JP3171852B2 - ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体のモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体のモジュレーターとしてのその使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンズイミダゾール化合物、これら
の化合物を含む医薬組成物、それらを用いる治療法、お
よびこのようなベンズイミダゾール化合物の製造法に関
する。これらの新規な化合物は、中枢神経系の疾患およ
び障害であって、GABAAレセプター複合体の調節に関与
するもの、例えば不安、睡眠障害、記憶障害、および癲
癇または他の痙攣性障害の治療に有用である。
の化合物を含む医薬組成物、それらを用いる治療法、お
よびこのようなベンズイミダゾール化合物の製造法に関
する。これらの新規な化合物は、中枢神経系の疾患およ
び障害であって、GABAAレセプター複合体の調節に関与
するもの、例えば不安、睡眠障害、記憶障害、および癲
癇または他の痙攣性障害の治療に有用である。
発明の背景 γ−アミノ酪酸（GABA）のレセプターであるGABAAレ
セプターは、哺乳動物の脳にも最も豊富に存在する阻害
レセプターである。GABAAレセプターは、高分子のヘテ
ロペンタマー構造（α，βおよびγ／δタンパク質サブ
ユニットの組み合わせ）で構成されている。このような
GABAAレセプターの幾つかのサブタイプは、近代分子生
物学の手法によって説明されている。
セプターは、哺乳動物の脳にも最も豊富に存在する阻害
レセプターである。GABAAレセプターは、高分子のヘテ
ロペンタマー構造（α，βおよびγ／δタンパク質サブ
ユニットの組み合わせ）で構成されている。このような
GABAAレセプターの幾つかのサブタイプは、近代分子生
物学の手法によって説明されている。
それぞれのGABAAレセプター複合体は、ニューロン膜
を通るクロライド流入（chloride flux）を制御するク
ロライドイオンチャンネル、およびベンゾジアゼピン、
バルビツレート、ピクロトキシン、およびある種のステ
ロイドのような小型の調節分子の複数の認識部位を含ん
でいる。GABAがそのレセプターと相互作用すると、イオ
ンチャンネルが開いて、塩化物の流入が増大し、膜は過
分極化し、細胞は興奮性刺激に余り反応しなくなる。こ
のGABAによって誘導されるイオン電流は、ベンゾジアゼ
ピンレセプターまたは認識部位と相互作用する薬剤など
の種々の薬剤によって制御することができる。
を通るクロライド流入（chloride flux）を制御するク
ロライドイオンチャンネル、およびベンゾジアゼピン、
バルビツレート、ピクロトキシン、およびある種のステ
ロイドのような小型の調節分子の複数の認識部位を含ん
でいる。GABAがそのレセプターと相互作用すると、イオ
ンチャンネルが開いて、塩化物の流入が増大し、膜は過
分極化し、細胞は興奮性刺激に余り反応しなくなる。こ
のGABAによって誘導されるイオン電流は、ベンゾジアゼ
ピンレセプターまたは認識部位と相互作用する薬剤など
の種々の薬剤によって制御することができる。
例えばベンゾジアゼピンレセプターのようなGABAAレ
セプター複合体上の調節部位と結合しまたは相互作用す
る薬剤は、GABAの作用に対する増大効果、すなわちレセ
プター（作動薬、部分作動薬）の正の調節効果、GABAの
作用に対する減衰効果、すなわちレセプター（逆作動
薬、部分逆作動薬）の負の調節を有し、またはそれらは
競争的遮断（固有活性のない拮抗薬またはリガンド）に
より作動薬および逆作動薬の効果を遮断することができ
る。
セプター複合体上の調節部位と結合しまたは相互作用す
る薬剤は、GABAの作用に対する増大効果、すなわちレセ
プター（作動薬、部分作動薬）の正の調節効果、GABAの
作用に対する減衰効果、すなわちレセプター（逆作動
薬、部分逆作動薬）の負の調節を有し、またはそれらは
競争的遮断（固有活性のない拮抗薬またはリガンド）に
より作動薬および逆作動薬の効果を遮断することができ
る。
作動薬は、一般には筋肉弛緩、睡眠、鎮静、抗不安、
および／または鎮痙作用を生じ、逆作動薬は、痙攣促
進、抗酩酊、および不安醸成作用を生じる。部分作動薬
は抗不安作用を有するが、筋肉弛緩、睡眠および鎮静作
用のないまたは減少した化合物であることを特徴とし、
部分逆作動薬は、認識増進薬として有用であると考えら
れる。
および／または鎮痙作用を生じ、逆作動薬は、痙攣促
進、抗酩酊、および不安醸成作用を生じる。部分作動薬
は抗不安作用を有するが、筋肉弛緩、睡眠および鎮静作
用のないまたは減少した化合物であることを特徴とし、
部分逆作動薬は、認識増進薬として有用であると考えら
れる。
ベンゾジアゼピンレセプターに対する親和性を有する
多数の化合物が、この30年間に合成されてきた。しかし
ながら、ベンゾジアゼピンレセプター部位は、CNSに緩
衝して各種の障害および疾患を治療するのに極めて魅力
的な生物学的部位であると考えられるが、これらのレセ
プター部位で作用する以前に合成されたほとんど総ての
化合物は、許容できない副作用を有するため、臨床的に
展開できなかった。
多数の化合物が、この30年間に合成されてきた。しかし
ながら、ベンゾジアゼピンレセプター部位は、CNSに緩
衝して各種の障害および疾患を治療するのに極めて魅力
的な生物学的部位であると考えられるが、これらのレセ
プター部位で作用する以前に合成されたほとんど総ての
化合物は、許容できない副作用を有するため、臨床的に
展開できなかった。
本発明は、GABAAレセプター複合体のベンゾジアゼピ
ンレセプターと相互作用する、新規なベンズイミダゾー
ル化合物を提供する。本発明による化合物は、GABAAレ
セプター複合体の重要なモジュレーターである。
ンレセプターと相互作用する、新規なベンズイミダゾー
ル化合物を提供する。本発明による化合物は、GABAAレ
セプター複合体の重要なモジュレーターである。
発明の目的 本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール化合物お
よびその薬学上許容可能な酸付加塩であって、中枢神経
系の障害、疾患または疾病、GABAAレセプター複合体、
特にGABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を有す
るものの治療に有用なものを提供することである。
よびその薬学上許容可能な酸付加塩であって、中枢神経
系の障害、疾患または疾病、GABAAレセプター複合体、
特にGABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を有す
るものの治療に有用なものを提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記の目的に有用な新規
なベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を提供
することである。本発明の更にもう一つの目的は、新規
なベンズイミダゾール化合物による新規な治療法を提供
することである。
なベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を提供
することである。本発明の更にもう一つの目的は、新規
なベンズイミダゾール化合物による新規な治療法を提供
することである。
本発明のもう一つの目的は、新規な医薬組成物の製造
法を提供することである。
法を提供することである。
他の目的は、下記の説明から明らかになるであろう
し、その他のことについても当業者に明らかになるであ
ろう。
し、その他のことについても当業者に明らかになるであ
ろう。
発明の概要 本発明は、取り分け下記のものを単独でまたは組み合
わせて含んでいる。
わせて含んでいる。
下記の式を有する化合物： またはその薬学上許容可能な塩、またはそのオキシドで
あって、 ここでR3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれCHであるか、またはＡ、
ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはCHで
あり、 R11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性
のヘテロアリールであって、これらは総てはアルキル、
アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、ニトロ、シア
ノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性の
ヘテロアリール−から選択される置換基で一以上置換さ
れていてもよく、 R6およびR7の一方は水素であり、他方は−CR′＝NO
R″（ここで、Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して水
素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル
である）である。
あって、 ここでR3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれCHであるか、またはＡ、
ＢおよびＤの１または２個はＮであり、他のものはCHで
あり、 R11はフェニル、ベンズイミダゾリル、または単環性
のヘテロアリールであって、これらは総てはアルキル、
アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、ニトロ、シア
ノ、アシルアミノ、アシル、フェニル、および単環性の
ヘテロアリール−から選択される置換基で一以上置換さ
れていてもよく、 R6およびR7の一方は水素であり、他方は−CR′＝NO
R″（ここで、Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して水
素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル
である）である。
このような化合物として、 １−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミ
ル−ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール オキシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム、また
は ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、または 薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドがある。
ル−ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール オキシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム、また
は ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム、または 薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドがある。
本発明によれば、上記のいずれかの化合物またはその
薬学上許容可能な塩またはそのオキシドの有効量を、少
なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希
釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
薬学上許容可能な塩またはそのオキシドの有効量を、少
なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤーまたは希
釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のた
めの医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使
用が提供される。
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療のた
めの医薬を製造するための上記のいずれかの化合物の使
用が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患の治療
のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物
の使用が提供される。
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の正の調節に応答性を有する障害または疾患の治療
のための医薬を製造するための上記のいずれかの化合物
の使用が提供される。
本発明によれば、不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇ま
たは任意の他の痙攣性障害の治療のための医薬を製造す
るための上記のいずれかの化合物の使用が提供される。
たは任意の他の痙攣性障害の治療のための医薬を製造す
るための上記のいずれかの化合物の使用が提供される。
本発明によれば、ヒトを含む生きている動物個体の障
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療法で
あって、上記のいずれかの化合物の治療上有効量を、必
要とするヒトを含む生きている動物個体に投与すること
を特徴とする方法、 特にGABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を有
する障害または疾患を治療する方法、 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の
痙攣性障害を治療する方法、および 活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤と一緒に含まれているその医薬組成物の形態で投与す
る方法が提供される。
害または疾患であって中枢神経系のGABAAレセプター複
合体の調節に応答性を有する障害または疾患の治療法で
あって、上記のいずれかの化合物の治療上有効量を、必
要とするヒトを含む生きている動物個体に投与すること
を特徴とする方法、 特にGABAAレセプター複合体の正の調節に応答性を有
する障害または疾患を治療する方法、 不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または任意の他の
痙攣性障害を治療する方法、および 活性成分を、薬学上許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤と一緒に含まれているその医薬組成物の形態で投与す
る方法が提供される。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で
ある。
ある。
アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖また
は分岐鎖、または３〜７個の炭素原子を有する環状アル
キルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定され
ず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
第三ブチルが好ましい基である。
は分岐鎖、または３〜７個の炭素原子を有する環状アル
キルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定され
ず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
第三ブチルが好ましい基である。
アルケニルとは、１個の二重結合を含む２〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、エテニル、
１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、および３−ブテニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、エテニル、
１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、および３−ブテニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
アルキニルとは、１個の三重結合を含む２〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、および３−ブチニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、エチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、および３−ブチニルが挙げられるが、これら
に限定されない。
アルコキシとは、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでア
ルキルとは上で定義した通りである。
ルキルとは上で定義した通りである。
アシルとは、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−
アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した通
りである。
アルキルを意味し、ここでアルキルとは上で定義した通
りである。
アシルアミノとは、アシル−NH−であり、ここでアシ
ルとは上で定義した通りである。
ルとは上で定義した通りである。
アミノとは−NH2または−NH−アルキルまたは−Ｎ−
（アルキル）２であり、ここでアルキルとは上で定義し
た通りである。
（アルキル）２であり、ここでアルキルとは上で定義し
た通りである。
単環性のヘテロアリールとは、５−または６−員の複
素環式の単環性基である。このような単環性のヘテロア
