JP3190456B2 - ２，２−ジフルオロベンゾ（１，３）−ジオキソール−カルボアルデヒドおよび新規な中間生成物の製造方法 - Google Patents
２，２−ジフルオロベンゾ（１，３）−ジオキソール−カルボアルデヒドおよび新規な中間生成物の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
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Description
【０００１】本発明は、たとえば植物保護において有害
生物の防除用の高度に活性な化合物の合成用の価値ある
出発物質として使用される２,２‐ジフルオロベンゾ‐
〔１,３〕‐ジオキソールカルボアルデヒドの新規な製
造方法に、および新規な中間生成物に関するものであ
る。
生物の防除用の高度に活性な化合物の合成用の価値ある
出発物質として使用される２,２‐ジフルオロベンゾ‐
〔１,３〕‐ジオキソールカルボアルデヒドの新規な製
造方法に、および新規な中間生成物に関するものであ
る。
【０００２】４‐メチルベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールを出発物質として使用し、これを五塩化リンおよび
塩素と反応させて２,２‐ジクロロ生成物を得、つい
で、これをフッ化水素酸と反応させて２,２‐ジフルオ
ロ化合物を得る方法により、２,２‐ジフルオロベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソールカルボアルデヒドが得られ
ることは公知の事項である。ついでメチル基を臭素化
し、最後に、ウロトロピンを用いて公知の手法でこの基
をアルデヒド基に転化させれば、所望の２,２‐ジフル
オロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐４‐カルボア
ルデヒドが得られる（ＥＰ‐Ａ ２９１,７７９＝ＤＥ
３,７１６,６５２を参照）。
ールを出発物質として使用し、これを五塩化リンおよび
塩素と反応させて２,２‐ジクロロ生成物を得、つい
で、これをフッ化水素酸と反応させて２,２‐ジフルオ
ロ化合物を得る方法により、２,２‐ジフルオロベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソールカルボアルデヒドが得られ
ることは公知の事項である。ついでメチル基を臭素化
し、最後に、ウロトロピンを用いて公知の手法でこの基
をアルデヒド基に転化させれば、所望の２,２‐ジフル
オロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐４‐カルボア
ルデヒドが得られる（ＥＰ‐Ａ ２９１,７７９＝ＤＥ
３,７１６,６５２を参照）。
【０００３】この公知の方法の欠点は４段階反応であ
る。さらに、上記の特殊な出発物質の入手可能性および
利用可能性が乏しいことが、この方法のさほど大きくな
い全収率と結び付いている。
る。さらに、上記の特殊な出発物質の入手可能性および
利用可能性が乏しいことが、この方法のさほど大きくな
い全収率と結び付いている。
【０００４】さらに、出発物質として５‐ブロモ‐ベン
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールを使用し、これを塩素化
して２,２‐ジクロロ化合物を得、続いてこれを三フッ
化アンチモニーの存在下にフッ化水素酸と反応させて
２,２‐ジフルオロ化合物を得、ついで、これからブチ
ルリチウムを用いて得られるリチウム化合物をジメチル
ホルムアミドと反応させて所望のアルデヒドを得る２,
２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐５
‐カルボアルデヒドの合成も公知である（ストーグリン
（E. L. Storgryn）：有機化学雑誌（J. Org. Chem.）
３７巻（１９７２）４号、６７３を参照）。
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールを使用し、これを塩素化
して２,２‐ジクロロ化合物を得、続いてこれを三フッ
化アンチモニーの存在下にフッ化水素酸と反応させて
２,２‐ジフルオロ化合物を得、ついで、これからブチ
ルリチウムを用いて得られるリチウム化合物をジメチル
ホルムアミドと反応させて所望のアルデヒドを得る２,
２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐５
‐カルボアルデヒドの合成も公知である（ストーグリン
（E. L. Storgryn）：有機化学雑誌（J. Org. Chem.）
３７巻（１９７２）４号、６７３を参照）。
【０００５】この合成は工業的な重要性を獲得していな
い。欠点は、第１に高価なことであり、第２に廃棄中
に、すなわち、その廃棄生成物および副生成物が問題を
生ずる三フッ化アンチモニーとブチルリチウムとの使用
である。ブチルリチウムの輸送および取り扱い中の安全
性に対する配慮が増大していることも考慮しなければな
らない。
い。欠点は、第１に高価なことであり、第２に廃棄中
