JP3195869B2 - New nucleoside derivatives - Google Patents
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、新規なヌクレオシド誘
導体に関し、詳しくは、イノシン誘導体及びデオキシイ
ノシン誘導体、さらにこれらのヌクレオシド誘導体から
なる抗体産生抑制剤、並びにこの抗体産生抑制剤を含有
する皮膚外用剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel nucleoside derivative, and more particularly, to an inosine derivative and a deoxyinosine derivative, an antibody production inhibitor comprising these nucleoside derivatives, and an external skin containing the antibody production inhibitor. Agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、食生活を中心とするライフスタイ
ルの変化に伴い、自己免疫疾患例えば、花粉症、枯草
熱、アトピー性皮膚炎の羅患者が急増している。これら
自己免疫疾患には、多彩な自己抗体、自己抗原感作リン
パ球の存在が確認されており、自己抗体単独、補体依存
性、食細胞抗体性、Ｋ細胞依存性に、組織障害を起こし
ていることも実験的に証明されている。2. Description of the Related Art In recent years, along with changes in lifestyles, mainly eating habits, the number of patients suffering from autoimmune diseases such as hay fever, hay fever, and atopic dermatitis has increased rapidly. The presence of various autoantibodies and autoantigen-sensitized lymphocytes has been confirmed in these autoimmune diseases, causing tissue damage in autoantibodies alone, complement-dependent, phagocytic antibody-dependent, and K-cell dependent. Has also been experimentally proven.
【０００３】このような自己免疫症の治療については、
従来より、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤等の投与が対
症療法的に行われてきたが、これらの薬剤を用いても十
分な効果は得られず、副作用の点でも問題があった。そ
こで、自己免疫症に対する根治的治療方法として、抗体
産生を抑制する薬剤や治療方法の開発が望まれていた。[0003] Regarding the treatment of such autoimmune diseases,
Conventionally, administration of antihistamines, steroids and the like has been performed symptomatically. However, even if these drugs are used, a sufficient effect cannot be obtained, and there is a problem in terms of side effects. Therefore, as a radical treatment method for autoimmune diseases, development of drugs and treatment methods that suppress antibody production has been desired.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、自己免疫疾患の原因となる抗体
の産生を十分に抑制し、かつ安全性の高い抗体産生抑制
剤を提供すると共に、この抗体産生抑制剤を配合するこ
とで、安全性が高く、十分な薬効を有する自己免疫性疾
患、特にアトピー性皮膚炎用の皮膚外用剤を提供するこ
とを課題とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made from the above viewpoint, and provides a highly safe antibody production inhibitor which sufficiently suppresses the production of an antibody causing an autoimmune disease. In addition, an object of the present invention is to provide a skin external preparation for autoimmune diseases, particularly for atopic dermatitis, which is highly safe and has sufficient drug efficacy by blending this antibody production inhibitor.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なヌクレオ
シド誘導体であるイノシン又はデオキシイノシンと炭素
数が奇数の高級脂肪酸とのエステルを合成し、これらの
ヌクレオシド誘導体が、優れた抗体産生抑制作用を有
し、且つ安全性も高く、アトピー性皮膚炎等の自己免疫
疾患に有効であることを見出し、本発明を完成するに至
った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that an ester of a novel nucleoside derivative, inosine or deoxyinosine, with a higher fatty acid having an odd carbon number is used. Synthesized, these nucleoside derivatives were found to have excellent antibody production inhibitory activity, and also to be highly safe and effective for autoimmune diseases such as atopic dermatitis, and completed the present invention. .
【０００６】すなわち本発明は、化３で表され、イノシ
ンと炭素数が奇数の高級脂肪酸とのエステルであるイノ
シン誘導体、及び化４で表され、デオキシイノシンと炭
素数が奇数の高級脂肪酸とのエステルであるデオキシイ
ノシン誘導体である。さらに本発明は、これらのイノシ
ン誘導体又はデオキシイノシン誘導体からなる抗体産生
抑制剤、及びこれらの抗体産生抑制剤の少なくとも１種
を全量に対して０．１〜１０重量％含有する皮膚外用剤
を提供する。That is, the present invention provides an inosine derivative represented by the chemical formula 3, which is an ester of inosine and a higher fatty acid having an odd number of carbon atoms, and a derivative of deoxyinosine and a higher fatty acid having an odd carbon number, which is represented by the formula 4: Deoxyinosine derivatives that are esters. Further, the present invention provides an antibody production inhibitor comprising these inosine derivatives or deoxyinosine derivatives, and a skin external preparation containing at least one of these antibody production inhibitors at 0.1 to 10% by weight based on the total amount. I do.
【０００７】[0007]
【化３】 Embedded image
【０００８】ただし、化３中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、炭素数
が奇数の高級アシル基又は水素原子を表し、少なくとも
１つは炭素数が奇数の高級アシル基を表す。Wherein R 1 , R 2 and R 3 in Chemical Formula 3 represent a higher acyl group having an odd carbon number or a hydrogen atom, and at least one of them represents a higher acyl group having an odd carbon number.
【０００９】[0009]
【化４】 Embedded image
【００１０】ただし、化４中Ｒ4、Ｒ5は、炭素数が奇数
の高級アシル基又は水素原子を表し、少なくとも１つは
炭素数が奇数の高級アシル基を表す。以下、本発明を詳
細に説明する。However, R 4 and R 5 in Chemical Formula 4 represent a higher acyl group having an odd carbon number or a hydrogen atom, and at least one of them represents a higher acyl group having an odd carbon number. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
【００１１】＜１＞本発明のヌクレオシド誘導体及び抗
体産生抑制剤 本発明のヌクレオシド誘導体は、イノシンと炭素数が奇
数である高級脂肪酸とのエステルであって、上記化３で
表されるイノシン誘導体、及び、デオキシイノシンと炭
素数が奇数の高級脂肪酸とのエステルであって、上記化
４で表されるデオキシイノシン誘導体である。これらは
いずれも新規な化合物である。<1> Nucleoside Derivative and Antibody Production Inhibitor of the Present Invention The nucleoside derivative of the present invention is an ester of inosine with a higher fatty acid having an odd number of carbon atoms. And an ester of deoxyinosine and a higher fatty acid having an odd number of carbon atoms, which is a deoxyinosine derivative represented by the above formula (4). These are all novel compounds.
【００１２】本発明に用いるイノシン、デオキシイノシ
ンは、筋肉や動物組織中、酵母などに含まれており、そ
れぞれアデノシン、デオキシアデノシンを亜硝酸処理に
より、または酵素的に脱アミノすることにより調製され
るが、市販されているものを使用することもできる。The inosine and deoxyinosine used in the present invention are contained in muscle and animal tissues, yeast and the like, and are prepared by treating adenosine and deoxyadenosine with nitrite or enzymatically deaminating, respectively. However, commercially available ones can also be used.
【００１３】次に、炭素数が奇数の高級脂肪酸として
は、例えば、炭素数が１３のトリデカン酸、１５のペン
タデカン酸、１７のヘプタデカン酸、１９のノナデカン
酸、２１のヘンエイコサン酸、２３のトリコサン酸等が
挙げられるが、本発明においては、ペンタデカン酸、ヘ
プタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸が好ま
しく用いられる。これらは、全て市販されているので、
本発明の原料としてこれらの市販品を用いることができ
る。Next, examples of the higher fatty acid having an odd carbon number include tridecanoic acid having 13 carbon atoms, pentadecanoic acid having 15 carbon atoms, 17 heptadecanoic acid, 19 nonadecanoic acid, 21 heneicosanoic acid, and 23 tricosanoic acid. In the present invention, pentadecanoic acid, heptadecanoic acid, nonadecanoic acid and heneicosanoic acid are preferably used. Since these are all commercially available,
These commercial products can be used as the raw material of the present invention.
