JP3168005B2 - 病気の処置 - Google Patents
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- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description
本発明はインスリン依存型糖尿病の予防及び処置にお
けるある種の抗体の利用に関する。 インスリン依存型糖尿病（後文ではIDDM）は、糖尿病
の若年型である。現在この病気のために利用できる治療
はなく、処置は経口的又は筋肉内投与によるインスリン
レベルの保持及び病気自身と処置の両方による避けられ
ない副作用の緩和を含む。 根源的な異常の直接の結果である膵臓におけるインス
リン−産生β−細胞の損失の阻止の手段の発見がずっと
必要とされてきたが、ほとんど進歩しなかった。 本発明は、非−枯渇性CD4モノクローナル抗体（後文
ではnd CD4 mAb）の投与がIDDMの動物モデルにおいて
インスリン−産生細胞の損失を阻止できるという驚くべ
き観察に基づいている。今やnd CD4 mAbの使用がヒト
におけるIDDMの阻止に有効であり、この処置がβ−細胞
の再生も可能にし、病気の進行を返転さすことさえでき
ると思われる。 WO−Ａ−90/15152は、抗原に対する耐性の誘起におい
てnd CD4 mAbを非−枯渇性CD8 モノクローナル抗体
と共に用いることにつき記載しており、これが外科手術
及び治療において、例えば移植拒絶の予防、自己免疫疾
患の処置において、及びペプチドならびにホルモン治療
薬に対する望ましくない免疫反応を避けるために有用で
あり得ることを示唆している。しかしこの処置はCD4+及
びCD8+細胞の阻害を目的としており、nd CD4 mAbのみ
が何らかの処置に有用であることは示唆していない。 従って本発明は、有効無毒性量の少なくとも１種類の
非−枯渇性CD4モノクローナル抗体を、それを必要とし
ているヒト又は非−ヒト患者に投与することを含む、イ
ンスリン依存型糖尿病の処置の方法を与える。 本文で用いる“抗体”という用語は、CD4細胞表面抗
原のエピトープと反応する結合ドメインを有するいずれ
の結合メンバーも含むものとする。従って本発明はCD4
抗体の誘導体、同族体、Fab及びＦ（ab′）２などの少
なくとも１個の抗原結合部位を含む抗体のフラグメン
ト、ならびにdAbとしても知られている“単一ドメイン
抗体（single domein antibody）”も含む。本発明の
モノクローナル抗体は、抗体により認識される抗原に対
して免疫化された哺乳類から得た単一抗体−産生細胞か
らすべて誘導された細胞のクローンにより、あるいは抗
体又はそのフラグメントをコードする発現可能DNAを有
する細胞の形質転換により生産された抗体又はフラグメ
ントであり、前記のようなDNAは抗体により認識される
抗原に対して免疫化された哺乳類から得た細胞から取り
出されるか、又は組み替え法により構築される。組み替
えDNA法の技術は、CD4に対する適した特異性を有する抗
体又はキメラ分子の生産に用いることができる。その技
術は、CD4に結合することができる免疫グロブリン可変
領域又は１個あるいはそれ以上の相補性決定領域をコー
ドするDNAを、異なる免疫グロブリンの不変部あるいは
不変部とフレームワーク領域に導入し、例えばマウス−
誘導モノクローナル抗体をほとんどヒト免疫グロブリン
特性を有する抗体に変換する段階を含む（EP 184187
A、GB 2188638Aを参照）。他の可能性は、抗体の可変
領域のみを他の非−免疫グロブリン分子に結合させてキ
メラ分子を生産する事である（WO86/01533を参照）。さ
らに別の可能性は、モノクローナル抗体をコードするDN
Aにおいて突然変異を起こし、その基本的特異性を変え
ずにその特性のあるものを変えることである。これは特
定部位の突然変異誘発又は当該技術において既知の他の
方法により行うことができる。モノクローナル抗体及び
その誘導体ならびに同族体、及びそれらのフラグメント
は従来の方法により生産される。 本文で用いる“CD4モノクローナル抗体”という用語
は、CD4細胞表面抗原のエピトープに特異的に結合する
ことができる少なくとも１個の抗原−結合部位を含むモ
ノクローナル抗体又はそのフラグメントを言う。“CD4
細胞表面抗原”という用語は、ヒトCD4細胞表面抗原及
び他の哺乳類の対応する細胞表面抗原、例えばマウスの
L3T4抗原を含む。 本文で用いる“非−枯渇性CD4モノクローナル抗体”
という用語は、試験管内で標的細胞を枯渇させる量が50
