JP3215759B2 - 耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法 - Google Patents
耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽・陰性菌なら
びに耐性ぶどう球菌を含む耐性菌に広く有効な新規化合
物である２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エ
ピフルオロアルベカシンおよび２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシンに関する。
これらの新規化合物は化学療法剤として細菌感染症の治
療に有用である。更に、本発明は前記の新規化合物の製
造法にも関する。
びに耐性ぶどう球菌を含む耐性菌に広く有効な新規化合
物である２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エ
ピフルオロアルベカシンおよび２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシンに関する。
これらの新規化合物は化学療法剤として細菌感染症の治
療に有用である。更に、本発明は前記の新規化合物の製
造法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、1967年に当時、化学療法
剤として広く用いられていたストレプトマイシンやカナ
マイシンなどのアミノグリコシド抗生物質の耐性機構を
詳しく調べ、それらの抗生物質が耐性菌のつくる種々の
修飾酵素によって不活性化されて菌が耐性となる機構を
初めて明らかにした。そして、これらの修飾酵素で不活
性化されないカナマイシン誘導体を種々合成して、この
耐性機構を証明するのみならず、感染症の治療に有用な
化学療法剤として種々のカナマイシン誘導体を提供する
ことに成功した〔H.Umezawa and S. Kondo: “Aminogly
coside Antibiotics” ed. by H.Umezawa and I. R. Ho
oper, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New Yor
k, 267 頁(1982) ; および近藤信一「薬剤耐性機構の
生化学」、三橋進編、27頁、学会出版センター(198
1)〕。
剤として広く用いられていたストレプトマイシンやカナ
マイシンなどのアミノグリコシド抗生物質の耐性機構を
詳しく調べ、それらの抗生物質が耐性菌のつくる種々の
修飾酵素によって不活性化されて菌が耐性となる機構を
初めて明らかにした。そして、これらの修飾酵素で不活
性化されないカナマイシン誘導体を種々合成して、この
耐性機構を証明するのみならず、感染症の治療に有用な
化学療法剤として種々のカナマイシン誘導体を提供する
ことに成功した〔H.Umezawa and S. Kondo: “Aminogly
coside Antibiotics” ed. by H.Umezawa and I. R. Ho
oper, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New Yor
k, 267 頁(1982) ; および近藤信一「薬剤耐性機構の
生化学」、三橋進編、27頁、学会出版センター(198
1)〕。
【０００３】それらのカナマイシン誘導体の中、３′，
４′−ジデオキシカナマインＢ（すなわちジベカシン）
〔H. Umezawa et al.,「J. Antibiotics」24, 485 頁(1
971)〕は、1975年以来、耐性菌に有効な化学療法剤とし
て広く使用されている。また、(S)-1-N-(4−アミノ−2-
ヒドロキシブチリル) ジベカシン（すなわちアルベカシ
ン）〔S. Kondo et al.,「J. Antibiotics」26, 412 頁
(1973)〕は1990年末よりメチシリン耐性ぶどう球菌（MR
SA）感染症の特効薬として使用されている。
４′−ジデオキシカナマインＢ（すなわちジベカシン）
〔H. Umezawa et al.,「J. Antibiotics」24, 485 頁(1
971)〕は、1975年以来、耐性菌に有効な化学療法剤とし
て広く使用されている。また、(S)-1-N-(4−アミノ−2-
ヒドロキシブチリル) ジベカシン（すなわちアルベカシ
ン）〔S. Kondo et al.,「J. Antibiotics」26, 412 頁
(1973)〕は1990年末よりメチシリン耐性ぶどう球菌（MR
SA）感染症の特効薬として使用されている。
【０００４】メチシリン耐性ぶどう球菌（MRSA）は近年
院内感染によって急速に伝播し、重症な感染症を引き起
こすことで問題になっており、その治療薬の開発が注目
されている。アルベカシンの使用が２年以上経過したけ
れども、未だMRSAのアルベカシン高度耐性菌（最低発育
阻止濃度が25μg/ml以上）は臨床的に出現していない。
しかしながら、アルベカシンに軽度の耐性を示すMRSA
（最低発育阻止濃度が6.25−12.5μg/mlの範囲）が認め
られたので、本発明者らはそのアルベカシン軽度耐性MR
SAの耐性機構を詳しく調べた。その結果、アルベカシン
のMRSAによる耐性機構の主体は２″−OH基の燐酸化によ
る酵素的不活性化であることを証明した〔S.Kondo et a
l 「J. Antibiotics」46, 310(1993) 〕。
院内感染によって急速に伝播し、重症な感染症を引き起
こすことで問題になっており、その治療薬の開発が注目
されている。アルベカシンの使用が２年以上経過したけ
れども、未だMRSAのアルベカシン高度耐性菌（最低発育
阻止濃度が25μg/ml以上）は臨床的に出現していない。
しかしながら、アルベカシンに軽度の耐性を示すMRSA
（最低発育阻止濃度が6.25−12.5μg/mlの範囲）が認め
られたので、本発明者らはそのアルベカシン軽度耐性MR
SAの耐性機構を詳しく調べた。その結果、アルベカシン
のMRSAによる耐性機構の主体は２″−OH基の燐酸化によ
る酵素的不活性化であることを証明した〔S.Kondo et a
l 「J. Antibiotics」46, 310(1993) 〕。
【０００５】そこで、本発明者らはこの酵素的燐酸化を
うけにくい２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たは２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンおよび
それらの５−デオキシ誘導体を合成して、MRSAに有効な
新規化合物を提供した〔S.Kondo et al 「J. Antibioti
cs」46, 531(1993); 特願平4-341314、平成４年11月27
日出願〕。
うけにくい２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たは２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンおよび
それらの５−デオキシ誘導体を合成して、MRSAに有効な
新規化合物を提供した〔S.Kondo et al 「J. Antibioti
cs」46, 531(1993); 特願平4-341314、平成４年11月27
日出願〕。
【０００６】一方、デオキシストレプタミンを含むアミ
ノグリコシド抗生物質であって５位のヒドロキシル基を
修飾したシソマイシン誘導体として次式（Ａ） 〔式中、Ｒがアミノ基またはフッ素原子である〕で表わ
される５−エピアミノ−５−デオキシシソマイシン（Ｒ
がアミノ基の場合）および５−エピフルオロ−５−デオ
キシシソマイシン（Ｒがフッ素原子の場合）が良い抗菌
活性を示す記載(P.J.L. Daniels ら: 「Aminoglycoside
Antibiotics」 , ed. K.L. Reinhart, Jr.and T.Suami,
371-392頁(1980)、米国化学会、ワシントン）がある
が、これらの化合物の詳しい記述はない。
ノグリコシド抗生物質であって５位のヒドロキシル基を
修飾したシソマイシン誘導体として次式（Ａ） 〔式中、Ｒがアミノ基またはフッ素原子である〕で表わ
される５−エピアミノ−５−デオキシシソマイシン（Ｒ
がアミノ基の場合）および５−エピフルオロ−５−デオ
キシシソマイシン（Ｒがフッ素原子の場合）が良い抗菌
活性を示す記載(P.J.L. Daniels ら: 「Aminoglycoside
Antibiotics」 , ed. K.L. Reinhart, Jr.and T.Suami,
371-392頁(1980)、米国化学会、ワシントン）がある
が、これらの化合物の詳しい記述はない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、特願平
4-341314号明細書記載の２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシアルベカシンがMRSAを含むグラム陽・陰性菌に広
く優れた抗菌活性を有するがマウスの急性毒性が多少と
も強いことから、より低毒性で抗菌力の優れた新規なア
ルベカシン誘導体を提供する目的で研究を行なった。
4-341314号明細書記載の２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシアルベカシンがMRSAを含むグラム陽・陰性菌に広
く優れた抗菌活性を有するがマウスの急性毒性が多少と
も強いことから、より低毒性で抗菌力の優れた新規なア
ルベカシン誘導体を提供する目的で研究を行なった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは５−置換−
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン類の合成の
研究を行なって、後記の一般式（Ｉ）で表わされる２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ
−５−エピアミノアルベカシンを合成することに成功し
た。更に、これらの合成された２種の新規な誘導体はMR
SAの発育を強く阻止するばかりでなく、グラム陽・陰性
菌に広く有効な抗菌活性を示し、しかも哺乳類に低毒性
であることが知見された。
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン類の合成の
研究を行なって、後記の一般式（Ｉ）で表わされる２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ
−５−エピアミノアルベカシンを合成することに成功し
た。更に、これらの合成された２種の新規な誘導体はMR
SAの発育を強く阻止するばかりでなく、グラム陽・陰性
菌に広く有効な抗菌活性を示し、しかも哺乳類に低毒性
であることが知見された。
【０００９】従って、第１の本発明によると、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｒはフッ素原子またはアミノ基を示す〕で表わ
される５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベ
カシンおよびのそれらの酸付加塩が提供される。
式（Ｉ） 〔式中、Ｒはフッ素原子またはアミノ基を示す〕で表わ
される５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベ
カシンおよびのそれらの酸付加塩が提供される。
【００１０】一般式（Ｉ）の化合物でＲがフッ素原子で
ある場合は次式（Ia） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピフルオロアルベカシンである。
ある場合は次式（Ia） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピフルオロアルベカシンである。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物でＲがアミノ基であ
る場合は次式（Ib） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピアミノアルベカシンである。