【００１４】上記イノシン又はデオキシイノシンと上記
炭素数が奇数の高級脂肪酸とは、通常のカルボン酸とア
ルコールの反応と同様に反応してエステルを作る。イノ
シンの場合、合計４個ある水酸基のうち、６位の水酸基
は反応性に乏しいためエステル化には関与せず、２’
位、３’位、５’位の３個の水酸基がエステル化に関与
する。本発明では、これら３個の水酸基のうち少なくと
も１つはエステル化される必要があるが、他の水酸基
は、そのままでもよいしエステル化されてもよい。従っ
て、例えば、イノシンと奇数高級脂肪酸の１種をエステ
ル化反応させれば、得られる本発明のイノシン誘導体
（エステル）は、合計７種類ということになる。The inosine or deoxyinosine and the higher fatty acid having an odd number of carbon atoms react with each other to form an ester in the same manner as in the usual reaction between a carboxylic acid and an alcohol. In the case of inosine, among the four hydroxyl groups, the hydroxyl group at the 6-position is not involved in esterification due to poor reactivity, and 2 ′
Three hydroxyl groups at the 3'-position, 3'-position and 5'-position participate in esterification. In the present invention, at least one of these three hydroxyl groups needs to be esterified, but the other hydroxyl groups may be left as they are or may be esterified. Therefore, for example, if inosine and one of the odd higher fatty acids are subjected to an esterification reaction, a total of seven inosine derivatives (esters) of the present invention are obtained.
【００１５】また、デオキシイノシンの場合、合計３個
の水酸基のうち、やはり６位の水酸基は反応性に乏しい
ため、エステル化に関与する水酸基は、３’位と５’位
の２つである。イノシンの場合と同様、これら２個の水
酸基のうち少なくとも１つはエステル化される必要があ
るが、他の水酸基は、エステル化されてもされなくても
よい。従って、例えば、デオキシイノシンと奇数高級脂
肪酸の１種をエステル化反応させれば、得られる本発明
のデオキシイノシン誘導体（エステル）は、合計３種類
ということになる。In the case of deoxyinosine, of the three hydroxyl groups in total, the hydroxyl group at the 6-position is also poor in reactivity, so that the hydroxyl groups involved in esterification are two at the 3'-position and the 5'-position. . As with inosine, at least one of these two hydroxyl groups must be esterified, while the other hydroxyl groups may or may not be esterified. Therefore, for example, if deoxyinosine and one of the odd higher fatty acids are subjected to an esterification reaction, the resulting deoxyinosine derivative (ester) of the present invention is three in total.
【００１６】以下、化５〜化８の反応式を用いて、上記
奇数高級脂肪酸とイノシンのエステルの製造方法の一例
を説明する。なお、化５の反応式は、イノシンの３個の
水酸基を全てエステル化に関与させた場合の反応を表
し、化６〜化８の反応式は、水酸基の１つないし２つだ
けをエステル化に関与させた場合の反応を表す。また、
以下の反応式中において、Ｒは全て炭素数が偶数の高級
アルキル基を表すものとする。Hereinafter, an example of a method for producing the ester of the above-mentioned odd-numbered higher fatty acid and inosine using the reaction formulas (5) to (8) will be described. The reaction formula of Chemical Formula 5 represents a reaction in which all three hydroxyl groups of inosine are involved in esterification, and the chemical formulas of Chemical Formulas 6 to 8 show that only one or two of the hydroxyl groups are esterified. Represents the reaction when involved in Also,
In the following reaction formulas, R represents a higher alkyl group having an even number of carbon atoms.
【００１７】[0017]
【化５】 Embedded image
【００１８】出発物質のイノシンに、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中で、ナトリウムあるいは
トリエチルアミンの存在下、あらかじめ塩化チオニルな
どでハロゲン化した炭素数が奇数の高級脂肪酸の酸塩化
物を反応させる。この反応で得られる化合物（１）は、
イノシンの２’位、３’位、５’位の水酸基が、すべて
エステル化したものである。The inosine as a starting material is reacted with an acid chloride of a higher fatty acid having an odd-numbered carbon atom previously halogenated with thionyl chloride or the like in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) in the presence of sodium or triethylamine. . Compound (1) obtained by this reaction is
The hydroxyl groups at the 2′-position, 3′-position and 5′-position of inosine are all esterified.
【００１９】[0019]
【化６】 Embedded image
【００２０】出発物質のイノシンの２’位、３’位の水
酸基を、イソプロピリデン基等で保護した後、化５の反
応と同様のエステル化反応を行わせる。その後、脱保護
することにより、５’位の水酸基のみが奇数高級脂肪酸
と反応したエステル化合物（２）が得られる。After protecting the hydroxyl group at the 2'-position and the 3'-position of inosine as a starting material with an isopropylidene group or the like, an esterification reaction similar to the reaction shown in Chemical formula 5 is carried out. Thereafter, by deprotection, an ester compound (2) in which only the 5′-hydroxyl group has reacted with the odd-numbered higher fatty acid is obtained.
【００２１】更に、この化合物（２）のモル数に対し
て、少ないモル数の奇数高級脂肪酸塩化物を加えて、化
５の反応と同様の反応を行うと、５’位、２’位にエス
テル結合を有する化合物（３）と、５’位、３’位にエ
ステル結合を有する化合物（４）が得られる。Further, based on the number of moles of the compound (2) ,
By adding a small number of odd-numbered higher fatty acid chlorides and performing a reaction similar to the reaction of Chemical formula 5, compound (3) having an ester bond at the 5′-position and 2′-position is obtained. Compound (4) having an ester bond at the '-position is obtained.
【００２２】[0022]
【化７】 Embedded image
【００２３】出発物質のイノシンの５’位の水酸基を、
トリチル基等で保護した後、化５の反応と同様のエステ
ル化反応を行わせる。その後、脱保護することにより、
２’位と３’位の水酸基が奇数高級脂肪酸と反応したエ
ステル化合物（５）が得られる。The hydroxyl group at the 5'-position of the inosine starting material is
After protection with a trityl group or the like, an esterification reaction similar to the reaction of Chemical formula 5 is performed. Then, by deprotection,
An ester compound (5) in which the 2'-position and the 3'-position hydroxyl group have reacted with an odd higher fatty acid is obtained.
【００２４】[0024]
【化８】 Embedded image
【００２５】前記化７の反応過程のうち、エステル化反
応の際に、反応物のモル数に対して、少ないモル数の奇
数高級脂肪酸塩化物を加えて反応を行うことにより、化
８の反応式に示すように、２’位の水酸基のみが奇数高
級脂肪酸と反応したエステル化合物（６）と、３’位の
水酸基のみが奇数高級脂肪酸と反応したエステル化合物
（７）が得られる。In the esterification reaction in the reaction process of Chemical formula 7 , the reaction is carried out by adding a small number of moles of the odd higher fatty acid chloride to the moles of the reactants. As shown in the reaction formula, an ester compound (6) in which only the 2′-hydroxyl group has reacted with an odd higher fatty acid and an ester compound (7) in which only the 3′-hydroxyl group has reacted with an odd higher fatty acid can get.
