JP3215676B2 - Piperidine derivative - Google Patents
Piperidine derivativeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、新規セロトニン拮抗薬
及び抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロトニン２レ
セプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用の少ないセ
ロトニン拮抗薬及び抗血小板薬に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel serotonin antagonist and an antiplatelet agent, and more particularly to a serotonin antagonist and an antiplatelet agent which potently and specifically inhibit the serotonin 2 receptor and have few side effects.
【０００２】[0002]
【従来の技術】心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患には血
栓の関与が大きく、特に動脈での血栓形成には血小板が
重要な役割を果たしてと考えられている。従来の抗血小
板薬にはアラキドン酸代謝阻害薬、血小板環状ヌクレオ
シド関連薬、トロンボキサンレセプター拮抗薬などがあ
り、アスピリンやチクロピジンなどが臨床において使用
されている。しかしながら、十分な効果が得られている
とは言えず、更に有効性の高い薬剤が望まれていた。2. Description of the Related Art Thrombosis is greatly involved in ischemic diseases such as myocardial infarction and cerebral infarction, and platelets are considered to play an important role in thrombus formation particularly in arteries. Conventional antiplatelet drugs include arachidonic acid metabolism inhibitors, platelet cyclic nucleoside-related drugs, thromboxane receptor antagonists and the like, and aspirin and ticlopidine are used clinically. However, it cannot be said that a sufficient effect has been obtained, and a more effective drug has been desired.
【０００３】一方、セロトニン（５ＨＴ）は血小板のα
顆粒中に貯蔵されており、種々の刺激による血小板の活
性化に伴って放出され、血小板膜上のセロトニン２（５
ＨＴ2 ）レセプターを介して細胞内のカルシウムイオン
濃度を上昇させ、血小板の凝集を引き起すことが知られ
ている。また、血管平滑筋上に存在する５ＨＴ2 レセプ
ターは血管の収縮にも携わっていると考えられている。
したがって５ＨＴ2 レセプター拮抗薬は血小板凝集抑制
作用だけでなく、血管収縮抑制作用も期待できることか
ら、強い抗血栓作用が得られる可能性がある。[0003] On the other hand, serotonin (5HT) is a component of platelet α.
It is stored in granules and released upon activation of platelets by various stimuli, and serotonin 2 (5
It is known that the concentration of intracellular calcium ions is increased via the HT 2 ) receptor, causing platelet aggregation. In addition, 5HT 2 receptors present on vascular smooth muscle is thought to be also involved in the constriction of blood vessels.
Therefore, since a 5HT 2 receptor antagonist can be expected not only to inhibit platelet aggregation but also to inhibit vasoconstriction, a strong antithrombotic effect may be obtained.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン２レセプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用
の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬を提供するこ
とである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a serotonin antagonist and an antiplatelet drug which potently and specifically inhibit the serotonin 2 receptor and have few side effects.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効
成分として含有することを特徴とするセロトニン拮抗薬
または抗血小板薬に関する。Means for Solving the Problems The present invention relates to a serotonin antagonist or an antiplatelet drug which contains a piperidine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
【０００６】[0006]
【化５】 式中、Ａ1 は、置換基を有してもよいピリジル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、
置換基を有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基
を有する炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置
換基を有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を
表わし、Ｘ1 は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、Ｙ1 は、次のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜
４の整数を表わし、Embedded image Wherein A 1 is a pyridyl, piperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino or piperazinyl group which may have a substituent;
X represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a substituent, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms having a substituent, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent; 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is any of the following organic groups, wherein n is 0 to
Represents an integer of 4,
【０００７】[0007]
【化６】 Ｚ1 は、次のいずれかの有機基を表わす。Embedded image Z 1 represents any of the following organic groups.
【０００８】[0008]
【化７】 上記一般式（Ｉ）中、Ａ1 の置換基としては、次のいず
れかが好ましい。Embedded image In the general formula (I), the substituent of A 1 is preferably any one of the following.
【０００９】[0009]
【化８】 基中、Ｒ1 は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表わ
し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一もしくは異なって、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アシル基もしくは
アルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基を表わす。Embedded image In the group, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group or an acylaminoalkyl group optionally substituted with an alkyl group, and R 2 and R 3 are the same. Alternatively, it represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group or an alkoxycarbonyl group, or an aminocarbonyl group which may be substituted with an alkyl group.
