,3.83（2H,s）,3.64−3.62（4H,m）,2.21（3H,
s）,1.58（8H,brs） 実施例52 １）５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）
メチル］−チオフェン−５−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
カルボキサミド ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸塩酸塩8.0g（29.0mmol）
をテトラヒドロフラン300mlに懸濁し、室温でトリエチ
ルアミン10.1ml（72.5mmol）ヒドロキシベンズトリアゾ
ール4.12g（30.46mmol）、WSCD・HC18.34g（43.5mmol）
を加え１時間攪拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩3.51g（36.0mmol）、トリエチルアミン8.36m
l（60.0mmol）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に酢酸
エチル、水を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（80:1）で溶出し、標題化合物7.51gを得
た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.63（8H,brs）,2.68（4H,m）,3.35（3H,s）,3.84（3H,
s）,3.85（2H,s）,6.89（1H,d,J＝3.7Hz）,7.80（1H,d,
J＝3.7Hz） ２）２−アセチル−５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］チオフェン １）で得た化合物9.51g（33.68mmol）の無水テトラヒ
ドロフラン溶液70mlにアルゴン気流下０℃でメチルリチ
ウム（1.04M Solution diethylether）39.0ml（40.4m
mol）を滴下し、同温で30分間、室温で３時間攪拌し
た。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（80:1）で溶
出し、標題化合物7.10gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 7.55（1H,d）,6.91（1H,d）,3.83（2H,d）,2.67−2.55
（4H,m）,2.52（3H,s）,1.62（8H,br） ３）（Ｅ）−Ｎ−［１−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］エチリ
デン］−4H−1,2,4−トリアゾール−４−アミン ２）で得た化合物1.19g（5.0mmol）のトルエン溶液50
mlに４−アミノ−1,2,4−トリアゾール1.93g（22.95mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸触媒量を加え、ディーン
・スターク管を装着し、一週間加熱還流した。反応溶液
を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標題
化合物1.28gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 8.21（2H,s）,7.48（1H,d,J＝4.0Hz）,7.94（1H,d,J＝
4.0Hz）,3.85（2H,s）,2.69−2.65（4H,m）,2.35（3H,
s）,1.64（8H,br） ４）（E,E）−Ｎ−［３−ジメチルアミノ−１−［５−
［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］
−２−チエニル］−２−プロピリデン−4H−1,2,4−ト
リアゾール−４−アミン ３）で得た化合物1.23g（4.05mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液50mlにtert−ブトキシビス（ジメチルアミ
ン）メタン（Bradereck's reagent）2.76ml（13.38mmo
l）を滴下し、アルゴン雰囲気下、室温で48時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下で濃縮して標題化合物1.38gを得
た。1H−NMR（δppm inCDCl3） 8.23（2H,s）,7.3−6.90（3H,m）,4.74（1H,d）,3.86
（2H,s）,2.89（6H,s）,2.70−2.64（4H,m）,1.63（8H,
br） ５）６−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ｂ］ピリダジン ４）で得た化合物717mg（2.0mmol）を酢酸20mlに溶解
し、４時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して
得られた残渣に飽和重曹水、クロロホルムを加え、有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸セグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−トルエン
（2:1）で溶出して標題化合物690mgを得た。これを酢酸
エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して、174mg
を得た。
融点:101−102℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 9.06（1H,s）,8.09（1H,d）,7.54（1H,d）,7.49（1H,
d）,6.96（1H,d）,3.88（2H,s）,2.73−2.70（4H,m）,
1.68−1.59（8H,m） 実施例53 １）N,N−ジメチル−Ｎ′−［５−［（ヘキサヒドロ−1
H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
ホルムアミジン ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チル］チオフェン−２−カルボキサミド3.72g（15.65mm
ol）をN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.4ml（25.6m
mol）を加え、80℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧
下で濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て標題化合物3.82gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 8.58（1H,s）,7.73（1H,d）,6.88（1H,d）,3.85（2H,
s）,3.19（6H,s）2.71−2.62（4H,m）,1.62（8H,brs） ２）１−［５−（１、２、４−オキサジアゾール−５−
イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン 1.
