JP3183650B2 - プロスタグランジン化合物 - Google Patents
プロスタグランジン化合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、従来刊行物に具体的
に開示されたことがないプロスタグランジンＥ誘導体に
関するものである。この発明の化合物は、下痢等の副作
用がないかまたは極めて少ない肝・胆道系疾患処置剤と
して有用である。
に開示されたことがないプロスタグランジンＥ誘導体に
関するものである。この発明の化合物は、下痢等の副作
用がないかまたは極めて少ない肝・胆道系疾患処置剤と
して有用である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】プロ
スタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとし
て示す)は人および他の哺乳類の組織または器官に含有
され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１
群である。天然に存在するＰＧ類は一般的にプロスタン
酸骨格を有する。
スタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとし
て示す)は人および他の哺乳類の組織または器官に含有
され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１
群である。天然に存在するＰＧ類は一般的にプロスタン
酸骨格を有する。
【０００３】
【化２】
【０００４】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造によって、Ｐ
ＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、Ｐ
ＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類
に分類され、さらに鎖部分の１３−１４位、５−６位お
よび１７−１８位に不飽和結合を有するか否かによって
Ａ、Ｂ・・・Ｊの右下に１〜３の数字を付して以下の通
り命名する。 下付き１・・・１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付き２・・・５,６−および１３,１４−ジ飽和−１５
−ＯＨ 下付き３・・・５,６−、１３,１４−および１７,１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。 さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα(水
酸基がα−配置である)およびβ(水酸基がβ−配置であ
る)に分類される。
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造によって、Ｐ
ＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、Ｐ
ＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類
に分類され、さらに鎖部分の１３−１４位、５−６位お
よび１７−１８位に不飽和結合を有するか否かによって
Ａ、Ｂ・・・Ｊの右下に１〜３の数字を付して以下の通
り命名する。 下付き１・・・１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付き２・・・５,６−および１３,１４−ジ飽和−１５
−ＯＨ 下付き３・・・５,６−、１３,１４−および１７,１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。 さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα(水
酸基がα−配置である)およびβ(水酸基がβ−配置であ
る)に分類される。
【０００５】天然ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびＰＧＥ3は血
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 αおよび
ＰＧＦ3 αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進、子宮
収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知ら
れている。
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 αおよび
ＰＧＦ3 αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進、子宮
収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知ら
れている。
【０００６】米国特許第４３７４８５６号は、１５−メ
チル−ＰＧＥ2および１６,１６−ジメチル−ＰＧＥ2が
肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭５８−１
６４５１２号は、１５−シクロアルキル−６−オキソ−
ＰＧＥ1、１５−シクロアルキル−ＰＧＩ1およびＩ2、
１５−シクロアルキル−６,９α−ニトリロ−ＰＧＩ1、
並びに１５−シクロアルキル−６,９α−チオ−ＰＣＩ1
およびＩ2が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有
することを記載し、特開昭５８−２０３９１１号はある
種の１５、１６、１７、２０位の１つまたは２つにメチ
ル基を有する６−オキソ−ＰＧＥ1類およびＰＧＩ１類
並びに特定の１５−シクロペンチル−ＰＧＩ1類が肝細
胞を含めて細胞に対する保護作用を有することを記載
し、特開昭６２−１２９２１８号は、４または７−チア
−ＰＧＥ1類が肝疾患治療剤となり得ることを記載して
いる。しかし、これらは何れも１５−ケト−ＰＧまたは
その誘導体に該当するものではない。
チル−ＰＧＥ2および１６,１６−ジメチル−ＰＧＥ2が
肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭５８−１
６４５１２号は、１５−シクロアルキル−６−オキソ−
ＰＧＥ1、１５−シクロアルキル−ＰＧＩ1およびＩ2、
１５−シクロアルキル−６,９α−ニトリロ−ＰＧＩ1、
並びに１５−シクロアルキル−６,９α−チオ−ＰＣＩ1
およびＩ2が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を有
することを記載し、特開昭５８−２０３９１１号はある
種の１５、１６、１７、２０位の１つまたは２つにメチ
ル基を有する６−オキソ−ＰＧＥ1類およびＰＧＩ１類
並びに特定の１５−シクロペンチル−ＰＧＩ1類が肝細
胞を含めて細胞に対する保護作用を有することを記載
し、特開昭６２−１２９２１８号は、４または７−チア
−ＰＧＥ1類が肝疾患治療剤となり得ることを記載して
いる。しかし、これらは何れも１５−ケト−ＰＧまたは
その誘導体に該当するものではない。
【０００７】１５−ケト−１６ハロ−ＰＧ類はエンテロ
プーリング作用を有し下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号(特開平２−
１０９号に対応)に記載されている。
プーリング作用を有し下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号(特開平２−
１０９号に対応)に記載されている。
【０００８】また、ヨーロッパ特許出願公開第０４２４
１５６号(特開平３−２０４８１６号に対応、以下刊行
物Ａと略称)は、１５−ケト−ＰＧ類が肝・胆道系疾患
の処置に使用し得ることを記載しており、上記１５−ケ
ト−ＰＧ類には１６位がフッ素で置換されω鎖上に特定
の側鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これ
らについて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬
理特性が他のものと異なることは示唆されていない。
１５６号(特開平３−２０４８１６号に対応、以下刊行
物Ａと略称)は、１５−ケト−ＰＧ類が肝・胆道系疾患
の処置に使用し得ることを記載しており、上記１５−ケ
ト−ＰＧ類には１６位がフッ素で置換されω鎖上に特定
の側鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これ
らについて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬
理特性が他のものと異なることは示唆されていない。
【０００９】ヨーロッパ特許出願公開第０２８４１８０
号(特開昭６４−５２７５３号に対応、以下刊行物Ｂと
略称)および特開平２−３２０５５号(以下、刊行物Ｃと
略称)は、(１３,１４−ジヒドロー)１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物が抗潰瘍作用を有する
ことを記載しており、上記化合物にはω鎖上に特定の側
鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これらに
ついて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬理特
性が他のものと異なることは示唆されていない。
号(特開昭６４−５２７５３号に対応、以下刊行物Ｂと
略称)および特開平２−３２０５５号(以下、刊行物Ｃと
略称)は、(１３,１４−ジヒドロー)１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物が抗潰瘍作用を有する
ことを記載しており、上記化合物にはω鎖上に特定の側
鎖を有するものも概念的に含まれる。しかし、これらに
ついて具体的開示(実施例)はなく、またこれらの薬理特
性が他のものと異なることは示唆されていない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この発明は、一般式(Ｉ)
【化３】 ［式中、Ａは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩また
は脂肪族エステル、アリールエステルおよびアリール
(低級)アルキルエステルから選ばれるエステル；Ｂは−
ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｘは水素原子ま
たは水酸基(ただし、五員環上に二重結合を有する場合
はＸは水素原子)；Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素原子、
メチル基またはエチル基、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5のうち少なくとも１つはメチル基またはエチル
基；Ｑは単結合、メチレンまたはエチレン、ｍは０また
は１を意味する］で示される化合物を提供するものであ
る。
は脂肪族エステル、アリールエステルおよびアリール
(低級)アルキルエステルから選ばれるエステル；Ｂは−
ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｘは水素原子ま
たは水酸基(ただし、五員環上に二重結合を有する場合
はＸは水素原子)；Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
ＣＨ2−ＣＨ2−；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素原子、
メチル基またはエチル基、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5のうち少なくとも１つはメチル基またはエチル
基；Ｑは単結合、メチレンまたはエチレン、ｍは０また
は１を意味する］で示される化合物を提供するものであ
る。
【００１１】上記式(Ｉ)の化合物は、前記刊行物Ａに記
載の化合物、刊行物Ｂに記載の化合物および刊行物Ｃに
記載の化合物に概念的に包含されるが、今までいかなる
刊行物にも具体的に開示されたことのない化合物であ
る。また式(Ｉ)の化合物は、刊行物Ａ、ＢおよびＣに具
体的に開示された化合物に比較して肝・胆道系疾患に対
する治療効果の発現性や持続性がよく、副作用がないか
あるいは減弱するという特色を有する。
載の化合物、刊行物Ｂに記載の化合物および刊行物Ｃに
記載の化合物に概念的に包含されるが、今までいかなる
刊行物にも具体的に開示されたことのない化合物であ
る。また式(Ｉ)の化合物は、刊行物Ａ、ＢおよびＣに具
体的に開示された化合物に比較して肝・胆道系疾患に対
する治療効果の発現性や持続性がよく、副作用がないか
あるいは減弱するという特色を有する。
【００１２】この発明において、「肝・胆道系疾患」と
は、肝細胞の障害に基づくかまたは障害を伴うあらゆる
症状および胆道系の障害に基づくあらゆる症状を包含
し、例えば劇症肝炎、脂肪肝(特にアルコール脂肪肝)、
肝性昏睡、種々の急性・慢性肝炎(アルコール性肝炎、
中毒性肝炎、Ａ型ウイルス肝炎、Ｂ型ウイルス肝炎、非
Ａ非Ｂウイルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等)、
肝レンズ核変性、肝臓肥大、門脈圧亢進症、閉塞性黄
疸、肝膿瘍、肝硬変(特にアルコール性肝硬変、肝汁性
肝硬変)、寄生虫性肝疾患、肝腫瘍、肝結核、胆のう
炎、胆石症、胆管炎、胆疝痛、脂肪過敏症等を含む。
は、肝細胞の障害に基づくかまたは障害を伴うあらゆる
症状および胆道系の障害に基づくあらゆる症状を包含
し、例えば劇症肝炎、脂肪肝(特にアルコール脂肪肝)、
肝性昏睡、種々の急性・慢性肝炎(アルコール性肝炎、
中毒性肝炎、Ａ型ウイルス肝炎、Ｂ型ウイルス肝炎、非
Ａ非Ｂウイルス肝炎、血清肝炎、慢性活動性肝炎等)、
肝レンズ核変性、肝臓肥大、門脈圧亢進症、閉塞性黄
疸、肝膿瘍、肝硬変(特にアルコール性肝硬変、肝汁性
肝硬変)、寄生虫性肝疾患、肝腫瘍、肝結核、胆のう
炎、胆石症、胆管炎、胆疝痛、脂肪過敏症等を含む。
【００１３】この発明において、「処置」の語は、予
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。この発明のＰＧＥ誘導体
の命名にさいしては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであ
るが、本発明でも、基本骨格を構成する炭素の番号はα
鎖上の炭素数が同一であるのでカルボン酸を１とし五員
環に向かって順に２−７までをα鎖上の炭素に、８〜１
２までを五員環の炭素に、１３以下をω鎖上に付し、炭
素数がω鎖上で増加する場合は２０位の炭素に置換基が
ついたものとして命名し、炭素数がω鎖上で減少するの
に応じて炭素の番号を順次減じたものとして命名する。
また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎ
り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。この発明のＰＧＥ誘導体
の命名にさいしては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであ
るが、本発明でも、基本骨格を構成する炭素の番号はα
鎖上の炭素数が同一であるのでカルボン酸を１とし五員
環に向かって順に２−７までをα鎖上の炭素に、８〜１
２までを五員環の炭素に、１３以下をω鎖上に付し、炭
素数がω鎖上で増加する場合は２０位の炭素に置換基が
ついたものとして命名し、炭素数がω鎖上で減少するの
に応じて炭素の番号を順次減じたものとして命名する。
また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎ
り、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１４】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわりのないか
ぎり化合物は上記の配置を有するものとする。前述のよ
うに、本明細書ではＰＧＥ誘導体の命名はプロスタン酸
骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣに基づいて命
名することもできる。この命名法による例を合成例中に
具体的に示す。
を示すが、この明細書において、特にことわりのないか
ぎり化合物は上記の配置を有するものとする。前述のよ
うに、本明細書ではＰＧＥ誘導体の命名はプロスタン酸
骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣに基づいて命
名することもできる。この命名法による例を合成例中に
具体的に示す。
【００１５】本発明において用いられるＰＧ誘導体は飽
和体でもよく、さらに１３−１４位に二重結合(ＰＧタ
イプ１化合物)、１３−１４位と５−６位に二重結合(Ｐ
Ｇタイプ２化合物)を有し得る。また、１３,１４−ジヒ
ドロ体も含まれる。Ｒ1としては、たとえば次のものが
あげられる。
和体でもよく、さらに１３−１４位に二重結合(ＰＧタ
イプ１化合物)、１３−１４位と５−６位に二重結合(Ｐ
Ｇタイプ２化合物)を有し得る。また、１３,１４−ジヒ
ドロ体も含まれる。Ｒ1としては、たとえば次のものが
あげられる。
【化４】
【００１６】適当な「医薬上許容し得る塩」としては、
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ
土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミ
ノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、
リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性ア
ミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)、テトラア
ルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によっ
てまた塩交換によって製造し得る。
慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ
土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン
塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミ
ノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、
リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性ア
ミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)、テトラア
ルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によっ
てまた塩交換によって製造し得る。
【００１７】本発明化合物はエステラーゼにより加水分
解され得るエステルであってよく、このようなエステル
とは、動物のエステル加水分解酵素エステラーゼの作用
を受けて対応するカルボキシル化合物とアルコールに分
解し得るエステルであり、哺乳類(例えば、ひと)に投与
したとき体内で対応するカルボキシル化合物を生成す
る。
解され得るエステルであってよく、このようなエステル
とは、動物のエステル加水分解酵素エステラーゼの作用
を受けて対応するカルボキシル化合物とアルコールに分
解し得るエステルであり、哺乳類(例えば、ひと)に投与
したとき体内で対応するカルボキシル化合物を生成す
る。
【００１８】このようなエステルの例としては、メチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、
ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのよ
うなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステル
および例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−
ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−
ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエ
ステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベ
ンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられ
る。
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、
ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのよ
うなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アル
コキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステル
および例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−
ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−
ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエ
ステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベ
ンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエ
ステル等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられ
る。
【００１９】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なって
いてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を
有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合
物も包含する。
の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なって
いてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を
有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合