％以下であるCD4モノクローナル抗体を言う。好ましいn
d CD4 mAbが枯渇させる量は25％以下であり、おそら
く試験管内で標的細胞の10％以下である。 CD4 mAbを非−枯渇性とみなすべきであることを確認
する簡単な試験は、末梢血の試料を採取し、標準アリコ
ート中の標的細胞、すなわちCD4+細胞を計数し、さらに
別のアリコーロをCD4 mAbで処理して処理後の標的細胞
を計数することであり、標準アリコートと比較して処理
アリコート中に50％か又はそれ以上の標的細胞が存在す
ればCD4 mAbは本発明に従う非−枯渇性である。 本発明で用いる場合nd CD4 mAbは、CD4に対してmAb
を誘起し、非−枯渇性抗体を分泌するクローンをスクリ
ーニング及び選択するための従来の方法による得ること
ができる。典型的にそのような抗体はIgG2、例えばラッ
トIgG2a、マウスIgG2b又はヒトIgG2の種類の抗体である
が、ヒトIgG4も有用である。本発明で用いるのに好まし
いnd CD4 mAbは、国際特許出願番号PCT/GB90/00840と
関連して1990年５月30日に受け入れ番号ECACC 9005300
5としてEuropean Collection of Animal Cell Cul
turesに供託されたハイブリドーマにより生産されたYTS
177.9である。 本発明で用いるための他の好ましいnd CD4 mAbに
は、YTS177.9（ECACC90053005）のnd CD4 mAbフラグ
メント及び同一のエピトープに対してYTS177.9と類似又
はそれより高い親和性を有するnd CD4 mAbならびにそ
のフラグメントが含まれる。 本発明に従う糖尿病患者の処置は、その危険にある
（例えばIDDMの家族歴の故に）とされた患者にその発病
の前に開始することができるが、これは無関係な抗原に
対する全般的耐性を患者に起こし、免疫抑制の状態に導
くと思われるので一般的にあまり好ましくない。病気が
はっきりしてから処置を開始するのがより好ましく、な
ぜならこの段階でβ−細胞の損失はすでに始まっており
処置が最初に病気の原因を妨げるからである。病気がは
っきりした直後に処置を開始し、患者がβ−細胞の大半
を保持し、もしβ−細胞が再生されなくてもインスリン
の量が、インスリンの投与を避ける以外は従来の方法に
よる管理を受けることができるようにするのが理想的で
ある。病気が後期に進行した場合でさえ、患者の残りの
β−細胞の保護において処置は有益である。 本発明の処置は、少なくとも１投薬のnd CD4 mAbの
投与を含み、好ましくは数投薬の過程を含む。１投薬に
おいて投与するべき正確な量、及びその後の投薬の回数
ならびに時期は、患者の年令、性別、体重及び大きさ、
患者の全般的健康及び栄養の程度、ならびに患者の病気
の進行段階を含む多くの因子により決定する。一般的指
針として、飽和量の nd CD4 mAbが最も有効であり、
そのような量は日常的薬物動態学的研究により決定する
ことができると思われる；そのような量以上の投与は不
経済であるが有害ではなさそうであり、飽和量以下の投
与も有効であるが有効性が低いようで、投薬の追加が必
要となり得る。 マウスのモデル系の場合、１μｇ−2mg、好ましくは4
00μｇ−1mgのnd CD4 mAbを投与する。ヒトの場合、
体重が約75kgで他の点では正常な健康な成人において１
−400mg、３−30mgなど、例えば５−20mgのnd CD4 mA
bの投薬を意図することができる。 典型的処置方式は、１週間当たり数回、例えば１週間
当たり１−７回、好ましくは１週間当たり１−４回、例
えば１週間当たり３回投与される繰り返し投薬を含み、
そのような方式を数週間又は数カ月も、例えば少なくと
も２週間及び最高６カ月、より好ましくは最高２カ月継
続することができる。現在１過程の処置により患者の一
生の間、病気を治療することを意図しているが、病気の
再発はさらに処置の過程を行うことにより治療すること
ができる。 nd CD4 mAbは本発明に従い経口的又は非経口的、例
えば皮下又は血管内、好ましくは静脈内注射などの従来
の経路により投与するのが好ましい。大量の投薬量を投
与しなければならないか、又は選ばれた投与経路により
１回の注射で患者に与えられる量が制限される場合、数
回の細分投薬量を投与して所望の合計投薬量を達成する
か、又は投薬量を例えば静脈内に輸液することができ
る。 便宜的にnd CD4 mAbは、製薬学的に許容し得る希釈
剤又は担体を含む組成物の形態で投与する。好ましい組
成物は、経口投与又は注射用の製薬学的組成物である。