る場合は次式（Ib） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピアミノアルベカシンである。
【００１２】本発明によって得られる式（Ia）および
（Ib）で表わされる新規化合物である２″−アミノ−
５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアルベカシン
および２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピ
アミノアルベカシンの理化学的性状を次に示す。
（Ib）で表わされる新規化合物である２″−アミノ−
５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアルベカシン
および２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピ
アミノアルベカシンの理化学的性状を次に示す。
【００１３】〔１〕２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シ−５−エピフルオロアルベカシン〔化合物Ia〕 （１）色および形状：無色粉末 （２）分子式：Ｃ22Ｈ44ＦＮ7 Ｏ8 （３）マススペクトル（SI-MS): m/z 554(M+H)+ （４）融点: 164-171 ℃( 分解) （５）旋光度: 〔α〕D 20 +108 °（c 1.0, H2 O) （６）紫外部および可視部吸収スペクトル: 特異吸収な
し。
シ−５−エピフルオロアルベカシン〔化合物Ia〕 （１）色および形状：無色粉末 （２）分子式：Ｃ22Ｈ44ＦＮ7 Ｏ8 （３）マススペクトル（SI-MS): m/z 554(M+H)+ （４）融点: 164-171 ℃( 分解) （５）旋光度: 〔α〕D 20 +108 °（c 1.0, H2 O) （６）紫外部および可視部吸収スペクトル: 特異吸収な
し。
【００１４】（７）赤外部吸収スペクトル(KBr): 3400,
1660, 1600, 1490, 1400, 1350,1130, 1060, 860 cm-1 （８） 1H-NMR スペクトル(D2 O, pD2): δ1.66(1H,m,
4′ax-H),1.85-1.99(3H,m,2ax-H,4′eq-H,3″-H), 2.0
0-2.11(2H,m, 3′-H2 ),2.22(1H,m, 3′′′ -H), 2.41
(1H,m,2eq-H),3.11(1H,dd,J=7.7,11.3Hz, 6′-H), 3.19
(1H,t,4′′′ -H),3.28(1H,dd,6′-H), 3.61(1H,m,2′
-H),3.70(1H,dd,J=9.7,10.0Hz, 4″-H), 3.77(1H,dd,J=
12.3Hz,6″-H),3.79(1H,t,J=11.3Hz,3″-H), 3.85(1H,
m,3-H),3.90(1H,dd,J=3.9Hz,2″-H), 4.01(1H,d,6″-
H), 4.07(1H,m,5″-H),4.12(1H,m, 5′-H), 4.29(1H,d
d,J=10.8,25.9Hz,4-H),4.30-4.34(2H,m,1-H,6-H), 4.35
(1H,dd,J=4.0,9.4Hz, 2′′′ -H),5.49(1H,d,J=3.4Hz,
1′-H), 5.53(1H,d,J=3.9Hz,1″-H),5.72(1H,d,J=51.0
Hz,5-H)
1660, 1600, 1490, 1400, 1350,1130, 1060, 860 cm-1 （８） 1H-NMR スペクトル(D2 O, pD2): δ1.66(1H,m,
4′ax-H),1.85-1.99(3H,m,2ax-H,4′eq-H,3″-H), 2.0
0-2.11(2H,m, 3′-H2 ),2.22(1H,m, 3′′′ -H), 2.41
(1H,m,2eq-H),3.11(1H,dd,J=7.7,11.3Hz, 6′-H), 3.19
(1H,t,4′′′ -H),3.28(1H,dd,6′-H), 3.61(1H,m,2′
-H),3.70(1H,dd,J=9.7,10.0Hz, 4″-H), 3.77(1H,dd,J=
12.3Hz,6″-H),3.79(1H,t,J=11.3Hz,3″-H), 3.85(1H,
m,3-H),3.90(1H,dd,J=3.9Hz,2″-H), 4.01(1H,d,6″-
H), 4.07(1H,m,5″-H),4.12(1H,m, 5′-H), 4.29(1H,d
d,J=10.8,25.9Hz,4-H),4.30-4.34(2H,m,1-H,6-H), 4.35
(1H,dd,J=4.0,9.4Hz, 2′′′ -H),5.49(1H,d,J=3.4Hz,
1′-H), 5.53(1H,d,J=3.9Hz,1″-H),5.72(1H,d,J=51.0
Hz,5-H)
【００１５】（９）溶解性：水によく溶ける。 （10）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。
【００１６】〔２〕２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シ−５−エピアミノアルベカシン〔化合物Ib〕 （１）色および形状：無色粉末 （２）分子式：Ｃ22Ｈ46Ｎ8 Ｏ8 （３）マススペクトル（FD-MS): m/z 551(M+H)+ （４）融点: 192-199 ℃( 分解) （５）旋光度: 〔α〕D 20 +102 °（c 1.0, H 2O) （６）紫外部および可視部吸収スペクトル: 特異吸収な
し。
シ−５−エピアミノアルベカシン〔化合物Ib〕 （１）色および形状：無色粉末 （２）分子式：Ｃ22Ｈ46Ｎ8 Ｏ8 （３）マススペクトル（FD-MS): m/z 551(M+H)+ （４）融点: 192-199 ℃( 分解) （５）旋光度: 〔α〕D 20 +102 °（c 1.0, H 2O) （６）紫外部および可視部吸収スペクトル: 特異吸収な
し。
【００１７】（７）赤外部吸収スペクトル(KBr): 3420,
1650, 1590, 1480, 1400, 1350,1120, 1040, 830 cm-1 （８） 1H-NMR スペクトル(D2 O, pD2): δ1.71(1H,m,
4′ax-H),1.92-2.07(3H,m,2ax-H,4′eq-H,3′′′ -
H),2.10-2.15(2H,m,3′-H2 ), 2.21(1H,m,3′′′ -H),
2.45(1H,dt,J=4.7,13.3Hz,2eq-H),3.19(1H,t,J=6.9Hz,
4′′′ -H),3.22(1H,dd,J=6.4Hz,6′-H), 3.34(1H,dd,
J=3.6Hz, 6′-H),3.74(1H,m, 2′-H), 3.78-3.88(4H,m,
3-H, 3″-H,4″-H,6″-H),3.93-3.95(2H,m,4-H,2″-H),
4.03(1H,d,J=11.1Hz, 6″-H),4.17(1H,ddd, 5′-H),
4.37(1H,dd,J=3.6,9.4Hz, 2′′′ -H),4.46(1H,td,1-
H), 4.57(1H,br,5-H), 4.59(1H,m, 5″-H),4.68(1H,dd,
J=3.3,11.1Hz,6-H), 5.54(1H,d,J=3.3Hz, 1′-H),5.58
(1H,d,J=2.2Hz, 1″-H)
1650, 1590, 1480, 1400, 1350,1120, 1040, 830 cm-1 （８） 1H-NMR スペクトル(D2 O, pD2): δ1.71(1H,m,
4′ax-H),1.92-2.07(3H,m,2ax-H,4′eq-H,3′′′ -
H),2.10-2.15(2H,m,3′-H2 ), 2.21(1H,m,3′′′ -H),
2.45(1H,dt,J=4.7,13.3Hz,2eq-H),3.19(1H,t,J=6.9Hz,
4′′′ -H),3.22(1H,dd,J=6.4Hz,6′-H), 3.34(1H,dd,
J=3.6Hz, 6′-H),3.74(1H,m, 2′-H), 3.78-3.88(4H,m,
3-H, 3″-H,4″-H,6″-H),3.93-3.95(2H,m,4-H,2″-H),
4.03(1H,d,J=11.1Hz, 6″-H),4.17(1H,ddd, 5′-H),
4.37(1H,dd,J=3.6,9.4Hz, 2′′′ -H),4.46(1H,td,1-
H), 4.57(1H,br,5-H), 4.59(1H,m, 5″-H),4.68(1H,dd,
J=3.3,11.1Hz,6-H), 5.54(1H,d,J=3.3Hz, 1′-H),5.58
(1H,d,J=2.2Hz, 1″-H)
【００１８】（９）溶解性：水によく溶ける。 （10）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。
【００１９】本発明による式（Ia）で表わされる２″−
アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアル
ベカシンおよび式（Ib）で表わされる２″−アミノ−
５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシンの
酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの薬学的
に許容できる無機酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸などの薬学的に許容できる有機
酸との塩がある。
アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアル
ベカシンおよび式（Ib）で表わされる２″−アミノ−
５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシンの
酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸、硝酸などの薬学的
に許容できる無機酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸などの薬学的に許容できる有機
酸との塩がある。
【００２０】本発明によって得られる新規な５−置換−
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの生物学的
性状を次に示す。
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの生物学的
性状を次に示す。
【００２１】（１）抗菌活性 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオ
ロアルベカシン（化合物Ia）および２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合
物Ib）のミュラー・ヒントン寒天培地で倍数希釈法によ
って測定した（27℃、18時間培養後）各種細菌（18株）
および臨床分離のMRSA（50株）に対する最低発育阻止濃
度(MIC）をそれぞれ表１および表２に示した。
ロアルベカシン（化合物Ia）および２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合
物Ib）のミュラー・ヒントン寒天培地で倍数希釈法によ
って測定した（27℃、18時間培養後）各種細菌（18株）
および臨床分離のMRSA（50株）に対する最低発育阻止濃
度(MIC）をそれぞれ表１および表２に示した。
【００２２】
【００２３】
【００２４】（２）急性毒性 マウス(ICR、４週令、雌）静脈内１回投与による一般式
（Ｉ）の本発明化合物の50％致死量（LD50，２週間観
察）は次のとおりである。
（Ｉ）の本発明化合物の50％致死量（LD50，２週間観
察）は次のとおりである。
【００２５】 ＬＤ50 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５− ＞100 mg/kg エピフルオロアルベカシン （化合物Ia） ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５− ＞100 mg/kg エピアミノアルベカシン （化合物Ib）