物も包含する。
【００２０】この発明で用いる化合物において、１３,
１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれらの両者を含むものとし、このような異
性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または
命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便
宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除し
ようとするものではない。
１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれらの両者を含むものとし、このような異
性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または
命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便
宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除し
ようとするものではない。
【００２１】この発明においては、個々の互変異性体、
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。
その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、
その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用する
ことが可能である。
【００２２】上記ＰＧＥ誘導体は、肝細胞および胆道系
の障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆
道系疾患処置剤として有用である。このような活性は、
標準的方法例えばガラクトサミン障害モデル等を用いて
測定することができる。
の障害を予防または治療する作用を有するので、肝・胆
道系疾患処置剤として有用である。このような活性は、
標準的方法例えばガラクトサミン障害モデル等を用いて
測定することができる。
【００２３】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、
直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物また
はひと等のような対象の種類、年令、体重、処置される
べき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等によ
り変化するが、通常１日２から４分割用量または持続形
態で投与する場合１〜１０００μｇ／ｋｇ(ｐ．ｏ．)の
投与量で通常十分な効果がえられる。
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、
直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物また
はひと等のような対象の種類、年令、体重、処置される
べき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等によ
り変化するが、通常１日２から４分割用量または持続形
態で投与する場合１〜１０００μｇ／ｋｇ(ｐ．ｏ．)の
投与量で通常十分な効果がえられる。
【００２４】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このようのな固体組成
物においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なく
とも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ドージメチル−β、ト
リメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリ
コシルー、マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シ
クロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫
黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質
のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキス
トリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化
合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、り
ん脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増
大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、セドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、
２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩
壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必
要とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグ
リセリン、乳糖等を用いればよい。
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このようのな固体組成
物においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なく
とも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ドージメチル−β、ト
リメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリ
コシルー、マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シ
クロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫
黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質
のような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキス
トリン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化
合物を形成して安定性が増大する場合がある。また、り
ん脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増
大する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、セドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、
２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩
壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必
要とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグ
リセリン、乳糖等を用いればよい。
【００２５】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。
【００２６】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００２７】非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌また
は放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌
の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注
射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００２８】別の形態は坐薬または腟坐薬である。これ
らの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分
を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非
イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
らの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分
を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非
イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
【００２９】以下、この発明を実施例(合成例および試
験例)に基づいて具体的に説明する。なお、以下の記載
中で下記の略号を使用する。ＴＨＦ：テトラヒドロフラ
ン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＢＵ：１,８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
験例)に基づいて具体的に説明する。なお、以下の記載
中で下記の略号を使用する。ＴＨＦ：テトラヒドロフラ
ン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＢＵ：１,８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
【００３０】
【実施例】合成例１ １ ： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフ
ルオロ−７−メチル−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸 (１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオ
ロ−１９−メチル−ＰＧＥ2)(１２)の合成：
ルオロ−７−メチル−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸 (１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオ
ロ−１９−メチル−ＰＧＥ2)(１２)の合成：
【化５】
【００３１】１−１： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(Ｚ−４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
ト−１−エニル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(４)
(Ｚ−４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
ト−１−エニル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(４)
【化６】 コーリーラクトン、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(ヒド
ロキシメチル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(１)(６．８００ｇ)のジクロロメタン(４０ｍｌ)溶液
を、塩化オギザリル(２Ｍジクロロメタン溶液,３０ｍ
ｌ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(８．
４５ｍｌ)、及びトリエチルアミン(１６．９ｍｌ)を用
いスワーン酸化した。常法処理してコーリーアルデヒ
ド、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ホルミル−７−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,
３,０］オクタン−３−オン(２)を得た。水素化ナトリ
ウム(６０％、１．２７３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍｌ)懸濁液
にジメチル(３,３−ジフルオロ−６−メチル−２−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(３)(８．６６４ｇ)のＴＨＦ
(１０ｍｌ)溶液を加え１時間撹拌後、塩化亜鉛(４．３
３７ｇ)を加え１時間撹拌した。コーリーアルデヒド
(２)のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液を加え、室温で１５時間撹
拌した。常法処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラ
ム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化
合物(４)を得た。 収量：６．１４４ｇ(５７．８％)
ロキシメチル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(１)(６．８００ｇ)のジクロロメタン(４０ｍｌ)溶液
を、塩化オギザリル(２Ｍジクロロメタン溶液,３０ｍ
ｌ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(８．
４５ｍｌ)、及びトリエチルアミン(１６．９ｍｌ)を用
いスワーン酸化した。常法処理してコーリーアルデヒ
ド、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ホルミル−７−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,
３,０］オクタン−３−オン(２)を得た。水素化ナトリ
ウム(６０％、１．２７３ｇ)のＴＨＦ(５０ｍｌ)懸濁液
にジメチル(３,３−ジフルオロ−６−メチル−２−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(３)(８．６６４ｇ)のＴＨＦ
(１０ｍｌ)溶液を加え１時間撹拌後、塩化亜鉛(４．３
３７ｇ)を加え１時間撹拌した。コーリーアルデヒド
(２)のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液を加え、室温で１５時間撹
拌した。常法処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラ
ム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化
合物(４)を得た。 収量：６．１４４ｇ(５７．８％)
【００３２】１−２： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサ
ビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン(５)
(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサ
ビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン(５)
【化７】 化合物(４)(６．１４４ｇ)のＴＨＦ(４０ｍｌ)溶液に、
ジメチルフェニルシラン(３．１７ｍｌ)およびウィルキ
ンソン触媒(０．１４２ｇ)を加え、２時間５０℃に保っ
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２)し、標題
化合物(５)を得た。 収量：３．３８６ｇ(５４．８％)
ジメチルフェニルシラン(３．１７ｍｌ)およびウィルキ
ンソン触媒(０．１４２ｇ)を加え、２時間５０℃に保っ
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２)し、標題
化合物(５)を得た。 収量：３．３８６ｇ(５４．８％)
【００３３】１−３： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−７−メ
チルオクチル｝−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(６)
｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−７−メ
チルオクチル｝−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(６)
【化８】 化合物(５)(３．３８６ｇ)のメタノール(５０ｍｌ)溶液
に水素化ホウ素ナトリウム(０．１３８ｇ)を加え、０℃
で１０分間撹拌した。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
し、標題化合物(６)を得た。 収量：３．１８３ｇ(９３．５％)
に水素化ホウ素ナトリウム(０．１３８ｇ)を加え、０℃
で１０分間撹拌した。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)
し、標題化合物(６)を得た。 収量：３．１８３ｇ(９３．５％)
【００３４】１−４： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ
−７−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸(８)
Ｓ)−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ
−７−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸(８)
【化９】 化合物(６)(２．８８３ｇ)のトルエン(７０ｍｌ)の溶液
を−７８℃とし、これに水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(１Ｍトルエン溶液、１７．８ｍｌ)を加え、１時間撹
拌した。常法処理してラクトール、｛１Ｓ,３(ＲＳ),６
Ｒ,７Ｒ｝−６−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒド
ロキシ−７−メチルオクチル｝−７−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オク
タン−３−オール(７)を得た。(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロマイド(１２．６４ｇ)の
ＴＨＦ(５０ｍｌ)懸濁液とｔ−ブトキシカリウム(１Ｍ
ＴＨＦ溶液、５７．０ｍｌ)とから相当するイリドを調
製した。−３０℃としこれにラクトール(７)のＴＨＦ
(３０ｍｌ)溶液を加え１５時間撹拌した。常法処理して
カルボン酸、Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−７−メ
チルオクチル｝ −５−ヒドロキシ−３−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−エン
酸(８)を得た。
を−７８℃とし、これに水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(１Ｍトルエン溶液、１７．８ｍｌ)を加え、１時間撹
拌した。常法処理してラクトール、｛１Ｓ,３(ＲＳ),６
Ｒ,７Ｒ｝−６−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒド
ロキシ−７−メチルオクチル｝−７−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オク
タン−３−オール(７)を得た。(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロマイド(１２．６４ｇ)の
ＴＨＦ(５０ｍｌ)懸濁液とｔ−ブトキシカリウム(１Ｍ
ＴＨＦ溶液、５７．０ｍｌ)とから相当するイリドを調
製した。−３０℃としこれにラクトール(７)のＴＨＦ
(３０ｍｌ)溶液を加え１５時間撹拌した。常法処理して
カルボン酸、Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−７−メ
チルオクチル｝ −５−ヒドロキシ−３−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−エン
酸(８)を得た。
【００３５】１−５： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ
−７−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸フェナシル(９)
Ｓ)−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ
−７−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸フェナシル(９)
【化１０】 カルボン酸(８)のアセトニトリル(５０ｍｌ)溶液に、ジ
イソプロピルエチルアミン(４．７３ｍｌ)および臭化フ
ェナシル(５．６７ｇ)を加え、４５℃に２時間保った。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)し、標題化合物(９)
を得た。 収量：３．６１８ｇ(８３．４％、３反応工程)
イソプロピルエチルアミン(４．７３ｍｌ)および臭化フ
ェナシル(５．６７ｇ)を加え、４５℃に２時間保った。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)し、標題化合物(９)
を得た。 収量：３．６１８ｇ(８３．４％、３反応工程)
【００３６】１−６： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５−オキ
ソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸フェナシル(１
０)
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５−オキ
ソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸フェナシル(１
０)
【化１１】 塩化オギザリル(２Ｍジクロロメタン溶液,１７．８ｍ
ｌ)のジクロロメタン(５０ｍｌ)希釈液、ＤＭＳＯ(５．
１ｍｌ)およびトリエチルアミン(１０ｍｌ)を用いて化
