JP3162668B2 - ω-cycloalkyl-prostaglandin E2 derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ω−シクロアルキ
ル−プロスタグランジンＥ₂誘導体に関する。さらに詳
しくは、 （１）一般式（Ｉ）TECHNICAL FIELD The present invention relates to an ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative. More specifically, (1) General formula (I)

【０００２】[0002]

【化１１】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂
誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまた
はシクロデキストリン包接化合物に関する。Embedded image (Wherein all the symbols have the same meanings as described below) represented by ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂
Derivatives, their non-toxic salts, their prodrugs or cyclodextrin inclusion compounds.

【０００３】[0003]

【従来の技術】プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有している
ことが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ₂受容
体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在する
ことが分かってきた。現時点で知られているサブタイプ
は、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ
₃、ＥＰ₄と呼ばれている（Negishi M.et al, J. Lipid
Mediators Cell Signaling, 12, 379-391(1995)）。 _2. Description of the Related Art Prostaglandin E ₂ (abbreviated as PGE ₂ ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its actions are cytoprotection, uterine contraction, painful action, digestion and digestion. It is known to have a peristaltic motility promoting action, awakening action, gastric acid secretion suppressing action, blood pressure lowering action, diuretic action and the like. Recent studies have revealed that PGE ₂ receptors have different types of subtypes. At present, there are roughly four known subtypes, EP ₁ , EP ₂ , and EP, respectively.
₃ , EP ₄ (Negishi M. et al, J. Lipid
Mediators Cell Signaling, 12 , 379-391 (1995)).

【０００４】本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ
特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった
結果、一般式（Ｉ）で示される化合物がＥＰ₂に強く結
合することを見出し、本発明を完成した。一般式（Ｉ）
で示される化合物は、ＥＰ₂サブタイプに対する結合が
強いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、
喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、
緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／また
は治療に有用である。一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、その他のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸カ
スケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、プロ
スタグランジンＩ₂受容体等）に対し、結合が弱いもの
は、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤と
なる可能性がある。The present inventors have conducted studies to find compounds that specifically bind to these receptors, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) strongly binds to EP _2. Thus, the present invention has been completed. General formula (I)
In the compound represented, because strong binding to the EP ₂ subtype, immunological diseases (autoimmune diseases, organ transplantation and the like),
Asthma, bone dysplasia, nerve cell death, liver damage, premature birth, miscarriage,
It is useful for prevention and / or treatment of retinal neuropathy such as glaucoma. Compounds represented by the general formula (I) that have weak binding to other subtypes and other receptors of arachidonic acid cascade metabolites (thromboxane receptor, prostaglandin I ₂ receptor, etc.) Does not exhibit other effects and may be a drug with few side effects.

【０００５】一方、ＰＧ誘導体の特許出願は数多く知ら
れており、例えば、以下の特許出願が挙げられる。特開
昭54-115351号明細書には、一般式（Ａ）[0005] On the other hand, many patent applications of PG derivatives are known, and for example, the following patent applications are mentioned. JP-A-54-115351 discloses a compound represented by the general formula (A)

【０００６】[0006]

【化１２】 （式中、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは水素であり、Ｒ^3Aは水素、あ
るいはＲ^4Aと一緒になって６の炭素原子を含むシクロア
ルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン鎖であ
り、あるいはＲ^4Aと一緒になって式Embedded image Wherein R ^1A and R ^2A are hydrogen and R ^3A is hydrogen or a methylene chain of 4 carbon atoms such that together with R ^4A forms a cycloalkyl containing 6 carbon atoms; Or with R ^4A

【０００７】[0007]

【化１３】 （式中、ｐＡは０〜１の値を有する整数であり、ｑＡは
２〜３の値を有する整数であり、そしてそのようなビシ
クロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。）をもつビ
シクロアルケニルまたはビシクロアルキル部分であり、
Ｒ^4AはＲ^3Aと一緒になって上で定義したようにシクロア
ルキルまたはビシクロアルキルまたはビシクロアルケニ
ルであるか、あるいはＲ^5Aと一緒になって４の炭素原子
を含むシクロアルキルを形成するような３の炭素原子の
メチレン鎖であり、Ｒ^5Aは水素、あるいはＲ^4Aと一緒に
なって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、そ
してＲ^6Aは水素あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルで
ある。）で示される化合物がプロスタグランジン様活性
を有することが記載されている。Embedded image Wherein pA is an integer having a value of 0 to 1, qA is an integer having a value of 2 to 3, and such a bicycloalkenyl double bond is at the qA bridge. An alkenyl or bicycloalkyl moiety;
R ^4A is, together with R ^3A , a cycloalkyl or bicycloalkyl or bicycloalkenyl as defined above, or a group such as R ^5A which forms a cycloalkyl containing 4 carbon atoms with R ^5A. R ^5A is hydrogen, or together with R ^4A forms a cycloalkyl as defined above, and R ^6A is hydrogen or straight-chain alkyl of 8 carbon atoms. . Is described as having prostaglandin-like activity.