【００２６】本発明による式（Ia）または（Ib）の化合
物の生物学的性状の解明によって、本発明の化合物がメ
チシリン耐性黄色ぶどう球菌を強く阻止するだけでな
く、緑膿菌を含むグラム陽・陰性菌に広く有効である抗
菌活性をもち且つ毒性の低い化合物であることが証明さ
れた。
物の生物学的性状の解明によって、本発明の化合物がメ
チシリン耐性黄色ぶどう球菌を強く阻止するだけでな
く、緑膿菌を含むグラム陽・陰性菌に広く有効である抗
菌活性をもち且つ毒性の低い化合物であることが証明さ
れた。
【００２７】本発明による式（Ia）の化合物および式
（Ib）の化合物またはその酸付加塩は、薬学的に許容で
きる慣用の液体又は固体状の担体と組合わせて混合する
ことによって、該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤組成物に調合できる。式（Ia）または（Ib）で表わさ
れる本発明化合物またはその酸付加塩を有効成分として
含有する抗菌剤組成物は、主として静注等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤または軟膏もしくは直
腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使
用される。これらの各種製剤は慣用の賦形剤、増量剤、
結合剤、湿潤化剤、崩壌剤、表面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤等を用いて常法により調製できる。
（Ib）の化合物またはその酸付加塩は、薬学的に許容で
きる慣用の液体又は固体状の担体と組合わせて混合する
ことによって、該化合物を有効成分として含有する抗菌
剤組成物に調合できる。式（Ia）または（Ib）で表わさ
れる本発明化合物またはその酸付加塩を有効成分として
含有する抗菌剤組成物は、主として静注等の注射剤、カ
プセル剤、錠剤、散剤等の経口剤または軟膏もしくは直
腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使
用される。これらの各種製剤は慣用の賦形剤、増量剤、
結合剤、湿潤化剤、崩壌剤、表面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤等を用いて常法により調製できる。
【００２８】第１の本発明による一般式（Ｉ）の５−置
換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンは、特
願平4-341314号明細書に記載される新規化合物の２″−
アミノ−２″−デオキシアルベカシンを出発化合物とし
て用いて製造できる。
換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンは、特
願平4-341314号明細書に記載される新規化合物の２″−
アミノ−２″−デオキシアルベカシンを出発化合物とし
て用いて製造できる。
【００２９】第１の本発明による式（Ia）の２″−アミ
ノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアルベカ
シンの製造法として、第２の本発明によると、次の一般
式（II） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンから２″
−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの６個の全ての
アミノ基を加水分解で容易に脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基で保護すること及び４″，
６″および２′′′ 位のヒドロキシル基を選択的にア
ルカノイル基でアシル化して保護することにより、一般
式（IIa) 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基と
してアルコキシカルボニル基であり、Ｂが加水分解によ
り脱離できるヒドロキシル保護基として低級アルカノイ
ル基である〕で表わされる４″，６″，２′′′ −ト
リ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）
−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンを生成
し、次に一般式（IIa)の化合物にフッ素化剤を反応させ
ることにより５位にアキシアルのフッ素原子を導入して
次の一般式（IIIa） 〔式中、Ａは前記に同じアミノ保護基であり、Ｂは前記
に同じヒドロキシル保護基である〕で表わされる５−エ
ピフルオロ誘導体を生成し、一般式（IIIa）の化合物か
ら酸加水分解によりアミノ保護基の脱離およびアルカリ
加水分解によりヒドロキシル保護基の脱離を行う各工程
より成る、次式（Ia） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフル
オロアルベカシンの製造法が提供される。
ノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロアルベカ
シンの製造法として、第２の本発明によると、次の一般
式（II） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンから２″
−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの６個の全ての
アミノ基を加水分解で容易に脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基で保護すること及び４″，
６″および２′′′ 位のヒドロキシル基を選択的にア
ルカノイル基でアシル化して保護することにより、一般
式（IIa) 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基と
してアルコキシカルボニル基であり、Ｂが加水分解によ
り脱離できるヒドロキシル保護基として低級アルカノイ
ル基である〕で表わされる４″，６″，２′′′ −ト
リ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）
−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンを生成
し、次に一般式（IIa)の化合物にフッ素化剤を反応させ
ることにより５位にアキシアルのフッ素原子を導入して
次の一般式（IIIa） 〔式中、Ａは前記に同じアミノ保護基であり、Ｂは前記
に同じヒドロキシル保護基である〕で表わされる５−エ
ピフルオロ誘導体を生成し、一般式（IIIa）の化合物か
ら酸加水分解によりアミノ保護基の脱離およびアルカリ
加水分解によりヒドロキシル保護基の脱離を行う各工程
より成る、次式（Ia） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフル
オロアルベカシンの製造法が提供される。
【００３０】第２の本発明の方法において式（II）の出
発化合物のアミノ基に導入されるアミノ保護基としては
酸加水分解により容易に脱離できる既知のｔ−ブトキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、さらにｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラルキ
ルオキシカルボニル基などが使用される。アミノ保護基
の導入は慣用のアミノ基保護技術により行い得る。ま
た、ヒドロキシル保護用のアシル基としては、アルカリ
加水分解により容易に脱離できる炭素数２〜５個のアル
カノイル基が使用される。例えば一般式（IIa)〔式中、
Ａは前記に同じアミノ保護基で、Ｂは水素原子の場合〕
で表わされる３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）−２″−ア
ミノ−２″−デオキシアルベカシンとアシル化剤として
無水酢酸とをピリジン中で反応させると、４″，６″，
２′′′ −位の３個のヒドロキシル基に収率良く選択
的にアシル基が導入されて、５位のヒドロキシル基が遊
離の一般式（IIa)〔式中、Ａはアミノ保護基で、Ｂはヒ
ドロキシル保護基の場合〕で表わされる４″，６″，
２′′′ −トリ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，
２″，３″，４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シンが生成される。
発化合物のアミノ基に導入されるアミノ保護基としては
酸加水分解により容易に脱離できる既知のｔ−ブトキシ
カルボニル基などのアルコキシカルボニル基、さらにｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのアラルキ
ルオキシカルボニル基などが使用される。アミノ保護基
の導入は慣用のアミノ基保護技術により行い得る。ま
た、ヒドロキシル保護用のアシル基としては、アルカリ
加水分解により容易に脱離できる炭素数２〜５個のアル
カノイル基が使用される。例えば一般式（IIa)〔式中、
Ａは前記に同じアミノ保護基で、Ｂは水素原子の場合〕
で表わされる３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）−２″−ア
ミノ−２″−デオキシアルベカシンとアシル化剤として
無水酢酸とをピリジン中で反応させると、４″，６″，
２′′′ −位の３個のヒドロキシル基に収率良く選択
的にアシル基が導入されて、５位のヒドロキシル基が遊
離の一般式（IIa)〔式中、Ａはアミノ保護基で、Ｂはヒ
ドロキシル保護基の場合〕で表わされる４″，６″，
２′′′ −トリ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，
２″，３″，４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシ
カルボニル）−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シンが生成される。
【００３１】この化合物の５位ヒドロキシル基をフルオ
ロ基と置き換えるためのフッ素化剤としては公知のもの
が使用され、例えばジメチルサルファートリフルオライ
ドなどのジアルキルサルファートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルファートリフルオライド（DAST）などの
ジアルキルアミノサルファートリフルオライドがある。
このフッ素化反応はピリジンの存在下にジクロロメタン
中で室温で行い得る。
ロ基と置き換えるためのフッ素化剤としては公知のもの
が使用され、例えばジメチルサルファートリフルオライ
ドなどのジアルキルサルファートリフルオライド、ジエ
チルアミノサルファートリフルオライド（DAST）などの
ジアルキルアミノサルファートリフルオライドがある。
このフッ素化反応はピリジンの存在下にジクロロメタン
中で室温で行い得る。
【００３２】このフッ素化反応で一般式（IIIa）の化合
物で生成され、この化合物から慣用のアミノ保護基脱離
法で酸加水分解によりアミノ保護基（Ａ）を脱離し、次
に慣用のヒドロキシル保護基脱離法でアルカリ加水分解
によりヒドロキシル保護基（Ｂ）を脱離すると、目的の
式（Ia）の本発明化合物が生成される。
物で生成され、この化合物から慣用のアミノ保護基脱離
法で酸加水分解によりアミノ保護基（Ａ）を脱離し、次
に慣用のヒドロキシル保護基脱離法でアルカリ加水分解
によりヒドロキシル保護基（Ｂ）を脱離すると、目的の
式（Ia）の本発明化合物が生成される。
【００３３】さらに、第１の本発明による式（Ib）の
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノ
アルベカシンの製造法として、第３の本発明によると、
一般式（IIa) 〔式中、Ａがアミノ保護基であるアルコキシカルボニル
基であり、Ｂがヒドロキシル保護基である低級アルカノ
