JP3183650B2 - プロスタグランジン化合物 - Google Patents
プロスタグランジン化合物Info
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Description
に開示されたことがないプロスタグランジンE誘導体に
関するものである。この発明の化合物は、下痢等の副作
用がないかまたは極めて少ない肝・胆道系疾患処置剤と
して有用である。
スタグランジン類(以後プロスタグランジンはPGとし
て示す)は人および他の哺乳類の組織または器官に含有
され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の1
群である。天然に存在するPG類は一般的にプロスタン
酸骨格を有する。
を持っている。天然PG類は5員環の構造によって、P
GA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、P
GF類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類
に分類され、さらに鎖部分の13−14位、5−6位お
よび17−18位に不飽和結合を有するか否かによって
A、B・・・Jの右下に1〜3の数字を付して以下の通
り命名する。 下付き1・・・13,14−不飽和−15−OH 下付き2・・・5,6−および13,14−ジ飽和−15
−OH 下付き3・・・5,6−、13,14−および17,18
−トリ不飽和−15−OHとして、分類される。 さらに、PGF類は9位の水酸基の配置によってα(水
酸基がα−配置である)およびβ(水酸基がβ−配置であ
る)に分類される。
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然PGF1 α、PGF2 αおよび
PGF3 αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進、子宮
収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知ら
れている。
チル−PGE2および16,16−ジメチル−PGE2が
肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭58−1
64512号は、15−シクロアルキル−6−オキソ−
PGE1、15−シクロアルキル−PGI1およびI2、
15−シクロアルキル−6,9α−ニトリロ−PGI1、
並びに15−シクロアルキル−6,9α−チオ−PCI1
およびI2が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有
することを記載し、特開昭58−203911号はある
種の15、16、17、20位の1つまたは2つにメチ
ル基を有する6−オキソ−PGE1類およびPGI1類
並びに特定の15−シクロペンチル−PGI1類が肝細
胞を含めて細胞に対する保護作用を有することを記載
し、特開昭62−129218号は、4または7−チア
−PGE1類が肝疾患治療剤となり得ることを記載して
いる。しかし、これらは何れも15−ケト−PGまたは
その誘導体に該当するものではない。
プーリング作用を有し下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第0310305号(特開平2−
109号に対応)に記載されている。
156号(特開平3−204816号に対応、以下刊行
物Aと略称)は、15−ケト−PG類が肝・胆道系疾患
の処置に使用し得ることを記載しており、上記15−ケ
ト−PG類には16位がフッ素で置換されω鎖上に特定
の側鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これ
らについて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬
理特性が他のものと異なることは示唆されていない。
号(特開昭64−52753号に対応、以下刊行物Bと
略称)および特開平2−32055号(以下、刊行物Cと
略称)は、(13,14−ジヒドロー)15−ケト−16,
16−ジフルオロ−PGE化合物が抗潰瘍作用を有する
ことを記載しており、上記化合物にはω鎖上に特定の側
鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これらに
ついて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬理特
性が他のものと異なることは示唆されていない。
は脂肪族エステル、アリールエステルおよびアリール
(低級)アルキルエステルから選ばれるエステル;Bは−
CH2−CH2−または−CH=CH−;Xは水素原子ま
たは水酸基(ただし、五員環上に二重結合を有する場合
はXは水素原子);R1は−CH2−CH2−CH2−CH2
−CH2−CH2−または−CH2−CH=CH−CH2−
CH2−CH2−;R2、R3、R4およびR5は水素原子、
メチル基またはエチル基、ただし、R2、R3、R4およ
びR5のうち少なくとも1つはメチル基またはエチル
基;Qは単結合、メチレンまたはエチレン、mは0また
は1を意味する]で示される化合物を提供するものであ
る。
載の化合物、刊行物Bに記載の化合物および刊行物Cに
記載の化合物に概念的に包含されるが、今までいかなる
刊行物にも具体的に開示されたことのない化合物であ
る。また式(I)の化合物は、刊行物A、BおよびCに具
体的に開示された化合物に比較して肝・胆道系疾患に対
する治療効果の発現性や持続性がよく、副作用がないか
あるいは減弱するという特色を有する。
は、肝細胞の障害に基づくかまたは障害を伴うあらゆる
症状および胆道系の障害に基づくあらゆる症状を包含
し、例えば劇症肝炎、脂肪肝(特にアルコール脂肪肝)、
肝性昏睡、種々の急性・慢性肝炎(アルコール性肝炎、
中毒性肝炎、A型ウイルス肝炎、B型ウイルス肝炎、非
A非Bウイルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等)、
肝レンズ核変性、肝臓肥大、門脈圧亢進症、閉塞性黄
疸、肝膿瘍、肝硬変(特にアルコール性肝硬変、肝汁性
肝硬変)、寄生虫性肝疾患、肝腫瘍、肝結核、胆のう
炎、胆石症、胆管炎、胆疝痛、脂肪過敏症等を含む。
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。この発明のPGE誘導体
の命名にさいしては式(A)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。前記式(A)はC−20の基本骨格のものであ
るが、本発明でも、基本骨格を構成する炭素の番号はα
鎖上の炭素数が同一であるのでカルボン酸を1とし五員
環に向かって順に2−7までをα鎖上の炭素に、8〜1
2までを五員環の炭素に、13以下をω鎖上に付し、炭
素数がω鎖上で増加する場合は20位の炭素に置換基が
ついたものとして命名し、炭素数がω鎖上で減少するの
に応じて炭素の番号を順次減じたものとして命名する。
また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎ
り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
を示すが、この明細書において、特にことわりのないか
ぎり化合物は上記の配置を有するものとする。前述のよ
うに、本明細書ではPGE誘導体の命名はプロスタン酸
骨格に基づいて行うが、これをIUPACに基づいて命
名することもできる。この命名法による例を合成例中に
具体的に示す。
和体でもよく、さらに13−14位に二重結合(PGタ
イプ1化合物)、13−14位と5−6位に二重結合(P
Gタイプ2化合物)を有し得る。また、13,14−ジヒ
ドロ体も含まれる。R1としては、たとえば次のものが
あげられる。
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ
土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミ
ノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、
リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性ア
ミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)、テトラア
ルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によっ
てまた塩交換によって製造し得る。
解され得るエステルであってよく、このようなエステル
とは、動物のエステル加水分解酵素エステラーゼの作用
を受けて対応するカルボキシル化合物とアルコールに分
解し得るエステルであり、哺乳類(例えば、ひと)に投与
したとき体内で対応するカルボキシル化合物を生成す
る。
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、1−シク
ロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、
ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのよ
うなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチ
ルエステル、1−メトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステル
および例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−
ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4−
ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエ
ステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベ
ンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられ
る。
の配置は、天然のPG類の配置と同様かまたは異なって
いてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を
有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合
物も包含する。
14位が飽和している場合に11位のヒドロキシと15
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれらの両者を含むものとし、このような異
性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または
命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便
宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除し
ようとするものではない。
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。
の障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆
道系疾患処置剤として有用である。このような活性は、
標準的方法例えばガラクトサミン障害モデル等を用いて
測定することができる。
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、
直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物また
はひと等のような対象の種類、年令、体重、処置される
べき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等によ
り変化するが、通常1日2から4分割用量または持続形
態で投与する場合1〜1000μg/kg(p.o.)の
投与量で通常十分な効果がえられる。
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このようのな固体組成
物においては1つまたはそれ以上の活性物質が、少なく
とも1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ドージメチル−β、ト
リメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリ
コシルー、マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シ
クロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫
黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質
のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキス
トリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化
合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、り
ん脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増
大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、セドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、
2以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩
壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必
要とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグ
リセリン、乳糖等を用いればよい。
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
は、1つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。
らの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分
を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非
イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
験例)に基づいて具体的に説明する。なお、以下の記載
中で下記の略号を使用する。THF:テトラヒドロフラ
ン、DMSO:ジメチルスルホキシド、DBU:1,8
−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
ルオロ−7−メチル−3−オキソオクチル)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸 (1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオ
ロ−19−メチル−PGE2)(12)の合成:
(Z−4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオク
ト−1−エニル)−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)
−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(4)
ロキシメチル)−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(1)(6.800g)のジクロロメタン(40ml)溶液
を、塩化オギザリル(2Mジクロロメタン溶液,30m
l)のジクロロメタン(100ml)溶液、DMSO(8.
45ml)、及びトリエチルアミン(16.9ml)を用
いスワーン酸化した。常法処理してコーリーアルデヒ
ド、(1S,5R,6R,7R)−6−ホルミル−7−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,
3,0]オクタン−3−オン(2)を得た。水素化ナトリ
ウム(60%、1.273g)のTHF(50ml)懸濁液
にジメチル(3,3−ジフルオロ−6−メチル−2−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(3)(8.664g)のTHF
(10ml)溶液を加え1時間撹拌後、塩化亜鉛(4.3
37g)を加え1時間撹拌した。コーリーアルデヒド
(2)のTHF(20ml)溶液を加え、室温で15時間撹
拌した。常法処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラ
ム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)し、標題化
合物(4)を得た。 収量:6.144g(57.8%)
(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオクチ
ル)−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−2−オキサ
ビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン(5)
ジメチルフェニルシラン(3.17ml)およびウィルキ
ンソン触媒(0.142g)を加え、2時間50℃に保っ
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜3/2)し、標題
化合物(5)を得た。 収量:3.386g(54.8%)
{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−7−メ
チルオクチル}−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(6)
に水素化ホウ素ナトリウム(0.138g)を加え、0℃
で10分間撹拌した。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
し、標題化合物(6)を得た。 収量:3.183g(93.5%)
S)−2−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ
−7−メチルオクチル}−5−ヒドロキシ−3−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト−5
−エン酸(8)
を−78℃とし、これに水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(1Mトルエン溶液、17.8ml)を加え、1時間撹
拌した。常法処理してラクトール、{1S,3(RS),6
R,7R}−6−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒド
ロキシ−7−メチルオクチル}−7−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オク
タン−3−オール(7)を得た。(4−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロマイド(12.64g)の
THF(50ml)懸濁液とt−ブトキシカリウム(1M
THF溶液、57.0ml)とから相当するイリドを調
製した。−30℃としこれにラクトール(7)のTHF
(30ml)溶液を加え15時間撹拌した。常法処理して
カルボン酸、Z−7−[(1R,2R,3R,5S)−2−
{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−7−メ
チルオクチル} −5−ヒドロキシ−3−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト−5−エン
酸(8)を得た。
S)−2−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ
−7−メチルオクチル}−5−ヒドロキシ−3−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト−5
−エン酸フェナシル(9)
イソプロピルエチルアミン(4.73ml)および臭化フ
ェナシル(5.67g)を加え、45℃に2時間保った。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(n
−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)し、標題化合物(9)
を得た。 収量:3.618g(83.4%、3反応工程)
2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオク
チル)−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)−5−オキ
ソシクロペンチル]ヘプト−5−エン酸フェナシル(1
0)
l)のジクロロメタン(50ml)希釈液、DMSO(5.
1ml)およびトリエチルアミン(10ml)を用いて化
合物(9)をスワーン酸化した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル
=2/1)し、標題化合物(10)を得た。 収量:3.034g(84.4%)
2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオク
チル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]
ヘプト−5−エン酸フェナシル(11)
1/1)混合溶媒に溶解し、50℃に3時間保った。常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(n−
ヘキサン/酢酸エチル=3/1)し、標題化合物(11)
を得た。 収量:1.945g(74.4%)
2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオク
チル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]
ヘプト−5−エン酸(12)
24g)を加え数時間撹拌した。常法処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン/メタノ
ール=25/1)し、標題化合物(12)を得た。 収量:0.235g(84%) n.m.r.(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=
6.0Hz)、1.33〜2.74(19H,m)、2.3
6(2H,t,J=7.0Hz)、4.19(1H,m)、
5.40(2H,m) mass m/z:402(M+)、384(M+−H
2O)、366(M+−2H2O),
ロ−7−メチル−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキ
シ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(13,14
−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−1
9−メチル−PGE1)(2−16)の合成
R}−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−7−
(テトラヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ
[3,3,0]オクタン−3−オール(2−2)
−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−7−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,
0]オクタン−3−オン(2−1)(15.0g)をトルエ
ン(75ml)中−78℃で、水素化ジイソプロピルアル
ミニウム(1Mトルエン溶液、61ml)で還元した。常
法処理してラクトール(2−2)を得た。 粗収量:15.32g(104%)
S)−2−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−5−
ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル]ヘプト−5−エン酸(2−3)
マイド(54.67g)のTHF(110ml)懸濁液を0
℃とし、t−ブトキシカリウム(1MTHF溶液、24
7ml)を加え、相当するイリドを得た。これにラクト
ール(2−2)のTHF(50ml)溶液を加え室温で1.