【００１０】このようなものの具体的な例としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミ
ルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β
−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル
−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまた
はＮ−エチル−Ｎ−アセチルがあげられる。Specific examples of such compounds include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N, N -Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-formylglycyl, N-acetylglycyl, N-formyl-β
-Alanyl, N-acetyl-β-alanyl, N-methyl-N-formyl, N-methyl-N-acetyl, N-methyl-N-propionyl, N-ethyl-N-formyl or N-ethyl-N-acetyl Is raised.
【００１１】また、一般式（Ｉ）中のＹ1 の好ましい例
としては、−ＣＯＮＨ−基があげられ、Ｚ1 の好ましい
例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−基があげられる。A preferred example of Y 1 in the general formula (I) is a —CONH— group, and a preferred example of Z 1 is a —CH ＝ CH— group.
【００１２】一般式（Ｉ）で表される化合物中、下記一
般式（ＩＩ）で表される化合物は、文献未収載の新規化
合物である。Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the following general formula (II) is a novel compound which has not been described in the literature.
【００１３】[0013]
【化９】 式中、Ａ2 は、置換基を有してもよいピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有する
炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置換基を有
してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わし、
Ａ2 が置換基を有する場合、その置換基は次のいずれか
である。Embedded image In the formula, A 2 represents piperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino or piperazinyl group which may have a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a substituent, carbon having a substituent. A cycloalkyl group having 4 to 8 atoms or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent;
When A 2 has a substituent, the substituent is any of the following.
【００１４】[0014]
【化１０】 基中、Ｒ4 は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ5 及び
Ｒ6 は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ2 及びＺ2 は、それぞれ、
Ｘ1 及びＺ1 と同じ意味であり、Ｙ2 は次のいずれかの
有機基で、基中、ｎは０〜４の整数を表す。Embedded image In the group, R 4 represents an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group or an acylaminoalkyl group optionally substituted with an alkyl group, and R 5 and R 6 are the same or different. A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group or an alkoxycarbonyl group, or an aminocarbonyl group which may be substituted with an alkyl group. X 2 and Z 2 are respectively
It has the same meaning as X 1 and Z 1, and Y 2 is any of the following organic groups, and n represents an integer of 0 to 4 in the group.
【００１５】[0015]
【化１１】 Ａ2 の置換基としては、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ
−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ
−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチル等が好まし
く、また、Ｙ2 およびＺ2 としては、それぞれ、−ＣＯ
ＮＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基が好ましい。Embedded image Examples of the substituent of A 2, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, carbamoyl, N- methylcarbamoyl, N- ethylcarbamoyl, N- propylcarbamoyl, N, N
-Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-formylglycyl, N-acetylglycyl, N
-Formyl-β-alanyl, N-acetyl-β-alanyl, N-methyl-N-formyl, N-methyl-N-acetyl, N-methyl-N-propionyl, N-ethyl-N
-Formyl or N-ethyl-N-acetyl and the like, and Y 2 and Z 2 are each —CO
An NH- group and a -CH = CH- group are preferred.
【００１６】上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘
導体は、例えば特開平３−４７１６８号公報記載の方法
等、公知の方法によって製造することができる。一例を
示せば、一般式（Ｉ）に包含される４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリ
ジン（化合物（３））は、反応スキームＩに示すように
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン
（化合物（１））と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（化合物
（２））をトリエチルアミン等の塩基の存在下に縮合し
容易に得ることができる。The piperidine derivative represented by the above general formula (I) can be produced by a known method such as the method described in JP-A-3-47168. As an example, 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1- included in the general formula (I).
(2-t-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine (compound (3)) is prepared by combining Nt-butoxycarbonyl-2-bromoethylamine (compound (1)) and 4- (5H- Dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) piperidine (compound (2)) can be easily obtained by condensation in the presence of a base such as triethylamine.
【００１７】[0017]
【化１２】 Embedded image
【００１８】同様に一般式（Ｉ）に包含される１−ホル
ミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））
エチルイソニペコチン酸アミド（化合物（６））は、反
応スキームＩＩに示すように、化合物（３）を４Ｍ塩酸
／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除
去した化合物（４）と１−ホルミルイソニペコチン酸
（化合物（５））を１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮
合することにより容易に得ることができる。1-Formyl-N- (2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) which is also included in the general formula (I)
As shown in Reaction Scheme II, ethyl isonipecotinamide (Compound (6)) is obtained by removing Compound (3) from Compound (4) obtained by removing the t-butoxycarbonyl group using 4 M hydrochloric acid / dioxane or the like. It can be easily obtained by condensing isonipecotic acid (compound (5)) using a condensing agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
【００１９】[0019]
【化１３】 このような製造方法により得られた反応生成物は、フリ
ー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、
抽出、濃縮、留去、結晶化、各種クロマトグラフィー等
によって行なうことができる。Embedded image The reaction product obtained by such a production method is isolated and produced as a free form or a salt thereof. The isolated product is
Extraction, concentration, distillation, crystallization, various types of chromatography and the like can be performed.