に、すなわち、その廃棄生成物および副生成物が問題を
生ずる三フッ化アンチモニーとブチルリチウムとの使用
である。ブチルリチウムの輸送および取り扱い中の安全
性に対する配慮が増大していることも考慮しなければな
らない。
【０００６】最終段階の２,２‐ジフルオロベンゾ‐
〔１,３〕‐ジオキソールとたとえばブチルリチウムと
の、または、一般的にはアルカリ金属またはアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属と強アニオン塩基との化合
物との反応は、特に ＥＰ ３３３,６５８に記載されて
いる。欠点は上記のものと同様であり、使用する出発物
質はたとえば１,３‐ベンゾジオキソールから、これか
ら最初に２,２‐ジクロロ化合物を製造（ＤＥ ３ ８２
１ １３０を参照）し、これからジフルオロ化合物を
（ＥＰ ４１ １３１を参照）、ついでこれを記載どおり
にホルミル化して得られる。
〔１,３〕‐ジオキソールとたとえばブチルリチウムと
の、または、一般的にはアルカリ金属またはアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属と強アニオン塩基との化合
物との反応は、特に ＥＰ ３３３,６５８に記載されて
いる。欠点は上記のものと同様であり、使用する出発物
質はたとえば１,３‐ベンゾジオキソールから、これか
ら最初に２,２‐ジクロロ化合物を製造（ＤＥ ３ ８２
１ １３０を参照）し、これからジフルオロ化合物を
（ＥＰ ４１ １３１を参照）、ついでこれを記載どおり
にホルミル化して得られる。
【０００７】欠点は既に列記してある。
【０００８】一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１３】
【００１０】の２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール‐カルボアルデヒドが、第１段階における
一般式（II）
ジオキソール‐カルボアルデヒドが、第１段階における
一般式（II）
【００１１】
【化１４】
【００１２】のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐カ
ルボアルデヒドの、適宜に溶媒の存在下における塩素化
剤との、式（III）
ルボアルデヒドの、適宜に溶媒の存在下における塩素化
剤との、式（III）
【００１３】
【化１５】
【００１４】の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソールを与える反応、第２段階に
おける、適宜に溶媒の存在下におけるフッ化水素との、
一般式（IV）
‐〔１,３〕‐ジオキソールを与える反応、第２段階に
おける、適宜に溶媒の存在下におけるフッ化水素との、
一般式（IV）
【００１５】
【化１６】
【００１６】の２,２‐ジフルオロジクロロメチルベン
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールを与える反応、および、
第３段階における公知の手法でのウロトロピンとの、
２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール-
カルボアルデヒドを与える反応により得られることがこ
こに見いだされた。
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールを与える反応、および、
第３段階における公知の手法でのウロトロピンとの、
２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール-
カルボアルデヒドを与える反応により得られることがこ
こに見いだされた。
【００１７】本発明記載の反応により所望の生成物が高
い純度で、かつ良好な収率で得られることは、決定的に
驚くべきこととして記述されるべきである。とりわけ、
第２段階における２,２‐ジフルオロ化合物を与えるテ
トラクロロ化合物の部分フッ素化が、注意に値するいか
なる副反応もなしに極めてスムーズに進行することは驚
くべきである。本発明記載の方法は、既知の方法を超え
る幾つかの利点を有している：第１に、同等であるが同
一ではない出発化合物を用いて１個の反応段階が割愛さ
れる。第２に、使用するベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールカルボアルデヒドも工業的な量で容易に入手するこ
とができ、すなわち、出発物質のより良好な入手可能性
と使用可能性とがあり、さらに合成により所望の生成物
が高い純度と良好な収率とで得られるのである。
い純度で、かつ良好な収率で得られることは、決定的に
驚くべきこととして記述されるべきである。とりわけ、
第２段階における２,２‐ジフルオロ化合物を与えるテ
トラクロロ化合物の部分フッ素化が、注意に値するいか
なる副反応もなしに極めてスムーズに進行することは驚
くべきである。本発明記載の方法は、既知の方法を超え
る幾つかの利点を有している：第１に、同等であるが同
一ではない出発化合物を用いて１個の反応段階が割愛さ