5時間撹拌した。常法処理してカルボン酸(2−3)を得
た。 粗収量:36.62g
S)−2−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−5−
ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル]ヘプト−5−エン酸イソプロピル(2−4)
室温でヨウ化イソプロピル(24.0ml)およびDBU
(36.0ml)を用いてイソプロピルエステル(2−4)
とした。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム
精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)し、
標題化合物(2−4)を得た。 収量:18.32g(90.7%、3反応工程)
S)−5−アセトキシ−2−(t−ブチルジメチルシロキ
シメチル)−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル]ヘプト−5−エン酸イソプロピル(2−5)
ml)中、0℃でピリジン(8.9ml)および塩化アセ
チル(7.8ml)を加え30分、室温で1.5時間撹拌
した。常法処理して標題化合物(2−5)を得た。 収量:20.09g
S)−5−アセトキシ−2−(ヒドロキシメチル)−3−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト
−5−エン酸イソプロピル(2−6)
に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(1MTH
F溶液、74.3ml)を加え、室温に終夜保って、常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(n−
ヘキサン/酢酸エチル=2/3)し、標題化合物(2−
6)を得た。 収量:15.50g(98.9%2反応工程)
−5−アセトキシ−2−(ヒドロキシメチル)−3−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン
酸イソプロピル(2−7)
中、5%パラジウム−炭素(触媒量)および水素ガスを用
いて還元した。 収量:15.50g
−5−アセトキシ−2−ホルミル−3−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸イソプロ
ピル(2−8)
ml)溶液を、塩化オギザリル(2Mジクロロメタン溶
液、54.3ml)、DMSO(15.4ml)およびト
リエチルアミン(50.0ml)を用いてスワーン酸化し
た。シリカゲルカラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル
=7/3)し、標題化合物(2−8)を得た。 収量:15.21g(98.1%)
−5−アセトキシ−2−(E−4,4−ジフルオロ−7−
メチル−3−オキソオクト−1−エニル)−3−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸イ
ソプロピル(2−10)
にジメチル(3,3−ジフルオロ−6−メチル−2−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(2−9)(4.078g)のT
HF(20.4ml)溶液を加え室温で30分間撹拌後、
塩化亜鉛(2.027g)を加え室温で30分間撹拌し
た。アルデヒド(2−8)(2.883g)のTHF(1
4.4ml)溶液を加え62時間加熱還流した。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(n−ヘキ
サン/酢酸エチル=4/1)し、標題化合物(2−10)
を得た。 収量:3.393g(87.5%)
−5−アセトキシ−2−(4,4−ジフルオロ−7−メチ
ル−3−オキソオクチル)−3−(テトラヒドロピラニル
オキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸イソプロピル(2−
11)
5%パラジウム−炭素(0.200g)および水素ガスを
用いて還元した。 収量:1.995g(99.4%)
S)−2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキ
ソオクチル)−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸(2−12)
l)溶液に6−N水酸化ナトリウム溶液(5.8ml)を
加え15時間撹拌した。常法処理して粗生成物(2−1
2)を得た。 収量:1.828g
S)−2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキ
ソオクチル)−5−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸ベンジル(2−
13)
8ml)中、室温でDBU(1.04ml)およびヨウ化
ベンジル(0.83ml)を加え、2.5時間撹拌した。 収量:1.717g(84.7% 2反応工程)
S)−2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキ
ソオクチル)−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)−5
−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸ベンジル(2−1
4)
(17ml)を、塩化オギザリル(0.51ml)のジクロ
ロメタン(5.1ml)溶液、DMSO(0.83ml)お
よびトリエチルアミン(3.27ml)を用いてスワーン
酸化した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)し、標題化
合物(2−14)を得た。 収量:1.574g(92.8%)
−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオクチ
ル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘ
プタン酸ベンジル(2−15)
(4/2/1)混合溶媒(70ml)中、45℃に3時間保
った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)し、標題化合物
(2−15)を得た。 収量:1.169g(87%)
−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオクチ
ル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘ
プタン酸(2−16)
l)中、5%パラジウム−炭素(0.230g)および水
素ガスを用いて脱ベンジルした。シリカゲルカラム精製
(n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜40/60)
し、標題化合物(2−16)を得た。 収量:0.731g(78%) n.m.r.(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=
6.0Hz), 1.20〜2.13(22H,m)、2.
26(1H,dd,J=17.5Hz、J=11.5H
z)、2.60(1H,dd,J=17.5Hz、J=7.