【００２０】またピペリジン誘導体の塩としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻
酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、
シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン
酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。Examples of the salt of the piperidine derivative include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, citric acid, and the like.
Acid addition salts with organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be mentioned.
【００２１】一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体
はセロトニン拮抗作用を示し、虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、精神（鬱、不安）疾患、糖尿病合併症、動脈硬化
症、高血圧症、不整脈症、片頭痛、微小循環不全症等の
治療薬として有用である。The piperidine derivative represented by the general formula (I) exhibits serotonin antagonism, and ischemic disease, thrombosis, embolism, mental (depression, anxiety) disease, diabetic complication, arteriosclerosis, hypertension, It is useful as a therapeutic drug for arrhythmia, migraine, microcirculation deficiency, and the like.
【００２２】さらに本ピペラジン誘導体は、抗血小板薬
としても特に有用であり、各種虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、血管炎、糖尿病合併症、動脈硬化症、腎疾患、慢
性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛、冷感等の治療薬とし
て用いることができ、循環不全に伴う各種阻血症の改善
や虚血性心疾患の外科的治療後の再狭窄予防及び血液循
環の改善のための治療薬としても使用することが可能で
ある。Further, the present piperazine derivative is particularly useful as an antiplatelet drug, and is useful for various ischemic diseases, thrombosis, embolism, vasculitis, diabetic complications, arteriosclerosis, kidney disease, chronic arterial occlusion. It can be used as a therapeutic agent for ulcers, pain, cold sensation, etc., as a therapeutic agent for the improvement of various ischemic diseases associated with circulatory insufficiency and for the prevention of restenosis after surgical treatment of ischemic heart disease and for improvement of blood circulation. Can also be used.
【００２３】一般式（Ｉ）のピペリジン誘導体をセロト
ニン拮抗薬または抗血小板薬として使用する場合の投与
経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量
は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なる
が、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投
与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜
５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。When the piperidine derivative of the general formula (I) is used as a serotonin antagonist or an antiplatelet drug, the route of administration may be oral or parenteral, and the dosage may be the age, weight, condition of the patient. The daily dose to an adult is usually 0.01 to 500 mg, preferably 0.1 to 500 mg for oral administration, depending on the administration method.
50 mg, 1 μg to 100 m for parenteral administration
g, preferably 0.01 to 10 mg.
【００２４】剤形としては、錠剤、散剤、糖衣剤、乳化
剤、カプセル剤または溶液剤等の通常の製剤形を用いる
ことが可能であり、通常の製剤助剤を用いて常法にした
がって製造することができる。As the dosage form, it is possible to use ordinary preparations such as tablets, powders, sugar coatings, emulsifiers, capsules or solutions, and it is produced according to a conventional method using usual preparation auxiliaries. be able to.
【００２５】[0025]
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００２６】製造例Ａ １−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成Production Example A 1-methoxycarbonyl-N-
Synthesis of (2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide hydrochloride
【００２７】工程１ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノエチルブロマイドの合成 ２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩３５．７７ｇ
（１７４．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２２．８０ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ）をエーテル３
００ｍｌと水３００ｍｌの混合溶媒に加えた後、炭酸水
素ナトリウム４４．００ｇ（５２３．７ｍｍｏｌ）を徐
々に加え室温で一夜撹拌した。エーテル層を１Ｎ塩酸８
０ｍｌ、次いで飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、粉末硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し表題化合物を得た。 収量 ２１．５７ｇ（９６．２５ｍｍｏｌ） 収率 ９
２％Step 1 Synthesis of 2-t-butoxycarbonylaminoethyl bromide 35.77 g of 2-aminoethyl bromide hydrobromide
(174.6 mmol) and 22.80 g (104.5 mmol) of di-t-butyl dicarbonate in ether 3
After adding to a mixed solvent of 00 ml and 300 ml of water, 44.00 g (523.7 mmol) of sodium hydrogen carbonate was gradually added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1N hydrochloric acid 8
The extract was washed with 0 ml and then with saturated saline (80 ml), dried over magnesium sulfate powder and evaporated to give the title compound. Yield 21.57 g (96.25 mmol) Yield 9
2%
【００２８】工程２ ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンの合成 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド
４．５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
２．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００
ｍｌ）に加え、５０℃の油浴中で１６時間撹拌した。室
温に戻し溶媒を留去した後に、酢酸エチル３００ｍｌに
溶解し不溶物を濾去し、１Ｎ塩酸１００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで洗
浄した。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表
題化合物を得た。 収量 ３．６ｇ（８．６ｍｍｏｌ） 収率 ８６％Step 2 4- (5H-dibenzo [a, d]