れる。第２に、使用するベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールカルボアルデヒドも工業的な量で容易に入手するこ
とができ、すなわち、出発物質のより良好な入手可能性
と使用可能性とがあり、さらに合成により所望の生成物
が高い純度と良好な収率とで得られるのである。
【００１８】たとえばベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソー
ル‐４‐カルボアルデヒドと五塩化リンとを第１段階に
使用し、フッ化水素酸を第２段階に使用し、ウロトロピ
ンを公知の手法で第３段階に使用するならば、本発明記
載の方法における反応の過程は次式により表すことがで
きる：
ル‐４‐カルボアルデヒドと五塩化リンとを第１段階に
使用し、フッ化水素酸を第２段階に使用し、ウロトロピ
ンを公知の手法で第３段階に使用するならば、本発明記
載の方法における反応の過程は次式により表すことがで
きる：
【００１９】
【化１７】
【００２０】本発明記載の方法の製造用の出発物質とし
て必要な式（II）のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
カルボアルデヒドは公知物質であり（テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）３８号、３３６１‐
３３６４（１９７６）を参照）、類推的な方法で製造す
ることができる。
て必要な式（II）のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
カルボアルデヒドは公知物質であり（テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）３８号、３３６１‐
３３６４（１９７６）を参照）、類推的な方法で製造す
ることができる。
【００２１】さらに、第１段階で使用する塩素化剤、第
２段階のフッ化水素および第３段階のウロトロピンも一
般的な、市販されている化学薬品である。
２段階のフッ化水素および第３段階のウロトロピンも一
般的な、市販されている化学薬品である。
【００２２】中間生成物として得られる式（III）の２,
２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕‐ジオ
キソールおよび式（IV）の２,２‐ジフルオロジクロロ
メチルベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールは新規物質で
あり、同様に本発明の一部を構成する。
２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕‐ジオ
キソールおよび式（IV）の２,２‐ジフルオロジクロロ
メチルベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールは新規物質で
あり、同様に本発明の一部を構成する。
【００２３】塩素化剤は段階１に必要である。全ての慣
用の塩素化剤、たとえばリンの塩化物たとえば五塩化リ
ン、またはリンの塩化物と塩素、たとえば三塩化リンも
しくは五塩化リンと塩素を使用することができる。
用の塩素化剤、たとえばリンの塩化物たとえば五塩化リ
ン、またはリンの塩化物と塩素、たとえば三塩化リンも
しくは五塩化リンと塩素を使用することができる。
【００２４】塩素を使用するならば遊離基開始剤、たと
えば ＡＩＢＮ、すなわちアゾビスイソブチロニトリル
を０.００１‐０.０５当量添加する。この反応は高エネ
ルギー光、たとえば ＵＶ 光の存在下に実施することも
できる。第１段階は好ましくは無溶媒で実施するが、塩
素化炭化水素、たとえば過塩素化炭化水素たとえば四塩
化炭素も好適である。
えば ＡＩＢＮ、すなわちアゾビスイソブチロニトリル
を０.００１‐０.０５当量添加する。この反応は高エネ
ルギー光、たとえば ＵＶ 光の存在下に実施することも
できる。第１段階は好ましくは無溶媒で実施するが、塩
素化炭化水素、たとえば過塩素化炭化水素たとえば四塩
化炭素も好適である。
【００２５】温度はかなりの範囲で変えることができ
る。この反応は一般には０℃ないし２２０℃の温度で、
好ましくは８０℃ないし１８０℃の温度で、特に好まし
くは１００℃ないし１６０℃の温度で実施する。
る。この反応は一般には０℃ないし２２０℃の温度で、
好ましくは８０℃ないし１８０℃の温度で、特に好まし
くは１００℃ないし１６０℃の温度で実施する。
【００２６】使用する塩素化剤、たとえば五塩化リンの
式（II）の出発物質に対する比率は好ましくは２：１な
いし４：１、特に好ましくは２.１：１である。
式（II）の出発物質に対する比率は好ましくは２：１な
いし４：１、特に好ましくは２.１：１である。
【００２７】フッ化水素は段階２におけるフッ素化剤と
して使用する。
して使用する。
【００２８】第２段階は適宜に溶媒または希釈剤の存在
下に実施することができる。可能な溶媒または希釈剤は
アルキル化芳香族炭化水素、たとえばトルエン、および
塩素化芳香族炭化水素、たとえばクロロベンゼンであ
る。この反応は好ましくは無溶媒で実施する。