合物(９)をスワーン酸化した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１)し、標題化合物(１０)を得た。 収量：３．０３４ｇ(８４．４％)
ｌ)のジクロロメタン(５０ｍｌ)希釈液、ＤＭＳＯ(５．
１ｍｌ)およびトリエチルアミン(１０ｍｌ)を用いて化
合物(９)をスワーン酸化した。常法処理して得た粗生成
物をシリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１)し、標題化合物(１０)を得た。 収量：３．０３４ｇ(８４．４％)
【００３７】１−７： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］
ヘプト−５−エン酸フェナシル(１１)
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］
ヘプト−５−エン酸フェナシル(１１)
【化１２】 化合物(１０)(３．０３４ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／
１／１)混合溶媒に溶解し、５０℃に３時間保った。常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化合物(１１)
を得た。 収量：１．９４５ｇ(７４．４％)
１／１)混合溶媒に溶解し、５０℃に３時間保った。常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化合物(１１)
を得た。 収量：１．９４５ｇ(７４．４％)
【００３８】１−８： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］
ヘプト−５−エン酸(１２)
２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオク
チル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］
ヘプト−５−エン酸(１２)
【化１３】 化合物(１１)(０．３６２ｇ)の酢酸溶液に亜鉛(０．７
２４ｇ)を加え数時間撹拌した。常法処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン／メタノ
ール＝２５／１)し、標題化合物(１２)を得た。 収量：０．２３５ｇ(８４％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ)、１．３３〜２．７４(１９Ｈ,ｍ)、２．３
６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ,ｍ)、
５．４０(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０２(Ｍ+)、３８４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６６(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ),
２４ｇ)を加え数時間撹拌した。常法処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン／メタノ
ール＝２５／１)し、標題化合物(１２)を得た。 収量：０．２３５ｇ(８４％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ)、１．３３〜２．７４(１９Ｈ,ｍ)、２．３
６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ,ｍ)、
５．４０(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０２(Ｍ+)、３８４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６６(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ),
【化１４】
【００３９】合成例２２ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオ
ロ−７−メチル−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１
９−メチル−ＰＧＥ1)(２−１６)の合成
ロ−７−メチル−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１
９−メチル−ＰＧＥ1)(２−１６)の合成
【化１５】
【００４０】２−１： ｛１Ｓ,５Ｒ,３(ＲＳ),６Ｒ,７
Ｒ｝−６−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−
(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オール(２−２)
Ｒ｝−６−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−
(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オール(２−２)
【化１６】 市販のコーリーラクトン、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６
−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(２−１)(１５．０ｇ)をトルエ
ン(７５ｍｌ)中−７８℃で、水素化ジイソプロピルアル
ミニウム(１Ｍトルエン溶液、６１ｍｌ)で還元した。常
法処理してラクトール(２−２)を得た。 粗収量：１５．３２ｇ(１０４％)
−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(２−１)(１５．０ｇ)をトルエ
ン(７５ｍｌ)中−７８℃で、水素化ジイソプロピルアル
ミニウム(１Ｍトルエン溶液、６１ｍｌ)で還元した。常
法処理してラクトール(２−２)を得た。 粗収量：１５．３２ｇ(１０４％)
【００４１】２−２： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−５−
ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸(２−３)
Ｓ)−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−５−
ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸(２−３)
【化１７】 (４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロ
マイド(５４．６７ｇ)のＴＨＦ(１１０ｍｌ)懸濁液を０
℃とし、ｔ−ブトキシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、２４
７ｍｌ)を加え、相当するイリドを得た。これにラクト
ール(２−２)のＴＨＦ(５０ｍｌ)溶液を加え室温で１．
５時間撹拌した。常法処理してカルボン酸(２−３)を得
た。 粗収量：３６．６２ｇ
マイド(５４．６７ｇ)のＴＨＦ(１１０ｍｌ)懸濁液を０
℃とし、ｔ−ブトキシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、２４
７ｍｌ)を加え、相当するイリドを得た。これにラクト
ール(２−２)のＴＨＦ(５０ｍｌ)溶液を加え室温で１．
５時間撹拌した。常法処理してカルボン酸(２−３)を得
た。 粗収量：３６．６２ｇ
【００４２】２−３： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−５−
ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸イソプロピル(２−４)
Ｓ)−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−５−
ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸イソプロピル(２−４)
【化１８】 カルボン酸(２−３)をアセトニトリル(１５０ｍｌ)中、
室温でヨウ化イソプロピル(２４．０ｍｌ)およびＤＢＵ
(３６．０ｍｌ)を用いてイソプロピルエステル(２−４)
とした。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム
精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１)し、
標題化合物(２−４)を得た。 収量：１８．３２ｇ(９０．７％、３反応工程)
室温でヨウ化イソプロピル(２４．０ｍｌ)およびＤＢＵ
(３６．０ｍｌ)を用いてイソプロピルエステル(２−４)
とした。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム
精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１)し、
標題化合物(２−４)を得た。 収量：１８．３２ｇ(９０．７％、３反応工程)
【００４３】２−４： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−５−アセトキシ−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸イソプロピル(２−５)
Ｓ)−５−アセトキシ−２−(ｔ−ブチルジメチルシロキ
シメチル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸イソプロピル(２−５)
【化１９】 化合物(２−４)(１８．３２ｇ)をジクロロメタン(９０
ｍｌ)中、０℃でピリジン(８．９ｍｌ)および塩化アセ
チル(７．８ｍｌ)を加え３０分、室温で１．５時間撹拌
した。常法処理して標題化合物(２−５)を得た。 収量：２０．０９ｇ
ｍｌ)中、０℃でピリジン(８．９ｍｌ)および塩化アセ
チル(７．８ｍｌ)を加え３０分、室温で１．５時間撹拌
した。常法処理して標題化合物(２−５)を得た。 収量：２０．０９ｇ
【００４４】２−５： Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−５−アセトキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト
−５−エン酸イソプロピル(２−６)
Ｓ)−５−アセトキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト
−５−エン酸イソプロピル(２−６)
【化２０】 化合物(２−５)(２０．０９ｇ)のＴＨＦ(５０ｍｌ)溶液
に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(１ＭＴＨ
Ｆ溶液、７４．３ｍｌ)を加え、室温に終夜保って、常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝２／３)し、標題化合物(２−
６)を得た。 収量：１５．５０ｇ(９８．９％２反応工程)
に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(１ＭＴＨ
Ｆ溶液、７４．３ｍｌ)を加え、室温に終夜保って、常
法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝２／３)し、標題化合物(２−
６)を得た。 収量：１５．５０ｇ(９８．９％２反応工程)
【００４５】２−６： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸イソプロピル(２−７)
−５−アセトキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸イソプロピル(２−７)
【化２１】 化合物(２−６)(１５．５０ｇ)を酢酸エチル(２０ｍｌ)
中、５％パラジウム−炭素(触媒量)および水素ガスを用
いて還元した。 収量：１５．５０ｇ
中、５％パラジウム−炭素(触媒量)および水素ガスを用
いて還元した。 収量：１５．５０ｇ
【００４６】２−７： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イソプロ
ピル(２−８)
−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イソプロ
ピル(２−８)
【化２２】 化合物(２−７)(１５．５０ｇ)ジクロロメタン(１００
ｍｌ)溶液を、塩化オギザリル(２Ｍジクロロメタン溶
液、５４．３ｍｌ)、ＤＭＳＯ(１５．４ｍｌ)およびト
リエチルアミン(５０．０ｍｌ)を用いてスワーン酸化し
た。シリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝７／３)し、標題化合物(２−８)を得た。 収量：１５．２１ｇ(９８．１％)
ｍｌ)溶液を、塩化オギザリル(２Ｍジクロロメタン溶
液、５４．３ｍｌ)、ＤＭＳＯ(１５．４ｍｌ)およびト
リエチルアミン(５０．０ｍｌ)を用いてスワーン酸化し
た。シリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
＝７／３)し、標題化合物(２−８)を得た。 収量：１５．２１ｇ(９８．１％)
【００４７】２−８： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−７−
メチル−３−オキソオクト−１−エニル)−３−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イ
ソプロピル(２−１０)
−５−アセトキシ−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−７−
メチル−３−オキソオクト−１−エニル)−３−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イ
ソプロピル(２−１０)
【化２３】 ｔ−ブトキシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、１４．９ｍｌ)
にジメチル(３,３−ジフルオロ−６−メチル−２−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(２−９)(４．０７８ｇ)のＴ
ＨＦ(２０．４ｍｌ)溶液を加え室温で３０分間撹拌後、
塩化亜鉛(２．０２７ｇ)を加え室温で３０分間撹拌し
た。アルデヒド(２−８)(２．８８３ｇ)のＴＨＦ(１
４．４ｍｌ)溶液を加え６２時間加熱還流した。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物(２−１０)
を得た。 収量：３．３９３ｇ(８７．５％)
にジメチル(３,３−ジフルオロ−６−メチル−２−オキ
ソヘプチル)ホスホネート(２−９)(４．０７８ｇ)のＴ
ＨＦ(２０．４ｍｌ)溶液を加え室温で３０分間撹拌後、
塩化亜鉛(２．０２７ｇ)を加え室温で３０分間撹拌し
た。アルデヒド(２−８)(２．８８３ｇ)のＴＨＦ(１
４．４ｍｌ)溶液を加え６２時間加熱還流した。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物(２−１０)
を得た。 収量：３．３９３ｇ(８７．５％)
【００４８】２−９： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチ
ル−３−オキソオクチル)−３−(テトラヒドロピラニル
オキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イソプロピル(２−
１１)
−５−アセトキシ−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチ
ル−３−オキソオクチル)−３−(テトラヒドロピラニル
オキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸イソプロピル(２−
１１)
【化２４】 化合物(２−１０)(２．０００ｇ)を酢酸(２０ｍｌ)中、
５％パラジウム−炭素(０．２００ｇ)および水素ガスを
用いて還元した。 収量：１．９９５ｇ(９９．４％)
５％パラジウム−炭素(０．２００ｇ)および水素ガスを
用いて還元した。 収量：１．９９５ｇ(９９．４％)
【００４９】２−１０： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸(２−１２)
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸(２−１２)
【化２５】 化合物(２−１１)(１．９９５ｇ)をメタノール(２０ｍ
ｌ)溶液に６−Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５．８ｍｌ)を
加え１５時間撹拌した。常法処理して粗生成物(２−１
２)を得た。 収量：１．８２８ｇ
ｌ)溶液に６−Ｎ水酸化ナトリウム溶液(５．８ｍｌ)を
加え１５時間撹拌した。常法処理して粗生成物(２−１
２)を得た。 収量：１．８２８ｇ
【００５０】２−１１： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(２−
１３)
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(２−
１３)
【化２６】 化合物(２−１２)(１．８２８ｇ)をアセトニトリル(１
８ｍｌ)中、室温でＤＢＵ(１．０４ｍｌ)およびヨウ化
ベンジル(０．８３ｍｌ)を加え、２．５時間撹拌した。 収量：１．７１７ｇ(８４．７％ ２反応工程)
８ｍｌ)中、室温でＤＢＵ(１．０４ｍｌ)およびヨウ化
ベンジル(０．８３ｍｌ)を加え、２．５時間撹拌した。 収量：１．７１７ｇ(８４．７％ ２反応工程)
【００５１】２−１２： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５
−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(２−１
４)
Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキ
ソオクチル)−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５
−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(２−１
４)
【化２７】 化合物(２−１３)(１．７００ｇ)のジクロロメタン溶液
(１７ｍｌ)を、塩化オギザリル(０．５１ｍｌ)のジクロ
ロメタン(５．１ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(０．８３ｍｌ)お
よびトリエチルアミン(３．２７ｍｌ)を用いてスワーン
酸化した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化
合物(２−１４)を得た。 収量：１．５７４ｇ(９２．８％)
(１７ｍｌ)を、塩化オギザリル(０．５１ｍｌ)のジクロ
ロメタン(５．１ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(０．８３ｍｌ)お
よびトリエチルアミン(３．２７ｍｌ)を用いてスワーン
酸化した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラ
ム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１)し、標題化
合物(２−１４)を得た。 収量：１．５７４ｇ(９２．８％)
【００５２】２−１３： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２
−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸ベンジル(２−１５)
−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸ベンジル(２−１５)
【化２８】 化合物(２−１４)(１．５６５ｇ)を酢酸／水／ＴＨＦ
(４／２／１)混合溶媒(７０ｍｌ)中、４５℃に３時間保
った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物
(２−１５)を得た。 収量：１．１６９ｇ(８７％)
(４／２／１)混合溶媒(７０ｍｌ)中、４５℃に３時間保
った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物
(２−１５)を得た。 収量：１．１６９ｇ(８７％)
【００５３】２−１４： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２
−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(２−１６)
−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(２−１６)
【化２９】 化合物(２−１５)(１．１５０ｇ)をエタノール(２０ｍ
ｌ)中、５％パラジウム−炭素(０．２３０ｇ)および水
素ガスを用いて脱ベンジルした。シリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０)
し、標題化合物(２−１６)を得た。 収量：０．７３１ｇ(７８％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ), １．２０〜２．１３(２２Ｈ,ｍ)、２．
２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ)、２．６０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
ｌ)中、５％パラジウム−炭素(０．２３０ｇ)および水
素ガスを用いて脱ベンジルした。シリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０)
し、標題化合物(２−１６)を得た。 収量：０．７３１ｇ(７８％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ), １．２０〜２．１３(２２Ｈ,ｍ)、２．
２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ)、２．６０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ)、４．１９(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
【化３０】
【００５４】合成例３３ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,４−ジフル
オロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)(３−１０)
オロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)(３−１０)
【化３１】
【００５５】３−１： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−５
(Ｒ)−メチル−３−オキソオクト−１−エニル｝−３−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタ
ン酸メチル(３−３)
−５−アセトキシ−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−５
(Ｒ)−メチル−３−オキソオクト−１−エニル｝−３−
(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタ
ン酸メチル(３−３)
【化３２】 (ｄ．ｌ)−２,２−ジフルオロ−３−メチルヘキサン酸
と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから得た２種類
のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取し、保
持時間の小さいものを用いて得たジメチル(３,３−ジフ
ルオロ−４(Ｒ)−メチルヘプチル)ホスホネート(３−
２)(０．７９６ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、ｔ−ブト
キシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、２．６３ｍｌ)を加え室
温で３０分間撹拌後、塩化亜鉛(０．３４０ｇ)を加え１
時間撹拌した。これにヨウ化イソプロピルの代わりにヨ
ウ化メチルを用いた以外は実施例２と同様にして得たア
ルデヒド、７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−５−アセト
キシ−２−ホルミル−３−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)シクロペンチル］ヘプタン酸メチル(３−１)(０．８
２５ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を加え３昼夜加熱還流し
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸＝３／１)し、標題化合物(３−３)
を得た。 収量：０．６６４ｇ(５９％)
と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから得た２種類
のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取し、保
持時間の小さいものを用いて得たジメチル(３,３−ジフ
ルオロ−４(Ｒ)−メチルヘプチル)ホスホネート(３−
２)(０．７９６ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、ｔ−ブト
キシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、２．６３ｍｌ)を加え室
温で３０分間撹拌後、塩化亜鉛(０．３４０ｇ)を加え１
時間撹拌した。これにヨウ化イソプロピルの代わりにヨ
ウ化メチルを用いた以外は実施例２と同様にして得たア
ルデヒド、７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−５−アセト
キシ−２−ホルミル−３−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)シクロペンチル］ヘプタン酸メチル(３−１)(０．８
２５ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を加え３昼夜加熱還流し
た。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製
(ｎ−ヘキサン／酢酸＝３／１)し、標題化合物(３−３)
を得た。 収量：０．６６４ｇ(５９％)
【００５６】３−２： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)
−メチル−３−オキソオクチル｝−３−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸メチル(３
−４)
−５−アセトキシ−２−｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)
−メチル−３−オキソオクチル｝−３−(テトラヒドロ
ピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン酸メチル(３
−４)
【化３３】 化合物(３−３)(０．６３２ｇ)を酢酸エチル(１０ｍｌ)
中、５％パラジウム炭素(０．０６５ｇ)および水素ガス
を用いて還元し、標題化合物(３−４)を得た。 収量：０．６３１ｇ(１００％)
中、５％パラジウム炭素(０．０６５ｇ)および水素ガス
を用いて還元し、標題化合物(３−４)を得た。 収量：０．６３１ｇ(１００％)
【００５７】３−３： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−５−アセトキシ−２−｛４,４−ジフルオロ−３(Ｒ
Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｒ)−メチルオクチル｝−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸メチル(３−５)
−５−アセトキシ−２−｛４,４−ジフルオロ−３(Ｒ
Ｓ)−ヒドロキシ−５(Ｒ)−メチルオクチル｝−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸メチル(３−５)
【化３４】 化合物(３−４)(０．６３０ｇ)をメタノール(１０ｍｌ)
中、−４０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０．０４４ｇ)
で還元した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)し、標題
化合物(３−５)を得た。 収量：０．６１９ｇ(９８％)
中、−４０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０．０４４ｇ)
で還元した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)し、標題
化合物(３−５)を得た。 収量：０．６１９ｇ(９８％)
【００５８】３−４： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−
５(Ｒ)−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸(３−６)
−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−
５(Ｒ)−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸(３−６)
【化３５】 化合物(３−５)(０．６１９ｇ)のエタノール(１１ｍｌ)
溶液に、１−Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１１．３ｍｌ)を
加え、室温で撹拌した。 収量：０．５８３ｇ
溶液に、１−Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１１．３ｍｌ)を
加え、室温で撹拌した。 収量：０．５８３ｇ
【００５９】３−５： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−
５(Ｒ)−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸ベンジル(３−７)
−２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−
５(Ｒ)−メチルオクチル｝−５−ヒドロキシ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプタン
酸ベンジル(３−７)
【化３６】 化合物(３−６)(０．５８３ｇ)をアセトニトリル(１０
ｍｌ)中、ジイソプロピルエチルアミン(０．７９ｍｌ)
およびベンジルブロマイド(０．５４ｍｌ)を用いて、標
題化合物(３−７)を得た。 シリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３
／２)した。 収量：０．６３３ｇ(９６％ ２反応工程)
ｍｌ)中、ジイソプロピルエチルアミン(０．７９ｍｌ)
およびベンジルブロマイド(０．５４ｍｌ)を用いて、標
題化合物(３−７)を得た。 シリカゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３
／２)した。 収量：０．６３３ｇ(９６％ ２反応工程)
【００６０】３−６： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(３−８)
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプタン酸ベンジル(３−８)
【化３７】 化合物(３−７)(０．６３３ｇ)のジクロロメタン(７ｍ
ｌ)溶液を、塩化オギザリル(０．４７ｍｌ)のジクロロ
メタン(１０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(０．７７ｍｌ)および
トリエチルアミン(１．８９ｍｌ)を用いてスワーン酸化
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物
(３−８)を得た。 収量：０．５９３ｇ(９４％)
ｌ)溶液を、塩化オギザリル(０．４７ｍｌ)のジクロロ
メタン(１０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(０．７７ｍｌ)および
トリエチルアミン(１．８９ｍｌ)を用いてスワーン酸化
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)し、標題化合物
(３−８)を得た。 収量：０．５９３ｇ(９４％)
【００６１】３−７：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸ベンジル(３−９)
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸ベンジル(３−９)
【化３８】 化合物(３−８)(０．５９０ｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液
に、酢酸(２０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)を加え、４５℃
に３．５時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３)
し、標題化合物(３−９)を得た。 収量：０．４０７ｇ(８１％)
に、酢酸(２０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)を加え、４５℃
に３．５時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３)
し、標題化合物(３−９)を得た。 収量：０．４０７ｇ(８１％)
【００６２】３−８： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(３−１０)
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(３−１０)
【化３９】 化合物(３−８)(０．４０７ｇ)をエタノール(１５ｍｌ)
中、１０％パラジウム−炭素(０．０８０ｇ)、および水
素ガスを用いて還元した。シリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０)し、
標題化合物(３−１０)を得た。 収量：０．１５３ｇ(４６％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９１(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ), １．００(０．６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ)、１．１０(０．４Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１
３〜２．３０(２１Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝
７．５Ｈｚ)、２．６２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,
Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．９０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、４．０２〜４．２８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
中、１０％パラジウム−炭素(０．０８０ｇ)、および水
素ガスを用いて還元した。シリカゲルカラム精製(ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０)し、
標題化合物(３−１０)を得た。 収量：０．１５３ｇ(４６％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９１(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ), １．００(０．６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ)、１．１０(０．４Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１
３〜２．３０(２１Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝
７．５Ｈｚ)、２．６２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,
Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．９０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、４．０２〜４．２８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
【化４０】
【００６３】合成例４４ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛(４,４−ジフル
オロ−５(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−１７(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1)(４−１)の合成
オロ−５(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−１７(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1)(４−１)の合成
【化４１】
【００６４】(ｄ,ｌ)−２,２−ジフルオロ−３−メチル
ヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから
得られた２種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィ
ーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得たジメチ
ル(３,３−ジフルオロ−４(Ｓ)−メチルヘプチル)ホス
ホネート(４−２)
ヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから
得られた２種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィ
ーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得たジメチ
ル(３,３−ジフルオロ−４(Ｓ)−メチルヘプチル)ホス
ホネート(４−２)
【化４２】 を用いた以外は合成例３と同様にして標題化合物(４−
１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ)、０．９８(０．６Ｈｚ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ)、１．０９(０．４Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１
４〜２．３０(２１Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、２．６７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝
７．５Ｈｚ)、２．７０(１Ｈ,ｄｄ．Ｊ＝１７．５Ｈｚ,
Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．９０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、４．０４〜４．２６(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)
１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ)、０．９８(０．６Ｈｚ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ)、１．０９(０．４Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１
４〜２．３０(２１Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、２．６７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝
７．５Ｈｚ)、２．７０(１Ｈ,ｄｄ．Ｊ＝１７．５Ｈｚ,
Ｊ＝７．５Ｈｚ)、２．９０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、４．０４〜４．２６(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)
【化４３】
【００６５】合成例５５ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,４−ジフル
オロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−
３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン
酸 (１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−
ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメチル−ＰＧＥ1)(５−
１)の合成
オロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−
３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン
酸 (１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−
ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメチル−ＰＧＥ1)(５−
１)の合成
【化４４】
【００６６】(ｄ．ｌ)−２,２−ジフルオロ−３．５−
ジメチルヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミ
ンとから得られた２種類のアミドを順層カラムクロマト
グラフィーで分取し、保持時間の小さいものを用いて得
たジメチル(３,３−ジフルオロ−４(Ｒ),６−ジメチル
−２−オキソヘプチル)ホスホネート(５−２)
ジメチルヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミ
ンとから得られた２種類のアミドを順層カラムクロマト
グラフィーで分取し、保持時間の小さいものを用いて得
たジメチル(３,３−ジフルオロ−４(Ｒ),６−ジメチル
−２−オキソヘプチル)ホスホネート(５−２)
【化４５】 を用いた以外は合成例３と同様にして標題化合物(５−
１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．８６(４Ｈ,ｄ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ)、０．９４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、
０．９８(０．７Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．０８
(０．３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１３〜２．４３
(２０Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ)、
２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、２．７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、３．９１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ),４．０３
〜４．３０(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１８(Ｍ+)、４００(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３８２(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．８６(４Ｈ,ｄ,Ｊ＝