Synthesis of cycloheptene-5-ylidene) -1- (2-t-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine 4.5 g (20.1 mmol) of 2-t-butoxycarbonylaminoethyl bromide, 4- (5H-dibenzo [a, d] Cycloheptene-5-ylidene) piperidine 2.7 g (10.0 mmol) and triethylamine 4.2 ml (30 mmol) were mixed with acetonitrile (300
ml) and stirred in a 50 ° C. oil bath for 16 hours. After returning to room temperature and distilling off the solvent, the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate, the insolubles were removed by filtration, and the mixture was washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, 100 ml of 1N sodium hydroxide and 100 ml of saturated saline. After drying over powdery magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound. Yield 3.6 g (8.6 mmol) Yield 86%
【００２９】工程３ １−（２−アミノエチル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン二塩酸塩の合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン８．４７ｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、４Ｍ
塩酸／ジオキサン１００ｍｌを加え室温で１時間撹拌し
た。溶媒を留去し表題化合物（８．５６ｇ）を得た。Step 3 1- (2-aminoethyl) -4-
Synthesis of (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) piperidine dihydrochloride 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-
8.47 g of (ylidene) -1- (2-t-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine (20.4 mmol
l) was dissolved in 100 ml of dichloromethane and 4M
Hydrochloric acid / dioxane (100 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off to obtain the title compound (8.56 g).
【００３０】工程４ １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイ
ソニペコチン酸アミドの合成 １−（２−アミノエチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
二塩酸塩２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルイソニペコチン酸１．６ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１．６ｍｍｏ
ｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１．４ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）を混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した
後、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１０
０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。 収量 ２．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ） 収率 ６３％Step 4 1-t-butoxycarbonyl-N
Synthesis of-(2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide 1- (2-aminoethyl) -4- (5H 2.3 g (6.0 mmol) of -dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) piperidine dihydrochloride, 1.6 g (7.2 mmol) of 1-t-butoxycarbonylisonipecotic acid
l), 3.0 ml of triethylamine (21.6 mmol)
l) and 1.4 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (7.2 mmol)
1) was mixed and stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 10 ml of 1N hydrochloric acid was added.
The mixture was washed with 0 ml, 1N sodium hydroxide (100 ml) and saturated saline (50 ml). The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound. Yield 2.0 g (3.8 mmol) Yield 63%
【００３１】工程５ Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド二塩酸塩
の合成 １−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド
０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキ
サン１０ｍｌを加え室温で１時間撹拌し溶媒を留去し標
題化合物を得た。 収量 ０．０９３ｇ（０．１８６ｍｍｏｌ） 収率 １
００％Step 5 Synthesis of N- (2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide dihydrochloride 1-t- Butoxycarbonyl-N- (2- (4- (5H
-Dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene)
-1-Piperidinyl)) Ethyl isonipecotinamide (0.10 g, 0.185 mmol), 4M hydrochloric acid / dioxane (10 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield 0.093 g (0.186 mmol) Yield 1
00%
【００３２】工程６ １−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成 Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド二塩酸塩０．５９ｇ（１．１８
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ク
ロロギ酸メチル０．１ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え
１時間撹拌した。ジクロロメタン１００ｍｌを加え、水
７０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍｌ及び飽和食塩
水７０ｍｌで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸塩に変換し表題化合物を得た。 収量 ０．３９ｇ（０．７５ｍｍｏｌ） 収率 ６３％Step 6 1-methoxycarbonyl-N-
Synthesis of (2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotic acid amide hydrochloride N- (2- (4- (5H-dibenzo [A, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) 0.59 g (1.18) of ethyl isonipecotinamide dihydrochloride
mmol) and 0.8 ml of triethylamine (5.70).
mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, 0.1 ml (1.40 mmol) of methyl chloroformate was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After adding 100 ml of dichloromethane and washing with 70 ml of water, 70 ml of 1N sodium hydroxide and 70 ml of saturated saline, the mixture was purified by silica gel column chromatography and converted into hydrochloride to obtain the title compound. Yield 0.39 g (0.75 mmol) Yield 63%
【００３３】製造例Ａと同様にして、表１〜３に示す化
合物を製造した。In the same manner as in Production Example A, the compounds shown in Tables 1 to 3 were produced.