0しゅう酸塩 １）で得た化合物1.91g（7.25mmol）のメタノール溶
液20mlにピリジン0.9ml（11.0mmol）、ヒドロキシルア
ミンｏ−スルホン酸1.64g（14.5mmol）を加え、室温で
一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残
渣に水冷下、10％K2CO3水溶液を加え、クロロホルムで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（100:1〜80:1）で溶出し、標題
化合物のフリー体42mgを得た。フリー体40mgをメタノー
ル5ml、クロロホルム2mlに溶解し、しゅう酸13mgのメタ
ノール溶液を加え、減圧下濃縮して得られた残渣をメタ
ノール、ジエチルエーテルより結晶化して標題化合物33
mgを得た。
融点:131−132℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.48（1H,br）,7.37（1H,d）,7.19（1H,d）,4.51（2H,
s）,3.14（1H,br）,3.10（1H,br）,1.80（2H,m）,1.60
（4H,m） 実施例54 １−［５−（1H−１、２、４−トリアゾール−３−イ
ル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン 実施例53の１）で得た化合物440mg（1.5mmol）の酢酸
溶液3.5mlにヒドラジン−水和物0.15ml（3.0mmol）を滴
下し、室温で120時間、次いで80℃で４時間攪拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣に28％アンモ
ニア水、クロロホルムを加え、有機層を分取し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得
られた残渣（333mg）を酢酸エチルより再結晶して標題
化合物99mgを得た。
融点:129−130℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.11（1H,s）,7.42（1H,d）,6.95（1H,d）,3.80（2H,
s）,2.63−2.61（4H,m）,1.57（8H,brs） 実施例55 １）５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）
メチル］−２−チオフェンアミドキシム ２−シアノ−［５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−
１−イル）メチル］チオフェン70gのエタノール溶液500
mlにヒドロキシルアミン塩酸塩19gを加え80℃に加熱し
５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水500mlを
加えクロロホルム300mlで３回抽出した。有機層を合せ
て飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
減圧濃縮した残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して標題化合物51gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.61（8H,s）,2.50−2.80（4H,m）,3.82（2H,s）,4.56
（2H,br）,6.82（1H,d）,7.10（1H,d）,7.27（1H,br） ２）エチル３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オキ
サジアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩 実施例55の１）の化合物831mgのクロロホルム溶液20m
lに氷冷下トリエチルアミン0.5ml、クロログリオキシル
酸エチルエステル0.4mlを加えた後40℃に加温して３時
間攪拌した。反応液に飽和重曹水50mlを加え分液し、有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製後、4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え析出した結晶を
ろ過して標題化合物370mgを得た。
融点:178−179℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.37（3H,t）,1.50−1.90（8H,m）,3.05−3.20（2H,
m）,3.35−3.50（2H,m）,4.46（2H,q）,4.67（2H,d）,
7.53（1H,d）,7.91（1H,d）,10.05（1H,br） 実施例56 １）１−［５−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−
テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン 実施例55の１）の化合物2.1gのテトラヒドロフラン溶
液50mlに水素化ナトリウム220mgを加え室温で１時間攪
拌した後、エチル２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
アセテート1.8gを加え60℃に加熱し３時間攪拌した。反
応液に飽和食塩水200mlを加え酢酸エチル100mlで３回抽
出後有機層を合せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、標題化合物1.1gを得
た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 0.03（6H,s）,0.78（9H,s）,1.04−1.60（8H,m）,2.40
−2.60（4H,m）,3.70（2H,s）,4.78（2H,s）,6.75（1H,
d）,7.46（1H,d） ２）１−［５−（５−ヒドロキシメチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン塩酸塩 １−［５−［（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−
テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン1.1gのテトラヒド
ロフラン溶液10mlに1.0Nテトラブチルアンモニウムフル
オリド−テトラヒドロフラン溶液4.0mlを加え室温で２
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製後4N塩酸−酢酸エチ
ル溶液を加え析出した結晶をろ過して標題化合物680mg
を得た。
融点:171−172℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.75（4H,m）,1.75−1.90（4H,s）,3.00−3.20
（2H,m）,3.30−3.45（2H,m）,4.63（2H,d）,4.79（2H,
s）,6.11（1H,br）,7.55（1H,d）,7.79（1H,d）,10.74
（1H,br） 実施例57 １）１−［５−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−テ
ニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン ５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ル−２−チオフェンアミドキシム1.7g、Ｎ−−ブトキシ
カルボニルグリシンエチルエステル2.0gを用い、実施例
56の１）と同様の方法により標題化合物1.1gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.47（9H,s）,1.63（8H,br）,2.50−2.80（4H,m）,3.86
（2H,d）,4.58（2H,d）,5.20（1H,br）,6.91（1H,d）,
7.61（1H,d） ２）１−［５−（５−アミノメチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン２塩酸塩1/2水和物 １−［５−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）−２−
テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン1.1gを4N塩酸−1,