一般にそのような組成物は従来の希釈剤又は担体の他に
適した補助成分を含む。経口投与の場合組成物は錠剤、
カプセル及び他の分離された投薬単位の形態、あるいは
大量の粉末及び液体などの多数回−投薬形態で存在する
ことができる。非経口的投与の場合組成物は、注射用溶
液、注射の前に溶媒例えば発熱物質−非含有脱イオン水
又は注射用水で希釈する濃厚溶液、あるいは注射の前に
溶媒（例えば注射用水）中に溶解すると乾燥粉末として
存在することができる。与えられる型により選ばれる補
助成分は、増量剤、香味料、錠剤化助剤及び皮膜、防腐
剤、酸化防止剤、安定剤、緩衝剤、抗微生物剤（antimi
crobial agent），界面活性剤、張性の調節のための
塩、及び薬学の技術において周知の他の従来の成分であ
ることができる。 前記の通り、１種類のnd CD4 mAbの投与が本処置に
十分である。nd CD4 mAbのカクテルの使用も意図する
ことができるが、CD8 mAb及び枯渇性mAbの使用は必要
でなく、避けるのが好ましい。従って特別の側面におい
て本発明は前文に記載の通り、基本的に１種類のnd CD
4 mAb又はその組成物の投与を含む方法を与える。方法
はCD8 mAbの投与を伴わない、及び枯渇性mAbの投与を
伴わない１種類のnd CD4 mAbの組成物の投与を含むの
が好ましい。 さらに別の側面において本発明は、ヒト又は非−ヒト
におけるIDDMの処置に用いるための薬剤の製造における
nd CD4 mAbの利用を示す。薬剤は前文で記載した組成
物又は製薬学的組成物であることが好ましい。処置は前
文に記載の通り、nd CD4 mAb YTS177.9を用いるのが
好ましい。 ここで以下の実施例により本発明を説明するが、それ
は本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
けるある種の抗体の利用に関する。 インスリン依存型糖尿病（後文ではIDDM）は、糖尿病
の若年型である。現在この病気のために利用できる治療
はなく、処置は経口的又は筋肉内投与によるインスリン
レベルの保持及び病気自身と処置の両方による避けられ
ない副作用の緩和を含む。 根源的な異常の直接の結果である膵臓におけるインス
リン−産生β−細胞の損失の阻止の手段の発見がずっと
必要とされてきたが、ほとんど進歩しなかった。 本発明は、非−枯渇性CD4モノクローナル抗体（後文
ではnd CD4 mAb）の投与がIDDMの動物モデルにおいて
インスリン−産生細胞の損失を阻止できるという驚くべ
き観察に基づいている。今やnd CD4 mAbの使用がヒト
におけるIDDMの阻止に有効であり、この処置がβ−細胞
の再生も可能にし、病気の進行を返転さすことさえでき
ると思われる。 WO−Ａ−90/15152は、抗原に対する耐性の誘起におい
てnd CD4 mAbを非−枯渇性CD8 モノクローナル抗体
と共に用いることにつき記載しており、これが外科手術
及び治療において、例えば移植拒絶の予防、自己免疫疾
患の処置において、及びペプチドならびにホルモン治療
薬に対する望ましくない免疫反応を避けるために有用で
あり得ることを示唆している。しかしこの処置はCD4+及
びCD8+細胞の阻害を目的としており、nd CD4 mAbのみ
が何らかの処置に有用であることは示唆していない。 従って本発明は、有効無毒性量の少なくとも１種類の
非−枯渇性CD4モノクローナル抗体を、それを必要とし
ているヒト又は非−ヒト患者に投与することを含む、イ
ンスリン依存型糖尿病の処置の方法を与える。 本文で用いる“抗体”という用語は、CD4細胞表面抗
原のエピトープと反応する結合ドメインを有するいずれ
の結合メンバーも含むものとする。従って本発明はCD4
抗体の誘導体、同族体、Fab及びＦ（ab′）２などの少
なくとも１個の抗原結合部位を含む抗体のフラグメン
ト、ならびにdAbとしても知られている“単一ドメイン
抗体（single domein antibody）”も含む。本発明の
モノクローナル抗体は、抗体により認識される抗原に対
して免疫化された哺乳類から得た単一抗体−産生細胞か
らすべて誘導された細胞のクローンにより、あるいは抗
体又はそのフラグメントをコードする発現可能DNAを有
する細胞の形質転換により生産された抗体又はフラグメ
ントであり、前記のようなDNAは抗体により認識される
抗原に対して免疫化された哺乳類から得た細胞から取り
出されるか、又は組み替え法により構築される。組み替
えDNA法の技術は、CD4に対する適した特異性を有する抗
体又はキメラ分子の生産に用いることができる。その技