【００２６】次に、奇数高級脂肪酸とデオキシイノシン
のエステルの製造方法の一例を化９、化１０の反応式を
用いて説明する。なお、化９の反応式は、デオキシイノ
シンの２個の水酸基を両方ともエステル化に関与させた
場合の反応を表し、化１０の反応式は、水酸基のどちら
か１つをエステル化に関与させた場合の反応を表す。ま
た、反応式中のＲは全て、炭素数が偶数の高級アルキル
基を表すものとする。Next, an example of a method for producing an ester of an odd higher fatty acid and deoxyinosine will be described using the reaction formulas (9) and (10). The reaction formula of Chemical formula 9 represents a reaction in the case where both of the two hydroxyl groups of deoxyinosine are involved in the esterification, and the reaction formula of Chemical formula 10 is a reaction formula in which one of the hydroxyl groups is involved in the esterification. Represents the reaction when Further, all Rs in the reaction formula represent higher alkyl groups having an even number of carbon atoms.
【００２７】[0027]
【化９】 Embedded image
【００２８】出発物質のデオキシイノシンに、ＤＭＦ等
の有機溶媒中で、ナトリウムあるいはトリエチルアミン
の存在下、あらかじめ塩化チオニルなどでハロゲン化し
た炭素数が奇数の高級脂肪酸を反応させる。この反応で
得られる化合物（８）は、デオキシイノシンの３’位、
５’位の水酸基が、両方ともエステル化されたものであ
る。The starting material deoxyinosine is reacted with a higher fatty acid having an odd-numbered carbon atom previously halogenated with thionyl chloride or the like in the presence of sodium or triethylamine in an organic solvent such as DMF. Compound (8) obtained by this reaction is 3′-position of deoxyinosine,
The hydroxyl group at the 5′-position is both esterified.
【００２９】[0029]
【化１０】 Embedded image
【００３０】前記化９の反応で、デオキシイノシンのモ
ル数に対して、少ないモル数の奇数高級脂肪酸塩化物を
加えて反応を行うことにより、化１０の反応式に示すよ
うに、３’位の水酸基のみが奇数高級脂肪酸と反応した
エステル化合物（９）と、５’位の水酸基のみが奇数高
級脂肪酸と反応したエステル化合物（１０）が得られ
る。In the reaction of the above chemical formula 9, the model of deoxyinosine is
Against Le number, the smaller the number of moles of the odd higher fatty acid chlorides
In addition, by carrying out the reaction, the ester compound (9) in which only the 3′-hydroxyl group has reacted with the odd higher fatty acid, and only the 5′-hydroxyl group reacts with the odd higher fatty acid as shown in the reaction formula (10). The obtained ester compound (10) is obtained.
【００３１】上記化５〜１０の反応経路で得られる本発
明の化合物（１）〜（１０）は、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなど通常の方法で、容易に分離、精製で
きる粘稠性液体状あるいはアモルファス状の化合物であ
る。The compounds (1) to (10) of the present invention obtained by the above reaction schemes 5 to 10 can be easily separated and purified by a conventional method such as silica gel column chromatography or a viscous liquid or amorphous liquid. Compound.
【００３２】この様にして得られる本発明のイノシン誘
導体及びデオキシイノシン誘導体は、いずれも抗体産生
を抑制する作用を有する抗体産生抑制剤である。The thus obtained inosine derivative and deoxyinosine derivative of the present invention are both antibody production inhibitors having an action of suppressing antibody production.
【００３３】＜２＞本発明の皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤は、上記抗体産生抑制剤を全量に対
して０．１〜１０重量％配合したものである。配合量が
０．１重量％未満であると抗体産生抑制作用は十分でな
い。また、配合量が１０重量％を越えてもそれ以上の効
果は期待できず経済的でない。<2> External preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains the above-mentioned antibody production inhibitor in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the total amount. If the amount is less than 0.1% by weight, the effect of suppressing antibody production is not sufficient. Further, if the compounding amount exceeds 10% by weight, no further effect can be expected and it is not economical.
【００３４】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に限定され
るものではないが、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ロ
ーション、パック、浴用剤等の通常皮膚外用剤として用
いているものが挙げられる。The dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include those commonly used as external preparations for skin, such as ointments, creams, emulsions, lotions, packs and bath preparations. .
【００３５】また、本発明の皮膚外用剤には、上記抗体
産生抑制剤の他に、皮膚外用剤に一般に用いられている
各種成分、すなわち、水性成分、油性成分、粉末成分、
界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、防腐剤、抗
酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、あるいは紫外線防御
剤、抗炎症剤、ホルモン類、核酸類、各種ビタミン等を
配合することができる。In addition to the above-mentioned antibody production inhibitor, various components generally used in skin external preparations, that is, aqueous components, oily components, powder components,
Contains surfactants, moisturizers, thickeners, coloring agents, fragrances, preservatives, antioxidants, pH adjusters, chelating agents, or UV protection agents, anti-inflammatory agents, hormones, nucleic acids, various vitamins, etc. can do.
【００３６】[0036]
【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。はじめ
に、本発明のイノシン誘導体及びデオキシイノシン誘導
体及びこれらのヌクレオシド誘導体からなる抗体産生抑
制剤の実施例を説明する。Embodiments of the present invention will be described below. First, examples of the inosine derivative, deoxyinosine derivative, and antibody production inhibitor comprising the nucleoside derivative of the present invention will be described.
【００３７】[0037]
【実施例１】 ２’、３’、５’−トリ（ヘプタデカノ
イル）イノシンヘプタデカン酸２ｇをクロロホルム１０
０ｍｌに溶解させ、これに氷冷しながら１ｍｌの塩化チ
オニルを滴下し、氷冷下１時間撹拌した後、減圧濃縮し
てヘプタデカン酸塩化物を得た。イノシン０．２ｇを５
０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、これにトリエチルアミン２
ｍｌを加え、更に前記ヘプタデカン酸塩化物を１０ｍｌ
のＤＭＦに溶解したものを加え、室温で７２時間撹拌し
た後、減圧濃縮した。得られた濃縮物を、シカゲルカラ
ムクロマトグラフィーでクロロホルム：メタノール＝９
８：２の溶出溶媒を用いて精製し、１１０ｍｇの２’、
３’、５’−トリ（ヘプタデカノイル）イノシン（化５
の化合物（１）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のもの）を
得た。このようにして得られた前記化合物のＩＲスペク
トル、ＮＭＲスペクトル、質量スペクトルの分析結果を
以下に示す。EXAMPLE 1 2 g of 2 ', 3', 5'-tri (heptadecanoyl) inosine heptadecanoic acid was added to chloroform 10
The solution was dissolved in 0 ml, and 1 ml of thionyl chloride was added dropwise while cooling with ice. After stirring for 1 hour under ice cooling, the solution was concentrated under reduced pressure to obtain heptadecanoic acid chloride. 0.2 g of inosine 5
Dissolved in 0 ml of DMF, and triethylamine 2
and further add 10 ml of the heptadecanoic acid chloride.
Was dissolved in DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography with chloroform: methanol = 9.
Purification using an 8: 2 elution solvent yielded 110 mg of 2 ',
3 ′, 5′-tri (heptadecanoyl) inosine (Formula 5)
Wherein R of compound (1) is CH 3 (CH 2 ) 15 —. The analysis results of IR spectrum, NMR spectrum and mass spectrum of the compound thus obtained are shown below.
【００３８】ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０
ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，９Ｈ）、１．１５−１．３７（ｍ，７８
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｔ，６
Ｈ） ４．２１−４．４２（ｍ，３Ｈ）、５．５６（ｔ，１
Ｈ） ５．９１（ｔ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ） ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： １０７２ 上記のようにして得られたイノシン誘導体を、そのまま
抗体抑制産生剤とした。IR: 1700 cm -1 , 1750
cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 9H), 1.15-1.37 (m, 78
H) 1.58-1.70 (m, 6H), 2.30 (t, 6
H) 4.21-4.42 (m, 3H), 5.56 (t, 1
H) 5.91 (t, 1H), 6.20 (d, 1H) 8.12 (s, 1H), 8.32 (s, 1H) Mass (M + ): 1072 Obtained as described above. The inosine derivative was used as an antibody suppression production agent as it was.