７．０Ｈｚ)、０．９４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、
０．９８(０．７Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．０８
(０．３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．１３〜２．４３
(２０Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ)、
２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ,Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ)、２．７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．５Ｈｚ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ)、３．９１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ),４．０３
〜４．３０(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１８(Ｍ+)、４００(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３８２(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
【化４６】
【００６７】合成例６６ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−
７−メチル−３−オキソオクチル)−５−オキソシクロ
ペンチル］ヘプタン酸 (１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−
１９−メチル−ＰＧＥ1)(６−３)
７−メチル−３−オキソオクチル)−５−オキソシクロ
ペンチル］ヘプタン酸 (１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−
１９−メチル−ＰＧＥ1)(６−３)
【化４７】
【００６８】６−１： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−
｛(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペント−３−エニル］ヘプタン
酸(６−２)
｛(４,４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペント−３−エニル］ヘプタン
酸(６−２)
【化４８】 合成例２と同様にして得た７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３
−ヒドロキシ−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−
３−オキソオクチル)−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(６−１)(０．５３３ｇ)を酢酸(１０ｍｌ)に溶
解し、７０℃に終夜保った。常法処理して得た粗生成物
をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン／メタノール
＝２０／１)し、標題化合物(６−２)を得た。 収量：０．３９６９ｇ(７７．９％)
−ヒドロキシ−２−(４,４−ジフルオロ−７−メチル−
３−オキソオクチル)−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(６−１)(０．５３３ｇ)を酢酸(１０ｍｌ)に溶
解し、７０℃に終夜保った。常法処理して得た粗生成物
をシリカゲルカラム精製(ジクロロメタン／メタノール
＝２０／１)し、標題化合物(６−２)を得た。 収量：０．３９６９ｇ(７７．９％)
【００６９】６−２： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチル］−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(６−３)
４−ジフルオロ−７−メチル−３−オキソオクチル］−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(６−３)
【化４９】 化合物(６−２)(０．５３３ｇ)をメタノールに溶解し、
１０％パラジウム炭素(０．０２８１ｇ)および水素ガス
を用いて還元した。シリカゲルカラム精製(ジクロロメ
タン／メタノール＝２０／１)し、標題化合物(６−３)
を得た。 収量：０．４５７６ｇ(８１．０％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ)、１．１７〜２．２３(２２Ｈ,ｍ)、２．３
４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ),２．７７(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８８(Ｍ+)
１０％パラジウム炭素(０．０２８１ｇ)および水素ガス
を用いて還元した。シリカゲルカラム精製(ジクロロメ
タン／メタノール＝２０／１)し、標題化合物(６−３)
を得た。 収量：０．４５７６ｇ(８１．０％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ ：０．９２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．０Ｈｚ)、１．１７〜２．２３(２２Ｈ,ｍ)、２．３
４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ),２．７７(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３８８(Ｍ+)
【００７０】合成例７７ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ−
５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−７)(１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１
６−ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメチル−ＰＧＥ1)
の合成：
５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−７)(１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１
６−ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメチル−ＰＧＥ1)
の合成：
【化５０】
【００７１】７−１： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(４−フェ
ニルベンゾイロキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(７−２)
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(４−フェ
ニルベンゾイロキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(７−２)
【化５１】 市販のコーリーラクトン、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６
−(ヒドロキシメチル)−７−(４−フェニルベンゾイロ
キシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３
−オン(７−１),(５,０００ｇ)をＤＭＦ(７ｍｌ)中、イ
ミダゾール(２．９ｇ)および塩化ｔ−ブチルジメチルシ
ラン(４．２８ｇ)を用いて化合物(７−２)とした。
−(ヒドロキシメチル)−７−(４−フェニルベンゾイロ
キシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３
−オン(７−１),(５,０００ｇ)をＤＭＦ(７ｍｌ)中、イ
ミダゾール(２．９ｇ)および塩化ｔ−ブチルジメチルシ
ラン(４．２８ｇ)を用いて化合物(７−２)とした。
【００７２】７−２： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−ヒドロキシ
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(７−３)
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−ヒドロキシ
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(７−３)
【化５２】 化合物(７−２)をメタノール(４０ｍｌ)中、炭酸カリウ
ム(３．９２０ｇ)を用いて化合物(７−３)とした。シリ
カゲルカラム精製(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２)
した。 収量：３．１９６ｇ(７８．６％)
ム(３．９２０ｇ)を用いて化合物(７−３)とした。シリ
カゲルカラム精製(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２)
した。 収量：３．１９６ｇ(７８．６％)
【００７３】７−３： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(１−イミ
ダゾールチオカルボニルオキシ)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オン(７−４)
(ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル)−７−(１−イミ
ダゾールチオカルボニルオキシ)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オン(７−４)
【化５３】 化合物(７−３)(２,５００ｇ)をジクロロエタン(２０ｍ
ｌ)中、チオカルボニルジイミダゾール(２．２７３ｇ)
を用いて化合物(７−４)とした。シリカゲルカラム精製
(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１)した。 収量：３．４５１ｇ(９９．７％)
ｌ)中、チオカルボニルジイミダゾール(２．２７３ｇ)
を用いて化合物(７−４)とした。シリカゲルカラム精製
(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１)した。 収量：３．４５１ｇ(９９．７％)
【００７４】７−４： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オン(７−５)
ブチルジメチルシロキシメチル)−２−オキサビシクロ
［３,３,０］オクタン−３−オン(７−５)
【化５４】 トリブチルスズヒドリド(５．０６ｇ)のトルエン(１３
０ｍｌ)溶液に加熱還流下、化合物(７−４)(３,４５０
ｇ)を加え、化合物(７−５)とした。
０ｍｌ)溶液に加熱還流下、化合物(７−４)(３,４５０
ｇ)を加え、化合物(７−５)とした。
【００７５】７−５： (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−(ヒド
ロキシメチル)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オク
タン−３−オン(７−６)
ロキシメチル)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オク
タン−３−オン(７−６)
【化５５】 化合物(７−５)をＴＨＦ(７０ｍｌ)中、濃塩酸(３．５
０ｍｌ)を用いて化合物(７−６)とした。シリカゲルカ
ラム精製(酢酸エチル)した。 収量：１．２０６ｇ(８８．８ｇ)
０ｍｌ)を用いて化合物(７−６)とした。シリカゲルカ
ラム精製(酢酸エチル)した。 収量：１．２０６ｇ(８８．８ｇ)
【００７６】７−６ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−ホルミル
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(７−７)
−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
(７−７)
【化５６】 化合物(７−６)(１．２００ｇ)を、塩化オギザリル
(２．９３ｇ)のジクロロメタン(４０ｍｌ)溶液、ＤＭＳ
Ｏ(３．６０ｇ)、及びトリエチルアミン(６．２２ｇ)を
用いてスワーン酸化し、表題化合物(７−７)を得た。 収量：０．９１０９ｇ(７６．９％)
(２．９３ｇ)のジクロロメタン(４０ｍｌ)溶液、ＤＭＳ
Ｏ(３．６０ｇ)、及びトリエチルアミン(６．２２ｇ)を
用いてスワーン酸化し、表題化合物(７−７)を得た。 収量：０．９１０９ｇ(７６．９％)
【００７７】７−７ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−｛Ｅ−
４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソ
オクト−１−エニル｝−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン(７−８)
４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソ
オクト−１−エニル｝−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン(７−８)
【化５７】 (ｄｌ)−２,２−ジフルオロ−３,５−ジメチルヘキサン
酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから得られた
２種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取
し、保持時間の小さいものを用いて得たジメチル(３,３
−ジフルオロ−４(Ｒ),６−ジメチル−２−オキソヘプ
チル)ホスホネート(７−９)(実施例５でのホスホネート
(５−２)と同一物)(０．８８２ｇ)
酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミンとから得られた
２種類のアミドを順層カラムクロマトグラフィーで分取
し、保持時間の小さいものを用いて得たジメチル(３,３
−ジフルオロ−４(Ｒ),６−ジメチル−２−オキソヘプ
チル)ホスホネート(７−９)(実施例５でのホスホネート
(５−２)と同一物)(０．８８２ｇ)
【化５８】 のＴＨＦ(２．４ｍｌ)溶液を、水素化ナトリウム(６
３．８％、０．１１０３ｇ)のＴＨＦ(１．５ｍｌ)の懸
濁液で処理し、これに化合物(７−７)(０．５２０２ｇ)
のＴＨＦ(４ｍｌ)を加えた。常法処理して標題化合物
(７−８)を得た。 収量：０．６６５１ｇ(７２．１％)
３．８％、０．１１０３ｇ)のＴＨＦ(１．５ｍｌ)の懸
濁液で処理し、これに化合物(７−７)(０．５２０２ｇ)
のＴＨＦ(４ｍｌ)を加えた。常法処理して標題化合物
(７−８)を得た。 収量：０．６６５１ｇ(７２．１％)
【００７８】７−８ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−｛４,４
−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオク
チル｝−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン(７−１０)
−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオク
チル｝−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン(７−１０)
【化５９】 化合物(７−８)(０．６６４５ｇ)をエタノール中、５％
Ｐｄ−炭素を用い水素添加した。精製することなく次の
反応に用いた。 ７−９ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−｛４,４−ジフルオロ
−５(Ｒ),７−ジメチル−３(ＲＳ)−ヒドロキシオクチ
ル｝−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オン(７−１１)
Ｐｄ−炭素を用い水素添加した。精製することなく次の
反応に用いた。 ７−９ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)−６−｛４,４−ジフルオロ
−５(Ｒ),７−ジメチル−３(ＲＳ)−ヒドロキシオクチ
ル｝−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オン(７−１１)
【化６０】 化合物(７−１０)をメタノール(１４ｍｌ)中、−４０℃
で水素化ホウ化ナトリウム(０．０４０ｇ)を用いて還元
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)し、表題化合物
(７−１１)を得た。 収量：０．６４９９ｇ(９６．６％ ２反応工程)
で水素化ホウ化ナトリウム(０．０４０ｇ)を用いて還元
した。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精
製(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)し、表題化合物
(７−１１)を得た。 収量：０．６４９９ｇ(９６．６％ ２反応工程)
【００７９】７−１０ ｛(１Ｓ,３(ＲＳ),５Ｒ,６Ｒ｝
−６−｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３
(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル｝−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オール(７−１２)
−６−｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３
(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル｝−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オール(７−１２)
【化６１】 化合物(７−１１)(０．６４９５ｇ)をトルエン(３ｍｌ)
中、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(１．
５Ｍトルエン溶液,２．８６ｍｌ)で還元した。常法処理
して表題化合物(７−１２)を得た。
中、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(１．
５Ｍトルエン溶液,２．８６ｍｌ)で還元した。常法処理
して表題化合物(７−１２)を得た。
【００８０】７−１１ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−
２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−５
(Ｒ),７−ジメチルオクチル｝−５−ヒドロキシシクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸(７−１３)
２−｛４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−５
(Ｒ),７−ジメチルオクチル｝−５−ヒドロキシシクロ
ペンチル］ヘプト−５−エン酸(７−１３)
【化６２】 (４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロ
マイド(３．１６ｇ)のＴＨＦ(９ｍｌ)懸濁液及びｔ−ブ
トキシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、１４．３ｍｌ)とから
生じせしめたイリドに化合物(７−１２)のＴＨＦ(９ｍ
ｌ)溶液を加え表題化合物(７−１３)を得た。 ７−１２ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−２−｛４,４
−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−５(Ｒ),７−ジ
メチルオクチル｝−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘ
プト−５−エン酸ベンジル(７−１４)
マイド(３．１６ｇ)のＴＨＦ(９ｍｌ)懸濁液及びｔ−ブ
トキシカリウム(１ＭＴＨＦ溶液、１４．３ｍｌ)とから
生じせしめたイリドに化合物(７−１２)のＴＨＦ(９ｍ
ｌ)溶液を加え表題化合物(７−１３)を得た。 ７−１２ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ)−２−｛４,４
−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−５(Ｒ),７−ジ
メチルオクチル｝−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘ
プト−５−エン酸ベンジル(７−１４)
【化６３】 化合物(７−１３)をアセトニトリル(１９ｍｌ)中、臭化
ベンジル(１．５７ｇ)及びジイソプロピルアミン(１．
１９ｇ)を用いて標題化合物(７−１４)を得た。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製した。 収量：０．９２５７ｇ(９１．７％)
ベンジル(１．５７ｇ)及びジイソプロピルアミン(１．
１９ｇ)を用いて標題化合物(７−１４)を得た。常法処
理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製した。 収量：０．９２５７ｇ(９１．７％)
【００８１】７−１３ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキ
ソオクチル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸ベンジル(７−１５)
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキ
ソオクチル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５