0Hz)、4.19(1H,m) mass m/z:404(M+)、386(M+−H
2O)、368(M+−2H2O)、
オロ−5(R)−メチル−3−オキソオクチル}−3−ヒ
ドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸
(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフ
ルオロ−17(R)−メチル−PGE1)(3−10)
−5−アセトキシ−2−{E−4,4−ジフルオロ−5
(R)−メチル−3−オキソオクト−1−エニル}−3−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタ
ン酸メチル(3−3)
と(R)−(+)−フェニルエチルアミンとから得た2種類
のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取し、保
持時間の小さいものを用いて得たジメチル(3,3−ジフ
ルオロ−4(R)−メチルヘプチル)ホスホネート(3−
2)(0.796g)のTHF(5ml)溶液に、t−ブト
キシカリウム(1MTHF溶液、2.63ml)を加え室
温で30分間撹拌後、塩化亜鉛(0.340g)を加え1
時間撹拌した。これにヨウ化イソプロピルの代わりにヨ
ウ化メチルを用いた以外は実施例2と同様にして得たア
ルデヒド、7−[(1R,2R,3R,5S)−5−アセト
キシ−2−ホルミル−3−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)シクロペンチル]ヘプタン酸メチル(3−1)(0.8
25g)のTHF(5ml)溶液を加え3昼夜加熱還流し
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(n−ヘキサン/酢酸=3/1)し、標題化合物(3−3)
を得た。 収量:0.664g(59%)
−5−アセトキシ−2−{4,4−ジフルオロ−5(R)
−メチル−3−オキソオクチル}−3−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸メチル(3
−4)
中、5%パラジウム炭素(0.065g)および水素ガス
を用いて還元し、標題化合物(3−4)を得た。 収量:0.631g(100%)
−5−アセトキシ−2−{4,4−ジフルオロ−3(R
S)−ヒドロキシ−5(R)−メチルオクチル}−3−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン
酸メチル(3−5)
中、−40℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.044g)
で還元した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)し、標題
化合物(3−5)を得た。 収量:0.619g(98%)
−2−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−
5(R)−メチルオクチル}−5−ヒドロキシ−3−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン
酸(3−6)
溶液に、1−N水酸化ナトリウム溶液(11.3ml)を
加え、室温で撹拌した。 収量:0.583g
−2−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−
5(R)−メチルオクチル}−5−ヒドロキシ−3−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン
酸ベンジル(3−7)
ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(0.79ml)
およびベンジルブロマイド(0.54ml)を用いて、標
題化合物(3−7)を得た。 シリカゲルカラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=3
/2)した。 収量:0.633g(96% 2反応工程)
{4,4−ジフルオロ−5(R)−メチル−3−オキソオ
クチル}−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)−5−オ
キソシクロペンチル]ヘプタン酸ベンジル(3−8)
l)溶液を、塩化オギザリル(0.47ml)のジクロロ
メタン(10ml)溶液、DMSO(0.77ml)および
トリエチルアミン(1.89ml)を用いてスワーン酸化
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)し、標題化合物
(3−8)を得た。 収量:0.593g(94%)
{4,4−ジフルオロ−5(R)−メチル−3−オキソオ
クチル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]ヘプタン酸ベンジル(3−9)
に、酢酸(20ml)および水(10ml)を加え、45℃
に3.5時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3)
し、標題化合物(3−9)を得た。 収量:0.407g(81%)
{4,4−ジフルオロ−5(R)−メチル−3−オキソオ
クチル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]ヘプタン酸(3−10)
中、10%パラジウム−炭素(0.080g)、および水
素ガスを用いて還元した。シリカゲルカラム精製(n−
ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜30/70)し、
標題化合物(3−10)を得た。 収量:0.153g(46%) n.m.r.(CDCl3)δ :0.91(3H,t,J=
7.0Hz), 1.00(0.6H,d,J=7.0H
z)、1.10(0.4H,d,J=7.0Hz)、1.1
3〜2.30(21H,m)、2.34(2H,t,J=7.
5Hz)、2.58(1H,dd,J=17.5Hz,J=
7.5Hz)、2.62(1H,dd,J=17.5Hz,
J=7.5Hz)、2.90(1H,t,J=7.5H
z)、4.02〜4.28(1H,m) mass m/z:404(M+)、386(M+−H
2O)、368(M+−2H2O)、
オロ−5(S)−メチル−3−オキソオクチル}−3−ヒ
ドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸
(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフ
ルオロ−17(S)−メチル−PGE1)(4−1)の合成
ヘキサン酸と(R)−(+)−フェニルエチルアミンとから
得られた2種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィ
ーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得たジメチ
ル(3,3−ジフルオロ−4(S)−メチルヘプチル)ホス
ホネート(4−2)
1)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ :0.90(3H,t,J=
7.0Hz)、0.98(0.6Hz,d,J=7.0H
z)、1.09(0.4H,d,J=7.0Hz)、1.1
4〜2.30(21H,m)、2.34(2H,t,J=7.
5Hz)、2.67(1H,dd,J=17.5Hz,J=
7.5Hz)、2.70(1H,dd.J=17.5Hz,
J=7.5Hz)、2.90(1H,t,J=7.5H
z)、4.04〜4.26(1H,m) mass m/z:404(M+)、386(M+−H
2O)、368(M+−2H2O)
オロ−5(R),7−ジメチル−3−オキソオクチル}−
3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン
酸 (13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−
ジフルオロ−17(R),19−ジメチル−PGE1)(5−
1)の合成
ジメチルヘキサン酸と(R)−(+)−フェニルエチルアミ
ンとから得られた2種類のアミドを順層カラムクロマト
グラフィーで分取し、保持時間の小さいものを用いて得
たジメチル(3,3−ジフルオロ−4(R),6−ジメチル
−2−オキソヘプチル)ホスホネート(5−2)
1)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ :0.86(4H,d,J=
7.0Hz)、0.94(2H,d,J=7.0Hz)、
0.98(0.7H,d,J=7.0Hz)、1.08
(0.3H,d,J=7.0Hz)、1.13〜2.43
(20H,m)、2.34(2H,t,J=6.5Hz)、
2.58(1H,dd,J=17.5Hz,J=7.5H
z)、2.71(1H,dd,J=17.5Hz、J=7.