【００３９】[0039]
【実施例２】 ５’−ヘプタデカノイルイノシン イノシン１２．６ｇを３００ｍｌのジメトキシプロパン
中に分散させ、０．５ｇのパラトルエンスルホン酸を加
えて、室温で４８時間撹拌した。得られた反応物を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回洗浄し、
続いて飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄した。これを、
減圧濃縮して、９．５ｇの２’、３’−イソプロピリデ
ンイノシンを得た。Example 2 12.6 g of 5'-heptadecanoyl inosine inosine was dispersed in 300 ml of dimethoxypropane, 0.5 g of paratoluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The obtained reaction product was washed twice with 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate,
Subsequently, it was washed once with 100 ml of a saturated saline solution. this,
After concentration under reduced pressure, 9.5 g of 2 ′, 3′-isopropylidene inosine was obtained.
【００４０】得られた２’、３’−イソプロピリデンイ
ノシン４．５ｇを５００ｍｌのクロロホルムと１００ｍ
ｌのトリエチルアミン混液に溶解し、次いで４ｇのヘプ
タデカン酸を実施例１と同様の方法でハロゲン化して得
られた酸塩化物を１０ｍｌのクロロホルムに溶解したも
のを滴下し、室温で４８時間撹拌した。得られた反応物
を減圧濃縮した後、無水メタノールに溶解させ、０．２
ｇのパラトルエンスルホン酸を加え、２４時間撹拌し
た。これを、濃縮した後、シカゲルクロマトグラフィー
で、クロロホルム：メタノール＝７：３の溶出溶媒を用
いて精製し、３．７ｇ（収率４８．７％）の５’−ヘプ
タデカノイルイノシン（化６の化合物（２）のＲが、Ｃ
Ｈ3（ＣＨ2）15−のもの）を、白色アモルファスとして
得た。このようにして得られた前記化合物のＩＲスペク
トル、ＮＭＲスペクトル、質量スペクトルの分析結果を
以下に示す。4.5 g of the obtained 2 ′, 3′-isopropylideneinosine was added to 500 ml of chloroform and 100 ml.
1 g of triethylamine mixed solution, and then 4 g of heptadecanoic acid was halogenated in the same manner as in Example 1 to obtain a solution obtained by dissolving an acid chloride in 10 ml of chloroform. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The obtained reaction product was concentrated under reduced pressure, and then dissolved in anhydrous methanol.
g of paratoluenesulfonic acid was added and stirred for 24 hours. After concentrating this, it was purified by silica gel chromatography using an elution solvent of chloroform: methanol = 7: 3, and 3.7 g (yield: 48.7%) of 5′-heptadecanoyl inosine (Chem. R of compound (2) of formula (C) is
H 3 (CH 2) 15 - the ones), as a white amorphous. The analysis results of IR spectrum, NMR spectrum and mass spectrum of the compound thus obtained are shown below.
【００４１】ＩＲ ： １７５０ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，２６
Ｈ） １．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２
Ｈ） ４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ） ４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，１Ｈ） ５．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ） ８．３６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ５３６ 上記のようにして得られたイノシン誘導体を、そのまま
抗体抑制産生剤とした。IR: 1750 cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 26
H) 1.58-1.71 (m, 2H), 2.30 (t, 2
H) 4.19 (m, 1H), 4.28 (m, 1H) 4.33 (m, 2H), 4.64 (t, 1H) 5.96 (d, 1H), 8.05 (s) , 1H) 8.36 (s, 1H) Mass (M + ): 536 The inosine derivative obtained as described above was directly used as an antibody-suppressing and producing agent.
【００４２】[0042]
【実施例３、４】 ２’、５’−ジ（ヘプタデカノイ
ル）イノシン及び３’、５’−ジ（ヘプタデカノイル）
イノシン 前記実施例２で得られた５’−ヘプタデカノイルイノシ
ン０．５２ｇを、ＤＭＦ１００ｍｌに溶解させた後、１
０ｍｌのトリエチルアミンを加え、これに更に、０．２
ｇのヘプタデカン酸を実施例１と同様の方法でハロゲン
化して得られた酸塩化物を１００ｍｌのＤＭＦに溶解し
たものを滴下し、室温で４８時間反応させた。得られた
反応物を、減圧濃縮した後、シカゲルクロマトグラフィ
ーで、クロロホルム：メタノール＝９：１の溶出溶媒を
用いて精製し、０．１１ｇの２’、５’−ジ（ヘプタデ
カノイル）イノシン（化６の化合物（３）のＲが、ＣＨ
3（ＣＨ2）15−のもの）と、０．０５ｇの３’、５’−
ジ（ヘプタデカノイル）イノシン（化６の化合物（４）
のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のもの）を、共に粘稠な液
体として得た。このようにして得られた前記化合物のＩ
Ｒスペクトル、ＮＭＲスペクトル、質量スペクトルの分
析結果を以下に示す。 （１） ２’、５’−ジ（ヘプタデカノイル）イノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，６Ｈ）、１．１６−１．３７（ｍ，５２
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，４
Ｈ） ４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ） ４．６９（ｔ，１Ｈ）、５．７０（ｔ，１Ｈ） ６．１９（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ） ８．３８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ８０４Examples 3 and 4 2 ′, 5′-di (heptadecanoyl) inosine and 3 ′, 5′-di (heptadecanoyl)
Inosine 0.52 g of 5′-heptadecanoyl inosine obtained in Example 2 was dissolved in 100 ml of DMF, and
0 ml of triethylamine was added and a further 0.2
g of heptadecanoic acid was halogenated in the same manner as in Example 1, and a solution prepared by dissolving an acid chloride in 100 ml of DMF was added dropwise and reacted at room temperature for 48 hours. The obtained reaction product was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel chromatography using an elution solvent of chloroform: methanol = 9: 1 to obtain 0.11 g of 2 ′, 5′-di (heptadecanoyl) inosine ( In the compound (3) of the formula 6, R is CH
3 (CH 2) 15 - and ones), 3 of 0.05 g ', 5'
Di (heptadecanoyl) inosine (Compound (4)
In which R is CH 3 (CH 2 ) 15 —) as viscous liquids. I of the compound thus obtained
The analysis results of the R spectrum, NMR spectrum and mass spectrum are shown below. (1) 2 ', 5'-di (heptadecanoyl) inosine IR: 1700cm -1, 1750cm -1 NMR (δppm DMSO) 0.88 (t, 6H), 1.16-1.37 (m, 52
H) 1.58-1.70 (m, 4H), 2.30 (t, 4
H) 4.26 (m, 1H), 4.36 (m, 2H) 4.69 (t, 1H), 5.70 (t, 1H) 6.19 (d, 1H), 8.07 (s) , 1H) 8.38 (s, 1H) Mass (M + ): 804
【００４３】（２） ３’、５’−ジ（ヘプタデカノイ
ル）イノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，６Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，５２
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，４
Ｈ） ４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ） ５．００（ｔ，１Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ） ６．０４（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ） ８．３５（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ８０４ これらのイノシン誘導体を、それぞれ抗体産生抑制剤と
した。[0043] (2) 3 ', 5'-di (heptadecanoyl) inosine IR: 1700cm -1, 1750cm -1 NMR (δppm DMSO) 0.88 (t, 6H), 1.15-1.36 (m, 52
H) 1.58-1.70 (m, 4H), 2.30 (t, 4
H) 4.36 (m, 2H), 4.44 (m, 1H) 5.00 (t, 1H), 5.37 (t, 1H) 6.04 (d, 1H), 8.04 (s) , 1H) 8.35 (s, 1H) Mass (M + ): 804 These inosine derivatives were used as antibody production inhibitors, respectively.