−エン酸ベンジル(７−１５)
【化６４】 化合物(７−１４)(０．９２５５ｇ)をジクロロメタン
(３５ｍｌ)中、塩化オギザリル(１．１９ｇ)のジクロロ
メタン(２０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(１．４６ｇ)及びトリ
エチルアミン(２．３７ｇ)を用いてスワーン酸化した。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)した。 収量：０．８７０１ｇ(９４．８％)
(３５ｍｌ)中、塩化オギザリル(１．１９ｇ)のジクロロ
メタン(２０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(１．４６ｇ)及びトリ
エチルアミン(２．３７ｇ)を用いてスワーン酸化した。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラム精製(ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)した。 収量：０．８７０１ｇ(９４．８％)
【００８２】７−１４ ７［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４
−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオク
チル｛−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−
１６)
−ジフルオロ−５(Ｒ),７−ジメチル−３−オキソオク
チル｛−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−
１６)
【化６５】 化合物(７−１５)(０．８６９５ｇ)をエタノール(９ｍ
ｌ)中、１０％Ｐｄ炭素及び水素ガスを用いて還元し、
標題化合物(７−１６)を得た。 収量：０．５５６９ｇ(７７．８％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ),０．９３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、１．１１〜２．５０
(２２Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ)、
２．７４(２Ｈ,ｔ,ｍ)、７〜９(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０２(Ｍ+),
ｌ)中、１０％Ｐｄ炭素及び水素ガスを用いて還元し、
標題化合物(７−１６)を得た。 収量：０．５５６９ｇ(７７．８％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ),０．９３(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、１．１１〜２．５０
(２２Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ)、
２．７４(２Ｈ,ｔ,ｍ)、７〜９(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０２(Ｍ+),
【化６６】
【００８３】合成例８８ ：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオ
ロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−
８)(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジ
フルオロ−１８(Ｓ)−メチルＰＧＥ1)の合成：
ロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(７−
８)(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジ
フルオロ−１８(Ｓ)−メチルＰＧＥ1)の合成：
【化６７】
【００８４】８−１： ４(Ｓ)−メチルヘキサン酸エチ
ル(８−２)
ル(８−２)
【化６８】 市販の２(Ｓ)−メチル−１−ブロモブタン(８−１)(１
０．０ｇ)のエーテル(１０ｍｌ)溶液と、エーテル(２０
ｍｌ)中のマグネシウム(１．６１ｇ)とから２(Ｓ)−メ
チル−１−ブチルマグネシウムブロマイドを調製した。
これをシュウ酸ジエチル(７．７４ｇ)と反応させ、化合
物(８−２)を得た。 収量：４．８２ｇ(５３％)
０．０ｇ)のエーテル(１０ｍｌ)溶液と、エーテル(２０
ｍｌ)中のマグネシウム(１．６１ｇ)とから２(Ｓ)−メ
チル−１−ブチルマグネシウムブロマイドを調製した。
これをシュウ酸ジエチル(７．７４ｇ)と反応させ、化合
物(８−２)を得た。 収量：４．８２ｇ(５３％)
【００８５】８−２： ２,２−ジフルオロ−４(Ｓ)−
メチルヘキサン酸エチル(８−３)
メチルヘキサン酸エチル(８−３)
【化６９】 化合物(８−２)(４．８２ｇ)をジメチルアミノサルファ
ートリフロライド(４．１ｍｌ)を用いて化合物(８−３)
とした。 収量：４．１３ｇ(７６％) ｂｐ６６〜７０℃／１０ｍ
ｍＨｇ
ートリフロライド(４．１ｍｌ)を用いて化合物(８−３)
とした。 収量：４．１３ｇ(７６％) ｂｐ６６〜７０℃／１０ｍ
ｍＨｇ
【００８６】８−３： ジメチル｛３,３−ジフルオロ
−５(Ｓ)−メチル−２−オキソヘプチル｝ホスホネート
(８−４)
−５(Ｓ)−メチル−２−オキソヘプチル｝ホスホネート
(８−４)
【化７０】 ジメチルメチルホスホネート(５．２３ｇ)のＴＨＦ(６
０ｍｌ)溶液と、ｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン
溶液２５．８ｍｌ)とから−７８℃で調製したホスホネ
ートアニオンに化合物(８−３)(４．０９ｇ)を反応させ
た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチル／ヘキサン＝７
／３)した。 収量：４．６６ｇ(８１％)
０ｍｌ)溶液と、ｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン
溶液２５．８ｍｌ)とから−７８℃で調製したホスホネ
ートアニオンに化合物(８−３)(４．０９ｇ)を反応させ
た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチル／ヘキサン＝７
／３)した。 収量：４．６６ｇ(８１％)
【００８７】８−４： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(８−６)
｛４,４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(８−６)
【化７１】 二重結合に水素添加を行わない以外は実施例３と同様に
して得たアルデヒド、Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−エン
酸メチル(８−５)およびジメチル［３,３−ジフルオロ
−５(Ｓ)−メチル−２−オキソヘプチル］ホスホネート
(８−４)とを用いて実施例３と同様にして化合物(８−
６)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８９(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ)、１．０１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ),１．
１２〜２．１４(２１Ｈ,ｍ)、２．２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１０．１Ｈｚ),２．３５(２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈ
ｚ,Ｊ＝７．６Ｈｚ),４．１８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４０４(Ｍ+),３８６(Ｍ+−Ｈ2Ｏ),
して得たアルデヒド、Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−５−アセトキシ−２−ホルミル−３−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−エン
酸メチル(８−５)およびジメチル［３,３−ジフルオロ
−５(Ｓ)−メチル−２−オキソヘプチル］ホスホネート
(８−４)とを用いて実施例３と同様にして化合物(８−
６)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８９(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ)、１．０１(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ),１．
１２〜２．１４(２１Ｈ,ｍ)、２．２６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１０．１Ｈｚ),２．３５(２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈ
ｚ,Ｊ＝７．６Ｈｚ),４．１８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４０４(Ｍ+),３８６(Ｍ+−Ｈ2Ｏ),
【化７２】
【００８８】合成例９９ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ−
６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸(９−３)(１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジ
フルオロ−１８(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成：
６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸(９−３)(１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジ
フルオロ−１８(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成：
【化７３】
【００８９】９−１： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,
４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペント−３−エニル］ヘプタン
酸ベンジル(９−２)
４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペント−３−エニル］ヘプタン
酸ベンジル(９−２)
【化７４】 実施例８で得られた合成中間体、７−［(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−
オキソオクチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロ
ペンチル］ヘプタン酸ベンジル(９−１)(０．４６６ｇ)
の酢酸(１５ｍｌ)溶液を７０〜８０℃に２０時間保ち化
合物(９−２)を得た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／４)した。 収量：０．３９９ｇ(７９％)
Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−
オキソオクチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロ
ペンチル］ヘプタン酸ベンジル(９−１)(０．４６６ｇ)
の酢酸(１５ｍｌ)溶液を７０〜８０℃に２０時間保ち化
合物(９−２)を得た。シリカゲルカラム精製(酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／４)した。 収量：０．３９９ｇ(７９％)
【００９０】９−２： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,
４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(９−３)
４−ジフルオロ−６(Ｓ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(９−３)
【化７５】 化合物(３)(０．３９９ｇ)を、エタノール(２０ｍｌ)
中、触媒量５％パラジウム／炭素および水素ガスを用い
て還元した。シリカゲルカラム精製し、標題化合物(９
−３)を得た。 収量：０．２６０ｇ(８０％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ)、０．９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),１．
１３〜２．５０(２３Ｈ,ｍ)、２．３５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ),２．７３(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；３８８(Ｍ+),
中、触媒量５％パラジウム／炭素および水素ガスを用い
て還元した。シリカゲルカラム精製し、標題化合物(９
−３)を得た。 収量：０．２６０ｇ(８０％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ)、０．９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),１．
１３〜２．５０(２３Ｈ,ｍ)、２．３５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ),２．７３(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；３８８(Ｍ+),
【化７６】
【００９１】合成例１０１０ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ
−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソ
シクロペンチル］ヘプタン酸(１０−３)(１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成：
−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソ
シクロペンチル］ヘプタン酸(１０−３)(１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成：
【化７７】
【００９２】１０−１： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１
０−３)
｛４,４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオ
クチル｝−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１
０−３)
【化７８】 実施例３と同様にして得た化合物＝実施例３中の化合物
(３−９)と同一＝７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,
４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸ベンジル(１０−１)を実施例９と同様にして無
色油状の化合物(１０−３)とした。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、１．００(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),１．
０８〜２．５０(２３Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ),２．７４(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；３８８(Ｍ+)
(３−９)と同一＝７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,
４−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチ
ル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸ベンジル(１０−１)を実施例９と同様にして無
色油状の化合物(１０−３)とした。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、１．００(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),１．
０８〜２．５０(２３Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．６Ｈｚ),２．７４(２Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；３８８(Ｍ+)
【００９３】合成例１１１１−１ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,４−
ジフルオロ−５(Ｓ),７−ジメチル−３−オキソオクチ
ル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(１１−１)(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｓ),１９−ジメチル−
ＰＧＥ1)の合成：
ジフルオロ−５(Ｓ),７−ジメチル−３−オキソオクチ
ル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘ
プタン酸(１１−１)(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｓ),１９−ジメチル−
ＰＧＥ1)の合成：
【化７９】
【００９４】(ｄ．ｌ)−２,２−ジフルオロ−３,５−ジ
メチルヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミン
とから得られた２種類のアミドを順層カラムクロマトグ
ラフィーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得た
ジメチル(３．３−ジフロロ−４(Ｓ),６−ジメチル−２
−オキソヘプチル)ホスホネート(１１−２)
メチルヘキサン酸と(Ｒ)−(＋)−フェニルエチルアミン
とから得られた２種類のアミドを順層カラムクロマトグ
ラフィーで分取し、保持時間の大きいものを用いて得た
ジメチル(３．３−ジフロロ−４(Ｓ),６−ジメチル−２
−オキソヘプチル)ホスホネート(１１−２)
【化８０】 を用いた以外は実施例５と同様にして標題化合物(１１
−１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、０．９４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),１．０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ),１．１６〜２．４８(２１Ｈ,ｍ),２．３５
(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ)、２．５０〜２．８０(１Ｈ,
ｍ),２．９２(１Ｈ,ｂｒ),４．０５〜４．３０(１Ｈ,
ｍ),５．５〜７．５(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４１８(Ｍ+),４００(Ｍ+−Ｈ2Ｏ),
−１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、０．９４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),１．０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ),１．１６〜２．４８(２１Ｈ,ｍ),２．３５
(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ)、２．５０〜２．８０(１Ｈ,
ｍ),２．９２(１Ｈ,ｂｒ),４．０５〜４．３０(１Ｈ,
ｍ),５．５〜７．５(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４１８(Ｍ+),４００(Ｍ+−Ｈ2Ｏ),
【化８１】
【００９５】合成例１２１２−１ ： ７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４−ジフル
オロ−５(Ｓ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１２−２)(１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ
−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｓ),１９−ジメチル−
ＰＧＥ1)の合成：
オロ−５(Ｓ),７−ジメチル−３−オキソオクチル｝−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１２−２)(１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ
−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｓ),１９−ジメチル−
ＰＧＥ1)の合成：
【化８２】
【００９６】実施例１１で得た化合物(１２−１)を用
い、実施例９および１０と同様にして標題化合物(１２
−２)を得た。
い、実施例９および１０と同様にして標題化合物(１２
−２)を得た。
【化８３】 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、０．９４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),１．１１〜２．５０(２
２Ｈ,ｍ)、２、３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ),２．７
５(２Ｈ,ｍ),８〜１０(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４０２(Ｍ+),
６．６Ｈｚ)、０．９４(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ),０．