イル基である〕で表わされる４″，６″，２′′′ −
トリ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）
−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの５位の
ヒドロキシル基をアルキルスルホニル化して次の一般式
（IIb ） 〔式中、ＡおよびＢは前記の意味をもち、Ｅはアルキル
スルホニル基である〕で表わされる５−Ｏ−アルキルス
ルホニル誘導体を生成し、次に一般式（IIb)の化合物の
５位のアルキルスルホニルオキシ基にアジド化剤を反応
させることにより、５位にアキシアルのアジド基を導入
して、一般式（IIIb) 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアジド誘導体を生成し、続いて一般式（II
Ib）の化合物を水素添加して次の一般式（IIIc） 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアミノ誘導体を生成し、次に一般式（III
c）の化合物から酸加水分解によりアミノ保護基の脱離
およびアルカリ加水分解によりヒドロキシル保護基の脱
離を行う各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミ
ノアルベカシンの製造法が提供される。
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノ
アルベカシンの製造法として、第３の本発明によると、
一般式（IIa) 〔式中、Ａがアミノ保護基であるアルコキシカルボニル
基であり、Ｂがヒドロキシル保護基である低級アルカノ
イル基である〕で表わされる４″，６″，２′′′ −
トリ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）
−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの５位の
ヒドロキシル基をアルキルスルホニル化して次の一般式
（IIb ） 〔式中、ＡおよびＢは前記の意味をもち、Ｅはアルキル
スルホニル基である〕で表わされる５−Ｏ−アルキルス
ルホニル誘導体を生成し、次に一般式（IIb)の化合物の
５位のアルキルスルホニルオキシ基にアジド化剤を反応
させることにより、５位にアキシアルのアジド基を導入
して、一般式（IIIb) 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアジド誘導体を生成し、続いて一般式（II
Ib）の化合物を水素添加して次の一般式（IIIc） 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアミノ誘導体を生成し、次に一般式（III
c）の化合物から酸加水分解によりアミノ保護基の脱離
およびアルカリ加水分解によりヒドロキシル保護基の脱
離を行う各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミ
ノアルベカシンの製造法が提供される。
【００３４】第３の本発明の方法において、一般式（II
a)の出発化合物でのアミノ保護基としては酸加水分解に
より容易に脱離できる既知のｔ−ブトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基、さらにｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカル
ボニル基などが使用される。また、ヒドロキシル保護用
のアシル基としては、アルカリ加水分解により容易に脱
離できる炭素数２〜５個のアルカノイル基が使用され
る。これら保護基は、第２の本発明方法で用いる一般式
（IIa)の化合物におけるアミノ保護基（Ａ）およびヒド
ロキシル保護基（Ｂ）と同じであることができる。
a)の出発化合物でのアミノ保護基としては酸加水分解に
より容易に脱離できる既知のｔ−ブトキシカルボニル基
などのアルコキシカルボニル基、さらにｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基などのアラルキルオキシカル
ボニル基などが使用される。また、ヒドロキシル保護用
のアシル基としては、アルカリ加水分解により容易に脱
離できる炭素数２〜５個のアルカノイル基が使用され
る。これら保護基は、第２の本発明方法で用いる一般式
（IIa)の化合物におけるアミノ保護基（Ａ）およびヒド
ロキシル保護基（Ｂ）と同じであることができる。
【００３５】第３の本発明の方法では、一般式（IIa)の
化合物を用い、まず５位のヒドロキシル基を公知のメタ
ンスルホニル化（メシル化）などのアルキルスルホニル
化を常法で行う。これによって一般式（IIb)の５−Ｏ−
アルキルスルホニル誘導体を得る。その後に、既知のア
ジド化剤例えばアジ化ナトリウムを反応させて、立体配
置の反転を伴うアジド基の置換反応を遂行して一般式
（IIIb）の５−エピアジド誘導体を生成する。次に、５
位のアジド基をアミノ基に転化するために、一般式（II
Ib）の化合物を触媒としてラネーニッケルなどを使用す
る公知の接触還元法にかける。これによって、一般式
（IIIc）の５−エピアミノ誘導体が生成される。
化合物を用い、まず５位のヒドロキシル基を公知のメタ
ンスルホニル化（メシル化）などのアルキルスルホニル
化を常法で行う。これによって一般式（IIb)の５−Ｏ−
アルキルスルホニル誘導体を得る。その後に、既知のア
ジド化剤例えばアジ化ナトリウムを反応させて、立体配
置の反転を伴うアジド基の置換反応を遂行して一般式
（IIIb）の５−エピアジド誘導体を生成する。次に、５
位のアジド基をアミノ基に転化するために、一般式（II
Ib）の化合物を触媒としてラネーニッケルなどを使用す
る公知の接触還元法にかける。これによって、一般式
（IIIc）の５−エピアミノ誘導体が生成される。
【００３６】この接触還元で生成された一般式（IIIc）
の５−エピアミノ化合物から慣用のアミノ保護基脱離法
で酸加水分解によりアミノ保護基（Ａ）を脱離し、次に
慣用のヒドロキシル保護基脱離法でアルカリ加水分解に
よりヒドロキシル保護基（Ｂ）を脱離すると、目的の式
（Ib）の本発明化合物が生成される。
の５−エピアミノ化合物から慣用のアミノ保護基脱離法
で酸加水分解によりアミノ保護基（Ａ）を脱離し、次に
慣用のヒドロキシル保護基脱離法でアルカリ加水分解に
よりヒドロキシル保護基（Ｂ）を脱離すると、目的の式
（Ib）の本発明化合物が生成される。
【００３７】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、
これらによって本発明が限定されるものではない。
これらによって本発明が限定されるものではない。
【００３８】実施例１ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）の
合成 （１）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−
３，２′，６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−２″
−デオキシアルベカシンの製造 特願平4-341314号明細書記載の２″−アミノ−２″−デ
オキシアルベカシン400mg を水４ml、メタノール６ml、
ジオキサン１mlの混液に溶解し、その溶液へトリエチル
アミン0.1ml とジ−ｔ−ブチルジカルボネート1.2ml を
加え35℃で26時間攪拌した。反応液を減圧濃縮乾固した
のち、残渣をピリジン12mlに溶解し、氷冷下に無水酢酸
2.4ml を加え、室温で３時間攪拌した。生成された表題
化合物を含む反応液に水0.5ml を加え、減圧濃縮乾固し
たのち、残渣をクロロホルム60mlに溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液12mlで３回、10％食塩12mlで１回洗
浄した。
オキシ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）の
合成 （１）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−
３，２′，６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−２″
−デオキシアルベカシンの製造 特願平4-341314号明細書記載の２″−アミノ−２″−デ
オキシアルベカシン400mg を水４ml、メタノール６ml、
ジオキサン１mlの混液に溶解し、その溶液へトリエチル
アミン0.1ml とジ−ｔ−ブチルジカルボネート1.2ml を
加え35℃で26時間攪拌した。反応液を減圧濃縮乾固した
のち、残渣をピリジン12mlに溶解し、氷冷下に無水酢酸
2.4ml を加え、室温で３時間攪拌した。生成された表題
化合物を含む反応液に水0.5ml を加え、減圧濃縮乾固し
たのち、残渣をクロロホルム60mlに溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液12mlで３回、10％食塩12mlで１回洗
浄した。
【００３９】クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧下に濃縮したのち、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（初めクロロホルム、続いてクロロホル
ム−メタノール，40：１で展開）で精製して、４″，
６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−３，２′，
６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシン840mg を得た。FD-MS m/z 1277(M+ ）、
〔α〕D 20 +41°(c 1.3，CHCl3 ）。
水し、減圧下に濃縮したのち、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（初めクロロホルム、続いてクロロホル
ム−メタノール，40：１で展開）で精製して、４″，
６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−３，２′，
６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシン840mg を得た。FD-MS m/z 1277(M+ ）、
〔α〕D 20 +41°(c 1.3，CHCl3 ）。
【００４０】（２）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ
−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシンの製造 前項（１）で得られた化合物160mg をジクロロメタン３
mlに溶解した溶液を、氷冷下にジエチルアミノサルファ
ートリフルオライド(0.078ml）のジクロロメタン(2.4m
l）−ピリジン（0.16ml）溶液に加え、得られた混合物
を続いて室温で２時間攪拌した。生成された表題化合物
を含む反応液にクロロホルム４mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液２mlで２回、５％硫酸水素ナトリウム
２mlで１回、水２mlで１回洗浄した。
−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシンの製造 前項（１）で得られた化合物160mg をジクロロメタン３
mlに溶解した溶液を、氷冷下にジエチルアミノサルファ
ートリフルオライド(0.078ml）のジクロロメタン(2.4m
l）−ピリジン（0.16ml）溶液に加え、得られた混合物
を続いて室温で２時間攪拌した。生成された表題化合物
を含む反応液にクロロホルム４mlを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液２mlで２回、５％硫酸水素ナトリウム
２mlで１回、水２mlで１回洗浄した。
【００４１】有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水し
