JP3171279B2 - 炭素原子数14〜18を有するアルキルホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法 - Google Patents
炭素原子数14〜18を有するアルキルホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法Info
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Description
ホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法
に関する。
欧州特許第225608号明細書)は、アルキルホスホ
コリンの製造及び腫瘍治療のための使用を記載してい
る。アイブルの製法は、出発物質としてn−アルコール
及びオキシ塩化リンを使用する。これらをテトラヒドロ
フラン中で反応させてリン酸エステルジクロリドにす
る。第2工程では2−アミノエタノールをジオキサン中
でリン酸エステルジクロリドと反応させて、2−ヘキサ
デシル−1,3,2−オキサホスホラン−2−オキシド
にする。2N塩酸を用いる加水分解により開鎖アミンが
生じ、これは2−プロパノール中でジメチルスルフェー
トで徹底的にメチル化され、アルキルホスホコリンにな
る。
単離し、精製することが必要である。更にアルキル化試
薬を使用する。この反応工程中の助塩基としての炭酸カ
リウムの使用は、薬学上の目的にとり望ましくない高い
カリウム含有率を生成物中にもたらす。
リンについては、カネタニ等により、ニッポン・カヤク
・カイシ(Kanetani et al.,Nipp
onKayaku Kaishi)、9、1452(1
984)に記載されている。これらは次の方法により製
造される:エチレングリコール及び三塩化リンを反応さ
せて2−クロル−1,3,2−ジオキサホスホランに
し、蒸留により精製された生成物を酸素で酸化して2−
クロル−1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシ
ドにし、引き続き再び蒸留する。2−クロル−1,3,
2−ジオキサホスホラン−2−オキシドを引き続いて1
−ヘキサデカノールと反応させて2−ヘキサデシル−
1,3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシドにす
る。2−ヘキサデシル−1,3,2−ジオキサホスホラ
ン−2−オキシドをオートクレーブ中でトリメチルアミ
ンと反応させて、ヘキサデシルホスホコリンにし、粗生
成物をアルカリ性及び酸性イオン交換体で精製し、アセ
トン/クロロホルムから再結晶させる。類似の方法がオ
クチル−、デシル−、ドデシル−、テトラデシル−、オ
クタデシル−誘導体の製造にも役立つ。
施せねばならず、トリメチルアミンの使用は、物質の工
業的生産の際に、産業衛生上の問題を生じるという欠点
を有する。更に、加水分解されやすい中間体2−クロル
−1,3,2−ジオキサホスホラン、2−クロル−1,
3,2−ジオキサホスホラン−2−オキシド及び2−ヘ
キサデシル−2−オキサ−1,3,2−ジオキサホスホ
ランを単離し、精製せねばならないのは欠点である。更
に環境負荷の溶剤、例えばベンゼンを使用し、その際溶
剤は工程毎にいれ替える。
精製のためクロマトグラフィーによる方法を使用する。
ーによる後処理法には、次の欠点がある: −工業基準へのその転用は、困難である。それというの
も固定相の寸法がすきなだけ増大可能ではないからであ
る。
る。
スホコリンのための新規の有利な製法及び後処理法に関
する。
予め公知の方法より少なく使用されるにもかかわらず、
本発明の方法により、より高い全収率が得られることが
判明した。更に本発明によれば、溶剤の使用は、より少
ない。本発明による方法は、助塩基としての炭酸カリウ
ムの使用により生成物の高いカリウム含有率をもたらす
アルキル化試薬、例えばジメチルスルフェートの使用も
回避する。薬学上の作用物質として使用される物質の場
合には、カリウム含有率はできるだけ僅かでなくてはな
らない。
かるクロマトグラフィー工程を回避する。
公知法で得られたものより高い。
環状飽和エーテル、非環式エーテル、C−原子5〜10