下に実施することができる。可能な溶媒または希釈剤は
アルキル化芳香族炭化水素、たとえばトルエン、および
塩素化芳香族炭化水素、たとえばクロロベンゼンであ
る。この反応は好ましくは無溶媒で実施する。
【００２９】フッ化水素の、段階２における式（II）の
出発物質に対する比率は２：１ないし２０：1、好まし
くは５：１ないし１５：１、特に好ましくは７：１ない
し１０：１である。
出発物質に対する比率は２：１ないし２０：1、好まし
くは５：１ないし１５：１、特に好ましくは７：１ない
し１０：１である。
【００３０】段階２において、反応温度はかなりの範囲
で変えることができる。この反応は一般には−３０℃な
いし＋８０℃の、好ましくは−２０℃ないし＋４０℃
の、特に好ましくは−１０℃ないし＋１０℃の温度で実
施する。
で変えることができる。この反応は一般には−３０℃な
いし＋８０℃の、好ましくは−２０℃ないし＋４０℃
の、特に好ましくは−１０℃ないし＋１０℃の温度で実
施する。
【００３１】添加の順序は特に重要なものではないが、
式（III）の化合物へのフッ化水素の＞０℃の温度での
添加が、反応温度に応じて好ましい。
式（III）の化合物へのフッ化水素の＞０℃の温度での
添加が、反応温度に応じて好ましい。
【００３２】段階３は水溶液中で実施する。
【００３３】段階３において、反応温度はかなりの範囲
で変えることができる。この反応は一般には２０℃ない
し１５０℃で、好ましくは６０℃ないし１２０℃で、特
に好ましくは８０℃ないし１１０℃で実施する。
で変えることができる。この反応は一般には２０℃ない
し１５０℃で、好ましくは６０℃ないし１２０℃で、特
に好ましくは８０℃ないし１１０℃で実施する。
【００３４】ウロトロピンの、段階３における式（IV）
の出発物質に対する比率は２：１ないし１：１、好まし
くは１：１である。
の出発物質に対する比率は２：１ないし１：１、好まし
くは１：１である。
【００３５】第１段階においては、塩化水素の発生の終
了を待って、溶媒を使用したならばこれを蒸留除去し、
五塩化リンを使用したならば酸塩化リンおよび塩化リン
（III）を蒸留除去し、生成物を真空中で蒸留する。
了を待って、溶媒を使用したならばこれを蒸留除去し、
五塩化リンを使用したならば酸塩化リンおよび塩化リン
（III）を蒸留除去し、生成物を真空中で蒸留する。
【００３６】第２段階においても、たとえば−１０℃で
約 3 時間起きる塩化水素の発生の終了を待つ。過剰の
フッ化水素を蒸留除去するか、またはその固有の相とし
て分離する。フッ化水素の残留物は、たとえば ＣaＯ、
ＮaＦ または ＫＦ を用いて中和することもでき、水で
洗浄除去することもできる。
約 3 時間起きる塩化水素の発生の終了を待つ。過剰の
フッ化水素を蒸留除去するか、またはその固有の相とし
て分離する。フッ化水素の残留物は、たとえば ＣaＯ、
ＮaＦ または ＫＦ を用いて中和することもでき、水で
洗浄除去することもできる。
【００３７】第３段階は約１６時間後に水性抽出にか
け、ついで蒸留する。
け、ついで蒸留する。
【００３８】本発明記載の方法を援用して得られる２,
２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐カ
ルボアルデヒドは、たとえば環境疾病の防除用の高度に
活性な医薬用の出発化合物として使用することができる
（ＤＥ ３ ７１６ ６５２を参照）。
２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐カ
ルボアルデヒドは、たとえば環境疾病の防除用の高度に
活性な医薬用の出発化合物として使用することができる
（ＤＥ ３ ７１６ ６５２を参照）。
【００３９】２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジ
オキソール‐カルボアルデヒドはもちろん、医薬部門に
おける、また、たとえば植物保護の部門における他の高
度に活性な化合物用の出発化合物としても使用される。
オキソール‐カルボアルデヒドはもちろん、医薬部門に
おける、また、たとえば植物保護の部門における他の高
度に活性な化合物用の出発化合物としても使用される。
【００４０】
製造実施例 実施例１ 段階 １.１ ４‐ジクロロメチル‐２,２‐ジクロロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール
３〕‐ジオキソール
【００４１】
【化１８】
【００４２】１５０.０ｇ（１.０モル）の２,３‐メチ
レンジオキシベンズアルデヒドを６２５.０ｇ（３.０モ
ル）の五塩化リンに、窒素下で少量ずつ添加する。この
混合物を１４０℃で５時間（ＨＣl の発生が止むまで）
加熱、撹拌する。ついで、生成した酸塩化リンおよび塩
化リン（III）を蒸留除去し、生成物を真空中で蒸留す
る。沸点１４２℃／１６ミリバールの４‐ジクロロメチ
ル‐２,２‐ジクロロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
２６０.０ｇ（理論量の９５％）が単離される。
レンジオキシベンズアルデヒドを６２５.０ｇ（３.０モ