4−ジオキサン溶液30mlに溶解し室温で30分間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し
て標題化合物966mgを得た。
融点:203−204℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.75（4H,br）,1.85（4H,s）,3.00−3.20（2H,b
r）,3.30−3.50（2H,br）,4.58（2H,s）,4.63（2H,s）,
7.58（1H,d）,7.81（1H,d）,8.94（3H,br）,11.22（1H,
br） 実施例58 エチル２−［３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4−オ
キサゾール−５−イル］アセテート塩酸塩 ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チル］−チオフェン−２−アミドキシム2.0gのトルエン
溶液100mlにマロン酸ジエチル3.6gを加え100℃に加熱し
一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、4N塩酸−酢酸エチ
ル溶液を加え生じた沈殿をエタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶して標題化合物1.6gを得た。（収率53％） 融点:122−123℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.22（3H,t）,1.50−1.70（4H,m）,1.75−1.90（4H,
m）,3.00−3.15（2H,m）,3.30−3.45（2H,m）,4.17（2
H,q）,4.37（2H,s）4.65（2H,d）,7.53（1H,d）,7.81
（1H,d）,10.34（1H,br） 実施例59 １−［５−（５−ヒドロキシエチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン塩酸塩 フリー塩基のエチル２−［３−［５−［（ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−1,2,4−オキサゾール−５−イル］アセテート1.5
gのTHF溶液40mlに氷冷下水素化ほう素ナトリウム650mg
を加え攪拌しながらメタノール27mlを約１時間かけて加
えた後更に１時間攪拌した。反応液が氷冷のまま1N塩酸
を発泡しなくなるまで加えた後、飽和重曹水100mlを加
えクロロホルム50mlで３回抽出した。有機層を合せ、飽
和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製後4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え析出し
た結晶をろ過し、エタノール−酢酸エチルで再結晶して
標題化合物725mgを得た。
融点:186−187℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.70（4H,m）,1.75−1.90（4H,m）,3.00−3.20
（4H,m）,3.30−3.40（2H,m）,3.85（2H,t）,4.65（2H,
d）,7.51（1H,d）,7.78（1H,d）,10.27（1H,br） 実施例60 １）１−［５−（５−ｔブトキシカルボニルアミノエチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−テニ
ル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン２塩酸塩 ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チル］−２−チオフェンアミドキシム2.9g、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−β−アラニンメチルエステル2.0gを
用い、実施例56と同様の方法で標題化合物1.2gを得た。1 H−NMR（δppm inCDCl3） 1.44（9H,s）,1.63（8H,s）,2.55−2.80（4H,m）,3.11
（2H,t）,3.60（2H,t）,3.86（2H,s）,5.15（1H,br）,
6.91（1H,d）,7.61（1H,d） ２）１−［５−（５−アミノエチル−1,2−４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン １−［５−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−テニ
ル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン1.1gを用い、実施例57
の２）と同様の方法により脱保護して標題化合物1.1gを
得た。
融点:210−211℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−1.75（4H,m）,1.84（4H,s）,2.40−2.60（2H,
t）,3.10−3.20（2H,t）,3.40−3.50（4H,m）,4.63（2
H,d）,7.56（1H,d）,7.80（1H,d）,8.15（3H,br）,11.0
0（1H,br） 実施例61 １）５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）
メチル］−２−チオフェンカルボチオアミド １−（５−シアノ−２−テニル）ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン4.6gのピリジン溶液50mlにトリエチルアミン3m
lを加え室温で攪拌しながら硫化水素ガスを少量ずつ２
時間ふき込んだ。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹
水50mlを加えクロロホルム50mlで３回抽出した。有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して標題化合物4.3gを得た。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.56（8H,s）,2.45−2.75（4H,m）,3.74（2H,s）,6.94
（1H,d）,7.54（1H,d）,9.30（1H,br）,9.47（1H,br） ２）１−［５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−
２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン２塩酸塩 ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メ
チル］−２−チオフェンカルボチオアミド2.0gのエタノ
ール溶液30mlにクロロアセトン730mgを加え80℃に加熱
し一晩攪拌した。反応液を氷冷し、pH＝１になるまで塩
酸を滴下した後減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルで再
結晶して標題化合物1.6gを得た。
融点:187−190℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.50−2.00（8H,m）,2.38（2H,s）,3.00−3.20（2H,
m）,3.35−3.45（2H,m）,4.54（2H,s）,7.32（1H,s）,
7.46（1H,d）,7.58（1H,d）,7.70（1H,br）,11.36（1H,
br） 実施例62 １）２−［５−フタルイミドメチル−２−チエニル］イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン ５−ブロモアセチル−２−（フタルイミドメチル）チ
オフェン（0.80g）、２−アミノピリジン（0.23g）を無
水エタノール（50ml）に溶解し、６時間加熱還流した。
生じた結晶を濾取して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝100:1）にて精製
することにより、標題化合物0.38gを得た。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.48（1H,d）,8.24（1H,s）,7.90（4H,s）,6.79−7.56