5Hz)、3.91(1H,t,J=7.5Hz),4.03
〜4.30(1H,m) mass m/z:418(M+)、400(M+−H
2O)、382(M+−2H2O)、
7−メチル−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロ
ペンチル]ヘプタン酸 (13,14−ジヒドロ−15−
ケト−11−デヒドロキシ−16,16−ジフルオロ−
19−メチル−PGE1)(6−3)
{(4,4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオクチ
ル}−5−オキソシクロペント−3−エニル]ヘプタン
酸(6−2)
−ヒドロキシ−2−(4,4−ジフルオロ−7−メチル−
3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘ
プタン酸(6−1)(0.533g)を酢酸(10ml)に溶
解し、70℃に終夜保った。常法処理して得た粗生成物
をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン/メタノール
=20/1)し、標題化合物(6−2)を得た。 収量:0.3969g(77.9%)
4−ジフルオロ−7−メチル−3−オキソオクチル]−
5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(6−3)
10%パラジウム炭素(0.0281g)および水素ガス
を用いて還元した。シリカゲルカラム精製(ジクロロメ
タン/メタノール=20/1)し、標題化合物(6−3)
を得た。 収量:0.4576g(81.0%) n.m.r.(CDCl3)δ :0.92(6H,d,J=
6.0Hz)、1.17〜2.23(22H,m)、2.3
4(3H,t,J=7.5Hz),2.77(2H,m) mass m/z:388(M+)
5(R),7−ジメチル−3−オキソオクチル}−5−オ
キソシクロペンチル]ヘプタン酸(7−7)(13,14−
ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,1
6−ジフルオロ−17(R),19−ジメチル−PGE1)
の合成:
(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−7−(4−フェ
ニルベンゾイロキシ)−2−オキサビシクロ[3,3,
0]オクタン−3−オン(7−2)
−(ヒドロキシメチル)−7−(4−フェニルベンゾイロ
キシ)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3
−オン(7−1),(5,000g)をDMF(7ml)中、イ
ミダゾール(2.9g)および塩化t−ブチルジメチルシ
ラン(4.28g)を用いて化合物(7−2)とした。
(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−7−ヒドロキシ
−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(7−3)
ム(3.920g)を用いて化合物(7−3)とした。シリ
カゲルカラム精製(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)
した。 収量:3.196g(78.6%)
(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−7−(1−イミ
ダゾールチオカルボニルオキシ)−2−オキサビシクロ
[3,3,0]オクタン−3−オン(7−4)
l)中、チオカルボニルジイミダゾール(2.273g)
を用いて化合物(7−4)とした。シリカゲルカラム精製
(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)した。 収量:3.451g(99.7%)
ブチルジメチルシロキシメチル)−2−オキサビシクロ
[3,3,0]オクタン−3−オン(7−5)
0ml)溶液に加熱還流下、化合物(7−4)(3,450
g)を加え、化合物(7−5)とした。
ロキシメチル)−2−オキサビシクロ[3,3,0]オク
タン−3−オン(7−6)
0ml)を用いて化合物(7−6)とした。シリカゲルカ
ラム精製(酢酸エチル)した。 収量:1.206g(88.8g)
−2−オキサビシクロ[3,3,0]オクタン−3−オン
(7−7)
(2.93g)のジクロロメタン(40ml)溶液、DMS
O(3.60g)、及びトリエチルアミン(6.22g)を
用いてスワーン酸化し、表題化合物(7−7)を得た。 収量:0.9109g(76.9%)
4,4−ジフルオロ−5(R),7−ジメチル−3−オキソ
オクト−1−エニル}−2−オキサビシクロ[3.3.
0]オクタン−3−オン(7−8)
酸と(R)−(+)−フェニルエチルアミンとから得られた
2種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取
し、保持時間の小さいものを用いて得たジメチル(3,3
−ジフルオロ−4(R),6−ジメチル−2−オキソヘプ
チル)ホスホネート(7−9)(実施例5でのホスホネート
(5−2)と同一物)(0.882g)
3.8%、0.1103g)のTHF(1.5ml)の懸
濁液で処理し、これに化合物(7−7)(0.5202g)
のTHF(4ml)を加えた。常法処理して標題化合物
(7−8)を得た。 収量:0.6651g(72.1%)
−ジフルオロ−5(R),7−ジメチル−3−オキソオク
チル}−2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−
3−オン(7−10)
Pd−炭素を用い水素添加した。精製することなく次の
反応に用いた。 7−9 (1S,5R,6R)−6−{4,4−ジフルオロ
−5(R),7−ジメチル−3(RS)−ヒドロキシオクチ
ル}−2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−3
−オン(7−11)
で水素化ホウ化ナトリウム(0.040g)を用いて還元
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)し、表題化合物
(7−11)を得た。 収量:0.6499g(96.6% 2反応工程)
−6−{4,4−ジフルオロ−5(R),7−ジメチル−3
(RS)−ヒドロキシオクチル}−2−オキサビシクロ
[3.3.0]オクタン−3−オール(7−12)
中、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.
5Mトルエン溶液,2.86ml)で還元した。常法処理
して表題化合物(7−12)を得た。
2−{4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−5
(R),7−ジメチルオクチル}−5−ヒドロキシシクロ
ペンチル]ヘプト−5−エン酸(7−13)
マイド(3.16g)のTHF(9ml)懸濁液及びt−ブ
トキシカリウム(1MTHF溶液、14.3ml)とから
生じせしめたイリドに化合物(7−12)のTHF(9m
l)溶液を加え表題化合物(7−13)を得た。 7−12 Z−7−[(1R,2R,5S)−2−{4,4
−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−5(R),7−ジ
メチルオクチル}−5−ヒドロキシシクロペンチル]ヘ
プト−5−エン酸ベンジル(7−14)
ベンジル(1.57g)及びジイソプロピルアミン(1.
19g)を用いて標題化合物(7−14)を得た。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製した。 収量:0.9257g(91.7%)
{4,4−ジフルオロ−5(R),7−ジメチル−3−オキ
ソオクチル}−5−オキソシクロペンチル]ヘプト−5
−エン酸ベンジル(7−15)
(35ml)中、塩化オギザリル(1.19g)のジクロロ
メタン(20ml)溶液、DMSO(1.46g)及びトリ
エチルアミン(2.37g)を用いてスワーン酸化した。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(n
−ヘキサン/酢酸エチル=8/1)した。 収量:0.8701g(94.8%)
−ジフルオロ−5(R),7−ジメチル−3−オキソオク
チル{−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(7−
16)
l)中、10%Pd炭素及び水素ガスを用いて還元し、
標題化合物(7−16)を得た。 収量:0.5569g(77.8%) n.m.r.(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=
6.6Hz),0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.