個を有する飽和炭化水素、ハロゲン(特に塩素)により
置換されていてもよい液体芳香族炭化水素又は前記溶剤
の混合物中で、又は溶剤無しで、場合によりこのために
慣用である塩基性物質の存在下に、オキシ塩化リンと炭
素原子14〜18個の鎖長を有するn−アルカノールと
を反応させることからなる。
原子1〜6個からなる炭化水素がこれに該当し、その
際、水素原子1個以上又は全部が塩素原子により置換さ
れている。例えば塩化メチレン、クロロホルム、塩化エ
チレン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼンを使用する
ことができる。ハロゲン置換芳香族炭化水素を使用する
場合には、これらは、ハロゲン原子1個又は2個で置換
されているのが有利である。
原子及び酸素原子1又は2個からなる環員数5〜6個の
エーテルを使用することができる。これの例は、テトラ
ヒドロフラン及びジオキサンである。
なり、液体である。例えばジエチルエーテル、ジイソブ
チルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルがこれに該当する。
個からなりかつ液体である、分枝していない又は分枝状
の炭化水素がこれに該当する。例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサンがこれに該当する。
及びアルキル置換ベンゼンがこれに該当し、その際、ア
ルキル置換基は、炭素原子1〜5個からなる。
応並びに引き続いてのコリン塩との反応用の塩基性物質
としては、アミン、例えば式:NR1R2R3[式中、
R1、R2及びR3は、同じか又は異なるものであり、水
素又はC1〜C6−アルキルを表す]の脂肪族アミン、芳
香族アミン、例えばピリジン、ピコリン、キノリンがこ
れに該当する。コリン塩との反応の際には、ここで必要
な塩基性物質は、コリン塩と同時に又はコリン塩の前に
添加することができる。コリン塩との反応に関しては、
各々の場合に溶剤を必要とする;即ち最初の反応工程を
特別な溶剤無しで行う場合、そのようなものは、そこで
添加されねばならない。オキシ塩化リン対アルカノール
のモル比は、例えば1.5:1〜1:1.1である。
過剰に使用する(約1.1〜1.5モル過剰)。オキシ
塩化リンとアルカノールとの反応を、塩基性物質の存在
下に行う場合、塩基性物質の量は、例えばPOCl31
モルに対して1〜3モルである。コリン塩との引き続い
ての反応に関しては、塩基性物質の使用量は、例えばア
ルカノール1モルに対して1〜5モルである。
応の反応温度は、−30℃〜+30℃、有利に−15℃
〜+5℃、特に−10℃〜−5℃である。
時間、有利に1〜3時間、特に1.5〜2時間である。
塩基性物質の存在下にこの反応を行う場合、反応は、一
般に迅速に進行する(約30分)。
加する。コリンの塩としては、鉱酸(例えば硫酸、塩
酸)との塩がこれに該当し、更にコリンと有機酸、例え
ば酢酸、p−トルエンスルホン酸等との塩がこれに該当
する。
反応を溶剤中で行う場合、ここで溶剤としては、オキシ
塩化リンとn−アルカノールとの反応のために使用され
るのと同じものがこれに該当する。
1種中に溶かすか又は溶剤無しで滴加する。ここで塩基
性物質用の溶剤として次のものを使用するのが有利であ
る:ハロゲン化炭化水素、環式飽和エーテル、非環式エ
ーテル、炭素原子5〜10個を有する飽和炭化水素、液
体芳香族炭化水素又は前記溶剤からの混合物。ここで、
これはオキシ塩化リンとn−アルカノールとの反応のた
めに使用することができるのと同じ溶剤である。
温度は、0℃〜40℃、有利に10℃〜30℃、特に1
5℃〜20℃迄の範囲に保持されるように注意する。
に15℃〜25℃で(例えば1〜40時間、有利に3〜
15時間)更に撹拌する。
い、その際、温度は10℃〜30℃、有利に15℃〜3
0℃、特に15℃〜20℃に保持されるべきである。
る。そのような塩基性物質としては、アルカリ金属及び
アルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩がこれに該当
する。
0℃〜30℃、有利に15℃〜25℃、特に18℃〜2
2℃で、0.5〜4時間、有利に1〜3時間、特に1.