（5H,m）,4.95（2H,s） ２）２−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］イミダゾ［1,2−ａ］
ピリジン塩酸塩 ２−［５−フタルイミドメチル−２−チエニル］イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン（0.38g）、抱水ヒドラジン
（0.058g）をメタノール（10ml）とクロロフォルム（5m
l）の混合溶液に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液
を濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝4:1）で精
製することにより、アミノメチルチオフェン中間体0.14
gを得た。この中間体（0.14g）と、１、６−ジブロモヘ
キサン（0.16g）、炭酸カリウム（0.19g）、ヨウ化カリ
（0.05g）をｎ−ブタノール（10ml）に加え、６時間加
熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝10:1）で精製し、エーテル中、4N塩酸−酢酸エ
チル溶液によって造塩することにより、標題化合物0.06
1gを得た。
融点:214−216℃ MS（FAB,Pos,m/z） 312（M+ ＋１） 実施例63 １）２−［５−フタルイミドメチル−２−チエニル］イ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリミジン ２−アミノピリミジンを用い、実施例62の１）と同様
にして、標題化合物を合成した。1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.91（1H,dd）,8.50（1H,dd）,8.22（1H,s）,7.90（4H,
d）,7.44（1H,d）,7.00−7.13（2H,m）,4.97（2H,s） ２）２−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル］−２−チエニル］イミダゾ［1,2−ａ］
ピリミジン・フマル酸塩 ２−［５−フタルイミドメチル−２−チエニル］イミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリミジンを出発原料とし、フマル酸
を用いて造塩することにより、実施例62の２）と同様に
して、標題化合物を合成した。
融点:188−191℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.92（1H,dd）,8.51（1H,dd）,8.21（1H,s）,7.43（1H,
d）,7.05（1H,dd）,6.99（1H,d）,6.59（2H,s）,3.88
（2H,s）,2.50（4H,brd）,1.59−1.66（8H,br） 実施例64 エチル４−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］ベンゾエート ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロ
リド2.5gの無水テトラヒドロフラン懸濁液100mlに氷冷
下（1N）水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶
液3.8mlを加え、10分間攪拌した後、４−ヨード安息香
酸エチル4.3gを加え、−78℃にて１−（２−チエニル）
ヘキサヒドロ−１−アゼピン3.0g、無水テトラヒドロフ
ラン60ml、（1,6N）ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液
9.6ml、（1N）ジンク クロリドエーテル溶液5.4mlより
調製した液をカニューレを用い、アルゴンガス圧を用い
て注入後、室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過
し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に飽和重曹水100mlを
加え、クロロホルム100mlで３回抽出した。有機層を合
せて飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製後4N 塩酸−酢酸エチルを
加え析出した結晶を濾過して標題化合物290mg（４％）
を得た。
融点:194−197℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 1.34（3H,t）,1.55−1.90（8H,m）3.10−3.20（2H,m）,
3.30−3.50（2H,m）,4.33（2H,q）,4.62（2H,d）,7.92
（1H,d）,7.70（1H,d）,7.82（2H,d）,8.01（2H,d）,9.
85（1H,br） 実施例65 ３−アミノ−５−［５−［（ピロリジン−１−イル）メ
チル］−２−チエニル］−1H−１、２、４−トリアゾー
ル ２−（１−ピロリジニル）メチルチオフェン−５−カ
ルボン酸ヒドラジド 1.8g（7.99mmol）から実施例38と
同様にして標題化合物580mgを得た。
融点:180−181℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.96（1H、brs）、7.21（1H、brs）、6.87（1H、br
s）、6.05（2H、brs）、3.70（2H、ｓ）、2.51−2.48
（4H、ｍ）、1.73−1.66（4H、ｍ） 実施例66 １−［５−（５−アミノ−1H−１、２、４−トリアゾー
ル−３−イル）−３−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン ４−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド3.32g（13.1m
mol）から実施例38と同様にして標題化合物2.03gを得
た。
融点:167−168℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 12.02（1H、br）、7.33（1H、ｓ）、7.18（1H、ｓ）、
6.03（2H、br）、3.56（2H、ｓ）、2.56−2.51（4H、
ｍ）、1.55（8H、ｓ） 実施例67 １−［２−［５−（５−アミノ−1H−１、２、４−トリ
アゾール−３−イル）−２−チエニル］エチル］ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン ５−［２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）エチル］チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド3.
70g（13.84mmol）から実施例38と同様にして標題化合物
2.39gを得た。
融点:109−110℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 11.94（1H、br）、7.18（1H、ｓ）、6.79（1H、ｓ）、
6.00（2H、br）、2.90−2.86（2H、ｍ）、2.70−2.62
（6H、ｍ）、1.59−1.56（8H、ｍ） 実施例68 ３−アミノ−５−［５−（1H−イミダゾール−１−イル
メチル）−２−チエニル］1H−１、２、４−トリアゾー
ル ２−（1H−イミダゾール−１−イル）メチルチオフェ
ン−５−カルボン酸ヒドラジド360mg（1.36mmol）から
実施例38と同様にして標題化合物177mgを得た。
融点:178−180℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 12.03（1H、brs）、7.75（1H、brs）、7.24（1H、
ｄ）、7.22（1H、brs）、7.03（1H、ｄ）、6.91（1H、b
rs）、6.09（2H、brs）、5.38（2H、brs） 実施例69 ２−アミノ−５−［５−（1H−イミダゾール−１−イル
メチル）−２−チエニル］１、３、４−オキサジアゾー
ル 消化水素酸塩 ２−（1H−イミダゾール−１−イル）メチルチオフェ
ン−５−カルボン酸ヒドラジド1.11g（5.0mmol）から実
施例43と同様にして標題化合物866mgを得た。
融点:261−262℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.28（1H、ｓ）、7.86（1H、ｓ）、7.71（1H、ｓ）、7.