術は、CD4に結合することができる免疫グロブリン可変
領域又は１個あるいはそれ以上の相補性決定領域をコー
ドするDNAを、異なる免疫グロブリンの不変部あるいは
不変部とフレームワーク領域に導入し、例えばマウス−
誘導モノクローナル抗体をほとんどヒト免疫グロブリン
特性を有する抗体に変換する段階を含む（EP 184187
A、GB 2188638Aを参照）。他の可能性は、抗体の可変
領域のみを他の非−免疫グロブリン分子に結合させてキ
メラ分子を生産する事である（WO86/01533を参照）。さ
らに別の可能性は、モノクローナル抗体をコードするDN
Aにおいて突然変異を起こし、その基本的特異性を変え
ずにその特性のあるものを変えることである。これは特
定部位の突然変異誘発又は当該技術において既知の他の
方法により行うことができる。モノクローナル抗体及び
その誘導体ならびに同族体、及びそれらのフラグメント
は従来の方法により生産される。 本文で用いる“CD4モノクローナル抗体”という用語
は、CD4細胞表面抗原のエピトープに特異的に結合する
ことができる少なくとも１個の抗原−結合部位を含むモ
ノクローナル抗体又はそのフラグメントを言う。“CD4
細胞表面抗原”という用語は、ヒトCD4細胞表面抗原及
び他の哺乳類の対応する細胞表面抗原、例えばマウスの
L3T4抗原を含む。 本文で用いる“非−枯渇性CD4モノクローナル抗体”
という用語は、試験管内で標的細胞を枯渇させる量が50
％以下であるCD4モノクローナル抗体を言う。好ましいn
d CD4 mAbが枯渇させる量は25％以下であり、おそら
く試験管内で標的細胞の10％以下である。 CD4 mAbを非−枯渇性とみなすべきであることを確認
する簡単な試験は、末梢血の試料を採取し、標準アリコ
ート中の標的細胞、すなわちCD4+細胞を計数し、さらに
別のアリコーロをCD4 mAbで処理して処理後の標的細胞
を計数することであり、標準アリコートと比較して処理
アリコート中に50％か又はそれ以上の標的細胞が存在す
ればCD4 mAbは本発明に従う非−枯渇性である。 本発明で用いる場合nd CD4 mAbは、CD4に対してmAb
を誘起し、非−枯渇性抗体を分泌するクローンをスクリ
ーニング及び選択するための従来の方法による得ること
ができる。典型的にそのような抗体はIgG2、例えばラッ
トIgG2a、マウスIgG2b又はヒトIgG2の種類の抗体である
が、ヒトIgG4も有用である。本発明で用いるのに好まし
いnd CD4 mAbは、国際特許出願番号PCT/GB90/00840と
関連して1990年５月30日に受け入れ番号ECACC 9005300
5としてEuropean Collection of Animal Cell Cul
turesに供託されたハイブリドーマにより生産されたYTS
177.9である。 本発明で用いるための他の好ましいnd CD4 mAbに
は、YTS177.9（ECACC90053005）のnd CD4 mAbフラグ
メント及び同一のエピトープに対してYTS177.9と類似又
はそれより高い親和性を有するnd CD4 mAbならびにそ
のフラグメントが含まれる。 本発明に従う糖尿病患者の処置は、その危険にある
（例えばIDDMの家族歴の故に）とされた患者にその発病
の前に開始することができるが、これは無関係な抗原に
対する全般的耐性を患者に起こし、免疫抑制の状態に導
くと思われるので一般的にあまり好ましくない。病気が
はっきりしてから処置を開始するのがより好ましく、な
ぜならこの段階でβ−細胞の損失はすでに始まっており
処置が最初に病気の原因を妨げるからである。病気がは
っきりした直後に処置を開始し、患者がβ−細胞の大半
を保持し、もしβ−細胞が再生されなくてもインスリン
の量が、インスリンの投与を避ける以外は従来の方法に
よる管理を受けることができるようにするのが理想的で
ある。病気が後期に進行した場合でさえ、患者の残りの
β−細胞の保護において処置は有益である。 本発明の処置は、少なくとも１投薬のnd CD4 mAbの
投与を含み、好ましくは数投薬の過程を含む。１投薬に
おいて投与するべき正確な量、及びその後の投薬の回数
ならびに時期は、患者の年令、性別、体重及び大きさ、
患者の全般的健康及び栄養の程度、ならびに患者の病気
の進行段階を含む多くの因子により決定する。一般的指
針として、飽和量の nd CD4 mAbが最も有効であり、
そのような量は日常的薬物動態学的研究により決定する
ことができると思われる；そのような量以上の投与は不
経済であるが有害ではなさそうであり、飽和量以下の投