リール基としては、例えばオキサゾール−２−イル、オ
キサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソ
オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チア
ゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾ
ール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチア
ゾール−５−イル、1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル、1,2,4−チアジアゾール−５−
イル、1,2,5−オキサジアゾール−３−イル、1,2,5−オ
キサジアゾール−４−イル、1,2,5−チアジアゾール−
３−イル、1,2,5−チアジアゾール−４−イル、１−イ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１
−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニ
ル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピ
ラゾリル、３−ピラゾリル、および４−ピラゾリルが挙
げられる。
素環式の単環性基である。このような単環性のヘテロア
リール基としては、例えばオキサゾール−２−イル、オ
キサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソ
オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チア
ゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾ
ール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチア
ゾール−５−イル、1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル、1,2,4−チアジアゾール−５−
イル、1,2,5−オキサジアゾール−３−イル、1,2,5−オ
キサジアゾール−４−イル、1,2,5−チアジアゾール−
３−イル、1,2,5−チアジアゾール−４−イル、１−イ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１
−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニ
ル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジ
ニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピ
ラゾリル、３−ピラゾリル、および４−ピラゾリルが挙
げられる。
薬学上許容可能な塩の例としては、無機および有機酸
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香
酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸
塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−
スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−
スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩が挙げられ
る。
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香
酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸
塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−
スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−
スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩が挙げられ
る。
シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬学上許容
可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上
許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩
の製造に用いることができる。このような塩は、当該技
術分野で周知の手続きによって形成される。
可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上
許容可能な酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩
の製造に用いることができる。このような塩は、当該技
術分野で周知の手続きによって形成される。
更に、本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学
上許容可能な溶媒と溶媒和していない並びに溶媒和した
形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態
は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等
であると考えられる。
上許容可能な溶媒と溶媒和していない並びに溶媒和した
形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態
は、本発明の目的にとって溶媒和していない形態と同等
であると考えられる。
本発明による化合物の幾つかは、（＋）および（−）
形並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は、既知の方
法、例えばそのジアステレオマー塩を光学活性な酸を用
いて分離し、塩基で処理して光学活性アミンを遊離させ
ることによって、光学的鏡像異性体に分割することがで
きる。ラセミ体を分割して光学的鏡像異性体とするもう
一つの方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグ
ラフィによるものである。従って、本発明のラセミ体化
合物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸、マンデル酸、
またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶によって分
割してそれらの光学的鏡像異性体とすることができる。
本発明による化合物は、本発明による化合物を（＋）ま
たは（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェ
ニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘
導されるような光学活性な活性化カルボン酸と反応させ
ることによって、または本発明による化合物と光学活性
なクロロギ酸エステルなどとの反応によってジアステレ
オマー性カルバメートを形成してジアステレオマーアミ
ドを形成して分割することもできる。
形並びにラセミ形で存在する。ラセミ形は、既知の方
法、例えばそのジアステレオマー塩を光学活性な酸を用
いて分離し、塩基で処理して光学活性アミンを遊離させ
ることによって、光学的鏡像異性体に分割することがで
きる。ラセミ体を分割して光学的鏡像異性体とするもう
一つの方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグ
ラフィによるものである。従って、本発明のラセミ体化
合物は、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸、マンデル酸、
またはカンファースルホン酸）塩の分別結晶によって分
割してそれらの光学的鏡像異性体とすることができる。
本発明による化合物は、本発明による化合物を（＋）ま
たは（−）フェニルアラニン、（＋）または（−）フェ
ニルグリシン、（＋）または（−）カンファン酸から誘
導されるような光学活性な活性化カルボン酸と反応させ
ることによって、または本発明による化合物と光学活性
なクロロギ酸エステルなどとの反応によってジアステレ
オマー性カルバメートを形成してジアステレオマーアミ
ドを形成して分割することもできる。
当業者に知られている光学的異性体の分割のための追
加的方法を用いることができ、これらは当業者には明ら
かであろう。このような方法としては、J.Jaques,A.Col
let and S.Wilen「鏡像異性体、ラセミ体、および分割
（Enantiomers,Racemates,and Resolutions）」,John W
iley and Sons,ニューヨーク（1981年）に記載の方法が
挙げられる。
加的方法を用いることができ、これらは当業者には明ら
かであろう。このような方法としては、J.Jaques,A.Col
let and S.Wilen「鏡像異性体、ラセミ体、および分割
（Enantiomers,Racemates,and Resolutions）」,John W
iley and Sons,ニューヨーク（1981年）に記載の方法が
挙げられる。
更に、本発明による化合物はオキシムであるので、そ
れらは−Ｃ＝Ｎ二重結合の回りの置換基の配置によって
Ｚ−およびＥ−型の２つの形態で存在することができ
る。本発明は、本発明による化合物のＺ−およびＥ−
型、並びにそれらの混合物を包含する。
れらは−Ｃ＝Ｎ二重結合の回りの置換基の配置によって
Ｚ−およびＥ−型の２つの形態で存在することができ
る。本発明は、本発明による化合物のＺ−およびＥ−
型、並びにそれらの混合物を包含する。
本発明による化合物は、種々の方法で製造することが
できる。
できる。
従って、本発明による化合物およびそれらの薬学上許
容可能な誘導体は、類似構造を有した化合物の製造に関
して当該技術分野で知られている任意の方法および下記
の代表的実施例に示されるような方法によって製造する
ことができる。
容可能な誘導体は、類似構造を有した化合物の製造に関
して当該技術分野で知られている任意の方法および下記
の代表的実施例に示されるような方法によって製造する
ことができる。
第1a、1b、２、３および４図は、本発明による化合物
であって、R6がオキシムでありかつR7が水素であるもの
の製造法を記載している。本発明による化合物であっ
て、R7がオキシムでありかつR6が水素であるものも、同
様に合成することができる。
であって、R6がオキシムでありかつR7が水素であるもの
の製造法を記載している。本発明による化合物であっ
て、R7がオキシムでありかつR6が水素であるものも、同
様に合成することができる。
本明細書に記載の方法の出発材料は既知であり、また
は市販の化学薬品から既知の方法によって製造すること
ができる。
は市販の化学薬品から既知の方法によって製造すること
ができる。
本明細書に記載の反応の生成物は、抽出、結晶化、蒸
留、クロマトグラフィなどの通常の手段によって単離さ
れる。
留、クロマトグラフィなどの通常の手段によって単離さ
れる。
生物学 ４−アミノ酸酪（GABA）は主要な抑制性神経伝達物質
であり、中枢および末梢神経系のいずれにおいても作用
することが示されている。現在のところ、２種類のGABA
レセプターであるGABAAおよびGABAAレセプターが知られ
ている。近代分子生物学は、GABAAレセプターを、例え
ばジアゼパムのような古典的なベンゾジアゼピンレセプ
ターリガンドで見られる非選択的な作用とは反対の、あ
る種のベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる
選択的および／または部分的薬理作用と一致する多数の
サブレセプターに細分類することができることを示して
いる。GABAレセプターの活性化により、膜電位が変化す
る（過分極）。GABAAレセプターは、それが関連する統
合されたクロライドチャンネルを介してクロライド流入
（chloride influx）と関連し、GABABレセプターの活性
化は間接的にカリウムおよびカルシウムチャンネルを変
化させると同時にセカンドメッセンジャー生産を変化さ
せる。GABAA認識部位は、例えばGABA、ムスシモールお
よびイソグバシンなどによって活性化することができる
が、例えばバクロフェンのようなGABAB作動薬によって
は活性化することができない。ベンゾジアゼピンレセプ
ター部位におけるGABAA認識調節部位を、選択的に、3H
−フルニトラゼパムで放射能標識することができる。従
って、ベンゾジアゼピンレセプター部位に対する各種の
リガンドの親和性は、試験化合物が3H−フルニトラゼパ
ムを置換する能力によって評価することができる。
であり、中枢および末梢神経系のいずれにおいても作用
することが示されている。現在のところ、２種類のGABA
レセプターであるGABAAおよびGABAAレセプターが知られ
ている。近代分子生物学は、GABAAレセプターを、例え
ばジアゼパムのような古典的なベンゾジアゼピンレセプ
ターリガンドで見られる非選択的な作用とは反対の、あ
る種のベンゾジアゼピンレセプターリガンドで見られる
選択的および／または部分的薬理作用と一致する多数の
サブレセプターに細分類することができることを示して
いる。GABAレセプターの活性化により、膜電位が変化す
る（過分極）。GABAAレセプターは、それが関連する統
合されたクロライドチャンネルを介してクロライド流入
（chloride influx）と関連し、GABABレセプターの活性
化は間接的にカリウムおよびカルシウムチャンネルを変
化させると同時にセカンドメッセンジャー生産を変化さ
せる。GABAA認識部位は、例えばGABA、ムスシモールお
よびイソグバシンなどによって活性化することができる
が、例えばバクロフェンのようなGABAB作動薬によって
は活性化することができない。ベンゾジアゼピンレセプ
ター部位におけるGABAA認識調節部位を、選択的に、3H
−フルニトラゼパムで放射能標識することができる。従
って、ベンゾジアゼピンレセプター部位に対する各種の
リガンドの親和性は、試験化合物が3H−フルニトラゼパ
ムを置換する能力によって評価することができる。
方法 組織の調製：調製は、特に断らない限り０〜４℃で行な
う。雄性Wistarラット（150〜200g）からの大脳皮質
を、Ultra−Turraxホモゲナイザーを用いて20mlTris−H
Cl（30mM、pH7.4）中で５〜10秒間ホモゲナイズする。
懸濁液を27,000×ｇで15分間遠心分離し、ペレットを緩
衝液で３回洗浄した（27,000×ｇで10分間遠心分離し
た）。洗浄したペレットを緩衝液20ml中でホモゲナイズ
し、水槽（37℃）上で30分間インキュベーションして、
内在GABAを除いた後、27,000×ｇで10分間遠心分離す
る。次いで、ペレットを緩衝液注でホモゲナイズし、2
7,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレットを3
0ml緩衝液に再懸濁し、調製物を−20℃で凍結して保存
する。
う。雄性Wistarラット（150〜200g）からの大脳皮質
を、Ultra−Turraxホモゲナイザーを用いて20mlTris−H
Cl（30mM、pH7.4）中で５〜10秒間ホモゲナイズする。
懸濁液を27,000×ｇで15分間遠心分離し、ペレットを緩
衝液で３回洗浄した（27,000×ｇで10分間遠心分離し
た）。洗浄したペレットを緩衝液20ml中でホモゲナイズ
し、水槽（37℃）上で30分間インキュベーションして、
内在GABAを除いた後、27,000×ｇで10分間遠心分離す
る。次いで、ペレットを緩衝液注でホモゲナイズし、2
7,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレットを3
0ml緩衝液に再懸濁し、調製物を−20℃で凍結して保存
する。
分析：膜調製物を２℃で解凍し、27,000×ｇで10分間遠
心分離する。ペレットを、Ultra−Turraxホモジナイザ
ーを用いて20mlの50mM Tris−クエン酸液で２回洗浄
し、27,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレッ
トを50mM Tris−クエン酸液、pH7.1に再懸濁した後
（最初の組織1g当たり500mlの緩衝液）、バインディン
グアッセイに用いる。0.5mlの組織液に試験溶液25μｌ
および3H−FNM（1nM、最終濃度）25μｌを加え、混合し
て、２℃で40分間インキュベーションする。非特異的結
合を、クロナゼパム（1M、最終濃度）を用いて決定す
る。インキュベーションの後、試料に氷冷緩衝液5mlを
加え、吸引下にてWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに
直接空け、直ちに5mlの氷冷緩衝液で洗浄する。フィル
ター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計
数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特異
的結合である。
心分離する。ペレットを、Ultra−Turraxホモジナイザ
ーを用いて20mlの50mM Tris−クエン酸液で２回洗浄
し、27,000×ｇで10分間遠心分離する。最終的なペレッ
トを50mM Tris−クエン酸液、pH7.1に再懸濁した後
（最初の組織1g当たり500mlの緩衝液）、バインディン
グアッセイに用いる。0.5mlの組織液に試験溶液25μｌ
および3H−FNM（1nM、最終濃度）25μｌを加え、混合し
て、２℃で40分間インキュベーションする。非特異的結
合を、クロナゼパム（1M、最終濃度）を用いて決定す