【０００８】[0008]

【発明の開示】（１）本発明は、一般式（Ｉ）DISCLOSURE OF THE INVENTION (1) The present invention relates to a compound of the formula (I)

【０００９】[0009]

【化１４】 で示される化合物の中で、式中のＲがカルボキシ基を表
わし、Ｒ¹が塩素原子を表わし、Ｒ²が水酸基を表わし、
Ｒ³がメチル基を表わし、ｎが１を表わし、Embedded image Wherein R represents a carboxy group, R ¹ represents a chlorine atom, R ² represents a hydroxyl group,
R ³ represents a methyl group, n represents 1;

【００１０】[0010]

【化１５】が一重結合を表わし、Represents a single bond,

【００１１】[0011]

【化１６】 が二重結合を表わし、Embedded image Represents a double bond,

【００１２】[0012]

【化１７】 が二重結合を表わす式（１）Embedded image Represents a double bond in formula (1)

【００１３】[0013]

【化１８】 （式中、１３−１４位の二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥ
Ｚ体の混合物を表わす。）で示されるω−シクロアルキ
ル−プロスタグランジンＥ₂誘導体、それらの非毒性
塩、一般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＯＲ^10a（基中、
Ｒ^10aはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）またはＣＯ
ＮＲ^12aＲ^13a（基中、Ｒ^12aおよびＲ^13aは、独立して水
素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示さ
れるプロドラッグ、またはシクロデキストリン包接化合
物、 （２）それらの製造方法、および （３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。Embedded image (Wherein the double bond at the 13-14 position is E-form, Z-form or E-form)
Represents a mixture of Z isomers. ) -Cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative, a non-toxic salt thereof, and COOH in the general formula (1) is COOR ^10a (in the group,
R ^10a represents a C1-6 alkyl group. ) Or CO
A prodrug represented by NR ^12a R ^13a (wherein R ^12a and R ^13a independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), or a cyclodextrin inclusion compound; (2) their production And (3) a drug containing them as an active ingredient.

【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒはカルボキシ基または
ヒドロキシメチル基を表わし、Ｒ¹はオキソ基、メチレ
ン基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ²は水素原子、水
酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ³は
水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニ
ル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下
の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアル
キル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアル
キニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜
４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル
基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲ
ン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ
基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されて
いるフェニル基；ｎは０〜４を表わし、In the general formula (I), R represents a carboxy group or a hydroxymethyl group, R ¹ represents an oxo group, a methylene group or a halogen atom, and R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C1-4 alkoxy group. Wherein R ³ is substituted with a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group, a C2-8 alkynyl group, or 1-3 of the following groups (1)-(5): Represents a C1-8 alkyl group, a C2-8 alkenyl group or a C2-8 alkynyl group: (1) a halogen atom, (2) C1
(3) C3-7 cycloalkyl group, (4) phenyl group, or (5) 1-3 halogen atoms, C1-4 alkyl group, C1-4 alkoxy group, nitro group Or a phenyl group substituted with a trifluoromethyl group; n represents 0 to 4,

【００１５】[0015]

【化１９】は一重結合または二重結合を表わし、Represents a single bond or a double bond,

【００１６】[0016]

【化２０】は二重結合または三重結合を表わし、Represents a double bond or a triple bond,

【００１７】[0017]

【化２１】は一重結合、二重結合または三重結合を表わ
す。ただし、（１）５−６位が三重結合を表わすとき、
１３−１４位は三重結合を表わさない。（２）１３−１
４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ
体またはＥＺ体の混合物を表わす。Represents a single, double or triple bond. However, (1) when the 5-6 position represents a triple bond,
Positions 13-14 do not represent a triple bond. (2) 13-1
When the 4-position represents a double bond, the double bond is an E-form, Z
Or a mixture of EZ forms.