与も有効であるが有効性が低いようで、投薬の追加が必
要となり得る。 マウスのモデル系の場合、１μｇ−2mg、好ましくは4
00μｇ−1mgのnd CD4 mAbを投与する。ヒトの場合、
体重が約75kgで他の点では正常な健康な成人において１
−400mg、３−30mgなど、例えば５−20mgのnd CD4 mA
bの投薬を意図することができる。 典型的処置方式は、１週間当たり数回、例えば１週間
当たり１−７回、好ましくは１週間当たり１−４回、例
えば１週間当たり３回投与される繰り返し投薬を含み、
そのような方式を数週間又は数カ月も、例えば少なくと
も２週間及び最高６カ月、より好ましくは最高２カ月継
続することができる。現在１過程の処置により患者の一
生の間、病気を治療することを意図しているが、病気の
再発はさらに処置の過程を行うことにより治療すること
ができる。 nd CD4 mAbは本発明に従い経口的又は非経口的、例
えば皮下又は血管内、好ましくは静脈内注射などの従来
の経路により投与するのが好ましい。大量の投薬量を投
与しなければならないか、又は選ばれた投与経路により
１回の注射で患者に与えられる量が制限される場合、数
回の細分投薬量を投与して所望の合計投薬量を達成する
か、又は投薬量を例えば静脈内に輸液することができ
る。 便宜的にnd CD4 mAbは、製薬学的に許容し得る希釈
剤又は担体を含む組成物の形態で投与する。好ましい組
成物は、経口投与又は注射用の製薬学的組成物である。
一般にそのような組成物は従来の希釈剤又は担体の他に
適した補助成分を含む。経口投与の場合組成物は錠剤、
カプセル及び他の分離された投薬単位の形態、あるいは
大量の粉末及び液体などの多数回−投薬形態で存在する
ことができる。非経口的投与の場合組成物は、注射用溶
液、注射の前に溶媒例えば発熱物質−非含有脱イオン水
又は注射用水で希釈する濃厚溶液、あるいは注射の前に
溶媒（例えば注射用水）中に溶解すると乾燥粉末として
存在することができる。与えられる型により選ばれる補
助成分は、増量剤、香味料、錠剤化助剤及び皮膜、防腐
剤、酸化防止剤、安定剤、緩衝剤、抗微生物剤（antimi
crobial agent），界面活性剤、張性の調節のための
塩、及び薬学の技術において周知の他の従来の成分であ
ることができる。 前記の通り、１種類のnd CD4 mAbの投与が本処置に
十分である。nd CD4 mAbのカクテルの使用も意図する
ことができるが、CD8 mAb及び枯渇性mAbの使用は必要
でなく、避けるのが好ましい。従って特別の側面におい
て本発明は前文に記載の通り、基本的に１種類のnd CD
4 mAb又はその組成物の投与を含む方法を与える。方法
はCD8 mAbの投与を伴わない、及び枯渇性mAbの投与を
伴わない１種類のnd CD4 mAbの組成物の投与を含むの
が好ましい。 さらに別の側面において本発明は、ヒト又は非−ヒト
におけるIDDMの処置に用いるための薬剤の製造における
nd CD4 mAbの利用を示す。薬剤は前文で記載した組成
物又は製薬学的組成物であることが好ましい。処置は前
文に記載の通り、nd CD4 mAb YTS177.9を用いるのが
好ましい。 ここで以下の実施例により本発明を説明するが、それ
は本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
実施例１ NODマウスは、雌の間の自然発生率（spontaneous in
cidence）がほとんどのコロニーにおいて30週間以内で6
0−80％なので、IDDMの優れたモデルであると多くの人
に考えられている。雄の間の発生率はずっと低く（例え
ば10％以下）、このために雄は、放射線照射により免疫
処理した（immunocompromised）場合、糖尿病ドナーか
ら脾臓細胞を転移することにより病気を引き起こす利用
的な受容体となる。 この研究では、YTS177が糖尿病ドナーの脾臓細胞によ
り転移されたIDDMからNODマウスを強力に保護すること
が示された。YTS177は非−枯渇性IgG2a抗−CD4ラットモ
ノクローナル抗体であり、枯渇性IgG2bモノクローナル
抗−CD4 YTS191.1（ECACC 87072282）と同様のエピド
ープを認識するが、CD4+T細胞が除去されておらず永久
的にアネルギー化（anergised）されていると思われる
ので異なる作用様式を有する。 ４−５匹のマウスの群にコバルト源（１マウス当たり
650ラド）を用いて照射し、翌日糖尿病ドナーからの脾
臓細胞（マウス当たり２×107）を静脈内により転移し