減圧濃縮したのち、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（初めクロロホルム、続いてクロロホルム−アセト
ン、４：１で展開）で精製し、表題化合物119mg を得
た。FD-MS m/z 1280 (M+H)+ 、〔α〕D 20＋29°(c 1.
2, CHCl3 ）。
減圧濃縮したのち、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（初めクロロホルム、続いてクロロホルム−アセト
ン、４：１で展開）で精製し、表題化合物119mg を得
た。FD-MS m/z 1280 (M+H)+ 、〔α〕D 20＋29°(c 1.
2, CHCl3 ）。
【００４２】（３）２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）の製造 前項（２）で得られた化合物120mg をメタノール1.8ml
に溶解し、１Ｎナトリウムメチラート0.068ml を加え
て、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をダウ
エックス50Ｗ樹脂（Ｈ+ 型）で中和して減圧濃縮した。
氷冷下、残渣に90％トリフルオロ酢酸１mlを加え1.5 時
間攪拌した。
シ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）の製造 前項（２）で得られた化合物120mg をメタノール1.8ml
に溶解し、１Ｎナトリウムメチラート0.068ml を加え
て、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をダウ
エックス50Ｗ樹脂（Ｈ+ 型）で中和して減圧濃縮した。
氷冷下、残渣に90％トリフルオロ酢酸１mlを加え1.5 時
間攪拌した。
【００４３】脱保護生成物として生成された表題化合物
を含む反応液を減圧濃縮し、更に水１mlを加えて乾固し
た。残渣を水３mlに溶かし、クロロホルム0.6ml で３回
洗浄した。水層を減圧濃縮したのち、アンバーライトCG
-50 樹脂（NH4 + 型，10ml）のカラムに吸着させ、水洗
（20ml）後に0.2M-0.8M アンモニア水によるグラジエン
ト溶出を行なって精製し、２″−アミノ−５，２″−ジ
デオキシ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）
27mgを得た。
を含む反応液を減圧濃縮し、更に水１mlを加えて乾固し
た。残渣を水３mlに溶かし、クロロホルム0.6ml で３回
洗浄した。水層を減圧濃縮したのち、アンバーライトCG
-50 樹脂（NH4 + 型，10ml）のカラムに吸着させ、水洗
（20ml）後に0.2M-0.8M アンモニア水によるグラジエン
ト溶出を行なって精製し、２″−アミノ−５，２″−ジ
デオキシ−５−エピフルオロアルベカシン（化合物Ia）
27mgを得た。
【００４４】実施例２ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合物Ib）の合
成 （１）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−
３，２′，６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシ−５−エピアジドアルベカシンの製造 実施例１の（１）項で得られた４″，６″，２′′′
−トリ−Ｏ−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン235m
g をジクロロメタン10mlに溶かし、ジメチルアミノピリ
ジン674mg を加え、氷冷下に塩化メタンスルホニル0.21
4ml を加えて室温で16時間攪拌した。反応後にクロロホ
ルム15mlを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液５mlで３
回、10％食塩水で１回洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸
ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮した。
オキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合物Ib）の合
成 （１）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ−アセチル−
３，２′，６′，２″，３″，４′′′ −ヘキサキス
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシ−５−エピアジドアルベカシンの製造 実施例１の（１）項で得られた４″，６″，２′′′
−トリ−Ｏ−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン235m
g をジクロロメタン10mlに溶かし、ジメチルアミノピリ
ジン674mg を加え、氷冷下に塩化メタンスルホニル0.21
4ml を加えて室温で16時間攪拌した。反応後にクロロホ
ルム15mlを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液５mlで３
回、10％食塩水で１回洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸
ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮した。
【００４５】残渣をジメチルホルムアミド4.8ml に溶か
し、その溶液にアジ化ナトリウム127mg を加え、120 ℃
で３時間加熱攪拌した。生成された表題化合物を含む反
応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム25mlに溶かし、
10％食塩水５mlで３回洗浄した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮したのち、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（初めクロロホルム、続
いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）で精製
し、表題化合物233mg を得た。FD-MS m/z 1303(M+H)
+ 、〔α〕D 20+33 °（c 1.1,CHCl3 ）。
し、その溶液にアジ化ナトリウム127mg を加え、120 ℃
で３時間加熱攪拌した。生成された表題化合物を含む反
応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム25mlに溶かし、
10％食塩水５mlで３回洗浄した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮したのち、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（初めクロロホルム、続
いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）で精製
し、表題化合物233mg を得た。FD-MS m/z 1303(M+H)
+ 、〔α〕D 20+33 °（c 1.1,CHCl3 ）。
【００４６】（２）４″，６″，２′′′ −トリ−Ｏ
−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス- （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル) −２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノアル
ベカシンの製造 前項（１）で得られた化合物140mg をメタノール６mlに
溶かし、ラネーニッケルの存在下、常圧で３時間水素添
加した。触媒を除去して減圧濃縮し、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（初めクロロホルム−アセトン
４：１で、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展
開）で精製し表題化合物89mgを得た。FD-MS m/z 1277
(M+H)+ 、〔α〕D 20+43 °(c 1.1, CHCl3 ) 。
−アセチル−３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス- （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル) −２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミノアル
ベカシンの製造 前項（１）で得られた化合物140mg をメタノール６mlに
溶かし、ラネーニッケルの存在下、常圧で３時間水素添
加した。触媒を除去して減圧濃縮し、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（初めクロロホルム−アセトン
４：１で、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展
開）で精製し表題化合物89mgを得た。FD-MS m/z 1277
(M+H)+ 、〔α〕D 20+43 °(c 1.1, CHCl3 ) 。
【００４７】（３）２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シ−５−エピアミノアルベカシン（化合物Ib）の製造 前項（２）で得られた化合物87mgをメタノール1.8ml に
溶かし、実施例１（３）項と同様の方法でナトリウムメ
チラートおよびトリフルオロ酢酸で処理して脱保護し、
アンバーライトCG-50 樹脂（NH4 + 型，10ml）のカラム
で精製し、２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピアミノアルベカシン（化合物Ib）28mgを得た。
シ−５−エピアミノアルベカシン（化合物Ib）の製造 前項（２）で得られた化合物87mgをメタノール1.8ml に
溶かし、実施例１（３）項と同様の方法でナトリウムメ
チラートおよびトリフルオロ酢酸で処理して脱保護し、
アンバーライトCG-50 樹脂（NH4 + 型，10ml）のカラム
で精製し、２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−
エピアミノアルベカシン（化合物Ib）28mgを得た。
【００４８】なお、本発明の方法で原料化合物として用
いる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンは新規
物質であるから、これの合成法を以下に説明する。
いる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンは新規
物質であるから、これの合成法を以下に説明する。
【００４９】先ず、３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−
ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IV）から出発
して式（II）の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シンを合成する工程の好適な実施法を簡略に表示する合
成工程チャートＡを次に示す。合成工程チャートＡで
は、Boc はｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｚはベンジル
オキシカルボニル基を、Phはフェニル基を、PMZ はｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基を表わす。
ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IV）から出発