43（1H、ｓ）、7.37−7.34（3H、ｍ）、5.77（2H、br
s） 実施例70 Ｎ−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル］−２−チエニル］−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル］ベンズアミド 塩酸塩 実施例43の化合物278mg（1.0mmol）のピリジン溶液15
mlにベンゾイルクロライド1.8ml（15.0mmol）を加え、8
0℃で10日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得
られた残さにクロロホルムを加え、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた
粗結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルより再結
晶して標題化合物241mgを得た。
融点:182−184℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 12.23（1H、br）、10.96（1H、br）、8.04（2H、ｄ）、
7.75（1H、ｄ）、7.68（1H、ｔ）、7.61−7.54（3H、
ｍ）、4.65（2H、ｓ）、3.45−3.43（2H、br）、3.10
（2H、br）、1.85（4H、brs）、1.65（4H、br） 実施例71 １−［５−（５−ベンジルアミノ−１、３、４−オキサ
ジアゾール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド253mg（1.0mm
ol）のアセトニトリル溶液25mlにベンジルイソシアネー
ト0.13ml（1.05mmol）を加え、室温で40時間攪拌した
後、１、２−ジブロモ−１、１、２、２−テトラクロロ
エタン718mg（2.2mmol）、トリエチルアミン1.22ml、ト
リフェニルホスフィン1.16gを加え、室温で９時間攪拌
した。反応溶液を濃縮して得られた残さにクロロホルム
を加えて水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して標題化合物のフリー体122mgを得
た。このうち117mgをシュウ酸27mgで造塩して標題化合
物122mgを得た。
融点:104−105℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.42（1H、ｔ）、7.45（1H、ｄ）、7.387.26（7H、
ｍ）、4.43（2H、ｄ）、4.32（2H、br）、3.00（4H、br
s）、1.72（4H、brs）、1.59（4H、brs） 実施例72 １−［５−（５−ヒドロキシ−１、３、４−オキサジア
ゾール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド760mg（3.0mm
ol）をテトラヒドロフラン30ml、N,N−ジメチルホルム
アミド3mlに溶解し、１、１′−カルボニルジイミダゾ
ール583mg（3.6mmol）、トリエチルアミン0.84ml（6.0m
mol）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し
て得られた残さにクロロホルムを加えて水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題
化合物793mgを得た。
融点:117−119℃1 H−NMR（δppm inCDCl3） 8.84（1H、br）、7.44（1H、ｄ）、6.91（1H、ｄ）、3.
89（2H、brs）、2.74−2.71（4H、ｍ）、1.74−1.58（8
H、ｍ） 実施例73 １−［５−［５−（２−ピリジル）−１、３、４−オキ
サジアゾール−２−イル］−２−テニル］ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン シュウ酸塩 ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド1010mg（4.0m
mol）のジクロロメタン溶液50mlにピリジン8ml、ピコリ
ン酸クロライド塩酸塩1.28gを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応溶液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、トルエン50mlで４回共沸して結晶1.
5gを得た。このうち268mg（0.75mmol）のジクロロメタ
ン溶液30mlにトリエチルアミン0.23ml、２−クロロ−
１、３−ジメチルイミダゾリウムクロライド140mg（0.8
3mmol）を氷冷下加え、室温で４日間攪拌した。反応溶
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物のフリー体87mgを得た。こ
のうち75mgをシュウ酸19mgで造塩して標準化合物76mgを
得た。
融点:217−218℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.80（1H、ｄ）、8.25（1H、ｄ）、8.08（1H、ｍ）、7.
86（1H、ｄ）、7.66（1H、ｍ）、7.33（1H、brs）、4.2
9（2H、brs）、1.72（4H、brs）、1.61（4H、brs） 実施例74 １−［５−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾー
ル−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン シュウ酸塩 ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド507mg（2.0mm
ol）と無水酢酸0.23ml（2.4mmol）を用いて実施例73と
同様にして標題化合物81mgを得た。
融点:91−92℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.68（1H、ｄ）、7.28（1H、ｄ）、4.28（2H、ｓ）、2.
56（3H、ｓ）、1.71（4H、brs）、1.59（6H、brs） 実施例75 １−［５−（５−フェニル−１、３、４−オキサジアゾ
ール−２−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン ２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド507mg（2.0mm
ol）のピリジン溶液7mlにメチルベンゾイミデート塩酸
塩687mg（4.0mmol）を加え、４時間加熱還流した。反応
溶液を濃縮して得られた残さにクロロホルムを加えて水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物110mgを得た。
融点:95−97℃1 H−NMR（δppm in CDCl3） 8.13−8.10（2H、ｍ）、7.68（1H、ｄ）、7.56−7.50
（4H、ｍ）、3.89（2H、ｓ）、2.72−2.70（4H、ｍ）、
1.73−1.60（8H、ｍ） 実施例76 Ｎ−ベンジル−５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,
4−トリアゾール−３−カルボキサミド 実施例40の化合物1.0g（3.0mmol）をベンジルアミン
3.3ml（30.0mmol）に溶解し80℃で４時間攪拌した。反
応溶液にクロロホルムを加えて水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られ
た結晶を熱ジイソプロピルエーテルで洗浄、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して標題化合物997mgを得
た。
融点:137−139℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 9.20（1H、br）、7.53（1H、ｄ）、7.34（5H、br）、7.