た。標準群（群１）は抗体の処置を受けなかった。２つ
の群のマウスを、脾臓細胞を転移する３日前に静脈内に
より（マウス当たり2mg）、及び次の２日間腹腔内によ
り（各回マウス当たり2mg）、及びその後同投薬量で腹
腔内により週に３回、脾臓細胞の転移後合計10回、又は
４週にて犠牲にするまで（群２）YTS177で処置した。実
験は群１及び群２のみにつき繰り返した。 下表１（実験１及び２）からわかる通り、標準動物の
7/9と比較して群１及び２のマウスのいずれも４週まで
高血糖でなかった。３カ月後、群３のすべてのマウスが
まだ非糖尿病であった。 群１及び２を繰り返す他に、実験２はYTS177処理を脾
臓細胞の転移後12日まで遅らせ、その時点で３日連続し
て静脈内、腹腔内及び腹腔内に、及びその後前記の通り
週に３回与えたマウスの群（群４）を含んだ。実験３及
び４では、群１及び４を繰り返し、脾臓細胞の転移後12
日から開始した他の群のマウスへの枯渇性CD8 mAb（YT
S169.4;ECACC 87072284）の投与（400μｇ、３日連続
静脈内、腹腔内及び腹腔内）を比較のために含んだ（群
５）。表１は、YTS177を与えられた実験２、３又は４の
動物はいずれも糖尿病にならなかったが、未処理動物の
9/13及び枯渇性CD8 mAbで処理した1/10の動物が５週ま
でに高血糖となったことを示す。実験４では別の群のマ
ウス（群６）に、転移後12日に開始して枯渇性CD4 mAb
（YTS191.1 ECACC 87072282）を与え、これらの動物
に与えられた保護はほとんど有意でなかった。 実験３及び４で投与された枯渇性抗体の投薬量は、非
−枯渇性YTS177の投薬量よりずっと少ないが、以前に動
物の実際上すべてのCD4+又はCD8+細胞を枯渇させること
が見いだされた。 島の形態学へのYTS177の保護効果を突き止めるため
に、実験３のマウスの膵臓からクリオスタット切片を調
製し、侵潤（infiltrating）Ｔ細胞に関して染色した。
転移後12日に犠牲にした未処理マウスからの膵臓の実験
は、島−周辺侵潤がすでに強く、島−内リンパ球もいく
らか存在するが残留島の数はやはり比較的少ない（23
％）。転移後12日目からYTS177を与え、４週間で殺した
動物からの膵臓は、以前の群と区別ができず（19％残留
島）、抗体が侵潤を阻止し、さらにβ細胞が破壊される
のを予防したことを示唆している。 対照的に、抗体処理をされず４週間で殺された動物は
強い島−内侵潤を有し、島の70％が残留であった。群５
（12日目から枯渇性CD8 mAbで処理）はまだ明白に糖尿
病ではないが、それにもかかわらずYTS177で処理したマ
ウスよりかなり多くのβ細胞破壊（51％残留島）の証拠
を示した。同様に処理した動物を４週間以上経過させた
実験４では、８週間までに群５の1/5の動物が糖尿病で
あるが、YTS177処理マウスのいずれも明白な病気の兆候
を示さなかったことがわかった。同様の実験で枯渇性CD
4 mAbが有意な又は継続的保護を与えないことがわかっ
た。 YTS177は単に一般的免疫抑制の結果として有効である
という議論もあり得たが、YTS177処理の停止後２週間の
群４のマウス、又は放射線照射して２×107の正常な脾
臓細胞で再構築したNODマウスの群にSRBCを腹腔内投与
すると、５日後に血清中に存在する凝集抗−SRBC抗体の
量が両群において同程度である。 抗体YTS177により与えられる保護は、２個の主要Ｔ細
胞サブセットのいずれかを枯渇させるモノクローナル抗
体の効果と比較した場合、予想外に強力であった。後者
の場合、新しく発生したＴ細胞がβ細胞に対する応答を
系局は備えることができ、従って保護の持続性が限られ
ると予想される。nd CD4 mAbはβ細胞特異的エフェク
ターを切ることにより、そしておそらく保護的イディオ
タイプネットワークを開始することにより永久的保護を
与えると思われる。
cidence）がほとんどのコロニーにおいて30週間以内で6
0−80％なので、IDDMの優れたモデルであると多くの人
に考えられている。雄の間の発生率はずっと低く（例え
ば10％以下）、このために雄は、放射線照射により免疫
処理した（immunocompromised）場合、糖尿病ドナーか
ら脾臓細胞を転移することにより病気を引き起こす利用
的な受容体となる。 この研究では、YTS177が糖尿病ドナーの脾臓細胞によ
り転移されたIDDMからNODマウスを強力に保護すること
が示された。YTS177は非−枯渇性IgG2a抗−CD4ラットモ
ノクローナル抗体であり、枯渇性IgG2bモノクローナル