して式（II）の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シンを合成する工程の好適な実施法を簡略に表示する合
成工程チャートＡを次に示す。合成工程チャートＡで
は、Boc はｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｚはベンジル
オキシカルボニル基を、Phはフェニル基を、PMZ はｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基を表わす。
【００５０】
【００５１】
【００５２】
【００５３】この合成工程チャートＡで出発原料として
用いられる式（IV）の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン〔以下では、３，
２′，６′−Ｎ−トリス（BOC ）ジベカシンと略記す
る〕は特公昭63−1319号公報又は米国特許第4,297,485
号明細書記載の方法によってジベカシンを酢酸亜鉛の存
在下にｔ−ブトキシカルボニル・クロライドでアシル化
することによって合成されるジベカシンのアミノ基の部
分保護誘導体である。
用いられる式（IV）の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン〔以下では、３，
２′，６′−Ｎ−トリス（BOC ）ジベカシンと略記す
る〕は特公昭63−1319号公報又は米国特許第4,297,485
号明細書記載の方法によってジベカシンを酢酸亜鉛の存
在下にｔ−ブトキシカルボニル・クロライドでアシル化
することによって合成されるジベカシンのアミノ基の部
分保護誘導体である。
【００５４】合成工程チャートＡに示したように、３，
２′，６′−Ｎ−トリス(BOC）ジベカシン（IV）の１位
および３″位の２個のアミノ基をBOC と異なる脱離法で
脱離できる別のアミノ保護基、例えばアラルキルオキシ
カルボニル基の一種のベンジルオキシカルボニル基を常
法によって保護すると、式（Ｖ）の化合物、すなわち
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシンを生成する。続いて、この化合物（Ｖ）
の４″位と６″の２個のOH基を、ベンジリデン基で同時
に保護すると、式（VI）の化合物、すなわち４″，６″
−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−
ブトキシカルボニル）ジベカシンが生成される。
２′，６′−Ｎ−トリス(BOC）ジベカシン（IV）の１位
および３″位の２個のアミノ基をBOC と異なる脱離法で
脱離できる別のアミノ保護基、例えばアラルキルオキシ
カルボニル基の一種のベンジルオキシカルボニル基を常
法によって保護すると、式（Ｖ）の化合物、すなわち
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシンを生成する。続いて、この化合物（Ｖ）
の４″位と６″の２個のOH基を、ベンジリデン基で同時
に保護すると、式（VI）の化合物、すなわち４″，６″
−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−
ブトキシカルボニル）ジベカシンが生成される。
【００５５】この化合物（VI）の２″位のOH基をアミノ
基に変換する。この２″位OH基をアミノ基に変換するの
は、例えば通常のフィッツナーモファト酸化〔B. P. Mu
ndyand M. G. Ellerd, 「Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons, New Yor
k, 162頁(1988)〕によって式(VII）の２″−ケト誘導
体、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″
−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシ−２″−オキソジベカシンを生成し、続いてこ
の化合物(VII）を既知の還元的アミノ化反応〔例えば、
R. F. Borch et al., 「J. Am. Chem. Soc. 」93, 289
7, (1971)〕により２″−NH2 基に変換する。この還元
的アミノ化反応は化合物(VII）を酢酸アンモニウムの存
在下に水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
で還元して行われる。
基に変換する。この２″位OH基をアミノ基に変換するの
は、例えば通常のフィッツナーモファト酸化〔B. P. Mu
ndyand M. G. Ellerd, 「Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons, New Yor
k, 162頁(1988)〕によって式(VII）の２″−ケト誘導
体、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″
−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシ−２″−オキソジベカシンを生成し、続いてこ
の化合物(VII）を既知の還元的アミノ化反応〔例えば、
R. F. Borch et al., 「J. Am. Chem. Soc. 」93, 289
7, (1971)〕により２″−NH2 基に変換する。この還元
的アミノ化反応は化合物(VII）を酢酸アンモニウムの存
在下に水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム
で還元して行われる。
【００５６】これにより、式（VIII）の２″−アミノ誘
導体、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジ
リデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２″−デオキシジベカシンが生成される。
導体、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジ
リデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２″−デオキシジベカシンが生成される。
【００５７】続いて、式（VIII）の化合物の２″−アミ
ノ基をアミノ保護基としてのBOC で保護すると、式（I
X）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ
−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ンを得る。この化合物（IX）の１位および３″位のベン
ジルオキシカルボニル基を加水素分解して除去して式
（Ｘ）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラ
キス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベ
カシンを生成する。
ノ基をアミノ保護基としてのBOC で保護すると、式（I
X）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ
−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ンを得る。この化合物（IX）の１位および３″位のベン
ジルオキシカルボニル基を加水素分解して除去して式
（Ｘ）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラ
キス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベ
カシンを生成する。
【００５８】この化合物（Ｘ）の１位アミノ基を優先的
に、特公昭52-33629号または米国特許第4,001,208 号明
細書に示される既知の１−Ｎ−アシル化方法によって、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基でアミノ保護
された（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシ
ル化する。続いて、得られた式(IIa-1）の１−Ｎ−アシ
ル化生成物をトリフルオロ酢酸などで処理してアミノ保
護基とヒドロキシ保護基を一挙に除去する。得られた生
成物を弱陽イオン交換樹脂によるカラム・クロマトグラ
フィーで精製すると、式（II）の２″−アミノ−２″−
デオキシアルベカシンが得られる。
に、特公昭52-33629号または米国特許第4,001,208 号明
細書に示される既知の１−Ｎ−アシル化方法によって、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基でアミノ保護
された（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシ
ル化する。続いて、得られた式(IIa-1）の１−Ｎ−アシ
ル化生成物をトリフルオロ酢酸などで処理してアミノ保
護基とヒドロキシ保護基を一挙に除去する。得られた生
成物を弱陽イオン交換樹脂によるカラム・クロマトグラ
フィーで精製すると、式（II）の２″−アミノ−２″−
デオキシアルベカシンが得られる。
【００５９】合成工程チャートＡの各反応工程を後記の
参考例１について説明する。
参考例１について説明する。
【００６０】参考例１ ２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシン〔化合物II〕の合成 （１）４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−
Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化
合物VI）：特公昭63−1319号公報または米国特許第4,29
7,485 号明細書記載の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IV）9.02ｇ
（12.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）50mlに溶かし、ピリジン10ml、Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）コハク酸イミド6.28ｇを加え、室温に
４時間放置して反応させた（１，３″−アミノ基のベン
ジルオキシカルボニル化）。反応液を減圧濃縮し、水を
加えて生じた沈殿を、水、エーテルで洗浄して、１，
３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，
２′，６″−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジ
ベカシン9.90ｇ（化合物Ｖ）を得た。FD-MS m/z 1020
(M+H)+ 。
アルベカシン〔化合物II〕の合成 （１）４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−
Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化
合物VI）：特公昭63−1319号公報または米国特許第4,29
7,485 号明細書記載の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IV）9.02ｇ
（12.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）50mlに溶かし、ピリジン10ml、Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）コハク酸イミド6.28ｇを加え、室温に
４時間放置して反応させた（１，３″−アミノ基のベン
ジルオキシカルボニル化）。反応液を減圧濃縮し、水を
加えて生じた沈殿を、水、エーテルで洗浄して、１，
３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，
２′，６″−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジ
ベカシン9.90ｇ（化合物Ｖ）を得た。FD-MS m/z 1020
(M+H)+ 。
【００６１】この１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）体4.98ｇをＤＭＦに溶かし、ベンツアルデ
ヒドジメチルアセタール３ml、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸200mg を加え、20mmHg減圧下40℃で１時間加熱攪拌
して反応させた（４″，６″−Ｏ−ベンジリデン化）。
反応液にクロロホルム300 mlを加えて抽出し、飽和重曹
水、10％食塩水各50mlで洗浄し、濃縮乾固した。これを
熱テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸エチルで再沈殿
して表題化合物3.88ｇを得た。〔α〕D 20+50°(c 1.
2，DMF)。
カルボニル）体4.98ｇをＤＭＦに溶かし、ベンツアルデ
ヒドジメチルアセタール３ml、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸200mg を加え、20mmHg減圧下40℃で１時間加熱攪拌
して反応させた（４″，６″−Ｏ−ベンジリデン化）。
反応液にクロロホルム300 mlを加えて抽出し、飽和重曹
水、10％食塩水各50mlで洗浄し、濃縮乾固した。これを
熱テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸エチルで再沈殿
して表題化合物3.88ｇを得た。〔α〕D 20+50°(c 1.
2，DMF)。
【００６２】（２）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
（化合物IX）：前項（１）で得られた化合物2.95ｇを無
水ジメチルスルホキシド（DMSO）13mlに溶かし、ピリジ
ニウムトリフルオロアセテート250mg を加えた溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.68ｇをベンゼン19ml
に溶かした溶液を加え、室温で一晩攪拌して酸化反応を
行った。反応液にシュウ酸２水和物 685mgを 2.5mlのジ
オキサンに溶かして滴下し、室温で30分攪拌した。生じ
た沈殿を瀘去し、瀘液にクロロホルム 180mlを加えて抽
出し、飽和重曹水（100ml)、10％食塩水(200ml）で洗浄
後濃縮乾固して２″−ケト体〔詳しくは、４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−２″−デオキシ−２″−オキソジ
ベカシン〕（化合物VII)3.35ｇを得た。
ンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
（化合物IX）：前項（１）で得られた化合物2.95ｇを無
水ジメチルスルホキシド（DMSO）13mlに溶かし、ピリジ
ニウムトリフルオロアセテート250mg を加えた溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.68ｇをベンゼン19ml
に溶かした溶液を加え、室温で一晩攪拌して酸化反応を
行った。反応液にシュウ酸２水和物 685mgを 2.5mlのジ
オキサンに溶かして滴下し、室温で30分攪拌した。生じ
た沈殿を瀘去し、瀘液にクロロホルム 180mlを加えて抽
出し、飽和重曹水（100ml)、10％食塩水(200ml）で洗浄
後濃縮乾固して２″−ケト体〔詳しくは、４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−２″−デオキシ−２″−オキソジ
ベカシン〕（化合物VII)3.35ｇを得た。
【００６３】これを無水メタノール 100mlに溶かし、酢
酸アンモニウム 3.7ｇ、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム 673mgを加え、室温で一晩攪拌して還元的アミノ
化反応を行った。反応液にクロロホルム 300mlを加えて
抽出し、水、飽和重曹水、10％食塩水各 100mlで洗浄
し、濃縮した後、シリカゲル・カラム（ワコーゲルC-30
0 、和光純薬工業製、直径40mm、高さ70cm）で精製し、
初めにクロロホルム−メタノール（40：１）、続いて
（20：１）で溶出し、２″−アミノ体〔詳しくは、２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−
Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシジベカシン〕（化合物VIII）（シリカゲル・薄
層クロマトでクロロホルム−メタノール20：１で展開し
てRf 0.16 を示す）を含む分画を集め、濃縮乾燥した(7
75mg）。
酸アンモニウム 3.7ｇ、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム 673mgを加え、室温で一晩攪拌して還元的アミノ
化反応を行った。反応液にクロロホルム 300mlを加えて
抽出し、水、飽和重曹水、10％食塩水各 100mlで洗浄
し、濃縮した後、シリカゲル・カラム（ワコーゲルC-30
0 、和光純薬工業製、直径40mm、高さ70cm）で精製し、
初めにクロロホルム−メタノール（40：１）、続いて
（20：１）で溶出し、２″−アミノ体〔詳しくは、２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−
Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシジベカシン〕（化合物VIII）（シリカゲル・薄
層クロマトでクロロホルム−メタノール20：１で展開し
てRf 0.16 を示す）を含む分画を集め、濃縮乾燥した(7
75mg）。
【００６４】これをＴＨＦ−メタノール混液(1：1)26ml
に溶かし、トリエチルアミン 0.1ml、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート 0.3mlを加え、室温で一晩放置した（２″
−アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化反応）。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ18
cm、クロロホルムメタノール20：１で展開）で精製し、
表題化合物 752mgを得た。FD-MS m/z 1207 (M+H)+ 、
〔α〕D 20+33 °(c 1,CHCl3 ）。
に溶かし、トリエチルアミン 0.1ml、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート 0.3mlを加え、室温で一晩放置した（２″
−アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化反応）。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ18
cm、クロロホルムメタノール20：１で展開）で精製し、
表題化合物 752mgを得た。FD-MS m/z 1207 (M+H)+ 、
〔α〕D 20+33 °(c 1,CHCl3 ）。
【００６５】（３）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物Ｘ）：前項（２）で得られた化合物 730mgを
88％ギ酸−メタノール混液(1：19）40mlに溶かし、アル
ゴン気流中10％パラジウム−炭素1.45ｇを加え、加水素
分解して（２時間）１位及び３″位のアミノ基からベン
ジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を瀘過し濃
縮乾固して表題化合物491 mgを得た。
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物Ｘ）：前項（２）で得られた化合物 730mgを
88％ギ酸−メタノール混液(1：19）40mlに溶かし、アル
ゴン気流中10％パラジウム−炭素1.45ｇを加え、加水素
分解して（２時間）１位及び３″位のアミノ基からベン
ジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を瀘過し濃
縮乾固して表題化合物491 mgを得た。
【００６６】（４）２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシン（化合物II）：前項（３）で得られた化合物 2
46mgをＴＨＦ ６mlに溶かし、得られた溶液にトリエチ
ルアミン35μｌを加え、更にその溶液に対して、ＴＨＦ
(1.4ml）中（Ｓ）−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸81mgにＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド33mg、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド61mgを加えることにより調製した活性エステル
の溶液を加えた。その反応混合物を５−20℃で一晩反応
した。少量の不溶物を瀘去した後、瀘液を濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10
％食塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(269mg）し、シ
リカゲル・カラム（直径22mm、高さ36cm、初めクロロホ
ルム、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）
で精製し縮合生成物として１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−
ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IIa-1)139mg を得た。
ベカシン（化合物II）：前項（３）で得られた化合物 2
46mgをＴＨＦ ６mlに溶かし、得られた溶液にトリエチ
ルアミン35μｌを加え、更にその溶液に対して、ＴＨＦ
(1.4ml）中（Ｓ）−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸81mgにＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド33mg、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド61mgを加えることにより調製した活性エステル
の溶液を加えた。その反応混合物を５−20℃で一晩反応
した。少量の不溶物を瀘去した後、瀘液を濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10
％食塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(269mg）し、シ
リカゲル・カラム（直径22mm、高さ36cm、初めクロロホ
ルム、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）
で精製し縮合生成物として１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−
ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IIa-1)139mg を得た。
【００６７】これを90％トリフルオロ酢酸 2.8mlに溶か
し、室温に１時間放置してベンジリデン基の除去とｔ−
ブトキシカルボニル基の除去とｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の除去とを行った（脱保護）後、反応
液を濃縮乾固しエーテル（９ml）で洗浄した。残渣を少
量の水に溶かしアンバーライトCG−50（NH4 + 型、25m
l、米国ローム・アンド・ハース社）のカラムに通過吸