25（1H、ｔ）、6.99（1H、ｄ）、4.48（2H、ｄ）、3.82
（2H、ｓ）、2.61（4H、brs）、1.54（8H、brs） 実施例77 Ｎ−ベンジル−５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,
4−トリアゾール−３−イルメチルアミン 3/2フマル酸
塩 水素化リチウムアルミニウムヒドリド230mg（6.0mmo
l）の無水テトラヒドロフラン懸濁液5mlに実施例76の化
合物594mg（1.5mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液10
mlを滴下し、11時間加熱還流した。水素化リチウムアル
ミニウムヒドリド460mg（12.0mmol）を追加し、さらに
３日間加熱還流した。反応混合物に硫酸ナトリウム・10
水和物を加え、不溶物をろ去した後、溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して標題化合物のフリー体104mgを得た。このうち74m
gをフマル酸33mgで造塩して、メタノールより再結晶し
て標題化合物63mgを得た。
融点:155−157℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.42−7.32（5H、ｍ）、7.26（1H、ｍ）、6.97（1H、br
s）、6.60（3H、ｓ）、3.86−3.84（4H、ｍ）、3.80（2
H、brs）、2.68−2.66（4H、ｍ）、1.58（8H、brs） 実施例78 ［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−イル］メチルベンゾエート 実施例41の化合物292mg（1.0mmol）から実施例６と同
様にして標題化合物351mgを得た。
FABMS（Pos,m/z） 397（M+＋１） 1H−NMR（δppm inCDCl3） 8.04（2H、ｄ）、7.56（1H、ｔ）、7.50（1H、ｄ）、
7.41（3H、ｔ）、6.87（1H、ｄ）、5.49（2H、ｓ）、3.
87（2H、ｓ）、2.74−2.66（4H、ｍ）、1.70−1.54（8
H、ｍ） 実施例79 １−［５−［５−（２−ピリジル）−1H−１、２、４−
トリアゾール−３−イル］−２−テニル］ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン ２−シアノピリジン1.56g（15.0mmol）のメタノール
溶液13.5mlにナトリウムメトキシド81mg（1.5mmol）を
加え、室温で3.5時間攪拌した後、氷冷下で酢酸0.085ml
（1.5mmol）、２−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチルチオフェン−５−カルボン酸ヒドラジド
1.52g（6.0mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。析出
した結晶を濾取して結晶1.97gを得た。このうち894mg
（2.5mmol）を酢酸13mlに溶解し6.5時間加熱還流した。
溶媒を留去して得られた残さに28％アンモニア水、クロ
ロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物715m
gを得た。
融点:160−162℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 14.74（1H、br）、8.72（1H、ｄ）、8.12（1H、ｄ）、
8.01（1H、dt）、7.54（1H、ｍ）、7.50（1H、ｄ）、6.
98（1H、ｄ）、3.83（2H、ｓ）、2.68−2.60（4H、
ｍ）、1.58（8H、brs） 実施例80 １−［５−（２−メチル−2H−１、２、４−トリアゾー
ル−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン 塩酸塩 実施例53 １）で得た化合物820mg（2.8mmol）の酢酸
溶液6.5mlにメチルヒドラジン0.3ml（5.59mmol）を滴下
し、５日間加熱還流した。メチルヒドラジン0.6ml（11.
18mmol）を追加し、さらに２日間加熱還流した。溶媒を
留去して得られた残さに28％アンモニア水、クロロホル
ムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した
後、4N HCl/酢酸エチル 0.7mlで造塩しアセトニトリ
ルより再結晶して標題化合物204mgを得た。
融点:232−233℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 10.61（1H、br）、8.00（1H、ｄ）、7.69（1H、ｄ）、
7.54（1H、ｄ）、4.61（2H、brs）、4.07（3H、ｓ）、
3.40−3.34（2H、ｍ）、3.13−3.05（2H、ｍ）、1.83
（4H、brs）、1.66−1.58（4H、ｍ） 実施例81 １−［５−［３−（２−ピリジル）−１、２、４−オキ
サジアゾール−５−イル］−２−テニル］ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン シュウ酸塩 エチル ５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イル）メチル−２−チエニル］カルボキシレート1.07g
（4.0mmol）と２−ピリジルアミドキシム823mg（6.0mmo
l）を用いて実施例１と同様にして標題化合物のフリー
体149mgを得た。このうち72mgをシュウ酸18mgを用いて
造塩して標題化合物57mgを得た。
融点:164−166℃1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 8.79（1H、ｄ）、8.14（1H、ｄ）、8.08−8.03（2H、
ｍ）、7.64（1H、ｍ）、7.40（1H、ｄ）、4.34（2H、
ｓ）、2.98（4H、br）、1.73（4H、brs）、1.61（4H、b
rs） 実施例82 １）Ｏ−［５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル−２−テノイル］−３−フタルイミドプロピ
オンアミドキシム ３−アミノプロピオンアミドキシム9.59g（93.0mM）
を１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン288mlに溶
解し、無水フタル酸14.46g（97.65mM）を加え室温で１
時間攪拌後、140℃にて２時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却してトリエチルアミン15.6ml（111.6mM）、５
−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル−
２−チオフェンカルボニルクロリド・塩酸塩16.4g（55.