抗−CD4 YTS191.1（ECACC 87072282）と同様のエピド
ープを認識するが、CD4+T細胞が除去されておらず永久
的にアネルギー化（anergised）されていると思われる
ので異なる作用様式を有する。 ４−５匹のマウスの群にコバルト源（１マウス当たり
650ラド）を用いて照射し、翌日糖尿病ドナーからの脾
臓細胞（マウス当たり２×107）を静脈内により転移し
た。標準群（群１）は抗体の処置を受けなかった。２つ
の群のマウスを、脾臓細胞を転移する３日前に静脈内に
より（マウス当たり2mg）、及び次の２日間腹腔内によ
り（各回マウス当たり2mg）、及びその後同投薬量で腹
腔内により週に３回、脾臓細胞の転移後合計10回、又は
４週にて犠牲にするまで（群２）YTS177で処置した。実
験は群１及び群２のみにつき繰り返した。 下表１（実験１及び２）からわかる通り、標準動物の
7/9と比較して群１及び２のマウスのいずれも４週まで
高血糖でなかった。３カ月後、群３のすべてのマウスが
まだ非糖尿病であった。 群１及び２を繰り返す他に、実験２はYTS177処理を脾
臓細胞の転移後12日まで遅らせ、その時点で３日連続し
て静脈内、腹腔内及び腹腔内に、及びその後前記の通り
週に３回与えたマウスの群（群４）を含んだ。実験３及
び４では、群１及び４を繰り返し、脾臓細胞の転移後12
日から開始した他の群のマウスへの枯渇性CD8 mAb（YT
S169.4;ECACC 87072284）の投与（400μｇ、３日連続
静脈内、腹腔内及び腹腔内）を比較のために含んだ（群
５）。表１は、YTS177を与えられた実験２、３又は４の
動物はいずれも糖尿病にならなかったが、未処理動物の
9/13及び枯渇性CD8 mAbで処理した1/10の動物が５週ま
でに高血糖となったことを示す。実験４では別の群のマ
ウス（群６）に、転移後12日に開始して枯渇性CD4 mAb
（YTS191.1 ECACC 87072282）を与え、これらの動物
に与えられた保護はほとんど有意でなかった。 実験３及び４で投与された枯渇性抗体の投薬量は、非
−枯渇性YTS177の投薬量よりずっと少ないが、以前に動
物の実際上すべてのCD4+又はCD8+細胞を枯渇させること
が見いだされた。 島の形態学へのYTS177の保護効果を突き止めるため
に、実験３のマウスの膵臓からクリオスタット切片を調
製し、侵潤（infiltrating）Ｔ細胞に関して染色した。
転移後12日に犠牲にした未処理マウスからの膵臓の実験
は、島−周辺侵潤がすでに強く、島−内リンパ球もいく
らか存在するが残留島の数はやはり比較的少ない（23
％）。転移後12日目からYTS177を与え、４週間で殺した
動物からの膵臓は、以前の群と区別ができず（19％残留
島）、抗体が侵潤を阻止し、さらにβ細胞が破壊される
のを予防したことを示唆している。 対照的に、抗体処理をされず４週間で殺された動物は
強い島−内侵潤を有し、島の70％が残留であった。群５
（12日目から枯渇性CD8 mAbで処理）はまだ明白に糖尿
病ではないが、それにもかかわらずYTS177で処理したマ
ウスよりかなり多くのβ細胞破壊（51％残留島）の証拠
を示した。同様に処理した動物を４週間以上経過させた
実験４では、８週間までに群５の1/5の動物が糖尿病で
あるが、YTS177処理マウスのいずれも明白な病気の兆候
を示さなかったことがわかった。同様の実験で枯渇性CD
4 mAbが有意な又は継続的保護を与えないことがわかっ
た。 YTS177は単に一般的免疫抑制の結果として有効である
という議論もあり得たが、YTS177処理の停止後２週間の
群４のマウス、又は放射線照射して２×107の正常な脾
臓細胞で再構築したNODマウスの群にSRBCを腹腔内投与
すると、５日後に血清中に存在する凝集抗−SRBC抗体の
量が両群において同程度である。 抗体YTS177により与えられる保護は、２個の主要Ｔ細
胞サブセットのいずれかを枯渇させるモノクローナル抗
体の効果と比較した場合、予想外に強力であった。後者
の場合、新しく発生したＴ細胞がβ細胞に対する応答を
系局は備えることができ、従って保護の持続性が限られ
ると予想される。nd CD4 mAbはβ細胞特異的エフェク
ターを切ることにより、そしておそらく保護的イディオ
タイプネットワークを開始することにより永久的保護を