着させ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグ
ラジエント溶出して精製し、式（II）の化合物である
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン38mgを融点
155-160 ℃（分解）の無色粉末として得た。
し、室温に１時間放置してベンジリデン基の除去とｔ−
ブトキシカルボニル基の除去とｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の除去とを行った（脱保護）後、反応
液を濃縮乾固しエーテル（９ml）で洗浄した。残渣を少
量の水に溶かしアンバーライトCG−50（NH4 + 型、25m
l、米国ローム・アンド・ハース社）のカラムに通過吸
着させ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグ
ラジエント溶出して精製し、式（II）の化合物である
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン38mgを融点
155-160 ℃（分解）の無色粉末として得た。
【００６８】
【発明の効果】本発明で得られた新規化合物である２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシン（化合物Ia）および２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合物I
b）およびそれぞれの酸付加塩は、メチシリン耐性黄色
ぶどう球菌（MRSA）のみならずグラム陽・陰性菌に広く
抗菌活性を有するので、細菌感染症の化学療法剤として
有用である。
−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフルオロア
ルベカシン（化合物Ia）および２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシ−５−エピアミノアルベカシン（化合物I
b）およびそれぞれの酸付加塩は、メチシリン耐性黄色
ぶどう球菌（MRSA）のみならずグラム陽・陰性菌に広く
抗菌活性を有するので、細菌感染症の化学療法剤として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五味 修一 東京都大田区上池台３丁目17番17号 ア イビーハイツ202 (72)発明者 田村 淳 神奈川県横浜市港北区日吉本町３丁目40 番30号 緑風荘404 (72)発明者 池田 洋子 東京都世田谷区野毛２丁目17番２号 パ ークサイド野毛106 (72)発明者 池田 大四郎 東京都渋谷区代々木５丁目29番８号 代々木コーポラス107 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニユーフジマンシヨン701 (56)参考文献 特開 昭63−39891（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ. 46，Ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ 1993）ｐ. 531−534 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/234 A61K 31/7036 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはフッ素原子またはアミノ基を示す〕で表わ
される５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベ
カシン、およびその酸付加塩。 - 【請求項２】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−
５−エピフルオロアルベカシン、すなわち一般式（Ｉ）
のＲがフッ素原子の場合の化合物である請求項１記載の
化合物、およびその酸付加塩。 - 【請求項３】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−
５−エピアミノアルベカシン、すなわち一般式（Ｉ）の
Ｒがアミノ基の場合の化合物である請求項１記載の化合
物、およびその酸付加塩。 - 【請求項４】 次式（II） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンから、
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの６個の全
てのアミノ基を加水分解で容易に脱離できるアミノ保護
基であるアルコキシカルボニル基で保護すること及び
４″，６″および２′′′ 位のヒドロキシル基を選択
的にアルカノイル基でアシル化して保護することによ
り、一般式（IIａ） 〔式中、Ａが加水分解により脱離できるアミノ保護基と
してアルコキシカルボニル基であり、Ｂが加水分解によ
り脱離できるヒドロキシル保護基として低級アルカノイ
ル基である〕で表わされる４″，６″，２′′′ −ト
リ−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，
４′′′ −ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）
−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンを生成
し、次に一般式（IIａ）の化合物にフッ素化剤を反応さ
せることにより５位にアキシアルのフッ素原子を導入し
て次の一般式（IIIa） 〔式中、Ａは前記に同じアミノ保護基であり、Ｂは前記
に同じヒドロキシル保護基である〕で表わされる５−エ
ピフルオロ誘導体を生成し、一般式（IIIa）の化合物か
ら酸加水分解によりアミノ保護基の脱離およびアルカリ
加水分解によりヒドロキシル保護基の脱離を行う各工程
より成る、次式（Ia） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピフル
オロアルベカシンの製造法。 - 【請求項５】 一般式（IIａ） 〔式中、Ａがアミノ保護基であるアルコキシカルボニル
基であり、Ｂがヒドロキシル保護基である低級アルカノ
イル基である〕で表わされる４″，６″２′′′−トリ
−Ｏ−アシル−３，２′，６′，２″，３″，４′′′
−ヘキサキス（Ｎ−アルコキシカルボニル）−２″−
アミノ−２″−デオキシアルベカシンの５位のヒドロキ
シル基をアルキルスルホニル化して次の一般式（IIｂ） 〔式中、ＡおよびＢは前記の意味をもち、Ｅはアルキル
スルホニル基である〕で表わされる５−Ｏ−アルキルス
ルホニル誘導体を生成し、次に一般式（IIｂ）の化合物
の５位のアルキルスルホニルオキシ基にアジド化剤を反
応させることにより、５位にアキシアルのアジド基を導
入して、一般式（IIIb） 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアジド誘導体を生成し、続いて一般式（II
Ib）の化合物を水素添加して次の一般式（IIIc） 〔式中、ＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れる５−エピアミノ誘導体を生成し、次に一般式（III
c）の化合物から酸加水分解によりアミノ保護基の脱離
およびアルカリ加水分解によりヒドロキシル保護基の脱
離を行う各工程より成る、次の一般式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ−５−エピアミ
ノアルベカシンの製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24732793A JP3215759B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | 耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法 |
| US08/154,002 US5488038A (en) | 1992-11-27 | 1993-11-18 | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria |
| DE69322750T DE69322750T2 (de) | 1992-11-27 | 1993-11-26 | Dibekacin und Arbekacin Derivate wirksam gegen resistente Bakterien, und ihre Herstellung |
| ES93402870T ES2128404T3 (es) | 1992-11-27 | 1993-11-26 | Derivados de dibekacina y derivados de arbekacina activos contra bacterias resistentes, y la produccion de los mismos. |
| EP93402870A EP0601909B1 (en) | 1992-11-27 | 1993-11-26 | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria, and the production thereof |
| US08/524,644 US5618795A (en) | 1992-11-27 | 1995-09-08 | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria, and the production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24732793A JP3215759B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | 耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782290A JPH0782290A (ja) | 1995-03-28 |
| JP3215759B2 true JP3215759B2 (ja) | 2001-10-09 |
Family
ID=17161755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24732793A Expired - Fee Related JP3215759B2 (ja) | 1992-11-27 | 1993-09-09 | 耐性菌に有効な５−置換−２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンとその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3215759B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005070945A1 (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2567691T3 (pl) | 2011-09-12 | 2015-05-29 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Kompozycje wodne obejmujące arbekacynę |
-
1993
- 1993-09-09 JP JP24732793A patent/JP3215759B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ １９９３）ｐ．５３１−５３４ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005070945A1 (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0782290A (ja) | 1995-03-28 |
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