９８(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ),１．１１〜２．５０(２
２Ｈ,ｍ)、２、３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ),２．７
５(２Ｈ,ｍ),８〜１０(１Ｈ,ｂｒ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ；４０２(Ｍ+),
【化８４】
【００９７】合成例１３ １３：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオ
ロ−６,６−ジメチル−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ
−１８,１８−ジメチル−ＰＧＥ1)(１３−２)の合成
ロ−６,６−ジメチル−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ
−１８,１８−ジメチル−ＰＧＥ1)(１３−２)の合成
【化８５】 ジメチル(３,３−ジフルオロ−５,５−ジメチル−２−
オキソヘプチル)ホスホネート(１３−１)を用いた以外
は実施例３と同様にして化合物(１３−２)を得た。
オキソヘプチル)ホスホネート(１３−１)を用いた以外
は実施例３と同様にして化合物(１３−２)を得た。
【化８６】 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ)、１．０１(６Ｈ,ｓ)、１．１３〜２．１２
(２１Ｈ,ｍ)、２．２５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,
Ｊ＝１１６Ｈｚ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ)、２．６８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ)、４．１７(１Ｈ,ｍ)
７．１Ｈｚ)、１．０１(６Ｈ,ｓ)、１．１３〜２．１２
(２１Ｈ,ｍ)、２．２５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,
Ｊ＝１１６Ｈｚ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ)、２．６８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ)、４．１７(１Ｈ,ｍ)
【００９８】合成例１４ １４：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオ
ロ−６−エチル−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−エ
チル−ＰＧＥ1)(１４−２)の合成
ロ−６−エチル−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−エ
チル−ＰＧＥ1)(１４−２)の合成
【化８７】 ジメチル(３,３−ジフルオロ−５−エチル−２−オキソ
ヘプチル)ホスホネート(１４−１)を用いた以外は実施
例３と同様にして化合物(１４−２)を得た。
ヘプチル)ホスホネート(１４−１)を用いた以外は実施
例３と同様にして化合物(１４−２)を得た。
【化８８】 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ)、１．２〜２．１(２３Ｈ,ｍ)、２．２５
(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、
２．３３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１８(Ｍ )、４００(Ｍ −Ｈ
2Ｏ)、３８２(Ｍ −２Ｈ2Ｏ)、
７．１Ｈｚ)、１．２〜２．１(２３Ｈ,ｍ)、２．２５
(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、
２．３３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４１８(Ｍ )、４００(Ｍ −Ｈ
2Ｏ)、３８２(Ｍ −２Ｈ2Ｏ)、
【化８９】
【００９９】合成例１５ １５：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオ
ロ−６−メチル−３−オキソヘプチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１
８−メチル−２０−ノル−ＰＧＥ1)(１５−９)
ロ−６−メチル−３−オキソヘプチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１
８−メチル−２０−ノル−ＰＧＥ1)(１５−９)
【化９０】
【０１００】１５−１ (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−６
−メチルヘプト−１−エニル｛−７−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン(１５−３)
｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシ−６
−メチルヘプト−１−エニル｛−７−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン(１５−３)
【化９１】 ジメチル(３,３−ジフルオロ−５−メチル−２−オキソ
ヘキシル)ホスホネート(１５−２)を用いた以外は実施
例１と同様にして得た(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(Ｅ
−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソヘプト
−１−エニル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
(１５−１)(２．２８５ｇ)をメタノール(５０ｍｌ)中、
塩化セシウム・７水和物の存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて標題化合物(１５−３)を得た。 収量：１．９８９ｇ(８６．６％)
ヘキシル)ホスホネート(１５−２)を用いた以外は実施
例１と同様にして得た(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(Ｅ
−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソヘプト
−１−エニル)−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
(１５−１)(２．２８５ｇ)をメタノール(５０ｍｌ)中、
塩化セシウム・７水和物の存在下、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて標題化合物(１５−３)を得た。 収量：１．９８９ｇ(８６．６％)
【０１０１】１５−２ ｛１Ｓ,３(ＲＳ),５Ｒ,６Ｒ,７
Ｒ｝−６−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−７−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オール(１５−４)
Ｒ｝−６−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−７−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オール(１５−４)
【化９２】 化合物(１５−３)(１．９８９ｇ)をトルエン(４０ｍｌ)
中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて標題化合
物(１５−４)を得た。
中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて標題化合
物(１５−４)を得た。
【０１０２】１５−３ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−５−ヒドロキ
シ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル］ヘプト−５−エン酸(１５−５)
Ｓ)−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−５−ヒドロキ
シ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル］ヘプト−５−エン酸(１５−５)
【化９３】 ＴＨＦ中(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニ
ウムブロマイド(７．４９０ｇ)と、ｔ−ブトキシカリ
(１ＭＴＨＦ溶液,３３．８ｍｌ)とから調製したイリド
に、先に得た化合物(１５−４)のＴＨＦ溶液を加え標題
化合物(１５−５)を得た。
ウムブロマイド(７．４９０ｇ)と、ｔ−ブトキシカリ
(１ＭＴＨＦ溶液,３３．８ｍｌ)とから調製したイリド
に、先に得た化合物(１５−４)のＴＨＦ溶液を加え標題
化合物(１５−５)を得た。
【０１０３】１５−４ Ｚ−７［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−５−ヒドロキ
シ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル］ヘプト−５−エン酸ベンジル(１５−６)
Ｓ)−２−｛Ｅ−４,４−ジフルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプト−１−エニル｝−５−ヒドロキ
シ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチ
ル］ヘプト−５−エン酸ベンジル(１５−６)
【化９４】 アセトニトリル(３０ｍｌ)中、化合物(１５−５)をジイ
ソプロピルエチルアミン(２．６８ｍｌ)及び臭化ベンジ
ル(１．８３ｍｌ)を用いて標題化合物(１５−６)とし
た。 収量：１．６１３ｇ(５５．８％,２反応工程)
ソプロピルエチルアミン(２．６８ｍｌ)及び臭化ベンジ
ル(１．８３ｍｌ)を用いて標題化合物(１５−６)とし
た。 収量：１．６１３ｇ(５５．８％,２反応工程)
【０１０４】１５−５ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−
オキソヘプト−１−エニル)−５−オキソ−３−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−
エン酸ベンジル(１５−７)
Ｓ)−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−
オキソヘプト−１−エニル)−５−オキソ−３−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］ヘプト−５−
エン酸ベンジル(１５−７)
【化９５】 化合物(１５−６)(１．６１３ｇ)を、塩化オギザリル
(２Ｍジクロロメタン溶液,７．１４ｍｌ)のジクロロメ
タン(７０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(２．４７ｍｌ)及びトリ
エチルアミン(４．２ｍｌ)を用いてスワーン酸化した。 収量：１．２１８ｇ(７６．１％)
(２Ｍジクロロメタン溶液,７．１４ｍｌ)のジクロロメ
タン(７０ｍｌ)溶液、ＤＭＳＯ(２．４７ｍｌ)及びトリ
エチルアミン(４．２ｍｌ)を用いてスワーン酸化した。 収量：１．２１８ｇ(７６．１％)
【０１０５】１５−６ Ｚ−７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−
オキソヘプト−１−エニル)−３−ヒドロキシ−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸ベンジル(１
５−８)
Ｓ)−２−(Ｅ−４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−
オキソヘプト−１−エニル)−３−ヒドロキシ−５−オ
キソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸ベンジル(１
５−８)
【化９６】 化合物(１５−７)(１．１５０ｇ)を酢酸,ＴＨＦ,水(３
／１／１)混合溶媒に溶解し５０℃に２時間保ち、標題
化合物(１５−８)とした。 収量：０．８１２ｇ(８３．１％)
／１／１)混合溶媒に溶解し５０℃に２時間保ち、標題
化合物(１５−８)とした。 収量：０．８１２ｇ(８３．１％)
【０１０６】１５−７ ７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−２−(４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソヘ
プタニル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(１５−９)
−２−(４,４−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソヘ
プタニル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］ヘプタン酸(１５−９)
【化９７】 化合物(１５−８)(０．７３９ｇ)を酢酸エチル(３０ｍ
ｌ)中、５％Ｐｄ−炭素を用いて水素添加し、標題化合
物(１５−９)を得た。 収量：０．５０５３ｇ(８３．４％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：１．００(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．１Ｈｚ)、１．２〜２．１５(２０Ｈ,ｍ)、２．２４
(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ)、
２．３３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．５６(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１７(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９０(Ｍ+)、３５４(Ｍ+−２Ｈ
2Ｏ)、
ｌ)中、５％Ｐｄ−炭素を用いて水素添加し、標題化合
物(１５−９)を得た。 収量：０．５０５３ｇ(８３．４％) ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：１．００(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．１Ｈｚ)、１．２〜２．１５(２０Ｈ,ｍ)、２．２４
(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ)、
２．３３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．５６(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１７(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：３９０(Ｍ+)、３５４(Ｍ+−２Ｈ
2Ｏ)、
【化９８】
【０１０７】合成例１６ １６：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−｛４,４−ジフル
オロ−６(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１
６−２) (１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１
６−ジフルオロ−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成
オロ−６(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−３−ヒ
ドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１
６−２) (１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１
６−ジフルオロ−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成
【化９９】 (Ｒ)−２−メチルブタノールから調製したジメチル
｛３,３−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−２−オキソヘ
プチル｝ホスホネート(１６−１)を用いた以外は実施例
８と同様にして標題化合物(１６−２)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ)、１．００(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、
１．１５〜２．１５(２２Ｈ,ｍ)、２．２５(１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、２．３５(２Ｈ,
ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．
７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
｛３,３−ジフルオロ−５(Ｒ)−メチル−２−オキソヘ
プチル｝ホスホネート(１６−１)を用いた以外は実施例
８と同様にして標題化合物(１６−２)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ)、１．００(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、
１．１５〜２．１５(２２Ｈ,ｍ)、２．２５(１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、２．３５(２Ｈ,
ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．
７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)、
【化１００】
【０１０８】合成例１７ １７：７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオ
ロ−８−メチル−３−オキソノニル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１７−２)
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−２０,２０−ジメチル−ＰＧＥ1)の合成
ロ−８−メチル−３−オキソノニル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸(１７−２)
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフ
ルオロ−２０,２０−ジメチル−ＰＧＥ1)の合成
【化１０１】 ジメチル(３,３−ジフルオロ−７−メチル−２−オキソ
オクチル)ホスホネート(１７−１)を用いた以外は実施
例３と同様にして標題化合物(１７−２)を得た。
オクチル)ホスホネート(１７−１)を用いた以外は実施
例３と同様にして標題化合物(１７−２)を得た。
【化１０２】 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．９０(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．１Ｈｚ)、１．１５〜２．１５(２３Ｈ,ｍ)、２．２
４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、
２．３６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５９(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：５０２(Ｍ+)、４８４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、
６．１Ｈｚ)、１．１５〜２．１５(２３Ｈ,ｍ)、２．２
４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝１１．１Ｈｚ)、
２．３６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、２．５９(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７．７Ｈｚ,Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．１８(１
Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：５０２(Ｍ+)、４８４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、
【化１０３】
【０１０９】合成例１８ １８：７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−
８−メチル−２−オキソノニル)−５−オキソシクロペ
ンチル］ヘプタン酸(１８−１) (１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフ
ルオロ−２０,２０−ジメチル−ＰＧＥ1)の合成
８−メチル−２−オキソノニル)−５−オキソシクロペ
ンチル］ヘプタン酸(１８−１) (１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフ
ルオロ−２０,２０−ジメチル−ＰＧＥ1)の合成
【化１０４】 実施例１７で得た化合物(１７−２)を用いて実施例６と
同様にして、標題化合物(１８−１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８９(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、１．１５〜２．２５(２７Ｈ,ｍ)、２．３
６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．７８(１Ｈ,ｍ)
同様にして、標題化合物(１８−１)を得た。 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８９(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、１．１５〜２．２５(２７Ｈ,ｍ)、２．３