【００１８】一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラ
ッグとは、 １）一般式（Ｉ）中のＲが、ＣＯＯＲ¹⁰（基中、Ｒ¹⁰は
Ｃ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基であ
る一般式（IA）The prodrug of the compound represented by the formula (I) is as follows: 1) R in the formula (I) is COOR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ represents a C1-6 alkyl group). General formula (IA) which is a group represented

【００１９】[0019]

【化２２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、 ２）一般式（Ｉ）中のＲがＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³（基中、Ｒ¹²
およびＲ¹³は、独立して、水素原子またはＣ１〜６のア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である一般式（I
B）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), 2) R in the general formula (I) is CONR ¹² R ¹³ (in the group, R ¹²
And R ¹³ independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. ) Is a group represented by the general formula (I
B)

【００２０】[0020]

【化２３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、および３）一般式（Ｉ）中、ＲがＣＯ
ＯＲ¹⁰（基中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を表わす。）であ
り、Ｒ¹がＲ¹¹−ＣＯＯ（基中、Ｒ¹¹はＣ１〜４のアル
キル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニ
ル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｒ¹⁴−ＯＯＣ−Ｃ１〜４アル
キル基またはＲ¹⁴−ＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル基（基
中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし、８−９位が二重結合である。）で表わ
される基である一般式（IC）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and 3) In the general formula (I), R is CO
OR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ has the same meaning as described above), and R ¹ is R ¹¹ —COO (wherein, R ¹¹ is a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a phenyl group) , phenyl -C1~4 alkyl group, R ¹⁴ -OOC-C1 -4 alkyl group or R ¹⁴ -OOC-C2-4 alkenyl group (wherein, R ¹⁴ represents a hydrogen atom or a C1 -4 alkyl group.) Wherein the 8-9 position is a double bond.) General formula (IC)

【００２１】[0021]

【化２４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を意味する。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above).

【００２２】一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一
般式（１）で示される本発明化合物のプロドラッグと
は、 １）一般式（１）中のＣＯＯＨが、ＣＯＯＲ^10a（基
中、Ｒ^10aはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わ
される基である一般式（１−Ａ）Among the compounds represented by the general formula (I), the prodrugs of the compound of the present invention represented by the general formula (1) include: 1) COOH in the general formula (1) is COOR ^10a (in the group, R ^10a represents a C1-6 alkyl group.)

【００２３】[0023]

【化２５】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物、 ２）一般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＮＲ^12aＲ^13a（基
中、Ｒ^12aおよびＲ^13aは、独立して、水素原子またはＣ
１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基である
一般式（１−Ｂ）Embedded image (The symbols in the formula represent the same meaning as described above.) 2) COOH in the general formula (1) is CONR ^12a R ^13a (wherein R ^12a and R ^13a are each independently hydrogen Atom or C
Represents an alkyl group of 1 to 6; General formula (1-B) which is a group represented by

【００２４】[0024]

【化２６】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を意味する。Embedded image (The symbols in the formula have the same meanings as described above.)

【００２５】一般式（Ｉ）および（IC）中、Ｒ³、Ｒ¹¹
およびＲ¹⁴が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体基
を意味する。一般式（Ｉ）、（IA）および（IB）中、Ｒ
¹⁰、Ｒ¹²およびＲ¹³が表わすＣ１〜６のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルおよびそれらの異性体基を意味する。一般式
（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体基を意味
する。一般式（IC）中、Ｒ¹¹中のＣ２〜４のアルケニル
基とは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびそれらの
異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ
２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニ
ルおよびそれらの異性体基を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ³が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、
へプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体基を意味
する。一般式（Ｉ）および（IC）中、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ³が
表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体基を意
味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ３〜７のシク
ロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基
を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ³中のハロゲ
ン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味す
る。一般式（１）、（１−Ａ）および（１−Ｂ）中、Ｒ
^10a、Ｒ^12aおよびＲ^13aが表わすＣ１〜６のアルキル基
とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシルおよびそれらの異性体基を意味する。In the general formulas (I) and (IC), R ³ and R ¹¹
And The C1~4 alkyl group which R ¹⁴ represents means methyl, ethyl, propyl, butyl and isomeric groups thereof. In the general formulas (I), (IA) and (IB), R
^10, the alkyl group of R ¹² and R ¹³ represents Cl to 6, means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomeric groups thereof. In the formula (I), the alkyl group of C1~8 represented by R ^3, means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomeric groups thereof. In the general formula (IC), the alkenyl groups C2~4 in R ^11, means vinyl, propenyl, butenyl and isomeric groups thereof. In the general formula (I), C represented by R ³
By 2-8 alkenyl groups are meant vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and their isomeric groups. General formula (I)
Wherein C2-8 alkynyl represented by R ³ is ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl,
Heptinyl, octynyl and their isomeric groups are meant. In formulas (I) and (IC), the C1-4 alkoxy group represented by R ² , R ¹¹ and R ³ means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof. In the formula (I), the cycloalkyl group C3~7 represented by R ^3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. In the general formula (I), the halogen atom in R ¹ and R ³ means fluorine, chlorine, bromine and iodine. In the general formulas (1), (1-A) and (1-B), R
^10a, and the alkyl group C1~6 represented by R ^12a and R ^13a, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl,
Hexyl and their isomeric groups are meant.