5〜2.5時間更に撹拌する。
質を含有してもよい水及びアルコール(有利には炭素原
子1〜4個を有する脂肪族飽和アルコール)からの混合
物で洗浄する。水:アルコールの混合比は、例えば5〜
0.5、有利に1〜3(V/V)であってよい。
溶液の形のアルカリ金属及びアルカリ土類金属並びにア
ンモニアの炭酸塩及び炭酸水素塩が、これに該当する。
特に有利なのは、3%炭酸ナトリウム水溶液である場合
によっては引き続いて酸溶液で反応溶液の洗浄を行って
よい。特に溶剤として塩化メチレンを使用する際に、反
応溶液のまだ反応していない塩基性分を除去するための
酸洗浄は、有利である。
成る。有利には、炭素原子1〜4個を有する脂肪族飽和
アルコールからの混合物が、これに該当し、その際場合
によっては酸性物質が存在していてもよい。水:アルコ
ールの混合比は、例えば5〜0.5、有利に1〜3(V
/V)である。
及び有機酸、例えば塩酸、硫酸又は酒石酸及びクエン酸
がこれに該当する。
更に1回洗浄する。有利には、炭素原子1〜4個を有す
る脂肪族飽和アルコールからの混合物がこれに該当し、
その際、場合によっては塩基性物質が存在してもよい。
水:アルコールの混合比は、例えば5〜0.5、有利に
1〜3であってよい。
次いで溶剤を(有利には減圧下、例えば5〜100mバ
ール)、場合によっては脂肪族アルコール1.5〜3
l、有利には2〜2.5l(乾燥生成物1重量部に対し
て)の添加後に除去する。アルコールとしては、有利に
炭素原子1〜5個の鎖長の脂肪族飽和アルコールが有利
にこれに該当する。ここでアルコールとして特に有利な
のはn−ブタノール、イソプロパノールである。このア
ルコール処理は、残余水の完全な除去を目的としてい
る。
(例えばクロマトグラフィー、再結晶により)精製する
ことができる。
前記固体残分は、例えば脂肪族飽和ケトン(炭素原子3
〜6個)、例えばアセトン、ブタノン、メチル−t−ブ
チルケトン中に懸濁させ、1〜4時間、有利に2時間撹
拌し、吸引濾過し、真空中、5〜100トールで、20
℃〜50℃で乾燥させる。
に有利である。
コール(C1〜C4)もしくは高々5重量%までの水を含
有するようなアルコール中に20℃〜60℃、有利に4
0℃でとり、不溶物を濾別する。アルコールとしては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノールを使用する。更に前精製され
た生成物を水中にとかしてもよい。次いで得られた濾液
を混床式−イオン交換体、例えばアンバーライト(Am
berlite:登録商標;以後省略)MB3と共に、
例えば10℃〜50℃、有利に20℃で、1〜5時間、
有利に2時間撹拌する。混床式−イオン交換体の代わり
に酸性イオン交換体及び塩基性イオン交換体を同時に又
は相次いで用いて精製を行うこともできる。
する全不溶性固体を使用することができる。
スルホン酸基、カルボキシル基を含有するようなもので
ある。例は、ポリスチレンマトリックスにスルホン酸基
を有するイオン交換体、例えばアンバーライトIR12
0、ドゥエクス(Dowex:登録商標;以後省略)H
CR、ドゥオライト(Duolite:登録商標;以後
省略)C20又はレワチット(Lewatit:登録商
標;以後省略)S100である。弱酸性イオン交換体
は、例えばポリアクリル酸−マトリックスを基礎とし、
カルボン酸基を有するようなもの、例えばアンバーライ
トIRC76、ドゥオライトC433又はリライト(R
elite:登録商標;以後省略)CCである。
マー−マトリックス(例えばポリスチレン−マトリック
ス)に1級、2級、3級又は4級アミノ基を有するも
の、例えばドゥオライトA101、ドゥオライトA10
2、ドゥオライト15A348、ドゥオライトA36
5、ドゥオライトA375、アンバーライトIRA6
7、ドゥオライトA375、アンバーライトIRA45
8及びドゥオライトA132がこれに該当する。
性イオン交換体樹脂の混合物であり、例えばアンバーラ
イトMB1、アンバーライトMB2、アンバーライトM
B3及びアンバーライトMB6である。
用することができる。
ロペディア・オブ・インダストリアル・ケミストリ(U
llmann’s Encyclopedia of