る。インキュベーションの後、試料に氷冷緩衝液5mlを
加え、吸引下にてWhatman GF/Cガラス繊維フィルターに
直接空け、直ちに5mlの氷冷緩衝液で洗浄する。フィル
ター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーション計
数法によって測定する。特異的結合は、総結合−非特異
的結合である。
試験値は、IC50（3H−FNMの特異的結合を50％まで阻
害する試験物質の濃度（nM））として計算する。
害する試験物質の濃度（nM））として計算する。
本発明の選択された化合物を試験することによって得
られた試験結果は、下表から明らかである。
られた試験結果は、下表から明らかである。
医薬組成物 治療に使用する目的では、本発明の化合物をそのまま
投与することができるが、医薬処方物の活性成分として
含むのが好ましい。
投与することができるが、医薬処方物の活性成分として
含むのが好ましい。
従って、本発明は、本発明による化合物またはその薬
学上許容可能な塩または誘導体を１種類以上の薬学上許
容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治療およ
び／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物をまた
提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と
適合するという意味に置いて「許容可能」でなければな
らない。
学上許容可能な塩または誘導体を１種類以上の薬学上許
容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治療およ
び／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物をまた
提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と
適合するという意味に置いて「許容可能」でなければな
らない。
医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔
および舌下など）、膣内または非経口（筋肉内、皮下お
よび静脈内など）投与に適するもの、または吸入または
通気による投与に適する形態のものが挙げられる。
および舌下など）、膣内または非経口（筋肉内、皮下お
よび静脈内など）投与に適するもの、または吸入または
通気による投与に適する形態のものが挙げられる。
従って、本発明の化合物は、通常のアジュバント、キ
ャリヤー、または希釈剤と共に、医薬組成物およびその
単位調剤の形態にすることができ、かつこのような形態
で、錠剤または充填カプセルのような固形物、溶液、懸
濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体、または
これらを充填したカプセルであって、いずれも経口使用
として用いることができ、座薬の形態で直腸投与に、ま
たは非経口（皮下など）使用に無菌の注射溶液の形態で
用いることができる。このような医薬組成物およびそれ
らの単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、追加
の活性化合物または成分と共にまたはなしで含むことが
でき、このような単位投与形態は、用いられる目的の一
日投与量範囲で活性成分の同等なものの任意の適当な有
効量を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分
1mg、または更に広義には0.01〜100mgを含む処方物が、
好適な代表的な単位投与形態である。
ャリヤー、または希釈剤と共に、医薬組成物およびその
単位調剤の形態にすることができ、かつこのような形態
で、錠剤または充填カプセルのような固形物、溶液、懸
濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体、または
これらを充填したカプセルであって、いずれも経口使用
として用いることができ、座薬の形態で直腸投与に、ま
たは非経口（皮下など）使用に無菌の注射溶液の形態で
用いることができる。このような医薬組成物およびそれ
らの単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、追加
の活性化合物または成分と共にまたはなしで含むことが
でき、このような単位投与形態は、用いられる目的の一
日投与量範囲で活性成分の同等なものの任意の適当な有
効量を含むことができる。従って、錠剤当たり活性成分
1mg、または更に広義には0.01〜100mgを含む処方物が、
好適な代表的な単位投与形態である。
本発明による化合物は、多種多様な経口および非経口
投与形態で投与することができる。下記の投与形態は、
活性成分として本発明による化合物、または本発明によ
る化合物の薬学上許容可能な塩を含むことができること
は、当業者には明らかであろう。
投与形態で投与することができる。下記の投与形態は、
活性成分として本発明による化合物、または本発明によ
る化合物の薬学上許容可能な塩を含むことができること
は、当業者には明らかであろう。
本発明による化合物から医薬組成物を製造するための
薬学上許容可能なキャリヤーは固体または液体のいずれ
であることもできる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、
カプセル、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が挙げ
られる。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバ剤、可溶
化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、
またはカプセル化材料としても作用することができる１
種類以上の物質であることができる。
薬学上許容可能なキャリヤーは固体または液体のいずれ
であることもできる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、
カプセル、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が挙げ
られる。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバ剤、可溶
化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、
またはカプセル化材料としても作用することができる１
種類以上の物質であることができる。
散剤では、キャリヤーは微細に分割された固形物であ
って、微細に分割された活性成分との混合物とされてな
る。
って、微細に分割された活性成分との混合物とされてな
る。
錠剤では、活性成分を、必要な結合容量を有するキャ
リヤーと適当な割合で混合し、所望な形状および大きさ
で圧縮されてなる。
リヤーと適当な割合で混合し、所望な形状および大きさ
で圧縮されてなる。
散剤および錠剤は、１〜約70％の活性化合物を含むの
が好ましい。好適なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであ
る。「製剤」という用語は、活性化合物とキャリヤーと
してのカプセル化材料との処方物を包含し、カプセル化
材料とは、キャリヤーと共にまたはなしの活性成分が、
キャリヤーによって取り囲まれ、一体化されてなるカプ
セルを提供するものである。同様に、カシェ剤およびロ
ゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カ
シェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固形形態
として用いることができる。
が好ましい。好適なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
カントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などであ
る。「製剤」という用語は、活性化合物とキャリヤーと
してのカプセル化材料との処方物を包含し、カプセル化
材料とは、キャリヤーと共にまたはなしの活性成分が、
キャリヤーによって取り囲まれ、一体化されてなるカプ
セルを提供するものである。同様に、カシェ剤およびロ
ゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カ
シェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固形形態
として用いることができる。
座薬の製造には、脂肪酸グリセリドの混合物またはカ
カオ脂のような低融点ワックスを最初に融解し、活性成
分を撹拌により、その中に均一に分散する。次に、融解
した均質混合物を通常の、寸法合せされた鋳型に空け、
冷却することによって固化させる。
カオ脂のような低融点ワックスを最初に融解し、活性成
分を撹拌により、その中に均一に分散する。次に、融解
した均質混合物を通常の、寸法合せされた鋳型に空け、
冷却することによって固化させる。
膣投与に好適な処方物は、活性成分の他の当該技術分
野で適当であることが知られているキャリヤーを含むペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ームまたはスプレーとして提供することができる。
野で適当であることが知られているキャリヤーを含むペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ームまたはスプレーとして提供することができる。
液状形態の製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマ
ルジョン、例えば水、または水プロピレングリコール溶
液が挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製剤は、
水性ポリエチレングリコール溶液に溶解したもので処方
することができる。
ルジョン、例えば水、または水プロピレングリコール溶
液が挙げられる。例えば、非経口の注射用液体製剤は、
水性ポリエチレングリコール溶液に溶解したもので処方
することができる。
従って、本発明による化合物は、（例えば、ボーラス
注射または連続輸液などの注射によって）非経口投与用
に処方することができ、アンプル、予備充填シリンジ、
少量輸液の単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数
回投与容器で提供することができる。組成物は、油性ま
たは水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンの
ような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および
／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あ
るいは、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によっ
て、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態
であって、使用前に滅菌した発熱性物質を含まない水の
ような適当なビヒクルで構成するためのものであること
ができる。
注射または連続輸液などの注射によって）非経口投与用
に処方することができ、アンプル、予備充填シリンジ、
少量輸液の単位投与形態で、または防腐剤を加えた複数
回投与容器で提供することができる。組成物は、油性ま
たは水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンの
ような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤、および
／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あ
るいは、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によっ
て、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態
であって、使用前に滅菌した発熱性物質を含まない水の
ような適当なビヒクルで構成するためのものであること
ができる。
経口使用に好適な水性溶液は、活性成分を水に溶解
し、適当な着色料、フレーバ剤、安定剤、増粘剤を所望
に応じて添加することによって製造することができる。
し、適当な着色料、フレーバ剤、安定剤、増粘剤を所望
に応じて添加することによって製造することができる。
経口使用に好適な水性懸濁液は、微細に分割した活性
成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散するこ
とによって作成することができる。
成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散するこ
とによって作成することができる。
使用の直前に経口投与用の液状製剤に転換しようとす
る固形製剤も包含される。このような液状形態として
は、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、活性成分の他に、着色料、フレーバ剤、
安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含むことができる。
る固形製剤も包含される。このような液状形態として
は、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、活性成分の他に、着色料、フレーバ剤、
安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘
剤、可溶化剤などを含むことができる。
表皮への局所投与には、本発明による化合物は、軟
膏、クリーム、またはローションとして、または経皮パ
ッチとして処方することができる。軟膏およびクリーム
は、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘お
よび／またはゲル化剤を添加して処方することができ
る。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方す
ることができ、一般的には１種類以上の乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含む。
膏、クリーム、またはローションとして、または経皮パ
ッチとして処方することができる。軟膏およびクリーム
は、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘お
よび／またはゲル化剤を添加して処方することができ
る。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方す
ることができ、一般的には１種類以上の乳化剤、安定
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料も含む。
口中の局所投与に好適な処方物としては、フレーバを
付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまた
はトラガカントゴム中に活性薬剤を含んでなるロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよ
びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含ん
でなる錠剤（pastiles）；および好適な液状キャリヤー
中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。
付けた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまた
はトラガカントゴム中に活性薬剤を含んでなるロゼン
ジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよ
びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含ん
でなる錠剤（pastiles）；および好適な液状キャリヤー
中に活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、例えば点滴注入器、ピペットま
たはスプレーを用いる通常の手段によって鼻腔に直接適
用される。処方物は、単回または複数回投与形態で提供
することができる。点滴注入器またはピペットの後者の
場合には、これは適当なあらかじめ決定された容量の溶
液または懸濁液を服用する患者によって達成することが
できる。スプレーの場合には、これは例えば計量噴霧ス
プレーポンプによって達成することができる。
たはスプレーを用いる通常の手段によって鼻腔に直接適
用される。処方物は、単回または複数回投与形態で提供
することができる。点滴注入器またはピペットの後者の
場合には、これは適当なあらかじめ決定された容量の溶
液または懸濁液を服用する患者によって達成することが
できる。スプレーの場合には、これは例えば計量噴霧ス
プレーポンプによって達成することができる。
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボ
ン（CFC）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な
噴射剤で加圧したパック中に提供されるエアゾール処方
物によって達成することもできる。エアゾールは、レシ
チンのような界面活性剤を含むことが好都合であること
もある。薬剤の投与量は、計量弁を設けることによって
調節することができる。
ン（CFC）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素、または他の好適なガスのような好適な