98(3H,d,J=7.1Hz)、1.11〜2.50
(22H,m)、2.34(2H,t,J=7.6Hz)、
2.74(2H,t,m)、7〜9(1H,br) mass m/z:402(M+),
ロ−6(S)−メチル−3−オキソオクチル}−3−ヒド
ロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(7−
8)(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジ
フルオロ−18(S)−メチルPGE1)の合成:
ル(8−2)
0.0g)のエーテル(10ml)溶液と、エーテル(20
ml)中のマグネシウム(1.61g)とから2(S)−メ
チル−1−ブチルマグネシウムブロマイドを調製した。
これをシュウ酸ジエチル(7.74g)と反応させ、化合
物(8−2)を得た。 収量:4.82g(53%)
メチルヘキサン酸エチル(8−3)
ートリフロライド(4.1ml)を用いて化合物(8−3)
とした。 収量:4.13g(76%) bp66〜70℃/10m
mHg
−5(S)−メチル−2−オキソヘプチル}ホスホネート
(8−4)
0ml)溶液と、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン
溶液25.8ml)とから−78℃で調製したホスホネ
ートアニオンに化合物(8−3)(4.09g)を反応させ
た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチル/ヘキサン=7
/3)した。 収量:4.66g(81%)
{4,4−ジフルオロ−6(S)−メチル−3−オキソオ
クチル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]ヘプタン酸(8−6)
して得たアルデヒド、Z−7−[(1R,2R,3R,5
S)−5−アセトキシ−2−ホルミル−3−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト−5−エン
酸メチル(8−5)およびジメチル[3,3−ジフルオロ
−5(S)−メチル−2−オキソヘプチル]ホスホネート
(8−4)とを用いて実施例3と同様にして化合物(8−
6)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=
7.6Hz)、1.01(3H,d,J=5.6Hz),1.
12〜2.14(21H,m)、2.26(1H,dd,J=
17.7Hz,J=10.1Hz),2.35(2H,t,J
=7.6Hz)、2.58(1H,dd,J=17.7H
z,J=7.6Hz),4.18(1H,m) mass m/z;404(M+),386(M+−H2O),
6(S)−メチル−3−オキソオクチル}−5−オキソシ
クロペンチル]ヘプタン酸(9−3)(13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16−ジ
フルオロ−18(S)−メチル−PGE1)の合成:
4−ジフルオロ−6(S)−メチル−3−オキソオクチ
ル}−5−オキソシクロペント−3−エニル]ヘプタン
酸ベンジル(9−2)
R)−2−{4,4−ジフルオロ−6(S)−メチル−3−
オキソオクチル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロ
ペンチル]ヘプタン酸ベンジル(9−1)(0.466g)
の酢酸(15ml)溶液を70〜80℃に20時間保ち化
合物(9−2)を得た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチ
ル/ヘキサン=1/4)した。 収量:0.399g(79%)
4−ジフルオロ−6(S)−メチル−3−オキソオクチ
ル}−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(9−3)
中、触媒量5%パラジウム/炭素および水素ガスを用い
て還元した。シリカゲルカラム精製し、標題化合物(9
−3)を得た。 収量:0.260g(80%) n.m.r.(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=
7.6Hz)、0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.
13〜2.50(23H,m)、2.35(2H,t,J=
7.6Hz),2.73(2H,m) mass m/z;388(M+),
−5(R)−メチル−3−オキソオクチル}−5−オキソ
シクロペンチル]ヘプタン酸(10−3)(13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−17(R)−メチル−PGE1)の合成:
{4,4−ジフルオロ−5(R)−メチル−3−オキソオ
クチル}−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(1
0−3)
(3−9)と同一=7−[(1R,2R,3R)−2−{4,
4−ジフルオロ−5(R)−メチル−3−オキソオクチ
ル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘ
プタン酸ベンジル(10−1)を実施例9と同様にして無
色油状の化合物(10−3)とした。 n.m.r.(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=
6.6Hz)、1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.
08〜2.50(23H,m)、2.34(2H,t,J=
7.6Hz),2.74(2H,m) mass m/z;388(M+)
ジフルオロ−5(S),7−ジメチル−3−オキソオクチ
ル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘ
プタン酸(11−1)(13,14−ジヒドロ−15−ケト
−16,16−ジフルオロ−17(S),19−ジメチル−
PGE1)の合成:
メチルヘキサン酸と(R)−(+)−フェニルエチルアミン
とから得られた2種類のアミドを順層カラムクロマトグ
ラフィーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得た
ジメチル(3.3−ジフロロ−4(S),6−ジメチル−2
−オキソヘプチル)ホスホネート(11−2)
−1)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=
6.6Hz)、0.94(3H,d,J=6.6Hz),0.
98(2H,d,J=7.1Hz),1.08(1H,d,J=
7.1Hz),1.16〜2.48(21H,m),2.35
(2H,t,J=7.6Hz)、2.50〜2.80(1H,
m),2.92(1H,br),4.05〜4.30(1H,
m),5.5〜7.5(1H,br) mass m/z;418(M+),400(M+−H2O),
オロ−5(S),7−ジメチル−3−オキソオクチル}−
5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(12−2)(1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ
−16,16−ジフルオロ−17(S),19−ジメチル−
PGE1)の合成:
い、実施例9および10と同様にして標題化合物(12
−2)を得た。
6.6Hz)、0.94(3H,d,J=6.6Hz),0.
98(3H,d,J=7.1Hz),1.11〜2.50(2
2H,m)、2、34(2H,t,J=7.6Hz),2.7
5(2H,m),8〜10(1H,br) mass m/z;402(M+),
ロ−6,6−ジメチル−3−オキソオクチル)−3−ヒド
ロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(13,
14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ
−18,18−ジメチル−PGE1)(13−2)の合成
オキソヘプチル)ホスホネート(13−1)を用いた以外
は実施例3と同様にして化合物(13−2)を得た。
7.1Hz)、1.01(6H,s)、1.13〜2.12
(21H,m)、2.25(1H,dd,J=17.7Hz,
J=116Hz)、2.34(2H,t,J=7.6H
z)、2.68(1H,dd,J=11.6Hz、J=6.