与えると思われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウオルドマン，ハーマン イギリス国ケンブリツジ シービー２ １キユーピー・テニスコートロード（番 地なし）・ケンブリツジユニバーシテ イ・デパートメントオブパソロジー内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/395 A61P 3/10 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】非−枯渇性CD4モノクローナル抗体を有効
成分として含んでなるヒト又は動物におけるインスリン
依存型糖尿病の処置用製剤。 - 【請求項２】臨床的にはっきりしたインスリン−依存型
糖尿病を有する患者の処置のためのものである請求項１
記載の製剤。 - 【請求項３】患者の残ったβ−細胞を保護するためのも
のである請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】患者のβ−細胞を再生するためのものであ
る請求項２又は３記載の製剤。 - 【請求項５】非−枯渇性CD4モノクローナル抗体の１投
薬量以上の形態にある請求項１〜４のいずれかに記載の
製剤。 - 【請求項６】如何なる枯渇性抗体又は如何なるCD8抗体
も含まない請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項７】飽和量の少なくとも１種類の非−枯渇性CD
4モノクローナル抗体を含む請求項１〜６のいずれかに
記載の製剤。 - 【請求項８】少なくとも１種類の非−枯渇性CD4モノク
ローナル抗体及びそのための希釈剤又は担体を含む、イ
ンスリン依存型糖尿病の処置に用いるための製薬学的組
成物。 - 【請求項９】１−400mgの非−枯渇性CD4モノクローナル
抗体を含む単一投薬単位の形態にある請求項８記載の製
薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| GB919100741A GB9100741D0 (en) | 1991-01-14 | 1991-01-14 | Treatment of disease |
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|---|---|
| JPH06504283A JPH06504283A (ja) | 1994-05-19 |
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| GB (1) | GB9100741D0 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019203497A1 (ko) * | 2018-04-17 | 2019-10-24 | 국립암센터 | 고갈성 항 cd4 단일클론항체를 포함하는 항암 t 세포치료제 보조용 조성물 및 이의 용도 |
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| AR077718A1 (es) * | 2008-07-15 | 2011-09-21 | Genentech Inc | Metodos para tratar enfermedades autoinmunes usando anticuerpos anti cd4. formulacion farmaceutica |
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| GB8912497D0 (en) * | 1989-05-31 | 1989-07-19 | Cobbold Stephen P | Monoclonal antibodies |
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1991
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1992
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-
1995
- 1995-05-08 US US08/436,843 patent/US5670150A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019203497A1 (ko) * | 2018-04-17 | 2019-10-24 | 국립암센터 | 고갈성 항 cd4 단일클론항체를 포함하는 항암 t 세포치료제 보조용 조성물 및 이의 용도 |
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