噴射剤で加圧したパック中に提供されるエアゾール処方
物によって達成することもできる。エアゾールは、レシ
チンのような界面活性剤を含むことが好都合であること
もある。薬剤の投与量は、計量弁を設けることによって
調節することができる。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラク
トース、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースのような
澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（PVP）のよ
うな適当な粉末基剤中の化合物といった粉末混合物の形
態で提供されてよい。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲル
を形成するのが好都合である。粉末組成物は、例えば、
ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、または粉
末を吸入器によって投与することができるブリスターパ
ックでの単位投与形態で提供することができる。
トース、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースのような
澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン（PVP）のよ
うな適当な粉末基剤中の化合物といった粉末混合物の形
態で提供されてよい。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲル
を形成するのが好都合である。粉末組成物は、例えば、
ゼラチンなどのカプセルまたはカートリッジ、または粉
末を吸入器によって投与することができるブリスターパ
ックでの単位投与形態で提供することができる。
鼻内処方物などの気道に投与することを目的とした処
方物では、化合物は、一般には例えば５ミクロン以下の
オーダーの小粒度を有する。このような粒度は、例えば
超微粉砕などの当該技術分野で知られている手段によっ
て得ることができる。
方物では、化合物は、一般には例えば５ミクロン以下の
オーダーの小粒度を有する。このような粒度は、例えば
超微粉砕などの当該技術分野で知られている手段によっ
て得ることができる。
所望ならば、活性成分を徐放するのに適した処方を用
いることができる。
いることができる。
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。この
ような形態では、製剤は活性成分の適量を含む単位投与
量に再分割される。単位投与形態は、放送した製剤、す
なわち小包にした錠剤、カプセル、およびバイアルまた
はアンプルに入れた粉末のような一定量の製剤を含むパ
ッケージであることができる。また、単位投与形態は、
カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自身であるこ
ともでき、またはこれらのいずれかを適当な数で包装形
態としたものであることもできる。
ような形態では、製剤は活性成分の適量を含む単位投与
量に再分割される。単位投与形態は、放送した製剤、す
なわち小包にした錠剤、カプセル、およびバイアルまた
はアンプルに入れた粉末のような一定量の製剤を含むパ
ッケージであることができる。また、単位投与形態は、
カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自身であるこ
ともでき、またはこれらのいずれかを適当な数で包装形
態としたものであることもできる。
経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈投与用
の液体が、好ましい組成物である。
の液体が、好ましい組成物である。
治療方法 本発明による化合物は、GABAAレセプターのベンゾジ
アゼピン結合部位に対する親和性を有するため、生きて
いる動物個体の障害または疾患の治療に極めて有用であ
る。これらの特性を有するため、本発明による化合物
は、痙攣、不安、睡眠障害、記憶障害、並びにGABAAレ
セプターの変調に敏感な他の障害の治療に極めて有用で
ある。従って、本発明による化合物は、GABAAレセプタ
ーに関連した障害または疾患の治療、緩和、または除去
を必要とするヒトなどの患者に投与することができる。
この障害または疾患としては、具体的に痙攣、不安、睡
眠障害および記憶障害が挙げられる。
アゼピン結合部位に対する親和性を有するため、生きて
いる動物個体の障害または疾患の治療に極めて有用であ
る。これらの特性を有するため、本発明による化合物
は、痙攣、不安、睡眠障害、記憶障害、並びにGABAAレ
セプターの変調に敏感な他の障害の治療に極めて有用で
ある。従って、本発明による化合物は、GABAAレセプタ
ーに関連した障害または疾患の治療、緩和、または除去
を必要とするヒトなどの患者に投与することができる。
この障害または疾患としては、具体的に痙攣、不安、睡
眠障害および記憶障害が挙げられる。
適当な投与量範囲は、通常、投与の正確な方法、投与
される形態、投与を行なう適応症、関連した患者、およ
び関連した患者の体重、および担当医師または獣医の資
質および経験によるが、１日当たり0.01〜100mg、１日
当たり0.1〜50mgであり、特に１日当たり0.1〜30mgの範
囲である。
される形態、投与を行なう適応症、関連した患者、およ
び関連した患者の体重、および担当医師または獣医の資
質および経験によるが、１日当たり0.01〜100mg、１日
当たり0.1〜50mgであり、特に１日当たり0.1〜30mgの範
囲である。
下記の実施例により、本発明を更に説明するが、これ
らは、限定的なものと解釈すべきではない。
らは、限定的なものと解釈すべきではない。
実施例１ ４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン（1g）：濃
硫酸（200ml）を５℃に冷却する。４−フルオロアセト
フェノン（20ml、0.16モル）を、温度を10℃以下に保持
しながら加える。混合物を０〜５℃に冷却し、温度をこ
の範囲に保持しながら硝酸カリウム（25g、0.25モル）
を２時間かけて少しずつ加える。添加の後、混合物を低
温で更に２時間攪拌する。混合物を氷（600g）に投入
し、粗生成物を濾別する。シリカゲル上で酢酸エチルお
よび石油エーテルの混合物（1:9）を溶離剤として用い
てカラムクロマトグラフィによって精製すると、純粋な
1g（18.2g、60％）が得られる。融点48〜49℃。４−ア
ミノ−３−ニトロアセトフェノン（1h）:4−アミノアセ
トフェノン（25g、184ミリモル）を無水酢酸250ml中で
懸濁したものを、周囲温度で30分間攪拌する。混合物を
０℃に冷却し、濃塩酸（18ml）を温度を−５〜５℃に保
持しながら滴加する。添加の後、混合物を室温まで暖
め、攪拌を周囲温度で一晩継続する。混合物を氷水（70
0ml）に投入し、生成物であるＮ−（４−アセチル−２
−ニトロフェニル）アセタミドを濾別し、水で十分に洗
浄し、乾燥する。収率:26.5g（65％）。
硫酸（200ml）を５℃に冷却する。４−フルオロアセト
フェノン（20ml、0.16モル）を、温度を10℃以下に保持
しながら加える。混合物を０〜５℃に冷却し、温度をこ
の範囲に保持しながら硝酸カリウム（25g、0.25モル）
を２時間かけて少しずつ加える。添加の後、混合物を低
温で更に２時間攪拌する。混合物を氷（600g）に投入
し、粗生成物を濾別する。シリカゲル上で酢酸エチルお
よび石油エーテルの混合物（1:9）を溶離剤として用い
てカラムクロマトグラフィによって精製すると、純粋な
1g（18.2g、60％）が得られる。融点48〜49℃。４−ア
ミノ−３−ニトロアセトフェノン（1h）:4−アミノアセ
トフェノン（25g、184ミリモル）を無水酢酸250ml中で
懸濁したものを、周囲温度で30分間攪拌する。混合物を
０℃に冷却し、濃塩酸（18ml）を温度を−５〜５℃に保
持しながら滴加する。添加の後、混合物を室温まで暖
め、攪拌を周囲温度で一晩継続する。混合物を氷水（70
0ml）に投入し、生成物であるＮ−（４−アセチル−２
−ニトロフェニル）アセタミドを濾別し、水で十分に洗
浄し、乾燥する。収率:26.5g（65％）。
この生成物を、水（50ml）および濃硫酸（100ml）の
熱混合物に加え、生成する混合物を15分間攪拌した。水
で希釈すると、冷却した混合物から1hが沈澱する。生成
物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収率:91％。融点1
21〜123℃。
熱混合物に加え、生成する混合物を15分間攪拌した。水
で希釈すると、冷却した混合物から1hが沈澱する。生成
物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収率:91％。融点1
21〜123℃。
実施例２ ３−（３−ピリジル）アニリン（2a）：ジエチル ３
−ピリジルボラン（16.3g、0.11モル）、３−ブロモア
ニリン（12.2ml、0.11モル）、炭酸カリウム（45.8g、
0.33モル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（80mg）を水（40ml）およびジメ
トキシエタン（80ml）の混合物中で混合したものを、窒
素気流中で80℃まで一晩加熱する。冷却後、混合物を水
および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で濾過する。層
を分離する。水層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。
残渣をエタノールに溶解する。水を加え、混合物を蒸発
乾固する。この残渣を氷冷水に滴下すると、結晶化す
る。結晶を集めて乾燥し、石油エーテルで洗浄すると、
純粋な2a（16.3g、87％）が得られる。融点75〜76℃。
−ピリジルボラン（16.3g、0.11モル）、３−ブロモア
ニリン（12.2ml、0.11モル）、炭酸カリウム（45.8g、
0.33モル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（80mg）を水（40ml）およびジメ
トキシエタン（80ml）の混合物中で混合したものを、窒
素気流中で80℃まで一晩加熱する。冷却後、混合物を水
および酢酸エチルで希釈し、襞付き濾紙で濾過する。層
を分離する。水層を酢酸エチルで１回抽出する。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。
残渣をエタノールに溶解する。水を加え、混合物を蒸発
乾固する。この残渣を氷冷水に滴下すると、結晶化す
る。結晶を集めて乾燥し、石油エーテルで洗浄すると、
純粋な2a（16.3g、87％）が得られる。融点75〜76℃。
３−（５−ピリミジル）アニリン（2b）:5−ブロモピ
リミジン（15g、94.3ミリモル）、３−アミノフェニル
ボロン酸ヘミスルフェート（19.3g、104ミリモル）、重
炭酸ナトリウム（39.6g、472ミリモル）、およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1
g）を水（75ml）およびジメトキシエタン（150ml）の混
合物に懸濁したものを、80℃で窒素気流中で一晩加熱す
る。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を濾別し、
水で洗浄して、乾燥し、2b（15g、93％）を得る。融点1
64〜165℃。
リミジン（15g、94.3ミリモル）、３−アミノフェニル
ボロン酸ヘミスルフェート（19.3g、104ミリモル）、重
炭酸ナトリウム（39.6g、472ミリモル）、およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1
g）を水（75ml）およびジメトキシエタン（150ml）の混
合物に懸濁したものを、80℃で窒素気流中で一晩加熱す
る。冷却後、混合物を氷水に投入する。沈澱を濾別し、
水で洗浄して、乾燥し、2b（15g、93％）を得る。融点1
64〜165℃。
３−（１−イミダゾリル）アニリン（2d）:1−ヨード
−３−ニトロベンゼン（90g、0.36モル）、イミダゾー
ル（54g、0.79モル）、炭酸カリウム（54g、0.39モ
ル）、および分割した微細な銅粉末（1g）の混合物を、
200℃に加熱する。溶融物を窒素雰囲気下にて２時間攪
拌する。反応中に、水蒸気を反応容器と冷却器との間に
設置したモレキュラーシーブによって分離する。反応の
後に、混合物を100℃まで冷却し、水を加える。混合物
を室温まで冷却し、粗生成物を濾別して、乾燥する。ト
ルエン（200〜250ml）から再結晶すると、純粋な３−
（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（54.2g、79％）
が得られる。融点101〜102℃。
−３−ニトロベンゼン（90g、0.36モル）、イミダゾー
ル（54g、0.79モル）、炭酸カリウム（54g、0.39モ
ル）、および分割した微細な銅粉末（1g）の混合物を、
200℃に加熱する。溶融物を窒素雰囲気下にて２時間攪
拌する。反応中に、水蒸気を反応容器と冷却器との間に
設置したモレキュラーシーブによって分離する。反応の
後に、混合物を100℃まで冷却し、水を加える。混合物
を室温まで冷却し、粗生成物を濾別して、乾燥する。ト
ルエン（200〜250ml）から再結晶すると、純粋な３−
（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（54.2g、79％）
が得られる。融点101〜102℃。
３−（１−イミダゾリル）ニトロベンゼン（51.6g、
0.27モル）を酢酸（500lm）に溶解したのもに、パラジ
ウム触媒（5g、５％Pd/活性炭）を加え、混合物を加圧
下にて（Ｐスタート:4バール）水素の吸収が止むまで水
素化する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固
すると、淡褐色油状生成物として2dが残る。収率:40.4g
（93％）。
0.27モル）を酢酸（500lm）に溶解したのもに、パラジ
ウム触媒（5g、５％Pd/活性炭）を加え、混合物を加圧
下にて（Ｐスタート:4バール）水素の吸収が止むまで水
素化する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固
すると、淡褐色油状生成物として2dが残る。収率:40.4g
（93％）。
Ｎ−アセチル−３−（１−イミダゾリル）アニリン（2
e）:2d（5.88g、37ミリモル）を、無水酢酸（30ml）中
で周囲温度で１時間攪拌する。混合物を氷水に投入し、
水酸化ナトリウム水溶液（12M）を添加することによっ
てアルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、
乾燥すると、2e（6.34、85％）が得られる、融点181〜1
83℃。
e）:2d（5.88g、37ミリモル）を、無水酢酸（30ml）中
で周囲温度で１時間攪拌する。混合物を氷水に投入し、
水酸化ナトリウム水溶液（12M）を添加することによっ
てアルカリ性にする。生成物を濾別し、水で洗浄して、
乾燥すると、2e（6.34、85％）が得られる、融点181〜1
83℃。
３−（２−ピリジル）アニリン（2f）:2−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン（J.Chem.Soc.1958,p.1759に記載の
方法で調製）（12.7g、63.5ミリモル）を無水エタノー
ルに溶解したものに、パラジウム触媒（1.3g、５％Pd/
活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで水素化
する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エ
ーテルの混合物（9:1）を溶離剤として用いてカラムク
ロマトグラフィによって精製すると、2f（9.5g、88％）
が淡褐色油状生成物として得られる。
フェニル）ピリジン（J.Chem.Soc.1958,p.1759に記載の
方法で調製）（12.7g、63.5ミリモル）を無水エタノー
ルに溶解したものに、パラジウム触媒（1.3g、５％Pd/
活性炭）を加え、混合物を水素の吸収が止むまで水素化
する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エ
ーテルの混合物（9:1）を溶離剤として用いてカラムク
ロマトグラフィによって精製すると、2f（9.5g、88％）
が淡褐色油状生成物として得られる。
３−（２−アミノピリミド−５−イル）アニリン（2
l）:2−（アセタミノ）−５−ブロモピリミジン（5.4
g、25ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミス
ルフェート（5.58g、30ミリモル）、炭酸カリウム（10.
4g、75ミリモル）1,3−プロパンジオール（9ml、0.13ミ
リモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（0.5g）を水（25ml）およびジメ
トキシエタン（50ml）の混合物中で混合したものを、窒
素気流下にて80℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を氷
水に投入する。生成物（反応中に脱アセチル化したも
の）を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、2l（4.19g、9
0％）が得られる。融点171〜172℃。
l）:2−（アセタミノ）−５−ブロモピリミジン（5.4
g、25ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸ヘミス
ルフェート（5.58g、30ミリモル）、炭酸カリウム（10.