ル）の五塩化リンに、窒素下で少量ずつ添加する。この
混合物を１４０℃で５時間（ＨＣl の発生が止むまで）
加熱、撹拌する。ついで、生成した酸塩化リンおよび塩
化リン（III）を蒸留除去し、生成物を真空中で蒸留す
る。沸点１４２℃／１６ミリバールの４‐ジクロロメチ
ル‐２,２‐ジクロロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
２６０.０ｇ（理論量の９５％）が単離される。
【００４３】段階 １.２ ４‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール
３〕‐ジオキソール
【００４４】
【化１９】
【００４５】８０.０ｇ（４.０モル）の無水フッ化水素
を１１０.０ｇ（０.４モル）の４‐ジクロロメチル‐
２,２‐ジクロロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールに−
１０℃で計量混入する。ついで、この混合物を−１０℃
でさらに２時間激しく撹拌する。フッ化水素の大部分を
５０ミリバールの真空中、−１０℃で除去する。二相を
分離したのち、有機相を氷水と振とうし、分離し、乾燥
し、蒸留する。沸点９０−９２℃／１６ミリバールの４
‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール７７ｇ（理論量の８０％)が得られ
る。
を１１０.０ｇ（０.４モル）の４‐ジクロロメチル‐
２,２‐ジクロロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールに−
１０℃で計量混入する。ついで、この混合物を−１０℃
でさらに２時間激しく撹拌する。フッ化水素の大部分を
５０ミリバールの真空中、−１０℃で除去する。二相を
分離したのち、有機相を氷水と振とうし、分離し、乾燥
し、蒸留する。沸点９０−９２℃／１６ミリバールの４
‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール７７ｇ（理論量の８０％)が得られ
る。
【００４６】段階 １.３ ２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐
４‐カルボアルデヒド
４‐カルボアルデヒド
【００４７】
【化２０】
【００４８】４８.０ｇ（０.２モル）の４‐ジクロロメ
チル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールを還流下で２８.０ｇ（０.２モル）のウロトロピン
（ヘキサメチレンテトラミン、ホルミン）とともに、２
００ｍｌの５０％強度酢酸中で１６時間撹拌する。つい
で８０ｍｌの濃塩酸を添加し、この混合物を還流下でさ
らに１時間撹拌する。冷却後、この混合物を２００ｇの
氷に注ぎ、各回３００ｍｌのメチル第３ブチルエーテル
で３回抽出し、抽出液を３００ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残留物を蒸留する。沸点１０５‐１０６℃／５
０ミリバールの２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール‐カルボアルデヒド３２ｇ（理論量の８６
％）が単離される。
チル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールを還流下で２８.０ｇ（０.２モル）のウロトロピン
（ヘキサメチレンテトラミン、ホルミン）とともに、２
００ｍｌの５０％強度酢酸中で１６時間撹拌する。つい
で８０ｍｌの濃塩酸を添加し、この混合物を還流下でさ
らに１時間撹拌する。冷却後、この混合物を２００ｇの
氷に注ぎ、各回３００ｍｌのメチル第３ブチルエーテル
で３回抽出し、抽出液を３００ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残留物を蒸留する。沸点１０５‐１０６℃／５
０ミリバールの２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール‐カルボアルデヒド３２ｇ（理論量の８６
％）が単離される。
【００４９】実施例２ 段階 ２.１
【００５０】
【化２１】
【００５１】最初に７００ｇ（３.３６モル）の五塩化
リンを撹拌している装置に導入し、１５０ｇ（１.０モ
ル）のメチレンジオキシベンズアルデヒドを滴々添加す
る。ここでは、撹拌器の極めて遅い運動により十分な混
合を保証する。滴々添加の終了にあたって反応混合物が
通常の様式で撹拌可能になるので、ここで１２０℃に加
熱する。塩化水素の発生が１２０℃で約５時間継続す
る。ついで、生成した酸塩化リンを蒸留除去し、続いて
生成物を真空中で蒸留する。沸点１０８‐１１０℃／
０.０４ミリバールの５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジク
ロロベンゾジオキソール２３８ｇ（理論量の８２.６
％）が得られる。
リンを撹拌している装置に導入し、１５０ｇ（１.０モ
ル）のメチレンジオキシベンズアルデヒドを滴々添加す
る。ここでは、撹拌器の極めて遅い運動により十分な混