６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ)、２．７８(１Ｈ,ｍ)
【０１１０】合成例１９ １９：７−［(１Ｒ,２Ｒ)−２−｛４,４−ジフルオロ−
６(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸(１９−２) (１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成
６(Ｒ)−メチル−３−オキソオクチル｝−５−オキソシ
クロペンチル］ヘプタン酸(１９−２) (１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1)の合成
【化１０５】 実施例１６で得た合成中間体、７−［(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)
−２−｛４,４−ジフルオロ−６(Ｒ)−メチル−３−オ
キソオクチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］ヘプタン酸ベンジル(１９−１)を用い実施例６
と同様にして標題化合物(１９−２)を得た。
−２−｛４,４−ジフルオロ−６(Ｒ)−メチル−３−オ
キソオクチル｝−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］ヘプタン酸ベンジル(１９−１)を用い実施例６
と同様にして標題化合物(１９−２)を得た。
【化１０６】 ｎ．ｍ．ｒ．(ＣＤＣｌ3)δ：０．８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．１Ｈｚ)、０．９７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．１Ｈｚ)、
１．１〜２．２５(２５Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、２．７６(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)
７．１Ｈｚ)、０．９７(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．１Ｈｚ)、
１．１〜２．２５(２５Ｈ,ｍ)、２．３４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
６．６Ｈｚ)、２．７６(１Ｈ,ｍ) ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４０４(Ｍ+)、３８６(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３６８(Ｍ+−２Ｈ2Ｏ)
【０１１１】試験例１ Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔｅｒ系ラット(７週齢、体重２２０〜
２５０ｇ)を用いた。ラットを１６時間絶食した後、塩
酸−Ｄ−ガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇ腹腟内投与に
より、急性肝障害モデルを作成した。ガラクトサミン投
与の２４時間後に、エーテル麻酔下で採血し血清を分離
した。血清を自動分析装置(ＡＵ５５０、オリンパス光
学社製)で測定し、血清生化学的肝機能検査を行った。
２５０ｇ)を用いた。ラットを１６時間絶食した後、塩
酸−Ｄ−ガラクトサミン８００ｍｇ／ｋｇ腹腟内投与に
より、急性肝障害モデルを作成した。ガラクトサミン投
与の２４時間後に、エーテル麻酔下で採血し血清を分離
した。血清を自動分析装置(ＡＵ５５０、オリンパス光
学社製)で測定し、血清生化学的肝機能検査を行った。
【０１１２】被験物質は０．５％エタノール生理食塩水
に溶解し、ガラクトサミン投与の３０分前、２時間後お
よび６時間後にラット用経口ゾンデを用い強制経口投与
した。血清生化学的肝機能検査は次の４項目について行
った。 ・グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(ＧＯ
Ｔ) ・グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＧＰＴ) ・乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ) ・総ビリルビン(Ｔ−Ｂｉｌ)
に溶解し、ガラクトサミン投与の３０分前、２時間後お
よび６時間後にラット用経口ゾンデを用い強制経口投与
した。血清生化学的肝機能検査は次の４項目について行
った。 ・グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ(ＧＯ
Ｔ) ・グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＧＰＴ) ・乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ) ・総ビリルビン(Ｔ−Ｂｉｌ)
【０１１３】血清生化学的肝機能検査の結果に基づき、
ガラクトサミン投与により増加が、被験物質投与により
どの程度抑制されたかを抑制率(％)として求めた。な
お、抑制率は、次の計算式により求めた。
ガラクトサミン投与により増加が、被験物質投与により
どの程度抑制されたかを抑制率(％)として求めた。な
お、抑制率は、次の計算式により求めた。
【数１】 下痢および軟便の発生状況を、３回目の被験物質投与の
２時間後まで観察し、下痢および軟便の観察された個体
数を記録した。結果を表１に示す。
２時間後まで観察し、下痢および軟便の観察された個体
数を記録した。結果を表１に示す。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】被験物質１：１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2(刊行物Ａ記
載の化合物) 被験物質２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１９−メチル−ＰＧＥ2(合成例１の
化合物) 以上の結果より、公知の化合物である被験物質１は３０
μｇ／ｋｇ投与で３／１０例に下痢が認められるのに対
し、本発明の化合物である被験物質２は全例において全
く下痢を示さない。従って、被験物質２は被験物質１の
副作用である下痢作用を明らかに分離していることがわ
かる。
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2(刊行物Ａ記
載の化合物) 被験物質２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１９−メチル−ＰＧＥ2(合成例１の
化合物) 以上の結果より、公知の化合物である被験物質１は３０
μｇ／ｋｇ投与で３／１０例に下痢が認められるのに対
し、本発明の化合物である被験物質２は全例において全
く下痢を示さない。従って、被験物質２は被験物質１の
副作用である下痢作用を明らかに分離していることがわ
かる。
【０１１６】試験例２ 試験例１と同様に行った。ただし、被験物質として以下
に示すものを用いた。結果を表２に示す。
に示すものを用いた。結果を表２に示す。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】被験物質３：１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1(刊行物Ａ記
載の化合物) 被験物質４：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1(合成例
３の化合物) 被験物質５：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１９−メチル−ＰＧＥ1(合成例２の
化合物)
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1(刊行物Ａ記
載の化合物) 被験物質４：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１７(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1(合成例
３の化合物) 被験物質５：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１９−メチル−ＰＧＥ1(合成例２の
化合物)
【０１１９】以上の結果より、公知の化合物である被験
物質３は１００μｇ／ｋｇ投与で１／６例に下痢、２／
６例に軟便が認められるのに対し、本発明の化合物であ
る被験物質４および５は全例において全く下痢を示さな
い。従って、被験物質４および５は被験物質３の副作用
である下痢作用を明らかに分離していることがわかる。
物質３は１００μｇ／ｋｇ投与で１／６例に下痢、２／
６例に軟便が認められるのに対し、本発明の化合物であ
る被験物質４および５は全例において全く下痢を示さな
い。従って、被験物質４および５は被験物質３の副作用
である下痢作用を明らかに分離していることがわかる。
【０１２０】試験例３ 試験例１と同様に行った。ただし、被験物質として以下
に示すものを用いた。結果を表３に示す。
に示すものを用いた。結果を表３に示す。
【０１２１】
【表３】
【０１２２】被験物質６：１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメ
チル−ＰＧＥ1(合成例５の化合物) 被験物質７：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１
−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−１９−メチ
ル−ＰＧＥ1(合成例６の化合物) 被験物質８：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１７(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1(合成例
４の化合物)
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｒ),１９−ジメ
チル−ＰＧＥ1(合成例５の化合物) 被験物質７：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１１
−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−１９−メチ
ル−ＰＧＥ1(合成例６の化合物) 被験物質８：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−１７(Ｓ)−メチル−ＰＧＥ1(合成例
４の化合物)
【０１２３】以上の結果より、本発明の化合物である被
験物質６、７および８は１０００μｇ／ｋｇ投与におい
ても全例において全く下痢を示さない。従って、被験物
質６、７および８は公知物質の副作用である下痢作用を
非常によく分離していることがわかる。
験物質６、７および８は１０００μｇ／ｋｇ投与におい
ても全例において全く下痢を示さない。従って、被験物
質６、７および８は公知物質の副作用である下痢作用を
非常によく分離していることがわかる。
【０１２４】試験例４ 試験例１と同様に行った。ただし、被験物質として以下
に示すものを用いた。結果を表４に示す。
に示すものを用いた。結果を表４に示す。
【０１２５】
【表４】
【０１２６】被験物質９：１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８(Ｓ)−メチル−
ＰＧＥ1(合成例８の化合物) 被験物質１０：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｒ)
−メチル−ＰＧＥ1(合成例１０の化合物)
−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８(Ｓ)−メチル−
ＰＧＥ1(合成例８の化合物) 被験物質１０：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
１−デヒドロキシ−１６,１６−ジフルオロ−１７(Ｒ)
−メチル−ＰＧＥ1(合成例１０の化合物)
【０１２７】試験例５ 試験例１と同様に行った。ただし、被験物質として以下
に示すものを用いた。結果を表５に示す。
に示すものを用いた。結果を表５に示す。
【表５】 被験物質１１：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオル−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1(合
成例１６の化合物) 被験物質１２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオル−１８−メチル−２０−ノル−Ｐ
ＧＥ1(合成例１５の化合物) 被験物質１３：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオル−１８−エチル−ＰＧＥ1(合成例
１４の化合物)
６,１６−ジフルオル−１８(Ｒ)−メチル−ＰＧＥ1(合
成例１６の化合物) 被験物質１２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオル−１８−メチル−２０−ノル−Ｐ
ＧＥ1(合成例１５の化合物) 被験物質１３：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオル−１８−エチル−ＰＧＥ1(合成例
１４の化合物)
【０１２８】
【発明の効果】この発明のＰＧ誘導体は、従来具体例に
知られているω鎖が直鎖の化合物に比較して、同程度の
肝障害に対する改善作用を示し、しかも下痢等の副作用
が明らかに分離されている。このような利点は先行技術
からは推定できないものである。
知られているω鎖が直鎖の化合物に比較して、同程度の
肝障害に対する改善作用を示し、しかも下痢等の副作用
が明らかに分離されている。このような利点は先行技術
からは推定できないものである。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＯＯＨ、その医薬上許容される塩また
はエステラーゼにより加水分解されるエステル； Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−； Ｘは水素原子または水酸基(ただし、五員環上に二重結
合を有する場合はＸは水素原子)； Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素原子、メチル基またはエ
チル基、 ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち少なくとも１つ
はメチル基またはエチル基； Ｑは単結合メチレンまたはエチレンｍは０または１を意
味する］で示される化合物。 - 【請求項２】 一般式(Ｉ)で表される化合物において： Ｒ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−； Ｑが単結合およびｍが０または１である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 一般式(Ｉ)で表される化合物において： Ｒ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−
または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−； Ｑが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−およびｍが０または１
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 エステラーゼで加水分解されるエステル
が、脂肪族エステル、置換基を有していても良いアリー
ルエステルおよびアリール(低級）アルキルエステルか
らなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 脂肪族エステルが、低級アルキルエステ
ル、低級アルケニルエステル、低級アルキニルエステ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキルエステル、低級アルコ
キシ(低級）アルキルエステルからなる群から選択され
る、請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１９−メ
チル−ＰＧＥ1またはＰＧＥ2である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１７−メ
チル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１７,１９
−ジメチル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−メ
チル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８,１
８−ジメチル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−
エチル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−１８−
メチル−２０−ノル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１３】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−２０,２
０−ジメチル−ＰＧＥ1である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１９−メチル−ＰＧＥ1である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１５】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１７−メチル−ＰＧＥ1である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１６】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１７,１９−ジメチル−ＰＧＥ1である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−１８−メチル−ＰＧＥ1である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１８】 一般式(Ｉ)の化合物が１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−デヒドロキシ−１６,１６
−ジフルオロ−２０,２０−ジメチル−ＰＧＥ1である請
求項１記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12575699A JP3183650B2 (ja) | 1994-06-03 | 1999-05-06 | プロスタグランジン化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12248794 | 1994-06-03 | ||
| JP6-122487 | 1994-06-03 | ||
| JP12575699A JP3183650B2 (ja) | 1994-06-03 | 1999-05-06 | プロスタグランジン化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13657995A Division JP3183615B2 (ja) | 1994-06-03 | 1995-06-02 | 肝・胆道系疾患処置剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11343280A JPH11343280A (ja) | 1999-12-14 |
| JP3183650B2 true JP3183650B2 (ja) | 2001-07-09 |
Family
ID=26459594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12575699A Expired - Fee Related JP3183650B2 (ja) | 1994-06-03 | 1999-05-06 | プロスタグランジン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3183650B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9427380B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-08-30 | Septodont Ou Septodont Sas Ou Specialites Septodont | Wear resistant dental composition |
| JP7045269B2 (ja) | 2018-06-19 | 2022-03-31 | 太平洋マテリアル株式会社 | ポリマーセメントモルタル組成物及びポリマーセメントモルタル |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964596B2 (en) * | 2008-03-07 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
-
1999
- 1999-05-06 JP JP12575699A patent/JP3183650B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9427380B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-08-30 | Septodont Ou Septodont Sas Ou Specialites Septodont | Wear resistant dental composition |
| JP7045269B2 (ja) | 2018-06-19 | 2022-03-31 | 太平洋マテリアル株式会社 | ポリマーセメントモルタル組成物及びポリマーセメントモルタル |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11343280A (ja) | 1999-12-14 |
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