4g、75ミリモル）1,3−プロパンジオール（9ml、0.13ミ
リモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（0.5g）を水（25ml）およびジメ
トキシエタン（50ml）の混合物中で混合したものを、窒
素気流下にて80℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を氷
水に投入する。生成物（反応中に脱アセチル化したも
の）を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、2l（4.19g、9
0％）が得られる。融点171〜172℃。
実施例３ イソプロピル ４−（３−ブロモフェニル）アミノ−
３−ニトロ安息香酸エステル（24）：イソプロピル ４
−クロロ−３−ニトロ安息香酸エステル（25.88g、0.11
モル）、３−ブロモアニリン（17.36ml、0.16モル）、
および炭酸カリウム（14.63g、0.11モル）をＮ−メチル
−２−ピロリドン（25ml）中で混合したものを、150℃
に３日間加熱する。冷却後、混合物を希塩酸（300ml、1
M）に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥する
（37.4g）。この粗生成物を熱２−プロパノールで洗浄
すると、純粋な24（26.25g、65％）が得られる。融点16
2〜165℃。
３−ニトロ安息香酸エステル（24）：イソプロピル ４
−クロロ−３−ニトロ安息香酸エステル（25.88g、0.11
モル）、３−ブロモアニリン（17.36ml、0.16モル）、
および炭酸カリウム（14.63g、0.11モル）をＮ−メチル
−２−ピロリドン（25ml）中で混合したものを、150℃
に３日間加熱する。冷却後、混合物を希塩酸（300ml、1
M）に投入する。沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾燥する
（37.4g）。この粗生成物を熱２−プロパノールで洗浄
すると、純粋な24（26.25g、65％）が得られる。融点16
2〜165℃。
実施例４ イソプロピル ３−アミノ−４−（３−ブロモフェニ
ル）アミノ安息香酸エステル（25）：実施例３の24（3.
79g、10ミリモル）をエタノール（30ml）およびジクロ
ロメタン（30ml）の混合物に懸濁する。湿ったラネーニ
ッケル（0.5g）を加え、水の吸収が止むまで水素化す
る。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去する
と、25が定量的に得られる。融点82〜85℃。
ル）アミノ安息香酸エステル（25）：実施例３の24（3.
79g、10ミリモル）をエタノール（30ml）およびジクロ
ロメタン（30ml）の混合物に懸濁する。湿ったラネーニ
ッケル（0.5g）を加え、水の吸収が止むまで水素化す
る。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去する
と、25が定量的に得られる。融点82〜85℃。
５−アセチル−２−（（３−ヨードフェニル）アニリ
ン（35）との混合物として５−アセチル−２−（（３−
ブロモフェニル）アミノ）アニリンを、34（実施例16）
から同様にして調製した。生成物は、油状生成物として
単離された。
ン（35）との混合物として５−アセチル−２−（（３−
ブロモフェニル）アミノ）アニリンを、34（実施例16）
から同様にして調製した。生成物は、油状生成物として
単離された。
実施例５ ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（32a）：実施例13の31a（7g、
23.1ミリモル）をギ酸（20ml）に溶解したものを、周囲
温度で一晩攪拌する。混合物を水（750ml）に投入し、
濃度アンモニア水溶液で塩基性にする。沈澱を濾別し
て、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を還流エタノール
に溶解する。沈澱が生じるまで、水を加える。混合物を
冷却する。生成物を濾別し、乾燥すると、4.3g（60％）
が得られる。融点 200〜202℃。
ル）ベンズイミダゾール（32a）：実施例13の31a（7g、
23.1ミリモル）をギ酸（20ml）に溶解したものを、周囲
温度で一晩攪拌する。混合物を水（750ml）に投入し、
濃度アンモニア水溶液で塩基性にする。沈澱を濾別し
て、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を還流エタノール
に溶解する。沈澱が生じるまで、水を加える。混合物を
冷却する。生成物を濾別し、乾燥すると、4.3g（60％）
が得られる。融点 200〜202℃。
１−（３−ブロモフェニル）−５−（イソプロピルカ
ルボキシ）ベンズイミダゾール（26）を、25（実施例
４）から同様にして調製した。収率:85％。融点 102〜
104℃。
ルボキシ）ベンズイミダゾール（26）を、25（実施例
４）から同様にして調製した。収率:85％。融点 102〜
104℃。
５−アセチル−（３−ブロモフェニル）ベンズイミダ
ゾール（36）との混合物として５−アセチル−１−（３
−ヨードフェニル）ベンズイミダゾールを、35（実施例
４）から同様にして調製した。収率：約91％（34から２
段階）。
ゾール（36）との混合物として５−アセチル−１−（３
−ヨードフェニル）ベンズイミダゾールを、35（実施例
４）から同様にして調製した。収率：約91％（34から２
段階）。
５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（32b）を、31b（実施例13）か
ら同様にして調製した。収率:71％。融点 253〜254
℃。
ル）ベンズイミダゾール（32b）を、31b（実施例13）か
ら同様にして調製した。収率:71％。融点 253〜254
℃。
５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（32c）を、31c（実施例13）か
ら同様にして調製した。収率:91％。融点158〜159℃。
ル）ベンズイミダゾール（32c）を、31c（実施例13）か
ら同様にして調製した。収率:91％。融点158〜159℃。
５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５
−イル）フェニル）ベンズイミダゾール（32d）を、31d
（実施例13）から同様にして調製した。収率:84％。融
点275〜278℃。
−イル）フェニル）ベンズイミダゾール（32d）を、31d
（実施例13）から同様にして調製した。収率:84％。融
点275〜278℃。
実施例６ １−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）ベンズイミダゾール（27）：実施例５の26（18g、5
0.18ミリモル）を300mlの乾燥ジエチルエーテルに攪拌
懸濁したものを窒素気流中で室温に保持する。LiAlH
4（1.9g、50ミリモル）を少しずつ加え、混合物を一晩
攪拌する。混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に投
入する。生成するエマルジョン（emulgation）をセライ
トで濾過し、相を分離する。水相を酢酸エチルで１回抽
出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲル上で酢
酸エチル、および酢酸エチルおよびメタクリル酸（9:
1）の混合物を溶離剤として連続して用いてクロマトグ
ラフィ処理を行なう。27の収率:7.69g（51％）。融点10
7〜109℃。
ル）ベンズイミダゾール（27）：実施例５の26（18g、5
0.18ミリモル）を300mlの乾燥ジエチルエーテルに攪拌
懸濁したものを窒素気流中で室温に保持する。LiAlH
4（1.9g、50ミリモル）を少しずつ加え、混合物を一晩
攪拌する。混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に投
入する。生成するエマルジョン（emulgation）をセライ
トで濾過し、相を分離する。水相を酢酸エチルで１回抽
出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲル上で酢
酸エチル、および酢酸エチルおよびメタクリル酸（9:
1）の混合物を溶離剤として連続して用いてクロマトグ
ラフィ処理を行なう。27の収率:7.69g（51％）。融点10
7〜109℃。
実施例７ １−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミルベンズイ
ミダゾール（28）：実施例６の27（3.9g、12.9ミリモ
ル）およびベンゼンセレン酸（benzeneseleninic aci
d）（3.04g、16.1ミリモル）をトルエン中で混合したも
のを、70℃で一晩攪拌する。冷却すると、生成物が沈澱
する。沈澱を濾別し、石油エーテルで洗浄して、乾燥す
る。次いで、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄する
と、純粋な28が得られる。収率:2.99g（77％）。融点17
9〜181℃。
ミダゾール（28）：実施例６の27（3.9g、12.9ミリモ
ル）およびベンゼンセレン酸（benzeneseleninic aci
d）（3.04g、16.1ミリモル）をトルエン中で混合したも
のを、70℃で一晩攪拌する。冷却すると、生成物が沈澱
する。沈澱を濾別し、石油エーテルで洗浄して、乾燥す
る。次いで、炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄する
と、純粋な28が得られる。収率:2.99g（77％）。融点17
9〜181℃。
実施例８ １−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミルベンズイ
ミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29a）：実施例７の2
8（2.95g、9.8ミリモル）を無水エタノール（100ml）に
懸濁したものに、メトキシルアミン塩酸塩（1.23g、14.
7ミリモル）を加え、混合物を70℃に加熱する。重炭酸
ナトリウム（1.23g、14.7ミリモル）を、20分間かけて
少しずつ加える。添加の後、混合物を70℃で更に２時間
攪拌する。冷却後、溶媒を減圧留去する。水を残渣に加
え、生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。収率:
2.77g（86％）。融点119〜120℃。
ミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29a）：実施例７の2
8（2.95g、9.8ミリモル）を無水エタノール（100ml）に
懸濁したものに、メトキシルアミン塩酸塩（1.23g、14.
7ミリモル）を加え、混合物を70℃に加熱する。重炭酸
ナトリウム（1.23g、14.7ミリモル）を、20分間かけて
少しずつ加える。添加の後、混合物を70℃で更に２時間
攪拌する。冷却後、溶媒を減圧留去する。水を残渣に加
え、生成物を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。収率:
2.77g（86％）。融点119〜120℃。
実施例９ １−（３−（２−チエニル）フェニル）−５−ホルミ
ルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29d）：
実施例８の29a（0.7g、2.1ミリモル）、２−（トリブチ
ルスタニル）チオフェン（1.59g、4.3ミリモル）および
トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物
（50mg）をDMF（5ml）中で混合したものを、80℃に一晩
加熱する。冷却した反応混合物を４倍容の水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲル
上で酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製する。収率:0.56g（80％）。融点184〜185℃。
ルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29d）：
実施例８の29a（0.7g、2.1ミリモル）、２−（トリブチ
ルスタニル）チオフェン（1.59g、4.3ミリモル）および
トリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物
（50mg）をDMF（5ml）中で混合したものを、80℃に一晩
加熱する。冷却した反応混合物を４倍容の水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲル
上で酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精
製する。収率:0.56g（80％）。融点184〜185℃。
実施例10 １−（３−（３−フラニル）フェニル）−５−ホルミ
ルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29c）：
実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミル
ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29a）（0.7
g、2.1ミリモル）、３−フラニルボロン酸（0.26g、2.3
4ミリモル）、重炭酸ナトリウム（0.89g、10.6ミリモ
ル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（50mg）を水（5ml）およびジメトキシ
エタン（10ml）の混合物中で混合したものを、80℃で窒
素雰囲気下にて一晩攪拌する。冷却後、水を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通し
て酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）の混合物で溶
出する。純粋な画分を蒸発乾固する。石油エーテルで粉
砕すると、白色の結晶性生成物が得られる。収率:0.42g
（63％）。融点147〜148℃。
ルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29c）：
実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５−ホルミル
ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29a）（0.7
g、2.1ミリモル）、３−フラニルボロン酸（0.26g、2.3
4ミリモル）、重炭酸ナトリウム（0.89g、10.6ミリモ
ル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（50mg）を水（5ml）およびジメトキシ
エタン（10ml）の混合物中で混合したものを、80℃で窒
素雰囲気下にて一晩攪拌する。冷却後、水を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通し
て酢酸エチルおよび石油エーテル（1:1）の混合物で溶
出する。純粋な画分を蒸発乾固する。石油エーテルで粉
砕すると、白色の結晶性生成物が得られる。収率:0.42g
（63％）。融点147〜148℃。
実施例11 １−（３−（１−イミダゾリル）フェニル）−５−ホ
ルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29
b）：実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５−ホ
ルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29
a）（0.7g、2.1ミリモル）、イミダゾール（0.33g、4.8
5ミリモル）、炭酸カリウム（0.29g、2.13ミリモル）、
および触媒量の銅−青銅を5mlのＮ−メチル−２−ピロ
リドン中で混合したものを、窒素気流中で140℃まで24
時間加熱する。冷却後、混合物を水（800ml）に投入す
る。小容量のメタノールを加え、混合物をジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通してジクロロメタ
ンおよびエタノール（10:1）の混合物で溶出させ、純粋
な29bを得る。収率:0.23g（34％）。融点197〜199℃。
ルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29
b）：実施例８の１−（３−ブロモフェニル）−５−ホ
ルミルベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（29
a）（0.7g、2.1ミリモル）、イミダゾール（0.33g、4.8
5ミリモル）、炭酸カリウム（0.29g、2.13ミリモル）、
および触媒量の銅−青銅を5mlのＮ−メチル−２−ピロ
リドン中で混合したものを、窒素気流中で140℃まで24