【００４４】[0044]
【実施例５】 ２’、３’−ジ（ヘプタデカノイル）イ
ノシン ２．７ｇのイノシンを１００ｍｌのＤＭＦと１０ｍｌの
トリエチルアミンに溶解させ、これに氷冷しながら、ト
リチルクロライド２．０ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解した
ものを滴下し、その後５℃で２４時間反応させた。得ら
れた反応物を濃縮した後、シカゲルクロマトグラフィー
で、クロロホルム：メタノール＝７：３の溶出溶媒を用
いて精製した。Example 5 2 ′, 3′-Di (heptadecanoyl) inosine 2.7 g of inosine was dissolved in 100 ml of DMF and 10 ml of triethylamine, and 2.0 g of trityl chloride was dissolved in 50 ml of DMF while cooling with ice. Then, the mixture was allowed to react at 5 ° C. for 24 hours. After the obtained reaction product was concentrated, it was purified by silica gel chromatography using an elution solvent of chloroform: methanol = 7: 3.
【００４５】上記精製物を、１００ｍｌのＤＭＦと１０
ｍｌのトリエチルアミン混液に溶解し、これに５．０ｇ
のヘプタデカン酸を実施例１と同様の方法でハロゲン化
して得られた酸塩化物をＤＭＦ２０ｍｌに溶解したもの
を滴下し、室温で４８時間反応させた。これを減圧濃縮
した後、得られた濃縮物を無水エタノール２００ｍｌに
溶解させ、これに更に０．１ｇのパラトルエンスルホン
酸を加え、室温で２４時間撹拌して脱トリチル化を行っ
た。得られた反応物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで、クロロホルム：メタノール＝４：
１の溶出溶媒を用いて精製し、２．６ｇ（収率３３．０
％）の２’、３’−ジ（ヘプタデカノイル）イノシン
（化７の化合物（５）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のも
の）を粘稠な液体として得た。このようにして得られた
前記化合物のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、質量
スペクトルの分析結果を以下に示す。The above purified product was mixed with 100 ml of DMF and 10 ml of DMF.
and dissolved in 5.0 ml of a triethylamine mixed solution.
A solution obtained by dissolving an acid chloride obtained by halogenating heptadecanoic acid in 20 ml of DMF in the same manner as in Example 1 was added dropwise, and reacted at room temperature for 48 hours. After concentration under reduced pressure, the obtained concentrate was dissolved in 200 ml of anhydrous ethanol, and 0.1 g of paratoluenesulfonic acid was further added thereto, followed by stirring at room temperature for 24 hours to perform detritylation. The obtained reaction product was concentrated under reduced pressure, and chloroform: methanol = 4: 4 by silica gel column chromatography.
Purification using the elution solvent of No. 1 and 2.6 g (yield 33.0)
%) Of 2 ′, 3′-di (heptadecanoyl) inosine (in which R of compound (5) of formula 7 is CH 3 (CH 2 ) 15 —) was obtained as a viscous liquid. The analysis results of IR spectrum, NMR spectrum and mass spectrum of the compound thus obtained are shown below.
【００４６】ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０
ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，６Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，５２
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，４
Ｈ） ３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ） ５．６１（ｔ，１Ｈ）、５．８８（ｔ，１Ｈ） ６．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ） ８．３６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ８０４ 上記のようにして得られたイノシン誘導体を、抗体抑制
産生剤とした。IR: 1700 cm -1 , 1750
cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 6H), 1.15-1.36 (m, 52
H) 1.58-1.70 (m, 4H), 2.30 (t, 4
H) 3.85 (m, 2H), 4.33 (m, 1H) 5.61 (t, 1H), 5.88 (t, 1H) 6.24 (d, 1H), 8.05 (s) , 1H) 8.36 (s, 1H) Mass (M + ): 804 The inosine derivative obtained as described above was used as an antibody suppression producing agent.
【００４７】[0047]
【実施例６、７】 ２’−ヘプタデカノイルイノシン及
び３’−ヘプタデカノイルイノシン 実施例５と同様にして２．７ｇのイノシンをトリチル化
し、得られた反応精製物を１００ｍｌのＤＭＦと１０ｍ
ｌのトリエチルアミン混液に溶解し、これに２．０ｇの
ヘプタデカン酸を実施例１と同様の方法でハロゲン化し
て得られた酸塩化物を１００ｍｌのＤＭＦに溶解したも
のを滴下し、室温で４８時間反応させた。得られた反応
物を、シリカゲルクロマトグラフィーで、クロロホル
ム：メタノール＝７：３の溶出溶媒を用いて精製し、
２’−ヘプタデカノイルイノシン（化８の化合物（６）
のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のもの）０．５３ｇを白色
アモルファスとして、３’−ヘプタデカノイルイノシン
（化８の化合物（７）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のも
の）０．３７ｇを淡黄色アモルファスとして得た。この
ようにして得られた前記化合物のＩＲスペクトル、ＮＭ
Ｒスペクトル、質量スペクトルの分析結果を以下に示
す。 （１） ２’−ヘプタデカノイルイノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，２６
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２
Ｈ） ３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ） ４．５３（ｔ，１Ｈ）、５．５７（ｔ，１Ｈ） ６．１８（ｄ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ５３６Examples 6 and 7 2'-heptadecanoyl inosine and 3'-heptadecanoyl inosine 2.7 g of inosine were tritylated in the same manner as in Example 5, and the obtained reaction purified product was mixed with 100 ml of DMF and 10 m
1 g of triethylamine mixed solution, 2.0 g of heptadecanoic acid was halogenated in the same manner as in Example 1, and a solution obtained by dissolving an acid chloride in 100 ml of DMF was added dropwise. Reacted. The obtained reaction product was purified by silica gel chromatography using an elution solvent of chloroform: methanol = 7: 3,
2′-heptadecanoyl inosine (compound (6)
R of CH 3 (CH 2 ) 15 — is 0.53 g as white amorphous, and 3′-heptadecanoyl inosine (R of compound (7) of Chemical formula 8 is CH 3 (CH 2 ) 15 — 0.37 g) as a pale yellow amorphous. IR spectrum of the compound thus obtained, NM
The analysis results of the R spectrum and the mass spectrum are shown below. (1) 2'-Heptadecanoyl inosine IR: 1700 cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 26
H) 1.58-1.70 (m, 2H), 2.30 (t, 2
H) 3.78 (m, 2H), 4.08 (m, 1H) 4.53 (t, 1H), 5.57 (t, 1H) 6.18 (d, 1H) Mass (M + ): 536
【００４８】（２） ３’−ヘプタデカノイルイノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，２６
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２
Ｈ） ３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ） ４．８２（ｔ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，１Ｈ） ５．９６（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ） ８．３６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ５３６ これらのイノシン誘導体を、それぞれ抗体産生抑制剤と
した。(2) 3'-heptadecanoyl inosine IR: 1700 cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 26)
H) 1.58-1.70 (m, 2H), 2.30 (t, 2
H) 3.73 (m, 2H), 4.20 (m, 1H) 4.82 (t, 1H), 5.32 (t, 1H) 5.96 (d, 1H), 8.05 (s) , 1H) 8.36 (s, 1H) Mass (M + ): 536 These inosine derivatives were used as antibody production inhibitors, respectively.