8mM）を加え室温で一晩攪拌後飽和食塩水720mlを加え析
出した結晶を濾過し、蒸留水で洗浄して、Ｏ−［５−
（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル−２
−テノイル］−３−フタルイミドプロピオンアミドキシ
ム19.96gを得た。（（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
−イル）メチル−２−チオフェンカルボニルクロリド・
塩酸塩より収率79％）1 H−NMR（δppm inDMSO−d6） 7.85（4H,s）,7.00（1H,d）,6.57（1H,d）,3.82（2H,
s）,2.51（4H,br）,1.56（8H,brs） ２）Ｎ−［２−［５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル］エチル］フタルイミド
塩酸塩 Ｏ−［５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル−２−テノイル］−３−フタルイミドプロピ
オンアミドキシム2.57gにキシレン100mlを加え８時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後濾過し、氷例
下4N−塩酸／酢酸エチル2mlを加え析出した結晶を濾取
して標題化合物2.2g（収率82％）を得た。
実施例83 １−［５−（５−アミノ−1H−１、２、４−トリアゾー
ル−３−イル）−２−テニル］ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン ５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチ
ル−２−チオフェンカルボニルクロリド・塩酸塩24.0g
（81.6mM）に１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
500ml、塩酸アミノグアニジ18.0g（163.2mM）を加え、
室温にて１時間攪拌後、水素化ナトリウム16.3g（60％
油性、408mM）を加えて130］℃にて一晩攪拌した。反応
液を室温まで冷却し、水50ml、ｎ−ヘキサン500mlを加
え分液し、下層に飽和食塩水1000mlを加えた後酢酸エチ
ル500mlで７回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮しアセトニトリル1000mlを加
え氷冷下4N−塩酸／酢酸エチル150mlを加え、析出した
結晶を濾取した。得られた結晶を1N水酸化ナトリウム20
0mlに加え、酢酸エチル200mlで３回抽出し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後1/10量まで減圧濃縮し、析出した結晶を
濾取して標題化合物10.4g（収率51％）を得た。
以下表に上記実施例１〜83により得られた化合物の化
学構造式を示した。
前記した例示化合物の他、下記の化合物が、前記製造
法、実施例記載の方法やその変法、あるいは当業者にと
って公知の製法やその変法に従い、特別の実験を必要と
することなく、合成しうる。
５−ベンジルアミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H
−1,2,4−トリアゾール ５−アミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4
−チアジアゾール ５−ベンジルウレイド−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−チアジアゾール ５−ベンゾイルアミノ−３−５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H
−1,2,4−チアジアゾール ５−ベンジルアミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H
−1,2,4−チアジアゾール ５−アミノメチル−３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−
1,2,4−トリアゾール ５−フタルイミドイルメチル−３−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−1H−1,2,4−トリアゾール ３−ベンジルウレイド−５−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1,2,4−オキサジアゾール ３−ベンゾイルアミノ−５−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1,2,4−オキサジアゾール ２−ベンゾイルアミノ−５−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1,3,4−オキサジアゾール ２−ベンジルアミノ−５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1,
3,4−オキサジアゾール ４−ベンジルウレイド−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール ４−ベンゾイルアミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール ５−ベンジルウレイド−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール ５−ベンゾイルアミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール １−ベンジル−３−［［３−［５−［（ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−
1H−1,2,4−トリアゾール−５−イル］メチル］ウレア ５−ベンゾイルアミノメチル−３−［５−［（ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−1H−1,2,4−トリアゾール ５−ベンジロキシメチル−３−［５−［（ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］
−1H−1,2,4−トリアゾール ５−ベンジロキシメチル−３−［５−［（ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニル］
−1H−1,2,4−トリアゾール ５−ベンゾイロキシメチル−３−［５−［（ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン−１−イル）メチル］−２−チエニ
ル］−1H−1,2,4−トリアゾール ［３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−イ
ル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−トリアゾ
ール−５−イル］メチルＮ−ベンジルカルバメート ５−アミノ−３−［５−［（ピロリジン−１−イル）メ
チル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−トリアゾール ５−アミノ−３−［４−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4
−トリアゾール １−［５−（２−ピリジル）−２−テニル］ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピン １−［５−（２−フリル）−２−テニル］ヘキサヒドロ
−1H−アゼピン １−［５−（２−ピリミジル）−２−テニル］ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン １−［５−（４−アミノ−２−ピリジル）−２−テニ
ル］ヘキサヒドロ−1H−アゼピン １−［５−（４−アミノフェニル）−２−テニル］ヘキ
サヒドロ−1H−アゼピン ５−アミノ−３−［５−（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン
−１−イル）メチル−２−チエニル］−1,2,4−オキサ
ジアゾール ２−アミノ−４−［５−（ヘキサヒドロアゼピニル）メ
チル−２−チエニル］イミダゾール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/04 417/04 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ 487/04 １４４ 487/04 １４４ １４５ １４５ (72)発明者 塚本 紳一 茨城県つくば市小野川４―14 (56)参考文献 特開 昭58−213757（ＪＰ，Ａ) 米国特許3969351（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／4052（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／25450（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（1976）, （22），ｐ．2355−63 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1981）, 46（２），ｐ．424−34 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1995）, 60（７），ｐ．2082−91 Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ ｒ．，（1992），129（４），ｐ．360− ６ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1976），（51），ｐ．4777−80 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．121，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．300700 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．101，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．38377 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．99，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．122333 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．68，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．95773 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/20 C07D 409/04 C07D 409/14 C07D 413/04 C07D 413/14 C07D 417/04 C07D 471/04 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるチオフェン誘導体