6Hz)、4.17(1H,m)
ロ−6−エチル−3−オキソオクチル)−3−ヒドロキ
シ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(13,14
−ジヒドロ−ケト−16,16−ジフルオロ−18−エ
チル−PGE1)(14−2)の合成
ヘプチル)ホスホネート(14−1)を用いた以外は実施
例3と同様にして化合物(14−2)を得た。
7.1Hz)、1.2〜2.1(23H,m)、2.25
(1H,dd,J=17.7Hz,J=11.1Hz)、
2.33(2H,t,J=6.6Hz)、2.58(1H,d
d,J=17.7Hz,J=6.6Hz)、4.18(1
H,m) mass m/z:418(M )、400(M −H
2O)、382(M −2H2O)、
ロ−6−メチル−3−オキソヘプチル)−3−ヒドロキ
シ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(13,14
−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−1
8−メチル−20−ノル−PGE1)(15−9)
{E−4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロキシ−6
−メチルヘプト−1−エニル{−7−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3.3.0]オ
クタン−3−オン(15−3)
ヘキシル)ホスホネート(15−2)を用いた以外は実施
例1と同様にして得た(1S,5R,6R,7R)−6−(E
−4,4−ジフルオロ−6−メチル−3−オキソヘプト
−1−エニル)−7−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
2−オキサビシクロ[3.3.0]オクタン−3−オン
(15−1)(2.285g)をメタノール(50ml)中、
塩化セシウム・7水和物の存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて標題化合物(15−3)を得た。 収量:1.989g(86.6%)
R}−6−{E−4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒド
ロキシ−6−メチルヘプト−1−エニル}−7−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−2−オキサビシクロ[3.
3.0]オクタン−3−オール(15−4)
中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて標題化合
物(15−4)を得た。
S)−2−{E−4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロ
キシ−6−メチルヘプト−1−エニル}−5−ヒドロキ
シ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル]ヘプト−5−エン酸(15−5)
ウムブロマイド(7.490g)と、t−ブトキシカリ
(1MTHF溶液,33.8ml)とから調製したイリド
に、先に得た化合物(15−4)のTHF溶液を加え標題
化合物(15−5)を得た。
S)−2−{E−4,4−ジフルオロ−3(RS)−ヒドロ
キシ−6−メチルヘプト−1−エニル}−5−ヒドロキ
シ−3−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル]ヘプト−5−エン酸ベンジル(15−6)
ソプロピルエチルアミン(2.68ml)及び臭化ベンジ
ル(1.83ml)を用いて標題化合物(15−6)とし
た。 収量:1.613g(55.8%,2反応工程)
S)−2−(E−4,4−ジフルオロ−6−メチル−3−
オキソヘプト−1−エニル)−5−オキソ−3−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプト−5−
エン酸ベンジル(15−7)
(2Mジクロロメタン溶液,7.14ml)のジクロロメ
タン(70ml)溶液、DMSO(2.47ml)及びトリ
エチルアミン(4.2ml)を用いてスワーン酸化した。 収量:1.218g(76.1%)
S)−2−(E−4,4−ジフルオロ−6−メチル−3−
オキソヘプト−1−エニル)−3−ヒドロキシ−5−オ
キソシクロペンチル]ヘプト−5−エン酸ベンジル(1
5−8)
/1/1)混合溶媒に溶解し50℃に2時間保ち、標題
化合物(15−8)とした。 収量:0.812g(83.1%)
−2−(4,4−ジフルオロ−6−メチル−3−オキソヘ
プタニル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチ
ル]ヘプタン酸(15−9)
l)中、5%Pd−炭素を用いて水素添加し、標題化合
物(15−9)を得た。 収量:0.5053g(83.4%) n.m.r.(CDCl3)δ:1.00(6H,d,J=
6.1Hz)、1.2〜2.15(20H,m)、2.24
(1H,dd,J=17.7Hz,J=11.6Hz)、
2.33(2H,t,J=7.1Hz)、2.56(1H,d
d,J=17.7Hz,J=6.6Hz)、4.17(1
H,m) mass m/z:390(M+)、354(M+−2H
2O)、
オロ−6(R)−メチル−3−オキソオクチル}−3−ヒ
ドロキシ−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(1
6−2) (13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,1
6−ジフルオロ−18(R)−メチル−PGE1)の合成
{3,3−ジフルオロ−5(R)−メチル−2−オキソヘ
プチル}ホスホネート(16−1)を用いた以外は実施例
8と同様にして標題化合物(16−2)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=
7.1Hz)、1.00(3H,d,J=6.6Hz)、
1.15〜2.15(22H,m)、2.25(1H,dd,
J=17.7Hz,J=11.1Hz)、2.35(2H,
t,J=6.6Hz)、2.58(1H,dd,J=17.