【００４９】[0049]
【実施例８】 ３’、５’−ジ（ヘプタデカノイル）デ
オキシイノシン デオキシイノシン２００ｍｇを５０ｍｌのＤＭＦに溶解
させ、更に２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。この溶
液に、３００ｍｇのヘプタデカン酸を実施例１と同様の
方法でハロゲン化して得られた酸塩化物を１００ｍｌの
ＤＭＦに溶解したものを滴下し、室温で４８時間反応さ
せた。得られた反応物を減圧濃縮した後、シリカゲルク
ロマトグラフィーでクロロホルム：メタノール＝９９．
５：０．５の溶出溶媒を用いて精製し、３’、５’−ジ
（ヘプタデカノイル）デオキシイノシン（化９の化合物
（８）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のもの）２１０ｍｇ
（収率３５．０％）を粘稠な液体として得た。このよう
にして得られた前記化合物のＩＲスペクトル、ＮＭＲス
ペクトル、質量スペクトルの分析結果を以下に示す。Example 8 3 ′, 5′-Di (heptadecanoyl) deoxyinosine 200 mg of deoxyinosine was dissolved in 50 ml of DMF, and 2 ml of triethylamine was further added. To this solution, a solution obtained by dissolving an acid chloride obtained by halogenating 300 mg of heptadecanoic acid in the same manner as in Example 1 in 100 ml of DMF was added dropwise and reacted at room temperature for 48 hours. After the obtained reaction product was concentrated under reduced pressure, chloroform: methanol = 99.
5: 0.5 elution solvent was purified using a 3 ', 5'-di (heptadecanoyl) deoxyinosine (compound of formula 9 wherein R in (8), CH 3 (CH 2) 15 - one) 210 mg
(35.0% yield) as a viscous liquid. The analysis results of IR spectrum, NMR spectrum and mass spectrum of the compound thus obtained are shown below.
【００５０】ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０
ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，６Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，５２
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，４
Ｈ） ２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ） ４．１６（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ） ５．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ） ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ７８８ 上記のようにして得られたイノシン誘導体を、抗体抑制
産生剤とした。IR: 1700 cm -1 , 1750
cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 6H), 1.15-1.36 (m, 52
H) 1.58-1.70 (m, 4H), 2.30 (t, 4
H) 2.76 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) 4.16 (d, 1H), 4.23 (m, 2H) 5.61 (t, 1H), 6.72 (t) , 1H) 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) Mass (M + ): 788 The inosine derivative obtained as described above was used as an antibody-suppressing production agent.
【００５１】[0051]
【実施例９、１０】 ３’−ヘプタデカノイルデオキシ
イノシン及び５’−ヘプタデカノイルデオキシイノシン ５００ｍｇのデオキシイノシンを３００ｍｌのＤＭＦと
５０ｍｌのトリエチルアミンの混液に溶解させ、これを
５０℃に加熱した。これに２００ｍｇのヘプタデカン酸
を実施例１と同様の方法でハロゲン化して得られた酸塩
化物を２００ｍｌのＤＭＦに溶かしたものを滴下し、５
０℃で８時間反応させた。得られた反応物を減圧濃縮し
た後、シリカゲルクロマトグラフィーでクロロホルム：
メタノール＝４：１の溶出溶媒を用いて精製し、３’−
ヘプタデカノイルデオキシイノシン（化１０の化合物
（９）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）15−のもの）９８ｍｇ
と、５’−ヘプタデカノイルデオキシイノシン（化１０
の化合物（１０）のＲが、ＣＨ 3（ＣＨ2）15−のもの）
１０２ｍｇを、共に粘稠な液体として得た。このように
して得られた前記化合物のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペ
クトル、質量スペクトルの分析結果を以下に示す。 （１） ３’−ヘプタデカノイルデオキシイノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，２６
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２
Ｈ） ２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ） ３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，１Ｈ） ５．０６（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ） ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ５２０Examples 9 and 10 3'-Heptadecanoyldeoxy
Inosine and 5'-heptadecanoyldeoxyinosine 500 mg of deoxyinosine was combined with 300 ml of DMF.
Dissolve in 50 ml of a mixture of triethylamine and add
Heated to 50 ° C. 200 mg of heptadecanoic acid
Is obtained by halogenating the compound in the same manner as in Example 1.
Was dissolved in 200 ml of DMF and added dropwise.
The reaction was carried out at 0 ° C. for 8 hours. The obtained reaction product was concentrated under reduced pressure.
Followed by chromatography on silica gel with chloroform:
Purification was performed using an elution solvent of methanol = 4: 1, and 3′-
Heptadecanoyl deoxyinosine (compound of formula 10)
R of (9) is CHThree(CHTwo)Fifteen-Thing) 98 mg
And 5'-heptadecanoyl deoxyinosine (Formula 10)
R of compound (10) is CH Three(CHTwo)Fifteen-Thing)
102 mg were obtained both as viscous liquids. in this way
IR spectrum and NMR spectrum of the compound
The analysis results of the spectrum and mass spectrum are shown below. (1) 3'-Heptadecanoyl deoxyinosine IR: 1700 cm-1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 26
H) 1.58-1.70 (m, 2H), 2.30 (t, 2
H) 2.54 (m, 1H), 2.63 (m, 1H) 3.86 (m, 1H), 4.20 (d, 1H) 5.06 (t, 1H), 6.61 (t) , 1H) 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) Mass (M+): 520
【００５２】（２） ５’−ヘプタデカノイルデオキシ
イノシン ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．１５−１．３６（ｍ，２６
Ｈ） １．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，２
Ｈ） ２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ） ４．１７（ｄ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ） ４．７５（ｔ，１Ｈ）、６．５６（ｔ，１Ｈ） ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ５２０ これらのデオキシイノシン誘導体を、それぞれ抗体産生
抑制剤とした。(2) 5'-heptadecanoyl deoxyinosine IR: 1700 cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 3H), 1.15-1.36 (m, 26
H) 1.58-1.70 (m, 2H), 2.30 (t, 2
H) 2.63 (m, 1H), 2.71 (m, 1H) 4.17 (d, 1H), 4.21 (m, 2H) 4.75 (t, 1H), 6.56 (t) , 1H) 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) Mass (M + ): 520 These deoxyinosine derivatives were used as antibody production inhibitors, respectively.
【００５３】[0053]
【実施例１１】 ３’、５’−ジ（ヘンエイコサノイ
ル）デオキシイノシン デオキシイノシン２００ｍｇを５０ｍｌのＤＭＦに溶解
させた後、３ｍｌのトリエチルアミンを加え、これに
１．５ｇのヘンエイコサン酸と１ｍｌの塩化チオニルを
実施例１と同様の方法で反応させて得られた酸塩化物を
１０ｍｌのＤＭＦに溶解したものを加えて、室温で４８
時間撹拌した。得られた反応物を減圧濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーでクロロホルム：メタノール＝９
８：２の溶出溶媒を用いて精製し、３’、５’−ジ（ヘ
ンエイコサノイル）デオキシイノシン（化９の化合物
（８）のＲが、ＣＨ3（ＣＨ2）19−のもの）１４８ｍｇ
を粘稠な液体として得た。このようにして得られた前記
化合物のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、質量スペ
クトルの分析結果を以下に示す。Example 11 3 ′, 5′-Di (heneicosanoyl) deoxyinosine After dissolving 200 mg of deoxyinosine in 50 ml of DMF, 3 ml of triethylamine was added, and 1.5 g of heneicosanoic acid and 1 ml of An acid chloride obtained by reacting thionyl chloride in the same manner as in Example 1 was dissolved in 10 ml of DMF.