【００２６】本発明において、記号In the present invention, the symbol

【００２７】[0027]

【化２７】 は、当業者にとって明らかなように、特に断わらない限
り紙面の手前に結合していることを表わし、記号Embedded image Means that they are connected to the front of the paper unless otherwise specified, as is apparent to those skilled in the art.

【００２８】[0028]

【化２８】 は、特に断わらない限り紙面の向こう側に結合している
ことを表わし、記号Embedded image Means that it is connected to the other side of the page unless otherwise specified.

【００２９】[0029]

【化２９】 は、紙面の手前または向こう側に結合しているかあるい
はそれらの混合物であることを表わす。Embedded image Indicates that the material is bound to the front or the back of the paper or is a mixture thereof.

【００３０】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖
のものが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、Ｚ
およびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のア
ルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により
生ずる異性体（例えば、１６位の不斉炭素原子の存在に
より生ずる異性体、およびこれらの混合物）も含まれ
る。In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups include straight-chain and branched ones, and the double bond in the alkenyl group is E, Z
And EZ mixtures. Also included are isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom, such as when a branched alkyl group is present (eg, isomers resulting from the presence of an asymmetric carbon atom at position 16, and mixtures thereof).

【００３１】一般式（Ｉ）で示される化合物中、好まし
い化合物としては、前記一般式（１）で示される化合物
（実施例２の化合物）、参考例に記載した化合物、以下
の表１〜表１４に示す化合物およびそれらのプロドラッ
グが挙げられる。Among the compounds represented by the general formula (I), preferred compounds include the compound represented by the general formula (1) (the compound of Example 2), the compounds described in Reference Examples, and the following Tables 1 to 3. 14 and their prodrugs.

【００３２】[0032]

【表１】 [Table 1]

【００３３】[0033]

【表２】 [Table 2]

【００３４】[0034]

【表３】 [Table 3]

【００３５】[0035]

【表４】 [Table 4]

【００３６】[0036]

【表５】 [Table 5]

【００３７】[0037]

【表６】 [Table 6]

【００３８】[0038]

【表７】 [Table 7]

【００３９】[0039]

【表８】 [Table 8]

【００４０】[0040]

【表９】 [Table 9]

【００４１】[0041]

【表１０】 [Table 10]

【００４２】[0042]

【表１１】 [Table 11]

【００４３】[0043]

【表１２】 [Table 12]

【００４４】[0044]

【表１３】 [Table 13]

【００４５】[0045]

【表１４】 [Table 14]

【００４６】[0046]

【塩】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の
塩が挙げられる。[Salt] The compound represented by the formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. Non-toxic, water-soluble salts are preferred. Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.

【００４７】[0047]

【シクロデキストリン包接化合物】式（Ｉ）で示される
ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体
は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、ある
いはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3363号、同52-
31404号または同61-42146号明細書記載の方法を用いる
ことによりシクロデキストリン包接化合物に変換するこ
とができる。シクロデキストリン包接化合物に変換する
ことにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなる
ため、薬剤として使用する際、好都合である。[Cyclodextrin Inclusion Compound] The ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative represented by the formula (I) can be prepared by using α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof, as disclosed in No. 3363, 52-
It can be converted to a cyclodextrin inclusion compound by using the method described in JP-A-31404 or JP-A-61-42146. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases stability and increases water solubility, which is advantageous when used as a drug.

【００４８】[0048]

【本発明化合物の製造方法】（１）一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のうち、Ｒがカルボキシ基である一般式（Ｉ
−１）[Production method of the compound of the present invention] (1) Among the compounds represented by the general formula (I), the general formula (I) wherein R is a carboxy group
-1)

【００４９】[0049]

【化３０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IA）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) are represented by the general formula (IA)

【００５０】[0050]

【化３１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、
またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことに
より製造することができる。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), which is subjected to a hydrolysis reaction using an enzyme,
Alternatively, it can be produced by subjecting it to a hydrolysis reaction under alkaline conditions.