時間加熱する。冷却後、混合物を水（800ml）に投入す
る。小容量のメタノールを加え、混合物をジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮する。残渣を、シリカゲルを通してジクロロメタ
ンおよびエタノール（10:1）の混合物で溶出させ、純粋
な29bを得る。収率:0.23g（34％）。融点197〜199℃。
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾヰル（37）を、36（実施例５）から
同様にして調製した。収率：約26％。融点205〜206℃。
ル）ベンズイミダゾヰル（37）を、36（実施例５）から
同様にして調製した。収率：約26％。融点205〜206℃。
実施例12 ４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（３−ピリジ
ル）フェニル）アニリン（30a）：実施例１の1g（5g、2
7.3ミリモル）および実施例２の2a（4.62g、27.2ミリモ
ル）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（10ml）中で混
合したものを、40〜50℃で一晩攪拌する。生成する固形
反応混合物を氷水に懸濁させ、炭酸ナトリウム水溶液
（1M）を加えてアルカリ性にする。生成物を濾別し、水
で洗浄し、乾燥して、7.68gの30a（85％）を得る。融点
112〜113℃。
ル）フェニル）アニリン（30a）：実施例１の1g（5g、2
7.3ミリモル）および実施例２の2a（4.62g、27.2ミリモ
ル）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（10ml）中で混
合したものを、40〜50℃で一晩攪拌する。生成する固形
反応混合物を氷水に懸濁させ、炭酸ナトリウム水溶液
（1M）を加えてアルカリ性にする。生成物を濾別し、水
で洗浄し、乾燥して、7.68gの30a（85％）を得る。融点
112〜113℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（５−ピリミ
ジル）フェニル）アニリン（30b）を、1g（実施例１）
および2b（実施例２）から同様にして調製した。収率:6
5％。融点131〜132℃。
ジル）フェニル）アニリン（30b）を、1g（実施例１）
および2b（実施例２）から同様にして調製した。収率:6
5％。融点131〜132℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（２−ピリジ
ル）フェニル）アニリン（30c）を、1g（実施例１）お
よび2f（実施例２）から同様にして調製した。収率:87
％。融点195〜196℃。
ル）フェニル）アニリン（30c）を、1g（実施例１）お
よび2f（実施例２）から同様にして調製した。収率:87
％。融点195〜196℃。
４−アセチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（２−アミノ
ピリミド−５−イル）フェニル）アニリン（30d）を、1
g（実施例１）および2l（実施例２）から同様にして調
製した。収率:80％。融点233〜236℃。
ピリミド−５−イル）フェニル）アニリン（30d）を、1
g（実施例１）および2l（実施例２）から同様にして調
製した。収率:80％。融点233〜236℃。
実施例13 ５−アセチル−２−（３−（３−ピリジル）フェニル
アミノ）アニリン（31a）：実施例12の30a（2g、６ミリ
モル）を、エタノール（50ml）およびジクロロメタン
（10ml）の混合物に懸濁させ、パラジウム（５％／活性
炭）を触媒として用いて周囲圧で水素化する。生成する
溶液をセライトで濾過した後、溶媒を蒸発させると、油
状生成物が残る。ジエチルエーテルおよび石油エーテル
の混合物（1:1）で粉砕すると、純粋な31a（80％）1.46
gが得られる。融点175〜176℃。
アミノ）アニリン（31a）：実施例12の30a（2g、６ミリ
モル）を、エタノール（50ml）およびジクロロメタン
（10ml）の混合物に懸濁させ、パラジウム（５％／活性
炭）を触媒として用いて周囲圧で水素化する。生成する
溶液をセライトで濾過した後、溶媒を蒸発させると、油
状生成物が残る。ジエチルエーテルおよび石油エーテル
の混合物（1:1）で粉砕すると、純粋な31a（80％）1.46
gが得られる。融点175〜176℃。
５−アセチル−２−（３−（５−ピリミジル）フェニ
ルアミノ）アニリン（31b）を、30b（実施例12）から同
様にして調製した。粗製の油状生成物を、精製すること
なく次の段階（実施例５）に用いた。
ルアミノ）アニリン（31b）を、30b（実施例12）から同
様にして調製した。粗製の油状生成物を、精製すること
なく次の段階（実施例５）に用いた。
５−アセチル−２−（３−（２−ピリジル）フェニル
アミノ）アニリン（31c）を、30c（実施例12）から同様
にして調製した。収率:92％。融点145〜146℃。
アミノ）アニリン（31c）を、30c（実施例12）から同様
にして調製した。収率:92％。融点145〜146℃。
５−アセチル−２−（３−（２−アミノピリミド−５
−イル）フェニルアミノ）アニリン（31d）を、30d（実
施例12）から同様にして調製した。収率:71％。融点228
〜230℃。
−イル）フェニルアミノ）アニリン（31d）を、30d（実
施例12）から同様にして調製した。収率:71％。融点228
〜230℃。
実施例14 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾリル Ｏ−メチルオキシム（33
a）：実施例５の32a（5g、15.97ミリモル）を無水エタ
ノール（50ml）に懸濁し、70℃に加熱する。Ｏ−エチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.4g、24.61ミリモル）を
加え、混合物を還流温度に1.5時間加熱する。冷却後、
溶媒を留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液（50ml、
１Μ）と共に攪拌する。粗生成物を濾物する。シリカゲ
ル上で酢酸エチルおよびエタノール（9:1）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィ処理を行な
うと、純粋な33aが得られる。収率:3.7g（65％）。融点
105〜106℃。
ル）ベンズイミダゾリル Ｏ−メチルオキシム（33
a）：実施例５の32a（5g、15.97ミリモル）を無水エタ
ノール（50ml）に懸濁し、70℃に加熱する。Ｏ−エチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.4g、24.61ミリモル）を
加え、混合物を還流温度に1.5時間加熱する。冷却後、
溶媒を留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液（50ml、
１Μ）と共に攪拌する。粗生成物を濾物する。シリカゲ
ル上で酢酸エチルおよびエタノール（9:1）の混合物を
溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィ処理を行な
うと、純粋な33aが得られる。収率:3.7g（65％）。融点
105〜106℃。
下記の化合物を、32a（実施例５）および適当なＯ−
アルキル−、Ｏ−アルケニル−、およびＯ−アルキニル
ヒドロキシルアミン塩酸塩から同様にして調製した。
アルキル−、Ｏ−アルケニル−、およびＯ−アルキニル
ヒドロキシルアミン塩酸塩から同様にして調製した。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−プロパルギルオキシム
（33b）。収率:49％。融点138〜140℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−プロパルギルオキシム
（33b）。収率:49％。融点138〜140℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−アリルオキシム（33
c）。収率:73％。融点87〜89℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−アリルオキシム（33
c）。収率:73％。融点87〜89℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−イソブチルオキシム（33
f）。収率:38％。融点90〜92℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−イソブチルオキシム（33
f）。収率:38％。融点90〜92℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（33
g）。収率:59％。融点145〜146℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（33
g）。収率:59％。融点145〜146℃。
５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールオキシム（33i）。収率:82％。
融点218〜220℃。
ル）ベンズイミダゾールオキシム（33i）。収率:82％。
融点218〜220℃。
下記の化合物を、適当なＯ−アルキルヒドロキシアミ
ン塩酸塩と、それぞれ32b、32c、32d（実施例５）とか
ら同様にして調製した。
ン塩酸塩と、それぞれ32b、32c、32d（実施例５）とか
ら同様にして調製した。
５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（33
d）。収率:54％。融点187〜188℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（33
d）。収率:54％。融点187〜188℃。
５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（33
e）。収率:53％。融点107〜108℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（33
e）。収率:53％。融点107〜108℃。
５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５
−イル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオ
キシム（33h）。収率:62％。融点236〜238℃。
−イル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオ
キシム（33h）。収率:62％。融点236〜238℃。
下記の化合物を、37（実施例11）と、それぞれＯ−メ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＯ−エチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩とから同様にして調製した。
チルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＯ−エチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩とから同様にして調製した。
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（38
a）。収率:67％。融点230〜231℃。
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（38
a）。収率:67％。融点230〜231℃。
５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（38
b）。収率:67％。融点135〜138℃。
ニル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（38
b）。収率:67％。融点135〜138℃。
実施例15 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−イソプロピルオキシム
（33j）:33i（実施例14）（0.4g、1.22ミリモル）を乾
燥DMF（5ml）に懸濁したものに、水素化ナトリウム（50
mg、鉱油の60％分散液）を加える。混合物を30〜40℃で
30分間攪拌する。２−ブロモプロパン（0.4ml、1.49ミ
リモル）を加え、混合物を40℃で一晩攪拌する。冷却
後、混合物を４倍容の水で希釈し、ジクロロメタンで抽
出する。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルを通して酢酸
エチルで溶出し、33j 0.15gを（33％）を得る。融点77
〜80℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−イソプロピルオキシム
（33j）:33i（実施例14）（0.4g、1.22ミリモル）を乾
燥DMF（5ml）に懸濁したものに、水素化ナトリウム（50
mg、鉱油の60％分散液）を加える。混合物を30〜40℃で
30分間攪拌する。２−ブロモプロパン（0.4ml、1.49ミ
リモル）を加え、混合物を40℃で一晩攪拌する。冷却
後、混合物を４倍容の水で希釈し、ジクロロメタンで抽
出する。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルを通して酢酸
エチルで溶出し、33j 0.15gを（33％）を得る。融点77
〜80℃。
実施例16 ４−アセチル−Ｎ−（３ヨードフェニル）−２−ニト
ロアニリンとの混合物としての４−アセチル−Ｎ−（３
−ブロモフェニル）−２−ニトロアニリン（34）： 実施例１の４−アセチル−２−ニトロアニリン（1h）
（15.6g、86.7ミリモル）、３−ブロモ−１−ヨードベ
ンゼン（13.3ml、104ミリモル）、炭酸カリウム（12g、
87ミリモル）、および触媒量のヨウ化第一銅および銅−
青銅の混合物を、窒素気流中で攪拌しながら180℃まで2
4時間加熱する。混合物を70℃まで冷却し、タール状の
反応ケーキを熱酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽
出物をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテル
（3:7）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマト
グラフィによって精製し、9gの生成物の混合物を得る。
ロアニリンとの混合物としての４−アセチル−Ｎ−（３
−ブロモフェニル）−２−ニトロアニリン（34）： 実施例１の４−アセチル−２−ニトロアニリン（1h）
（15.6g、86.7ミリモル）、３−ブロモ−１−ヨードベ
ンゼン（13.3ml、104ミリモル）、炭酸カリウム（12g、
87ミリモル）、および触媒量のヨウ化第一銅および銅−
青銅の混合物を、窒素気流中で攪拌しながら180℃まで2
4時間加熱する。混合物を70℃まで冷却し、タール状の
反応ケーキを熱酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽
出物をシリカゲル上で酢酸エチルおよび石油エーテル
（3:7）の混合物を溶離剤として用いてカラムクロマト
グラフィによって精製し、9gの生成物の混合物を得る。
実施例17 ２−（トリブチルスタニル）チアゾール（50）：チア
ゾール（0.7ml、10ミリモル）を乾燥THF（20ml）に溶解
したものに、1.6M−BuLi/ヘキサン（6.9ml、11ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下−78℃で滴加した。反応混合物
を−78℃で0.5時間攪拌し、Bu3SnCl（3.1ml、11ミリモ
ル）を滴加した。−78℃で１時間および室温で１時間攪
拌した後、混合物を濃縮し、水（50ml）で粉砕し、ジエ
チルエーテル（100ml×３）で抽出した。抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮し、（50）を無色油状生
成物（3.7g、定量的）として得た。
ゾール（0.7ml、10ミリモル）を乾燥THF（20ml）に溶解
したものに、1.6M−BuLi/ヘキサン（6.9ml、11ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下−78℃で滴加した。反応混合物
を−78℃で0.5時間攪拌し、Bu3SnCl（3.1ml、11ミリモ
ル）を滴加した。−78℃で１時間および室温で１時間攪
拌した後、混合物を濃縮し、水（50ml）で粉砕し、ジエ
チルエーテル（100ml×３）で抽出した。抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮し、（50）を無色油状生
成物（3.7g、定量的）として得た。
実施例18 ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（51）：実施例17の（50）（3.