【００３４】[0034]
【表１】 [Table 1]
【００３５】[0035]
【表２】 [Table 2]
【００３６】[0036]
【表３】 [Table 3]
【００３７】製造例Ｂ １−（４−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）ブチル）モルホリンの合成 工程１ １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリ
ル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジンの合成 ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、
無水こはく酸０．１２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン５０ｍｌ中、室温で一夜時間撹拌した後、モルホ
リン０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えさらに室温
で８時間撹拌した。１Ｎ塩酸３０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナト
リウム３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、
粉末硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し表題化合物を得た。 収量 ０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ） 収率 １００％Production Example B 1- (4- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-)
Synthesis of piperidinyl) butyl) morpholine Step 1 Synthesis of 1- (4-oxo-4-morpholino-butyryl) -4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) piperidine 4- (5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene-5-
0.27 g (1.0 mmol) of ilidene) piperidine,
After stirring 0.12 g (1.2 mmol) of succinic anhydride and 0.17 ml (1.2 mmol) of triethylamine in 50 ml of dichloromethane at room temperature overnight, 0.14 ml (1.6 mmol) of morpholine and 1-ethyl-
0.27 g (1.4 mmol) of 3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 8 hours. After washing with 30 ml of 1N hydrochloric acid, 30 ml of 1N sodium hydroxide and 30 ml of saturated saline,
It was dried over powdered magnesium sulfate and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound. Yield 0.44 g (1.0 mmol) Yield 100%
【００３８】工程２ １−（４−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル）ブチル）モルホリン二塩酸塩の合成 １−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン０．４４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で水素化アルミニウム
リチウム０．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と０℃で反応
させた後、常法と同様にして処理し、表題化合物を得
た。 収量 ０．３２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ） 収率 ６６％Step 2 Synthesis of 1- (4- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl) butyl) morpholine dihydrochloride 1- (4-oxo-4- Morpholino-butyryl) -4-
0.45 g (1.00 mmol) of (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) piperidine was reacted at 0 ° C. with 0.38 g (10.0 mmol) of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran (60 ml). Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in a conventional manner to obtain the title compound. Yield 0.32 g (0.66 mmol) Yield 66%
【００３９】製造例Ｂと同様にして、表４に示す化合物
を製造した。The compounds shown in Table 4 were produced in the same manner as in Production Example B.
【００４０】[0040]
【表４】 [Table 4]
【００４１】試験例１ セロトニン２レセプターに対する結合親和性の評価をウ
シの大脳皮質の膜標本を用いて行った。５０ｍｇ（湿重
量）／ｍｌに調製したウシ膜標本２００μｌに３ｎＭ
［ 3Ｈ］−ケタンセリン２００μｌと１．７％エタノー
ルに溶解した試験薬物溶液２００μｌを加え混和した。
これを２５℃で３０分間インキュベートした後、グラス
フィルターで濾過し、フィルター上の放射能を液体シン
チレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１
０-6ＭのＬＹ５３８５７にて定義した。［ 3Ｈ］−ケタ
ンセリンによる特異的結合を５０％抑制する試験薬物の
濃度（ＩＣ50値）を求め、下式よりＫｉ値を算出した。
結果はＫｉ値の負の対数（ｐＫｉ値）で表わした。Test Example 1 The binding affinity to the serotonin 2 receptor was evaluated using a bovine cerebral cortex membrane preparation. 3 nM in 200 μl of bovine membrane specimen prepared to 50 mg (wet weight) / ml
200 μl of [ 3 H] -ketanserin and 200 μl of a test drug solution dissolved in 1.7% ethanol were added and mixed.
This was incubated at 25 ° C. for 30 minutes, then filtered through a glass filter, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding is 1
0 -6 defined by LY53857 of M. The concentration (IC 50 value) of the test drug that inhibited the specific binding by [ 3 H] -ketanserin by 50% was determined, and the Ki value was calculated from the following formula.
The results were expressed as the negative logarithm of the Ki value (pKi value).
【００４２】[0042]
【数１】 (Equation 1)
【００４３】式中、Ｋd は結合の解離定数を、［Ｌ］は
［ 3Ｈ］−ケタンセリンの濃度を表わす。表１〜表４の
結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロトニン２レ
セプターに強い結合親和性を示すことが分かる。In the formula, K d represents the dissociation constant of the bond, and [L] represents the concentration of [ 3 H] -ketanserin. From the results in Tables 1 to 4, it can be seen that the piperidine derivatives of the present invention show strong binding affinity to the serotonin 2 receptor.