Industrial Chemistry)、第5版
(1989)、A14巻、450頁を参照。
下(例えば20〜200トール)に、40℃〜70℃で
蒸発濃縮させ、引き続いてハロゲン化炭化水素又はアル
コール/ケトン−混合物から再結晶させる。
例えばC−原子1〜6個からの炭化水素がこれに該当
し、その際、水素原子1個以上又は全部が塩素原子によ
り置換されている。例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、塩化エチレン、クロルベンゼンを使用してよい。
びヒドロキシル基1〜2個を有する脂肪族飽和アルコー
ルがこれに該当する。ケトンとしては、炭素原子3〜8
個を有する脂肪族飽和ケトンがこれに該当する。
5(容量/容量)である。1:1の比(V/V)のエタ
ノール/アセトン−混合物がとくに有利である。
吸引濾過し、例えば炭素原子1〜6個を有する飽和炭化
水素で洗浄する(洗浄液の温度は、例えば15〜30℃
である)。
又はシリカゲル上で、40〜80℃で、真空中で乾燥を
行う。
(92ml)をクロロホルム1.5l中に挿入し、氷浴
中で5℃迄冷却する。ヘキサデカノール0.90モル
(218g)をクロロホルム700ml中に溶かし、ピリ
ジン4.00モル(320ml)と一緒に5〜12℃の
温度で滴加する。滴加時間:1.25時間。滴加漏斗を
残りのクロロホルム300mlで後洗浄する。0〜5℃
で1時間半後撹拌した後に、固体コリントシレート1.
35モル(372g)を添加し、引き続いてピリジン40
0mlを15分にわたって滴加する。その際、温度は2
0℃迄上昇する。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で
3時間撹拌する。加水分解のために水150mlを20
分間にわたり滴加し、その際、温度は、25℃から36
℃迄上昇する。半時間の撹拌後に反応溶液を1回毎に水
/メタノール(1:1)1.50l、3%炭酸ナトリウ
ム/メタノール(1:1)1.50l及び水/メタノー
ル(1:9)1.50lで洗浄する。そのように洗浄さ
れたクロロホルム−相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
i−プロパノール50mlの添加後に真空中で回転させ
る。乾燥のため、n−ブタノールを添加し、再び回転さ
せる。
2.0l中で懸濁させ、約2時間撹拌し、吸引濾過し、
真空中30℃で乾燥させる。粗収量:325g(87
%)。粗生成物を無水エタノール3.0l中にとり、不
溶物を濾別する。濾液を混床式−イオン交換体アンバー
ライトMB3(FLUKA)1.0lと共に2時間撹拌
する。イオン交換樹脂を吸引濾別した後、真空中で回転
させ、引き続いて塩化メチレン0.70lから1回再結
晶させる。完全な結晶化は、冷蔵庫中で達成される。結
晶を吸引濾過し、ペンタンで洗浄する。五酸化リン上
で、30℃、真空中で乾燥。
Claims (3)
- 【請求項1】 n−アルカノールとオキシ塩化リン及び
コリン塩との反応によりC14〜C18−アルキルホスホコ
リンを製造する際に、ワンショット法で鎖長C14〜C18
を有するn−アルカノールとオキシ塩化リンとを、不活
性溶剤中で又は溶剤無しでも、塩基性物質の存在又は不
在下に反応させ、得られた生成物を単離及び精製するこ
となく、不活性溶剤中で、塩基性物質の存在下にコリン
塩と更に反応させてリン酸ジエステルクロリドにし、引
き続く加水分解によりアルキルホスホコリンを遊離し単
離することを特徴とする、C14〜C18−アルキルホスホ
コリンの製法。 - 【請求項2】 塩基性物質の存在下でのコリン塩との反
応を反応温度0〜40℃で実施する請求項1記載の製
法。 - 【請求項3】 アルキルホスホコリンの精製法におい
て、請求項1または2記載の方法により製造されたアル
キルホスホコリンの溶液を、有機薬剤中または水中で、
混床式イオン交換体を用いて又は順に酸性イオン交換体
と塩基性イオン交換体を用いて処理することを特徴とす
る、アルキルホスホコリンの精製法。
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