Stirred for hours. The obtained reaction product was concentrated under reduced pressure, and chloroform: methanol = 9 by silica gel chromatography.
Purification was carried out using an 8: 2 elution solvent, and 3 ′, 5′-di (heneicosanoyl) deoxyinosine (compound (8) of the formula 9 in which R is CH 3 (CH 2 ) 19 —) 148mg
Was obtained as a viscous liquid. The analysis results of IR spectrum, NMR spectrum and mass spectrum of the compound thus obtained are shown below.
【００５４】ＩＲ ： １７００ｃｍ-1 、 １７５０
ｃｍ-1 ＮＭＲ（δｐｐｍ ＤＭＳＯ） ０．８８（ｔ，６Ｈ）、１．１５−１．３７（ｍ，６８
Ｈ） １．６０−１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，４
Ｈ） ２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ） ４．１６（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ） ５．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，１Ｈ） ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ） Ｍａｓｓ（Ｍ+） ： ８４４ 上記のようにして得られたデオキシイノシン誘導体を、
抗体抑制産生剤とした。IR: 1700 cm -1 , 1750
cm -1 NMR (δ ppm DMSO) 0.88 (t, 6H), 1.15-1.37 (m, 68
H) 1.60-1.72 (m, 4H), 2.30 (t, 4
H) 2.76 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) 4.16 (d, 1H), 4.23 (m, 2H) 5.61 (t, 1H), 6.72 (t) , 1H) 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) Mass (M + ): 844 The deoxyinosine derivative obtained as described above is
It was used as an antibody-suppressing production agent.
【００５５】＜本発明の抗体産生抑制剤の評価＞上記で
得られた各実施例の抗体産生抑制剤について、抗体産生
抑制作用の評価試験及び急性毒性試験を行った。<Evaluation of Antibody Production Inhibitor of the Present Invention> The antibody production inhibitor of each of the examples obtained above was subjected to an antibody production inhibitory evaluation test and an acute toxicity test.
【００５６】（１）抗体産生抑制作用 抗体産生抑制作用の評価は、ジェルン（Ｊｅｒｎ）らが
開発した溶血プラーク法（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４０，４
０５，１９６３）に従って、脾細胞の抗体産生細胞数を
測定することにより、以下の通り行った。(1) Antibody Production Inhibitory Activity The antibody production inhibitory activity was evaluated by the hemolytic plaque method developed by Jern et al. (Science, 140, 4).
05, 1963), the number of antibody-producing cells in splenocytes was measured as follows.
【００５７】１群６匹づつの６週齢ｄｄｙ系雄マウス１
５群のうち１群（コントロール群）には、１％ツィーン
８０生理食塩水のみを、他の各群には上記実施例１〜１
１の抗体産生抑制剤、及び比較のための、イノシン、デ
オキシイノシン、ヘプタデカン酸を、それぞれ１％ツィ
ーン８０生理食塩水に５ｇ／ｍｌ含有する懸濁液を、１
匹あたり０．５ｍｌづつ腹腔内投与した。6-week-old male ddy mice of 6 mice per group
One of the five groups (control group) received only 1% Tween 80 physiological saline, and the other groups described in Examples 1 to 1 above.
A suspension containing 5 g / ml of 1 antibody-inhibiting agent and 5 g / ml of inosine, deoxyinosine, and heptadecanoic acid in 1% Tween 80 physiological saline for comparison was used for comparison.
Each animal was intraperitoneally administered in a volume of 0.5 ml.
【００５８】その後、全マウスに４ × １０8個／ｍｌ
のＳＲＢＣ（羊赤血球）を０．２５ｍｌづつ投与し、感
作させた。感作後１日目、２日目、３日目の計３回、感
作前に投与したものと同じ１％ツィーン８０生理食塩
水、あるいは実施例１〜１１の抗体産生抑制剤、イノシ
ン、デオキシイノシン、ヘプタデカン酸を５ｇ／ｍｌ含
有する１％ツィーン８０生理食塩水の懸濁液を、マウス
にそれぞれ０．５ｍｌづつ腹腔内投与した。Thereafter, 4 × 10 8 cells / ml were added to all mice.
Of SRBC (sheep erythrocytes) was administered in 0.25 ml portions to sensitize. On the 1st, 2nd, and 3rd days after sensitization, a total of three times, the same 1% Tween 80 physiological saline administered before sensitization, or the antibody production inhibitor of Examples 1 to 11, inosine, A 0.5% suspension of 1% Tween 80 physiological saline containing 5 g / ml of deoxyinosine and heptadecanoic acid was intraperitoneally administered to each mouse.
【００５９】各試験液の腹腔内投与終了の翌日、各群の
マウスの脾臓を摘出し、脾細胞中の抗体産生細胞をジェ
ルンらの方法に準じて検出した。この方法では、抗体産
生能は、マウス１匹の脾臓あたりの抗体産生細胞数で表
される。また、抗体産生抑制率は、コントロール群の抗
体産生能から実施例の抗体産生抑制剤投与群の抗体産生
能を引いた値をコントロール群の抗体産生能で除した値
に１００をかけた値として表される。今回の評価では、
抗体産生抑制率の計算に際し、コントロール群、投与群
の抗体産生能には、各群の６匹のマウスの平均値を用い
た。結果を表１に示す。On the day after the end of intraperitoneal administration of each test solution, the spleen of each group of mice was excised, and antibody-producing cells in spleen cells were detected according to the method of Gern et al. In this method, the antibody-producing ability is represented by the number of antibody-producing cells per spleen of one mouse. In addition, the antibody production inhibition rate is a value obtained by subtracting the antibody production ability of the antibody production inhibitor administered group of the example from the antibody production ability of the control group by the antibody production ability of the control group and multiplying by 100. expressed. In this evaluation,
In calculating the antibody production inhibition rate, the average value of 6 mice in each group was used for the antibody production ability of the control group and the administration group. Table 1 shows the results.
【００６０】[0060]
【表１】 [Table 1]
【００６１】（２）急性毒性試験 体重２５〜３０ｇの５週齢ＩＣＲ雄マウスに、１％ツィ
ーン生理食塩水に上記実施例１、８、１１で得られた抗
体産生抑制剤を懸濁させた試料を、それぞれ抗体産生抑
制剤の量として、体重１ｋｇあたり、５００ｍｇ、１０
００ｍｇ、２０００ｍｇの割合で腹腔内投与し、投与１
４日後に生死を判定した。実施例１、８、１１のいずれ
の抗体産生抑制剤においても、最大投与量の２０００ｍ
ｇ／ｋｇでも死亡例を認めなかった。(2) Acute toxicity test In five-week-old ICR male mice weighing 25 to 30 g, the antibody production inhibitors obtained in Examples 1, 8, and 11 were suspended in 1% Tween physiological saline. Each of the samples was used in an amount of 500 mg / kg body weight,
Intraperitoneal administration at a ratio of 00 mg and 2000 mg
After 4 days, life and death were judged. In any of the antibody production inhibitors of Examples 1, 8, and 11, the maximum dose of 2000 m
No deaths were observed at g / kg.
【００６２】上記各評価試験の結果から明らかなよう
に、本発明の抗体産生抑制剤は、優れた抗体産生抑制作
用を有するとともに、安全性も非常に高い。次に、上記
実施例で得られた抗体産生抑制剤を含有する皮膚外用剤
の実施例を説明する。なお、以下に用いる配合量は全て
重量部である。As is evident from the results of the above evaluation tests, the antibody production inhibitor of the present invention has an excellent antibody production inhibitory effect and is very high in safety. Next, an example of a skin external preparation containing the antibody production inhibitor obtained in the above example will be described. The amounts used below are all parts by weight.