7Hz,J=6.6Hz)、4.18(1H,m) mass m/z:404(M+)、386(M+−H
2O)、368(M+−2H2O)、
ロ−8−メチル−3−オキソノニル)−3−ヒドロキシ
−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸(17−2)
(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフ
ルオロ−20,20−ジメチル−PGE1)の合成
オクチル)ホスホネート(17−1)を用いた以外は実施
例3と同様にして標題化合物(17−2)を得た。
6.1Hz)、1.15〜2.15(23H,m)、2.2
4(1H,dd,J=17.7Hz,J=11.1Hz)、
2.36(2H,t,J=6.6Hz)、2.59(1H,d
d,J=17.7Hz,J=6.6Hz)、4.18(1
H,m) mass m/z:502(M+)、484(M+−H
2O)、
8−メチル−2−オキソノニル)−5−オキソシクロペ
ンチル]ヘプタン酸(18−1) (13,14−ジヒドロ
−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16−ジフ
ルオロ−20,20−ジメチル−PGE1)の合成
同様にして、標題化合物(18−1)を得た。 n.m.r.(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=
6.6Hz)、1.15〜2.25(27H,m)、2.3
6(2H,t,J=7.1Hz)、2.78(1H,m)
6(R)−メチル−3−オキソオクチル}−5−オキソシ
クロペンチル]ヘプタン酸(19−2) (13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−18(R)−メチル−PGE1)の合成
−2−{4,4−ジフルオロ−6(R)−メチル−3−オ
キソオクチル}−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペ
ンチル]ヘプタン酸ベンジル(19−1)を用い実施例6
と同様にして標題化合物(19−2)を得た。
7.1Hz)、0.97(3H,d,J=6.1Hz)、
1.1〜2.25(25H,m)、2.34(2H,t,J=
6.6Hz)、2.76(1H,m) mass m/z:404(M+)、386(M+−H
2O)、368(M+−2H2O)
250g)を用いた。ラットを16時間絶食した後、塩
酸−D−ガラクトサミン800mg/kg腹腟内投与に
より、急性肝障害モデルを作成した。ガラクトサミン投
与の24時間後に、エーテル麻酔下で採血し血清を分離
した。血清を自動分析装置(AU550、オリンパス光
学社製)で測定し、血清生化学的肝機能検査を行った。
に溶解し、ガラクトサミン投与の30分前、2時間後お
よび6時間後にラット用経口ゾンデを用い強制経口投与
した。血清生化学的肝機能検査は次の4項目について行
った。 ・グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(GO
T) ・グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT) ・乳酸脱水素酵素(LDH) ・総ビリルビン(T−Bil)
ガラクトサミン投与により増加が、被験物質投与により
どの程度抑制されたかを抑制率(%)として求めた。な
お、抑制率は、次の計算式により求めた。
2時間後まで観察し、下痢および軟便の観察された個体
数を記録した。結果を表1に示す。
−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE2(刊行物A記
載の化合物) 被験物質2:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,
16−ジフルオロ−19−メチル−PGE2(合成例1の
化合物) 以上の結果より、公知の化合物である被験物質1は30
μg/kg投与で3/10例に下痢が認められるのに対
し、本発明の化合物である被験物質2は全例において全
く下痢を示さない。従って、被験物質2は被験物質1の
副作用である下痢作用を明らかに分離していることがわ
かる。
に示すものを用いた。結果を表2に示す。
−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1(刊行物A記
載の化合物) 被験物質4:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,
16−ジフルオロ−17(R)−メチル−PGE1(合成例
3の化合物) 被験物質5:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,
16−ジフルオロ−19−メチル−PGE1(合成例2の
化合物)
物質3は100μg/kg投与で1/6例に下痢、2/
6例に軟便が認められるのに対し、本発明の化合物であ
る被験物質4および5は全例において全く下痢を示さな
い。従って、被験物質4および5は被験物質3の副作用
である下痢作用を明らかに分離していることがわかる。
に示すものを用いた。結果を表3に示す。
−ケト−16,16−ジフルオロ−17(R),19−ジメ
チル−PGE1(合成例5の化合物) 被験物質7:13,14−ジヒドロ−15−ケト−11
−デヒドロキシ−16,16−ジフルオロ−19−メチ
ル−PGE1(合成例6の化合物) 被験物質8:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,
16−ジフルオロ−17(S)−メチル−PGE1(合成例
4の化合物)
験物質6、7および8は1000μg/kg投与におい
ても全例において全く下痢を示さない。従って、被験物
質6、7および8は公知物質の副作用である下痢作用を
非常によく分離していることがわかる。
に示すものを用いた。結果を表4に示す。
−ケト−16,16−ジフルオロ−18(S)−メチル−
PGE1(合成例8の化合物) 被験物質10:13,14−ジヒドロ−15−ケト−1
1−デヒドロキシ−16,16−ジフルオロ−17(R)
−メチル−PGE1(合成例10の化合物)
に示すものを用いた。結果を表5に示す。
6,16−ジフルオル−18(R)−メチル−PGE1(合
成例16の化合物) 被験物質12:13,14−ジヒドロ−15−ケト−1
6,16−ジフルオル−18−メチル−20−ノル−P
GE1(合成例15の化合物) 被験物質13:13,14−ジヒドロ−15−ケト−1
6,16−ジフルオル−18−エチル−PGE1(合成例
14の化合物)
知られているω鎖が直鎖の化合物に比較して、同程度の
肝障害に対する改善作用を示し、しかも下痢等の副作用
が明らかに分離されている。このような利点は先行技術
からは推定できないものである。
Claims (18)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 [式中、Aは−COOH、その医薬上許容される塩また
はエステラーゼにより加水分解されるエステル; Bは−CH2−CH2−; Xは水素原子または水酸基(ただし、五員環上に二重結
合を有する場合はXは水素原子); R1は−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−
または−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−; R2、R3、R4およびR5は水素原子、メチル基またはエ
チル基、 ただし、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも1つ
はメチル基またはエチル基; Qは単結合メチレンまたはエチレンmは0または1を意
味する]で示される化合物。 - 【請求項2】 一般式(I)で表される化合物において: R1が−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−
または−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−; Qが単結合およびmが0または1である請求項1記載の
化合物。 - 【請求項3】 一般式(I)で表される化合物において: R1が−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−
または−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−; Qが−CH2−、−CH2CH2−およびmが0または1
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 エステラーゼで加水分解されるエステル
が、脂肪族エステル、置換基を有していても良いアリー
ルエステルおよびアリール(低級)アルキルエステルか
らなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 脂肪族エステルが、低級アルキルエステ
ル、低級アルケニルエステル、低級アルキニルエステ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキルエステル、低級アルコ
キシ(低級)アルキルエステルからなる群から選択され
る、請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】 一般式(I)の化合物が13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−19−メ
チル−PGE1またはPGE2である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項7】 一般式(I)の化合物が13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−17−メ
チル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項8】 一般式(I)の化合物が13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−17,19
−ジメチル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 一般式(I)の化合物が13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メ
チル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18,1
8−ジメチル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項11】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−
エチル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−
メチル−20−ノル−PGE1である請求項1記載の化
合物。 - 【請求項13】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−20,2
0−ジメチル−PGE1である請求項1記載の化合物。 - 【請求項14】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−19−メチル−PGE1である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項15】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−17−メチル−PGE1である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項16】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−17,19−ジメチル−PGE1である請
求項1記載の化合物。 - 【請求項17】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−18−メチル−PGE1である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項18】 一般式(I)の化合物が13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−16,16
−ジフルオロ−20,20−ジメチル−PGE1である請
求項1記載の化合物。
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