【００４４】試験例２ セロトニン拮抗作用に基づくin vitroでの血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約３００〜４００
ｇ、雄性）の血小板を用いて行った。ジエチルエーテル
麻酔下、ラットの腹部大動脈より得た０．３８％クエン
酸加血より、多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血
漿（ＰＰＰ）を分取し、ＰＲＰの血小板濃度をＰＰＰを
用いて５×１０8 個／ｍｌに調節した。次に、このＰＲ
Ｐに０．４％エタノール水溶液に溶解した試験薬物を添
加し、３７℃で３分間インキュベートした後、アデノシ
ン二リン酸（ＡＤＰ）を０．５μＭあるいは０．８μＭ
添加したときおよびＡＤＰを０．５μＭあるいは０．８
μＭとセロトニンを５μＭを添加したときに惹起される
血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇として測定し
た。試験薬物無添加の時のセロトニンによる血小板の凝
集増強分を、５０％抑制する試験薬物の濃度の負の対数
をｐＩＣ50として算出した。結果を表１〜４に示した。
これらの結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロト
ニンによる血小板凝集を強く抑制していることが分か
る。Test Example 2 In vitro platelet aggregation inhibitory action based on serotonin antagonism was measured using SD rats (body weight: about 300 to 400).
g, male). Under diethyl ether anesthesia, platelet-rich plasma (PRP) and platelet-poor plasma (PPP) were collected from 0.38% citrated blood obtained from the abdominal aorta of the rat, and the platelet concentration of PRP was determined using PPP. It was adjusted to × 10 8 cells / ml. Next, this PR
After adding a test drug dissolved in 0.4% ethanol aqueous solution to P and incubating at 37 ° C. for 3 minutes, adenosine diphosphate (ADP) was added to 0.5 μM or 0.8 μM of adenosine diphosphate (ADP).
When added and when ADP is 0.5 μM or 0.8 μM
Aggregation of platelets caused by adding μM and 5 μM of serotonin was measured as an increase in light transmittance of PRP. The negative logarithm of the concentration of the test drug was calculated as pIC 50 , which suppresses the platelet aggregation enhancement by serotonin by 50% when the test drug is not added. The results are shown in Tables 1 to 4.
These results indicate that the piperidine derivative of the present invention strongly inhibits serotonin-induced platelet aggregation.
【００４５】試験例３ セロトニン拮抗作用に基づくex vivo での血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約２１０〜３３０
ｇ、雄性）を用いて行った。試験薬物をアラビアゴムに
溶解あるいは懸濁し、表６に示す投与量で経口投与し
た。試験薬物投与２時間後にラットをジエチルエーテル
で麻酔し、腹部大動脈より得た０．３８％クエン酸加血
より、ＰＲＰおよびＰＰＰを分取した。ＰＲＰの血小板
濃度はＰＰＰを用いて５×１０8 個／ｍｌに調製した。
次に、このＰＲＰを３７℃で３分間インキュベートした
後、ＡＤＰを０．７μＭ添加したときおよびＡＤＰを
０．７μＭと同時にセロトニンを５μＭを添加したとき
に惹起される血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇と
して測定した。各群のＡＤＰ単独添加時の凝集及びＡＤ
Ｐ、セロトニン同時添加による最大凝集率を測定し、セ
ロトニンに由来する増強凝集分を算出した。アラビアゴ
ム投与群のセロトニンに由来する凝集増強分を１００％
とし、試験薬物投与群のセロトニンに由来する凝集増強
分を指標として試験薬物の効果を判定した（ｎ＝３）。
結果を表５に示した。Test Example 3 Measurement of the ex vivo platelet aggregation inhibitory action based on serotonin antagonism was performed using SD rats (body weight: about 210 to 330
g, male). The test drug was dissolved or suspended in gum arabic and orally administered at the doses shown in Table 6. Two hours after administration of the test drug, the rats were anesthetized with diethyl ether, and PRP and PPP were collected from 0.38% citrated blood obtained from the abdominal aorta. The platelet concentration of PRP was adjusted to 5 × 10 8 / ml using PPP.
Next, after incubating the PRP at 37 ° C. for 3 minutes, the platelet aggregation induced when 0.7 μM of ADP was added and when 5 μM of serotonin was added simultaneously with 0.7 μM of ADP was determined by the light transmission of PRP. It was measured as an increase in degree. Aggregation and AD when ADP alone was added to each group
The maximum aggregation rate due to simultaneous addition of P and serotonin was measured, and the enhanced aggregation derived from serotonin was calculated. 100% of the cohesive enhancement derived from serotonin in the gum arabic group
The effect of the test drug was determined using the aggregation-enhancing component derived from serotonin in the test drug administration group as an index (n = 3).
Table 5 shows the results.