【００６３】[0063]
【実施例１２〜１５】 乳液 表２のＡ成分を８０℃に加熱溶解し、これに同じ温度で
加熱溶解したＢ成分を添加後、やはり８０℃に加熱溶解
したＣ成分を加えて反転させ粗乳化した。これをホモミ
キサーで均一に乳化した後、撹拌しながら冷却して乳液
を製造した。Examples 12 to 15 Emulsion A component in Table 2 was heated and melted at 80 ° C., and B component heated and melted at the same temperature was added thereto. Emulsified. This was uniformly emulsified with a homomixer and then cooled with stirring to produce an emulsion.
【００６４】[0064]
【表２】 [Table 2]
【００６５】[0065]
【実施例１６】 化粧水 表３の成分を８０℃に加熱溶解した後、撹拌しながら冷
却して化粧水を製造した。Example 16 Lotion The components shown in Table 3 were heated and dissolved at 80 ° C., and then cooled while stirring to produce a lotion.
【００６６】[0066]
【表３】 [Table 3]
【００６７】[0067]
【実施例１７】 クリーム 表４中のＡ、Ｂ成分をそれぞれ８０℃に加熱溶解し、撹
拌しながらＡ成分にＢ成分を加えた後、撹拌冷却してク
リームを得た。同様にして本発明の抗体産生抑制剤を含
まない比較例のクリームを製造した。Example 17 Cream Each of the components A and B in Table 4 was heated and dissolved at 80 ° C., and after the component B was added to the component A while stirring, the mixture was stirred and cooled to obtain a cream. Similarly, a cream of a comparative example not containing the antibody production inhibitor of the present invention was produced.
【００６８】[0068]
【表４】 [Table 4]
【００６９】＜本発明の皮膚外用剤の評価＞上記実施例
１７のクリーム及び比較例１のクリームについて、アト
ピー性皮膚炎の症状改善に関する評価を行った。評価
は、２０名のアトピー性皮膚炎をもつ被験者に、上記ク
リームを、それぞれ連日使用で１ヶ月づつ使用してもら
い、使用後のアトピー性皮膚炎症状の改善度を見ること
により行った。結果は、人数として表し、表４の最下欄
に示した。<Evaluation of external preparation for skin of the present invention> The cream of Example 17 and the cream of Comparative Example 1 were evaluated for improvement of symptoms of atopic dermatitis. The evaluation was carried out by asking 20 test subjects with atopic dermatitis to use the cream for one month each day on a daily basis, and checking the degree of improvement of the atopic dermatitis symptoms after use. The results are expressed as the number of people and are shown in the bottom column of Table 4.
【００７０】この結果から明らかなように、本発明の皮
膚外用剤は、本発明の抗体産生抑制剤を含まない皮膚外
用剤に比べて、アトピー性皮膚炎の治療効果に優れてい
る。As is evident from the results, the external preparation for skin of the present invention is more excellent in treating atopic dermatitis than the external preparation for skin which does not contain the antibody production inhibitor of the present invention.
【００７１】[0071]
【発明の効果】本発明の抗体産生抑制剤は、自己免疫疾
患の原因となる抗体の産生を十分に抑制し、かつ安全性
が高い。また、本発明の皮膚外用剤は、前記抗体産生抑
制剤を配合することで、自己免疫性疾患、特にアトピー
性皮膚炎に対して十分な薬効を有するとともに、安全性
の点でも優れている。Industrial Applicability The antibody production inhibitor of the present invention sufficiently suppresses the production of an antibody that causes an autoimmune disease and has high safety. In addition, the external preparation for skin of the present invention, by blending the above-mentioned antibody production inhibitor, has a sufficient drug efficacy against autoimmune diseases, especially atopic dermatitis, and is excellent in safety.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 廣瀬 卓 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者 村松 宣江 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者 平井 義和 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 (72)発明者 稲岡 靖規 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ 化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 福田 寿之 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ 化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 八木 正喜 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ 化成工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 鹿島 稔 茨城県つくば市春日２−17−１ (72)発明者 辻 邦郎 静岡県静岡市池田1375番地11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/167 A61K 31/7076 A61P 17/00 A61P 37/06 C07H 19/173 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Taku Hirose 27-1, Takashimadai, Kanagawa-ku, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Japan Inside the Polar Chemical Industry Co., Ltd. Yokohama Research Laboratory (72) Inventor Norie Muramatsu 27, Takashimadai, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Kanagawa 1 Polar Chemical Industry Co., Ltd. Yokohama Research Laboratory (72) Inventor Yoshikazu Hirai 27-27 Takashimadai, Kanagawa-ku, Kanagawa-ku, Kanagawa Prefecture 1 Polar Chemical Industry Co., Ltd. Yokohama Research Laboratory (72) Inventor Yasunori Inaoka Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa 560 POLA Kasei Kogyo Co., Ltd. Central Research Laboratory (72) Inventor Toshiyuki Fukuda 560 POLA Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Kasei Kogyo Co., Ltd. (72) Inventor Minoru Kashima Tsuku, Ibaraki Pref. City Kasuga 2-17-1 (72) inventor Kunio Tsuji Shizuoka Prefecture Shizuoka Ikeda 1375 address 11 (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) C07H 19/167 A61K 31/7076 A61P 17/00 A61P 37/06 C07H 19/173 CA (STN) EMBASE (STN) MEDLINE (STN)
Claims (7)
の高級脂肪酸とのエステルであるイノシン誘導体。 【化１】 ただし、化１中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、炭素数が奇数の高級
アシル基又は水素原子を表し、少なくとも１つは炭素数
が奇数の高級アシル基を表す。1. An inosine derivative represented by the formula 1, which is an ester of inosine and a higher fatty acid having an odd number of carbon atoms. Embedded image However, in Chemical Formula 1, R 1 , R 2 , and R 3 represent a higher acyl group having an odd carbon number or a hydrogen atom, and at least one of them represents a higher acyl group having an odd carbon number.
プタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸から選
ばれることを特徴とする請求項１記載のイノシン誘導
体。2. The inosine derivative according to claim 1, wherein the higher fatty acid is selected from pentadecanoic acid, heptadecanoic acid, nonadecanoic acid and heneicosanoic acid.
数が奇数の高級脂肪酸とのエステルであるデオキシイノ
シン誘導体。 【化２】 ただし、化２中Ｒ4、Ｒ5は、炭素数が奇数の高級アシル
基又は水素原子を表し、少なくとも１つは炭素数が奇数
の高級アシル基を表す。3. A deoxyinosine derivative represented by the formula 2, which is an ester of deoxyinosine and a higher fatty acid having an odd number of carbon atoms. Embedded image However, in Chemical formula 2, R 4 and R 5 represent a higher acyl group having an odd carbon number or a hydrogen atom, and at least one of them represents a higher acyl group having an odd carbon number.
プタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸から選
ばれることを特徴とする請求項３記載のデオキシイノシ
ン誘導体。4. The deoxyinosine derivative according to claim 3, wherein the higher fatty acid is selected from pentadecanoic acid, heptadecanoic acid, nonadecanoic acid and heneicosanoic acid.
らなる抗体産生抑制剤。5. An antibody production inhibitor comprising the inosine derivative according to claim 1 or 2.
誘導体からなる抗体産生抑制剤。6. An antibody production inhibitor comprising the deoxyinosine derivative according to claim 3 or 4.
少なくとも１種を、全量に対して０．１〜１０重量％含
有する皮膚外用剤。7. An external preparation for skin containing at least one of the antibody production inhibitors according to claim 5 or 6 in a total amount of 0.1 to 10% by weight.
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