合を保証する。滴々添加の終了にあたって反応混合物が
通常の様式で撹拌可能になるので、ここで１２０℃に加
熱する。塩化水素の発生が１２０℃で約５時間継続す
る。ついで、生成した酸塩化リンを蒸留除去し、続いて
生成物を真空中で蒸留する。沸点１０８‐１１０℃／
０.０４ミリバールの５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジク
ロロベンゾジオキソール２３８ｇ（理論量の８２.６
％）が得られる。
【００５２】段階 ２.２
【００５３】
【化２２】
【００５４】最初に５０ｍｌのフッ化水素を−１５℃
で、Ｖ４Ａ 鋼製のフッ素化装置に導入し、１３０ｇ
（０.４５モル）の５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジクロ
ロベンゾジオキソールと１００ｍｌの乾燥クロロベンゼ
ンとの混合物を、水分を排除しながら滴々添加する。つ
いで、この混合物を−１０℃で４時間撹拌し、０℃に加
温し、続いて塩化水素の発生が止むまで（約２時間）撹
拌する。二相を分離したのち、有機相を氷水とともに振
とうし、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留する。
で、Ｖ４Ａ 鋼製のフッ素化装置に導入し、１３０ｇ
（０.４５モル）の５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジクロ
ロベンゾジオキソールと１００ｍｌの乾燥クロロベンゼ
ンとの混合物を、水分を排除しながら滴々添加する。つ
いで、この混合物を−１０℃で４時間撹拌し、０℃に加
温し、続いて塩化水素の発生が止むまで（約２時間）撹
拌する。二相を分離したのち、有機相を氷水とともに振
とうし、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留する。
【００５５】沸点９８−１００℃／１０ミリバールの５
‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール７９ｇ（理論量の７３％）が得られ
る。
‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,
３〕‐ジオキソール７９ｇ（理論量の７３％）が得られ
る。
【００５６】段階 ２.３
【００５７】
【化２３】
【００５８】ウロトロピン８０ｇ（０.５７モル）、水
１５０ｍｌおよび５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフル
オロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール８０ｇ（０.３３
モル）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、ついで水１
００ｍｌと濃塩酸５０ｍｌとを添加し、この混合物を１
００℃でさらに２時間撹拌する。二相分離後の水蒸気蒸
留により、１.４９８２の屈折率 ｎ20 D を有する２,２
‐ジフルオロベンゾジオキソール‐５‐カルボアルデヒ
ド（純度〜９９％）５８ｇ（理論量の９４％）が得られ
る。
１５０ｍｌおよび５‐ジクロロメチル‐２,２‐ジフル
オロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール８０ｇ（０.３３
モル）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、ついで水１
００ｍｌと濃塩酸５０ｍｌとを添加し、この混合物を１
００℃でさらに２時間撹拌する。二相分離後の水蒸気蒸
留により、１.４９８２の屈折率 ｎ20 D を有する２,２
‐ジフルオロベンゾジオキソール‐５‐カルボアルデヒ
ド（純度〜９９％）５８ｇ（理論量の９４％）が得られ
る。
【００５９】前駆体 実施例 ａ
【００６０】
【化２４】
【００６１】ｏ‐バニリン１５２.０ｇ（１.０モル）と
共沸臭化水素酸（４７.５％強度）２００ｍｌとを５０
０ｍｌの氷酢酸中、還流下で２.５時間撹拌する。つい
で、酸混合物を蒸留除去し、残留物を分別真空蒸留にか
ける。１２０‐１２５℃／１２ミリバールの沸点を有す
る再蒸留した分画を１ ｌ のヘプタン（ヘキサンも可能
であり、回収される）からの再結晶により精製する。融
点１０５‐１０７℃の２,３‐ジヒドロキシベンズアル
デヒド９７ｇ（理論量の７０％）が得られる。
共沸臭化水素酸（４７.５％強度）２００ｍｌとを５０
０ｍｌの氷酢酸中、還流下で２.５時間撹拌する。つい
で、酸混合物を蒸留除去し、残留物を分別真空蒸留にか
ける。１２０‐１２５℃／１２ミリバールの沸点を有す
る再蒸留した分画を１ ｌ のヘプタン（ヘキサンも可能
であり、回収される）からの再結晶により精製する。融
点１０５‐１０７℃の２,３‐ジヒドロキシベンズアル
デヒド９７ｇ（理論量の７０％）が得られる。
【００６２】実施例 ｂ
【００６３】
【化２５】
【００６４】２,３‐ジヒドロキシベンズアルデヒド１
３８.０ｇ（１.０モル）、炭酸カリウム４１５.０ｇ
（３.０モル）、酸化銅４.７ｇ、塩化メチレン２５５.