【００４６】[0046]
【表５】 [Table 5]
【００４７】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は、経口投与によってもセロトニンによる血小板凝集を
強く抑制していることが分かる。The results show that the piperidine derivative of the present invention strongly inhibits serotonin-induced platelet aggregation even by oral administration.
【００４８】試験例４ 中枢におけるセロトニン拮抗作用をマウスの５−ヒドロ
キシトリプトファン（５ＨＴＰ）誘発head twitch に対
する抑制効果により検討した。前日から絶食させたＩＣ
Ｒマウス（体重２７〜３２ｇ、雄性）を用い、試験薬物
１、３、１０、３０ｍｇをそれぞれ水１００ｍｌに溶解
し、体重１ｋｇ当り１０ｍｌを５ＨＴＰ投与の９０分前
に経口投与した。コントロールとしては５％アラビアゴ
ムを使用した。カルビドーパ（６ｍｇ／ｋｇ）を皮下投
与した１５分後、５ＨＴＰ（１８０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した。５ＨＴＰ投与後１５分から２分間のhead t
witch の回数を数え、５％アラビアゴム投与群のhead t
witch 回数を５０％に抑制する薬物濃度を求めた。結果
を表６に示した。Test Example 4 Serotonin antagonism in the center was examined by its inhibitory effect on 5-hydroxytryptophan (5HTP) -induced head twitch in mice. IC fasted the day before
Using R mice (27 to 32 g in weight, male), test drugs 1, 3, 10, and 30 mg were dissolved in 100 ml of water, and 10 ml per kg of body weight was orally administered 90 minutes before 5HTP administration. As a control, 5% gum arabic was used. 15 minutes after subcutaneous administration of carbidopa (6 mg / kg), 5HTP (180 mg / kg) was administered intraperitoneally. Head t for 15 to 2 minutes after 5HTP administration
Count the number of witches and head t of 5% gum arabic group
The drug concentration for suppressing the witch frequency to 50% was determined. The results are shown in Table 6.
【００４９】[0049]
【表６】 [Table 6]
【００５０】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであるこ
とが分かる。From the results shown in the table, it can be seen that the piperidine derivative of the present invention has a low central activity and is highly safe.
【００５１】[0051]
【発明の効果】本発明のピペリジン誘導体は、セロトニ
ン２レセプターに対して特異的に強い親和性を示し、セ
ロトニン拮抗作用を有するものであり、セロトニンに起
因する疾患、例えば抗血小板薬として臨床上有用な薬剤
となりうるものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY The piperidine derivative of the present invention has a specific strong affinity for serotonin 2 receptor and has a serotonin antagonism, and is clinically useful as a disease caused by serotonin, such as an antiplatelet drug. Is a potential drug.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/451 Ａ６１Ｋ 31/451 31/4535 31/4535 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１４ 43/00 １１４ (72)発明者 山本 浩史 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社 中央研究所内 (56)参考文献 特開 平３−128354（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−97808（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/70 C07D 401/12 C07D 409/04 C07D 413/06 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI // A61K 31/451 A61K 31/451 31/4535 31/4535 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31 / 5377 31/54 31/54 A61P 7/02 A61P 7/02 43/00 114 43/00 114 (72) Inventor Hiroshi Yamamoto 1-1 Suzukicho, Kawasaki-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa Prefecture Ajinomoto Co., Inc. (72) Ryota Yoshimoto 1-1, Suzuki-cho, Kawasaki-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa Prefecture Ajinomoto Co., Inc. Central Research Laboratory (56) References JP-A-3-128354 (JP, A) JP-A-5-97808 (JP) , A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07D 211/70 C07D 401/12 C07D 409/04 C07D 413/06 C07D 417/06 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN )
Claims (6)
ン誘導体またはその塩。 【化１】 式中、Ａ2 は、置換基を有してもよいピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わ
し、Ａ2 が置換基を有する場合、その置換基は次のいず
れかである。 【化２】 基中、Ｒ4 は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ5 及び
Ｒ6 は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わすが、Ａ 2 が置換基を有してもよ
い炭素原子１〜８のアルコキシ基を表すとき、その置換
基はＲ 4 -ＣＯ-ではない。Ｘ2 は、水素原子またはハロ
ゲン原子を表し、 Ｙ2 は、次のいずれかの有機基で、 【化３】 基中、ｎは０〜４の整数を表すが、Ａ2がピペリジルの
とき、Ｙ2は、-（ＣＨ2）ｎ-ではなく、 Ｚ2 は、次のいずれかの有機基を表す。 【化４】 1. A piperidine derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof. Embedded image In the formula, A 2 represents a piperidyl, piperidino, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino or piperazinyl group which may have a substituent, or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent. , A 2 has a substituent, and the substituent is any of the following. Embedded image In the group, R 4 represents an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group or an acylaminoalkyl group optionally substituted with an alkyl group, and R 5 and R 6 are the same or different. A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group or an alkoxycarbonyl group or an aminocarbonyl group which may be substituted with an alkyl group, but A 2 may have a substituent.