    又はその製薬学的に許容される塩。 （式中の記号は、以下の意味を示す。 R1:式−A1−X1−R3 R2:式−A2−X2−R4または存在しない Ｂ環:7乃至10員含窒素シクロアルキル環 Ar環：アリール環、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原
    子からなる群より選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原
    子を１乃至４個含む、５乃至６員ヘテロ芳香環又は８乃
    至10員２環系ヘテロ芳香環 A1,A2及びA3:同一又は異なって結合又は低級アルキレン
    基 X1及びX2:同一又は異なって結合、式−Ｏ−、−Ｓ−、
    −NR5−、 R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12及びR13:同一又は異なって
    水素原子又は低級アルキル基 R3及びR4:同一又は異なって水素原子、置換基を有して
    いても良くベンゼン環と縮合していても良い環状イミド
    基又は置換基をそれぞれ有していても良い低級アルキル
    基、シクロアルキル基、アリール基若しくはアラルキル
    基 但し、Ar環がチアゾール環の場合はA1及びA2のどちらか
    一方は低級アルキレン基であり、Ar環がチオフェン環の
    場合はR3及びR4のどちらか一方は水素原子以外の基を表
    す。また、Ar環がベンゼン環の場合はR1,R2の一方がメ
    チル基又はハロゲン基であって、もう一方が水素原子を
    表すものを除く。）
  2. 【請求項２】５−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
    ン−１−イル）メチル］−２−チエニル］−３−フタル
    イミドイルエチル−1,2,4−オキサジアゾール、５−ア
    ミノ−３−［５−［（ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１
    −イル）メチル］−２−チエニル］−1H−1,2,4−トリ
    アゾール又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項又は第２項記載のチオフ
    ェン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的
    に許容される担体とからなる抗PCP作用薬。 但し、Ar環が８乃至10員２環系ヘテロ芳香環であるチオ
    フェン誘導体を除く。
  4. 【請求項４】向精神薬又は抗精神***病薬である請求の
    範囲第３項記載の抗PCP作用薬。
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Cited By (1)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1054886B1 (en) * 1998-02-09 2002-09-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
US7041685B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
JP2006503810A (ja) * 2002-07-04 2006-02-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規なアシルヒドラジノチオフェン誘導体、それらの製法、それらの医薬品としての使用、医薬組成物および新規な使用。
WO2008021337A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators
WO2008021309A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
CN101932580B (zh) * 2007-06-01 2013-05-22 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 咪唑并吡啶激酶抑制剂
RU2010128006A (ru) * 2007-12-10 2012-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi
US8410151B2 (en) * 2008-03-07 2013-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminomethyl benzene derivatives
GB0810902D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
JPS62192379A (ja) * 1986-02-18 1987-08-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエニルチアゾ−ル化合物の製造法
GB8800891D0 (en) * 1988-01-15 1988-02-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
ATE114305T1 (de) * 1990-03-13 1994-12-15 Hoechst Roussel Pharma 1-alkyl-, 1-alkenyl- und 1-alkynylaryl-2-amino- 1,3-propandiole und verwandte verbindungen, verfahren und zwischenverbindungen zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente.
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
JP3176063B2 (ja) * 1991-04-17 2001-06-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類
EP0596120A4 (en) * 1991-08-09 1994-07-06 Yoshitomi Pharmaceutical Thiophene compound.
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5658923A (en) * 1992-09-18 1997-08-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Azepine derivatives and use thereof
EP0696586A1 (en) * 1993-04-27 1996-02-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Serine derivative
WO1995029910A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolidinedione derivative
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（１９９２），１２９（４），ｐ．３６０−６
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．１０１，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．３８３７７
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．１２１，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．３００７００
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．６８，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．９５７７３
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９９，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．１２２３３３
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（１９７６），（２２），ｐ．２３５５−６３
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８１），４６（２），ｐ．４２４−３４
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９５），６０（７），ｐ．２０８２−９１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９７６），（５１），ｐ．４７７７−８０

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516250A (ja) * 2002-12-18 2006-06-29 サイトビア インコーポレイティッド カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての３，５−二置換−［１，２，４］−オキサジアゾールおよびそれらの誘導体ならびにそれらの使用

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Publication number Publication date
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CA2260263A1 (en) 1998-01-08
EP0921123A4 (en) 2001-12-12
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WO1998000420A1 (fr) 1998-01-08
HUP9903280A3 (en) 2000-07-28

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