０ｇ（３.０モル）および蒸留ジメチルホルムアミド１
５００ｍｌを強力に撹拌しながら７時間煮沸する。この
反応混合物を真空中で乾燥状態にまで蒸発させ、１００
０ｍｌの氷水を残留物に添加したのち、この混合物を各
回３００ｍｌずつのメチル第３ブチルエーテルとともに
振とうして４回抽出する。エーテル抽出液を集めて５％
強度の水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。ついでメチル第 3ブチルエーテル
を除去（再使用し得る）し、残留物を９２‐９３℃／1
ミリバールで真空蒸留する。３２‐３３℃の融点を有す
る２,３‐メチレンジオキシベンズアルデヒド１２０ｇ
（理論量の８０％）が得られる。
３８.０ｇ（１.０モル）、炭酸カリウム４１５.０ｇ
（３.０モル）、酸化銅４.７ｇ、塩化メチレン２５５.
０ｇ（３.０モル）および蒸留ジメチルホルムアミド１
５００ｍｌを強力に撹拌しながら７時間煮沸する。この
反応混合物を真空中で乾燥状態にまで蒸発させ、１００
０ｍｌの氷水を残留物に添加したのち、この混合物を各
回３００ｍｌずつのメチル第３ブチルエーテルとともに
振とうして４回抽出する。エーテル抽出液を集めて５％
強度の水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。ついでメチル第 3ブチルエーテル
を除去（再使用し得る）し、残留物を９２‐９３℃／1
ミリバールで真空蒸留する。３２‐３３℃の融点を有す
る２,３‐メチレンジオキシベンズアルデヒド１２０ｇ
（理論量の８０％）が得られる。
【００６５】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００６６】１． 第１段階において一般式（II）
【００６７】
【化２６】
【００６８】のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール-カル
ボアルデヒドを、適宜に溶媒または希釈剤の存在下に塩
素化し、このようにして得られる一般式（III）
ボアルデヒドを、適宜に溶媒または希釈剤の存在下に塩
素化し、このようにして得られる一般式（III）
【００６９】
【化２７】
【００７０】の塩素置換ベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソ
ールを、第２段階において部分的にフッ素化し、このよ
うにして得られる式（IV）
ールを、第２段階において部分的にフッ素化し、このよ
うにして得られる式（IV）
【００７１】
【化２８】
【００７２】の化合物を第３段階において、それ自体公
知の手法でウロトロピンと反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ）
知の手法でウロトロピンと反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ）
【００７３】
【化２９】
【００７４】の２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール-カルボアルデヒドの製造方法。
ジオキソール-カルボアルデヒドの製造方法。
【００７５】２． 式（III）
【００７６】
【化３０】
【００７７】（III）の化合物を、適宜に溶媒の存在下
に部分的にフッ素化することを特徴とする一般式（Ｉ）
に部分的にフッ素化することを特徴とする一般式（Ｉ）
【００７８】
【化３１】
【００７９】の２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール-カルボアルデヒドの製造方法。
ジオキソール-カルボアルデヒドの製造方法。
【００８０】３． 第１段階を０℃ないし２２０℃の温
度範囲で実施し、第２段階を−３０℃ないし＋８０℃の
温度範囲で実施し、第３段階を２０℃ないし１５０℃の
温度範囲で実施することを特徴とする１．記載の方法。
度範囲で実施し、第２段階を−３０℃ないし＋８０℃の
温度範囲で実施し、第３段階を２０℃ないし１５０℃の
温度範囲で実施することを特徴とする１．記載の方法。
【００８１】４． −３０℃ないし８０℃の温度範囲で
実施することを特徴とする２．記載の方法。
実施することを特徴とする２．記載の方法。
【００８２】５． 第１段階を８０℃ないし１８０℃の
温度範囲で実施し、第２段階を−２０℃ないし４０℃の
温度範囲で実施し、第３段階を６０℃ないし１２０℃の
温度範囲で実施することを特徴とする１．記載の方法。
温度範囲で実施し、第２段階を−２０℃ないし４０℃の
温度範囲で実施し、第３段階を６０℃ないし１２０℃の
温度範囲で実施することを特徴とする１．記載の方法。
【００８３】６． −２０℃ないし４０℃の温度範囲で
実施することを特徴とする２．記載の方法。
実施することを特徴とする２．記載の方法。
【００８４】７． リンの塩化物、またはリンの塩化物
および単体塩素を遊離基開始剤または高エネルギー光と
ともに、第１段階の塩素化に使用することを特徴とする
１．記載の方法。
および単体塩素を遊離基開始剤または高エネルギー光と
ともに、第１段階の塩素化に使用することを特徴とする
１．記載の方法。
【００８５】８． 式（III）
【００８６】
【化３２】
【００８７】の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソール。
‐〔１,３〕‐ジオキソール。
【００８８】９． 式（II）
【００８９】
【化３３】
【００９０】のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール-カル
ボアルデヒドを塩素化することを特徴とする式（III）
ボアルデヒドを塩素化することを特徴とする式（III）
【００９１】
【化３４】
【００９２】の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソールの製造方法。