When it represents an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms,
The group is not R 4 —CO— . X 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Y 2 is any one of the following organic groups. In the group, n represents an integer of 0 to 4, but when A 2 is piperidyl, Y 2 is not — (CH 2 ) n—, and Z 2 represents any of the following organic groups. Embedded image
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシ
ル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニ
ル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホ
ルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エ
チル−Ｎ−アセチルである請求項１記載のピペリジン誘
導体またはその塩。2. A 2 has a substituent, and the substituent is acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, carbamoyl, N-
Methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl,
N, N-diethylcarbamoyl, N-formylglycyl, N-acetylglycyl, N-formyl-β-alanyl, N-acetyl-β-alanyl, N-methyl-N-formyl, N-methyl-N-acetyl , N-methyl-N-
The piperidine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is propionyl, N-ethyl-N-formyl or N-ethyl-N-acetyl.
又は２記載のピペリジン誘導体またはその塩。3. The method according to claim 1, wherein Y 2 is a —CONH— group.
Or the piperidine derivative or its salt according to 2.
１〜３のいずれか１項記載のピペリジン誘導体またはそ
の塩。4. The piperidine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein Z 2 is a —CH ＝ CH— group.
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミ
ド、１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸
アミド、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド、１−（Ｎ−アセチルグリシル）−
Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１
−ピペリジニル））エチル−（Ｎ−アセチル）ピペコリ
ン酸アミド、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−（２−エトキシカルボニ
ルアミノ）エチル）ピペリジン、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジ
ン、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−（３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）ピペリジン、４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
リデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
エチル）ピペリジン、４−（９−チオキサンチリデン）
−１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル）ピペリジン、１−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル）ブチル）モルホリン及び１−（４−（４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−ピペリジニル）ブチル）チオモルホリンか
ら選ばれる請求項１記載のピペリジン誘導体。5. 1-Acetyl-N- (2- (4- (5H
-Dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene)
-1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide, 1-t-butoxycarbonyl-N- (2- (4-
(5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide, 1- (N, N-dimethylcarbamoyl) -N-
(2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethylisonipecotamide, 1- (N-acetylglycyl)-
N- (2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethylisonipecotinamide, N- (2- (4- (5H-dibenzo [ a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1
-Piperidinyl)) ethyl- (N-acetyl) pipecolinamide, 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1- (2-ethoxycarbonylamino) ethyl) piperidine, 4- (5H -Dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1- (2
-T-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine, 4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-
5-ylidene) -1- (3-t-butoxycarbonylaminopropyl) piperidine, 4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1- (2-t- Butoxycarbonylamino)
Ethyl) piperidine, 4- (9-thioxanthylidene)
-1-((2-t-butoxycarbonylamino) ethyl) piperidine, 1- (4- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl) butyl) morpholine and 1 − (4- (4-
The piperidine derivative according to claim 1, which is selected from (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl) butyl) thiomorpholine.
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−ピペリジニル））エチルカルバモイル）ピペ
ラジン、１−ホルミル−Ｎ−（３−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））プロピルイソニペコチン酸アミド、イ
ソニペコチン酸１−ホルミル−２−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチル、１−ホルミル−Ｎ−（２−
（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−ホルミル−
Ｎ−（２−（４−（９−チオキサンチリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド及び１−
ホルミル−Ｎ−（２−（４−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］チエピン−２−フルオロ−１１−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミドから選
ばれる化合物。6. 1-formyl-4-((2- (4- (5
H-Dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethylcarbamoyl) piperazine, 1-formyl-N- (3- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5) (Iliden) -1-
Piperidinyl)) propyl isonipecotinamide, 1-formyl-2- (4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) -1-isonipecotate)
Piperidinyl)) ethyl, 1-formyl-N- (2-
(4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,
d] Cycloheptene-5-ylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide, 1-formyl-
N- (2- (4- (9-thioxanthylidene) -1-piperidinyl)) ethyl isonipecotinamide and 1-
Formyl-N- (2- (4- (11H-dibenzo [b,
e] thiepin-2-fluoro-11-ylidene) -1-
Piperidinyl)) a compound selected from ethyl isonipecotinamide.
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