6g、9.7ミリモル）を乾燥THF（20ml）に溶解したもの
に、５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズ
イミダゾール（52）（1.5g、4.8ミリモル）および（PPh
3）2PdCl2（340mg、0.48ミリモル）をアルゴン雰囲気下
にて加えた。反応混合物を、50ml封管中で80℃で24時間
攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、水（100ml）で粉
砕し、CH2Cl2（200ml×３）で抽出した。抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。残渣をエーテルで
洗浄し、結晶性の（51）（1.5g、89％）を得た。
ル）ベンズイミダゾール（51）：実施例17の（50）（3.
6g、9.7ミリモル）を乾燥THF（20ml）に溶解したもの
に、５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズ
イミダゾール（52）（1.5g、4.8ミリモル）および（PPh
3）2PdCl2（340mg、0.48ミリモル）をアルゴン雰囲気下
にて加えた。反応混合物を、50ml封管中で80℃で24時間
攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、水（100ml）で粉
砕し、CH2Cl2（200ml×３）で抽出した。抽出物を塩水
で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。残渣をエーテルで
洗浄し、結晶性の（51）（1.5g、89％）を得た。
５−アセチル−１−（３−ブロモフェニル）ベンズイ
ミダゾール（52）を、下記のようにして調製した。
ミダゾール（52）を、下記のようにして調製した。
４−アセチル−２−ニトロアニリン:N−（４−アセチ
ル−２−ニトロフェニル）アセタミド（26.5g、11.94ミ
リモル）を、水および濃硫酸の混合物150ml（1:2）に加
えた。15分後、混合物を水に投入した。生成物を濾別
し、水で洗浄して、乾燥した。
ル−２−ニトロフェニル）アセタミド（26.5g、11.94ミ
リモル）を、水および濃硫酸の混合物150ml（1:2）に加
えた。15分後、混合物を水に投入した。生成物を濾別
し、水で洗浄して、乾燥した。
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−アセチル−２−ニ
トロアニリン:4−アセチル−２−ニトロアニリン（3.41
g、18.94ミリモル）、1,3−ジブロモベンゼン（4.6ml、
38.06ミリモル）、炭酸カリウム（2.62g、19ミリモ
ル）、および触媒量の銅−青銅の混合物を、窒素気流中
で攪拌しながら180℃まで２日間加熱する。抽出物を減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで抽出する。この抽出物
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを通して石油エーテル
および酢酸エチル（4:1）の混合物で溶出し、純粋な生
成物を得る。収率0.67g（10.6％）。融点142〜144℃。
トロアニリン:4−アセチル−２−ニトロアニリン（3.41
g、18.94ミリモル）、1,3−ジブロモベンゼン（4.6ml、
38.06ミリモル）、炭酸カリウム（2.62g、19ミリモ
ル）、および触媒量の銅−青銅の混合物を、窒素気流中
で攪拌しながら180℃まで２日間加熱する。抽出物を減
圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで抽出する。この抽出物
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを通して石油エーテル
および酢酸エチル（4:1）の混合物で溶出し、純粋な生
成物を得る。収率0.67g（10.6％）。融点142〜144℃。
５−アセチル−１−（ブロモフェニル）ベンズイミダ
ゾール（52）:N−（３−ブロモフェニル）−４−アセチ
ル−２−ニトロアニリン（9.0g、26.63ミリモル）を99
％エタノール（100ml）に懸濁した。ラネーニッケルを
加え、混合物を周囲圧で20時間水素化した。クロロホル
ムを加えた。混合物をセライトで濾過して、真空留去
し、8.03gの油状生成物を得た。この油状生成物に、80m
lのギ酸を加え、混合物を80℃まで1.5時間加熱した。過
剰のギ酸を真空留去した。残渣を水中で攪拌し、水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。生成物を濾別し
て、水で洗浄し、乾燥した。
ゾール（52）:N−（３−ブロモフェニル）−４−アセチ
ル−２−ニトロアニリン（9.0g、26.63ミリモル）を99
％エタノール（100ml）に懸濁した。ラネーニッケルを
加え、混合物を周囲圧で20時間水素化した。クロロホル
ムを加えた。混合物をセライトで濾過して、真空留去
し、8.03gの油状生成物を得た。この油状生成物に、80m
lのギ酸を加え、混合物を80℃まで1.5時間加熱した。過
剰のギ酸を真空留去した。残渣を水中で攪拌し、水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。生成物を濾別し
て、水で洗浄し、乾燥した。
実施例19 ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールＯ−メチルオキシム（53）：実
施例18の（51）（300mg、0.94ミリモル）をエタノール
（5ml）、メトキシルアミン塩酸塩（300mg、3.5ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.17ml、1.2ミリモル）
の混合物に加え、混合物を60℃で0.5時間攪拌した。冷
却後、混合物を５％NaHCO3（100ml）に投入し、沈澱を
濾別して、水で洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物を、シ
リカゲル上でCH2Cl2およびメタノール（100:1）の混合
物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによっ
て精製し、（53）（270mg、86％）を得た。融点157〜15
9℃。
ル）ベンズイミダゾールＯ−メチルオキシム（53）：実
施例18の（51）（300mg、0.94ミリモル）をエタノール
（5ml）、メトキシルアミン塩酸塩（300mg、3.5ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.17ml、1.2ミリモル）
の混合物に加え、混合物を60℃で0.5時間攪拌した。冷
却後、混合物を５％NaHCO3（100ml）に投入し、沈澱を
濾別して、水で洗浄し、減圧乾燥した。粗生成物を、シ
リカゲル上でCH2Cl2およびメタノール（100:1）の混合
物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによっ
て精製し、（53）（270mg、86％）を得た。融点157〜15
9℃。
実施例20 ５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（54）を、（52）に代えた５−
シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾー
ル（2.0g、5.9ミリモル）、（PPh3）2PdCl2（100mg、0.
14ミリモル）および（50）（3.6g、9.7ミリモル）を用
いて、実施例18に記載の方法で合成した。反応により、
５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）
ベンズイミダゾール（1.5g、86％）を得た。
ル）ベンズイミダゾール（54）を、（52）に代えた５−
シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミダゾー
ル（2.0g、5.9ミリモル）、（PPh3）2PdCl2（100mg、0.
14ミリモル）および（50）（3.6g、9.7ミリモル）を用
いて、実施例18に記載の方法で合成した。反応により、
５−シアノ−１−（３−（２−チアゾリル）フェニル）
ベンズイミダゾール（1.5g、86％）を得た。
５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミ
ダゾールを、下記の方法で調製した。
ダゾールを、下記の方法で調製した。
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−シアノ−２−ニト
ロアニリン:4−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（1.
82g、10ミリモル）を乾燥DMF（25ml）に溶解したもの
に、トリエチルアミン（1.54ml、11ミリモル）および３
−ヨードアニリン（1.2ml、10ミリモル）を加え、混合
物を80〜100℃に一晩加熱する。冷却後、混合物を４倍
容の氷水に投入する。沈澱を濾別して、水で洗浄し、乾
燥する。この粗生成物を熱エタノールで洗浄して、標記
化合物2.1g（58％）を得る。融点211〜212℃。
ロアニリン:4−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（1.
82g、10ミリモル）を乾燥DMF（25ml）に溶解したもの
に、トリエチルアミン（1.54ml、11ミリモル）および３
−ヨードアニリン（1.2ml、10ミリモル）を加え、混合
物を80〜100℃に一晩加熱する。冷却後、混合物を４倍
容の氷水に投入する。沈澱を濾別して、水で洗浄し、乾
燥する。この粗生成物を熱エタノールで洗浄して、標記
化合物2.1g（58％）を得る。融点211〜212℃。
２−アミノ−（Ｎ−（３−ヨードフェニル）−４−シ
アノアニリン:N−（３−ヨードフェニル）−４−シアノ
−２−ニトロアニリン（2.1g、5.75ミリモル）をメタノ
ール（50ml）に懸濁したものに、塩化アンモニウム（0.
92g、17.25ミリモル）および硫化ナトリウム九水和物
（4.14g、17.25ミリモル）を加え、混合物を還流温度で
1.5時間加熱する。冷却後、混合物を氷水（200ml）に投
入し、生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、標記化
合物1.8g（93％）を得る。融点170〜172℃。
アノアニリン:N−（３−ヨードフェニル）−４−シアノ
−２−ニトロアニリン（2.1g、5.75ミリモル）をメタノ
ール（50ml）に懸濁したものに、塩化アンモニウム（0.
92g、17.25ミリモル）および硫化ナトリウム九水和物
（4.14g、17.25ミリモル）を加え、混合物を還流温度で
1.5時間加熱する。冷却後、混合物を氷水（200ml）に投
入し、生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、標記化
合物1.8g（93％）を得る。融点170〜172℃。
５−シアノ−１−（３−ヨードフェニル）ベンズイミ
ダゾール:2−アミノ（Ｎ−（３−ヨードフェニル））−
４−シアノアニリン（1.8g、5.36ミリモル）をギ酸（20
ml）に懸濁したものを、80〜100℃に1.5時間加熱する。
熱反応混合物を綿パッドを通して氷水（100ml）に濾過
する。沈澱を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。この粗
生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルを加え
て沈澱を生じさせる。生成物を濾別して、乾燥する。収
率：標記化合物1.38g（75％）。融点177〜179℃。
ダゾール:2−アミノ（Ｎ−（３−ヨードフェニル））−
４−シアノアニリン（1.8g、5.36ミリモル）をギ酸（20
ml）に懸濁したものを、80〜100℃に1.5時間加熱する。
熱反応混合物を綿パッドを通して氷水（100ml）に濾過
する。沈澱を濾別して、水で洗浄し、乾燥する。この粗
生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルを加え
て沈澱を生じさせる。生成物を濾別して、乾燥する。収
率：標記化合物1.38g（75％）。融点177〜179℃。
実施例21 ５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（55）：ラネ−Ni（2.0g）を、
（54）（1.5g、4.9ミリモル）をHCO2H（18ml）および水
（6ml）に溶解したものに加える。混合物を、アルゴン
雰囲気下にて110℃で１時間攪拌する。冷却後、混合物
を濾過する。濃液を濃縮し、５％NaHCO3水溶液と酢酸エ
チルとに分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥して、
減圧濃縮して、（55）（1.3g、87％）を得る。
ル）ベンズイミダゾール（55）：ラネ−Ni（2.0g）を、
（54）（1.5g、4.9ミリモル）をHCO2H（18ml）および水
（6ml）に溶解したものに加える。混合物を、アルゴン
雰囲気下にて110℃で１時間攪拌する。冷却後、混合物
を濾過する。濃液を濃縮し、５％NaHCO3水溶液と酢酸エ
チルとに分配する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥して、
減圧濃縮して、（55）（1.3g、87％）を得る。
実施例22 ５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾールオキシム（56a）：（55）（700
mg、2.29ミリモル）を、エタノール（25ml）およびNH2O
H・HCl（600mg、6.9ミリモル）の混合物に加えた。混合
物を、90℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を水（10
0ml）に投入し、沈澱を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥
し、５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾールオキシム（690mg、94％）を
得た。
ル）ベンズイミダゾールオキシム（56a）：（55）（700
mg、2.29ミリモル）を、エタノール（25ml）およびNH2O
H・HCl（600mg、6.9ミリモル）の混合物に加えた。混合
物を、90℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を水（10
0ml）に投入し、沈澱を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥
し、５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェ
ニル）ベンズイミダゾールオキシム（690mg、94％）を
得た。
５−ホルミル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（56）
を、NH2OH・HClに代えてNH2OMe・HClを用いることを除
き、同様にして調製した。融点154〜160℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（56）
を、NH2OH・HClに代えてNH2OMe・HClを用いることを除
き、同様にして調製した。融点154〜160℃。
実施例23 ４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（57）:4−フ
ェニルピリミジン（10g、64ミリモル）および濃度H332S
O4（33ml）の混合物を、濃H2SO4（22ml）および濃HNO3
（16ml）の混合物に０℃で加えた。生成する混合物を０
℃で２時間攪拌し、砕氷に投入して、CH2Cl2で抽出し
た。抽出物を５％NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールで粉砕
し、沈澱を濾別して、減圧乾燥したところ、（57）（6.