‐〔１,３〕‐ジオキソールの製造方法。
【００９３】１０． 一般式（IV）
【００９４】
【化３５】
【００９５】の２,２‐ジフルオロジクロロメチルベン
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール。
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール。
【００９６】１１． 式（III）
【００９７】
【化３６】
【００９８】の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ
‐〔１,３〕‐ジオキソールをフッ化水素を用いて部分
的にフッ素化することを特徴とする一般式（IV）
‐〔１,３〕‐ジオキソールをフッ化水素を用いて部分
的にフッ素化することを特徴とする一般式（IV）
【００９９】
【化３７】
【０１００】の２,２‐ジフルオロジクロロメチルベン
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールの製造方法。
ゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールの製造方法。
【０１０１】１２． １．、８．および１０．記載の式
（Ｉ）の、または式（III)および（IV）の化合物の、高
度に活性な化合物の製造用の出発化合物としての使用。
（Ｉ）の、または式（III)および（IV）の化合物の、高
度に活性な化合物の製造用の出発化合物としての使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルブレヒト・マルホルト ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルク ーゼン１・カール−ドウイスベルク−シ ユトラーセ329 (56)参考文献 欧州特許出願公開291799（ＥＰ，Ａ １) ***国特許出願公開4029444（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 317/00 - 317/72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 第１段階において一般式（II） 【化１】 のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐カルボアルデヒ
ドを、適宜に溶媒または希釈剤の存在下に塩素化し、こ
のようにして得られる一般式（III） 【化２】 の塩素置換ベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソールを、第２
段階において部分的にフッ素化し、このようにして得ら
れる式（IV） 【化３】 の化合物を第 3 段階において、それ自体公知の手法で
ウロトロピンと反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ） 【化４】 の２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
‐カルボアルデヒドの製造方法。 - 【請求項２】 式（III） 【化５】 （III）の化合物を、適宜に溶媒の存在下に部分的にフ
ッ素化することを特徴とする一般式（Ｉ） 【化６】 の２,２‐ジフルオロベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール
‐カルボアルデヒドの製造方法。 - 【請求項３】 第１段階を０℃ ないし２２０℃の温度
範囲で実施し、第２段階を−３０℃ないし＋８０℃の温
度範囲で実施し、第３段階を２０℃ないし１５０℃の温
度範囲で実施することを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項４】 −３０℃ないし８０℃の温度範囲で実施
することを特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 リンの塩化物、またはリンの塩化物およ
び単体塩素を遊離基開始剤または高エネルギー光ととも
に、第１段階の塩素化に使用することを特徴とする請求
項１記載の方法。 - 【請求項６】 式（III） 【化７】 の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソール。 - 【請求項７】 式（II） 【化８】 のベンゾ‐〔１,３〕‐ジオキソール‐カルボアルデヒ
ドを塩素化することを特徴とする式（III） 【化９】 の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソールの製造方法。 - 【請求項８】 一般式（IV） 【化１０】 の２,２‐ジフルオロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕
‐ジオキソール。 - 【請求項９】 式（III） 【化１１】 の２,２‐ジクロロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕‐
ジオキソールをフッ化水素を用いて部分的にフッ素化す
ることを特徴とする一般式（IV） 【化１２】 の２,２‐ジフルオロジクロロメチルベンゾ‐〔１,３〕
‐ジオキソールの製造方法。
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| DE4133155A DE4133155A1 (de) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorbenzo (1,3)-dioxol-carbaldehyden und neuen zwischenprodukten |
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