4g、50％）を得た。
ェニルピリミジン（10g、64ミリモル）および濃度H332S
O4（33ml）の混合物を、濃H2SO4（22ml）および濃HNO3
（16ml）の混合物に０℃で加えた。生成する混合物を０
℃で２時間攪拌し、砕氷に投入して、CH2Cl2で抽出し
た。抽出物を５％NaHCO3水溶液で洗浄して、MgSO4上で
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールで粉砕
し、沈澱を濾別して、減圧乾燥したところ、（57）（6.
4g、50％）を得た。
実施例24 ４−（３−アミノフェニル）ピリミジン（58）：（5
7）（6.3g、31ミリモル）をMeOH（60ml）およびTHF（30
ml）の混合物に懸濁したものに、５％パラジウム／活性
炭（300mg）を加え、混合物を周囲温度で１時間水素化
した。混合物を濾過して、減圧濃縮した。残渣を、シリ
カゲル上でヘキサンおよび酢酸エチル（3:1）の混合物
を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって
精製し、（58）（5.1g、96％）を得た。
7）（6.3g、31ミリモル）をMeOH（60ml）およびTHF（30
ml）の混合物に懸濁したものに、５％パラジウム／活性
炭（300mg）を加え、混合物を周囲温度で１時間水素化
した。混合物を濾過して、減圧濃縮した。残渣を、シリ
カゲル上でヘキサンおよび酢酸エチル（3:1）の混合物
を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって
精製し、（58）（5.1g、96％）を得た。
実施例25 Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シア
ノ−２−ニトロアニリン（59）:4−クロロ−３−ニトロ
ベンゾニトリル（5.5g、30ミリモル）および（58）（5.
1g、30ミリモル）をTHF（120ml）中で混合したものに、
水素化ナトリウム（2.3g、鉱油の50％懸濁液）を加え
た。室温で２日間攪拌した後、混合物を水に投入して、
CH2Cl2で抽出した。抽出物を減圧濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテルで粉砕し、結晶性の（59）（9.2g、96％）を
得た。
ノ−２−ニトロアニリン（59）:4−クロロ−３−ニトロ
ベンゾニトリル（5.5g、30ミリモル）および（58）（5.
1g、30ミリモル）をTHF（120ml）中で混合したものに、
水素化ナトリウム（2.3g、鉱油の50％懸濁液）を加え
た。室温で２日間攪拌した後、混合物を水に投入して、
CH2Cl2で抽出した。抽出物を減圧濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテルで粉砕し、結晶性の（59）（9.2g、96％）を
得た。
実施例26 Ｎ−（３−（４−ピリミジル）フェニル）−４−シア
ノ−２−アミノアニリン（60）を、（57）に代えて（5
9）（9.2g、29ミリモル）および600mgの触媒を用いるこ
とを除き、実施例24に記載の方法で合成した。反応によ
って、（60）（8.3g、定量的）を得た。
ノ−２−アミノアニリン（60）を、（57）に代えて（5
9）（9.2g、29ミリモル）および600mgの触媒を用いるこ
とを除き、実施例24に記載の方法で合成した。反応によ
って、（60）（8.3g、定量的）を得た。
実施例27 ５−シアノ−１−（３−（４−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（61）：（60）（3.0g、10ミリ
モル）およびHCO2H（20ml）の混合物を110℃で１時間攪
拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を５％NaHCO3水溶
液とCH2Cl2とに分配した。有機相をMgSO4上で乾燥し、
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで粉砕して、結晶性
の（61）（2.6g、85％）を得た。
ル）ベンズイミダゾール（61）：（60）（3.0g、10ミリ
モル）およびHCO2H（20ml）の混合物を110℃で１時間攪
拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を５％NaHCO3水溶
液とCH2Cl2とに分配した。有機相をMgSO4上で乾燥し、
溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで粉砕して、結晶性
の（61）（2.6g、85％）を得た。
実施例28 ５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（62）は、（54）に代えて（6
1）（2.5g、8.4ミリモル）および1.5gのラネーNiを用い
て実施例21に記載した方法で合成した。反応により、
（62）（1.9g、73％）を得た。
ル）ベンズイミダゾール（62）は、（54）に代えて（6
1）（2.5g、8.4ミリモル）および1.5gのラネーNiを用い
て実施例21に記載した方法で合成した。反応により、
（62）（1.9g、73％）を得た。
実施例29 ５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（63）は、（55）に代えて（6
2）（150mg、0.50ミリモル）およびNH2OH・HCl（100m
g、1.5ミリモル）を用いて、実施例22に記載の方法で合
成した。反応により、（63）（120mg、76％）を得た。
融点220〜221℃。
ル）ベンズイミダゾール（63）は、（55）に代えて（6
2）（150mg、0.50ミリモル）およびNH2OH・HCl（100m
g、1.5ミリモル）を用いて、実施例22に記載の方法で合
成した。反応により、（63）（120mg、76％）を得た。
融点220〜221℃。
５−ホルミル−１−（３−（４−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（64）
を、（55）に代えて（62）（200mg、0.66ミリモル）お
よびNH2OMe・HCl（250mg、2.0ミリモル）を用いて、実
施例22に記載の方法で合成した。反応により、（64）
（61mg、28％）を得た。融点180〜182℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（64）
を、（55）に代えて（62）（200mg、0.66ミリモル）お
よびNH2OMe・HCl（250mg、2.0ミリモル）を用いて、実
施例22に記載の方法で合成した。反応により、（64）
（61mg、28％）を得た。融点180〜182℃。
実施例30 Ｎ−（３−（２−ピリミジル）フェニル）−４−シア
ノ−２−ニトロアニリン（65）を、実施例25に記載の方
法で、（58）に代えて２−（３−アミノフェニル）ピリ
ミジン（4.50g、26.3ミリモル）を用いて合成した。反
応により、（65）（5.08g、61％）が得られた。
ノ−２−ニトロアニリン（65）を、実施例25に記載の方
法で、（58）に代えて２−（３−アミノフェニル）ピリ
ミジン（4.50g、26.3ミリモル）を用いて合成した。反
応により、（65）（5.08g、61％）が得られた。
実施例31 Ｎ−（３−（２−ピリミジル）フェニル）−４−シア
ノ−２−ニトロアニリン（66）を、（57）に代えて（6
5）（1.2g、3.8ミリモル）を用いることを除き実施例24
に記載の方法で合成した。反応により、（66）（1.0g、
93％）が得られた。
ノ−２−ニトロアニリン（66）を、（57）に代えて（6
5）（1.2g、3.8ミリモル）を用いることを除き実施例24
に記載の方法で合成した。反応により、（66）（1.0g、
93％）が得られた。
実施例32 ５−シアノ−１−（３−（２−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（67）を、（60）に代えて（6
6）（1.0g、3.5ミリモル）を用いて実施例27に記載の方
法で合成した。反応により、（67）（840mg、80％）が
得られた。
ル）ベンズイミダゾール（67）を、（60）に代えて（6
6）（1.0g、3.5ミリモル）を用いて実施例27に記載の方
法で合成した。反応により、（67）（840mg、80％）が
得られた。
実施例33 ５−ホルミル−１−（３−（２−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール（68）:DIBAL−Ｈをトルエン
（2.5ml、1.0Μ）に溶解したものを、（67）（367mg、
1.2ミリモル）およびCH2Cl2（60ml）の混合物に−78℃
で加えた。反応混合物を、−78℃で１時間および室温で
１時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に加え、
攪拌を0.5時間継続した。混合物を水に投入し、CH2Cl2
で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減
圧留去し、（68）（142mg、38％）を得た。
ル）ベンズイミダゾール（68）:DIBAL−Ｈをトルエン
（2.5ml、1.0Μ）に溶解したものを、（67）（367mg、
1.2ミリモル）およびCH2Cl2（60ml）の混合物に−78℃
で加えた。反応混合物を、−78℃で１時間および室温で
１時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に加え、
攪拌を0.5時間継続した。混合物を水に投入し、CH2Cl2
で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減
圧留去し、（68）（142mg、38％）を得た。
実施例34 ５−ホルミル−１−（３−（２−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（69）
を、（55）に代えて（68）（210mg、0.70ミリモル）をN
H2OH・HClに代えてNH2OMe・HCl（300mg、3.6ミリモル）
を用いることを除き、実施例22に記載の方法で合成し
た。反応により、（69）（192mg、83％）が得られる。
融点158〜159℃。
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（69）
を、（55）に代えて（68）（210mg、0.70ミリモル）をN
H2OH・HClに代えてNH2OMe・HCl（300mg、3.6ミリモル）
を用いることを除き、実施例22に記載の方法で合成し
た。反応により、（69）（192mg、83％）が得られる。
融点158〜159℃。
上記の実施例で調製した化合物を、下記の第１表に示
す。
す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 405/10 405/10 409/10 409/10 417/10 417/10 (72)発明者 後田 修 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (72)発明者 佐々木 鋭郎 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明治製菓株式会社 薬品総合研究所内 (56)参考文献 特開 平７−2838（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/10 A61K 31/4184 A61K 31/427 A61K 31/4439 A61K 31/506 A61P 25/00 A61P 43/00 C07D 403/10 C07D 405/10 C07D 409/10 C07D 417/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記の式を有する化合物、またはその薬学
上許容可能な塩、またはそのオキシド： （上記式中、 R3は であり、 Ａ、ＢおよびＤは、それぞれCHであるか、またはＡ、Ｂ
およびＤの１または２個はＮであり、他のものはCHであ
り、 R11はフェニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラ
ニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、またはピ
リミジルであって、これらは総ては１〜８個の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７個の炭素原
子を有する環状アルキル、１〜８個の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖アルコキシ、３〜７個の炭素原子を有
する環状アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、ニト
ロ、シアノ、およびアシル−NH2（ここでアシルは、−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを意味
し、アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または
分岐鎖アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有する環状
アルキルを意味する）から選択される置換基で一以上置
換されていてもよく、 R6およびR7の一方は水素であり、他方は−CR′＝NOR′
（ここで、Ｒ″は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分岐鎖アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有する
環状アルキルであり、Ｒ″は水素、１〜８個の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７個の炭素原
子を有する環状アルキル、またはフェニルである）であ
る）。 - 【請求項２】５−アセチル−１−（３−（ピリジル）フ
ェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（化
合物33a） ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（化合物
38a）、 ５−アセチル−１−（３−（１−イミダゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（化合物
38b）、もしくは ５−アセチル−１−（３−（２−チアゾリル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（化合物
53）、または 薬学上許容可能なその塩またはそのオキシドである、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】５−アセチル−１−（３−（３−ピリジ
ル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−イソブチルオ
キシム（化合物33f）、 ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）
ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキシム（化合物33
g）、 ５−アセチル−１−（３−（５−ピリミジル）フェニ
ル）ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（化合物
33d）、 ５−アセチル−１−（３−（２−ピリジル）フェニル）
ベンズイミダゾール Ｏ−エチルオキシム（化合物33
e）、 ５−アセチル−１−（３−（２−アミノピリミド−５−
イル）フェニル）ベンズイミダゾール Ｏ−メチルオキ
シム（化合物33h）、もしくは ５−アセチル−１−（３−（３−ピリジル）フェニル）
ベンズイミダゾール Ｏ−イソプロピルオキシム（化合
物33j）、または その薬学に許容可能な塩またはそのオキシドである、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
物、または薬学上許容可能なその塩またはそのオキシド
の有効量を、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャ
リヤーまたは希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項５】中枢神経系のGABAAレセプター複合体の調
節に応答性を有する傷害または疾患の治療のための、請
求項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】GABAAレセプター複合体の正の調節に応答
性を有する障害または疾患の治療のための、請求項５に
記載の医薬組成物。 - 【請求項７】不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、または
任意の他の痙攣性障害の治療のための、請求項５に記載
の医薬組成物。 - 【請求項８】ヒトを含む生きている動物個体の障害また
は疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいず
れか一項に記載の化合物の使用であって、障害または疾
患が、中枢神経系のGABAAレセプター複合体の調節に応
答性を有するものである、使用。 - 【請求項９】ヒトを含む生きている動物個体の障害また
は疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいず
れか一項に記載の化合物の使用であって、障害または疾
患が、中枢神経系のGABAAレセプター複合体の正の調節
に応答性を有するものである、使用。 - 【請求項１０】不安、睡眠障害、記憶障害、癲癇、およ
び任意の他の痙攣性障害から選択される傷害または疾患
の治療用医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか一
項に記載の化合物の使用。
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