【００５１】酵素を用いた加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルス
ルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下ま
たは非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパ
ーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。アルカリ
性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と
混和しうる有機溶媒（エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、
−１０〜９０℃で行なわれる。Hydrolysis using an enzyme is known. For example, esterification is carried out in a mixed solution of an organic solvent (ethanol, dimethyl sulfoxide, etc.) miscible with water and water in the presence or absence of a buffer solution. The reaction is performed at 0 to 50 ° C. using a decomposing enzyme (esterase, lipase, etc.). The hydrolysis reaction under alkaline conditions is known. For example, in a water-miscible organic solvent (ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali (sodium hydroxide,
Potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.)
Performed at -10 to 90C.

【００５２】（２）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）(2) Among the compounds represented by the general formula (I), the general formula (I-2) wherein R is a hydroxymethyl group

【００５３】[0053]

【化３２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ¹がオキソ基である、一般式
（Ｉ−2A）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), wherein R ¹ is an oxo group, and a compound represented by the general formula (I-2A):

【００５４】[0054]

【化３３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IIA）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) are represented by the general formula (IIA)

【００５５】[0055]

【化３４】 （式中、Ｒ²⁰は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基
で保護された水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わ
し、Ｒ⁴⁰は酸性条件で除去できる水酸基の保護基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより
製造することができる。Embedded image (Wherein, R ²⁰ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group capable of leaving under acidic conditions or a C1-4 alkoxy group, R ⁴⁰ represents a hydroxyl-protecting group that can be removed under acidic conditions, The symbols have the same meanings as described above.) Can be produced by subjecting the compound represented by the formula (1) to a deprotection reaction under acidic conditions.

【００５６】酸性条件で脱離する水酸基の保護基として
は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
メチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられ
る。酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトロヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリルま
たはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、
リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等）また
は、有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢酸）を用い
て、０〜５０℃の温度で行なわれる。Examples of the hydroxyl-protecting group which is eliminated under acidic conditions include t-butyldimethylsilyl, triphenylmethyl, tetrahydropyran-2-yl and the like. Hydrolysis under acidic conditions is known. For example, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, etc.) in a water-miscible organic solvent (such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dimethoxyethane, acetonitrile or a mixed solvent thereof) are used.
The reaction is performed at a temperature of 0 to 50 ° C. using phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine, or the like, or an organic acid (acetic acid, tosylic acid, trichloroacetic acid).

【００５７】（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）(3) Among the compounds represented by the general formula (I), the general formula (I-2) wherein R is a hydroxymethyl group

【００５８】[0058]

【化３５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ¹がメチレン基である一般式
（Ｉ−2B）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), wherein R ¹ is a methylene group in the general formula (I-2B)

【００５９】[0059]

【化３６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IA−４）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) are represented by the general formula (IA-4)

【００６０】[0060]

【化３７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に付すことにより製造するこ
とができる。Embedded image (Wherein all the symbols have the same meanings as described above).

【００６１】還元反応は公知であり、例えば、不活性有
機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ト
ルエン等）中、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
を用いて、−８０〜０℃の温度で行なわれる。The reduction reaction is known, and is carried out, for example, in an inert organic solvent (tetrahydrofuran (THF), hexane, toluene, etc.) using diisobutylaluminum hydride at a temperature of -80 to 0 ° C.

【００６２】（４）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）(4) Among the compounds represented by the general formula (I), the general formula (I-2) wherein R is a hydroxymethyl group

【００６３】[0063]

【化３８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ¹がハロゲン原子である一般
式（Ｉ−2C）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above). In the compound represented by the general formula (I-2C), wherein R ¹ is a halogen atom.

【００６４】[0064]

【化３９】 （式中、Ｒ¹⁵は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一
般式（IA−５）Embedded image (Wherein, R ¹⁵ represents a halogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above). The compound represented by the general formula (IA-5)

【００６５】[0065]

【化４０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に付すことにより製造するこ
とができる。Embedded image (Wherein all the symbols have the same meanings as described above).

【００６６】還元反応は前記した方法と同様にして行な
われる。The reduction reaction is performed in the same manner as described above.

【００６７】（５）一般式（IA）で示される化合物のプ
ロドラッグのうち、Ｒ²が水素原子または水酸基である
一般式（IA−１）(5) Among the prodrugs of the compound represented by the formula (IA), the compound represented by the formula (IA-1) wherein R ² is a hydrogen atom or a hydroxyl group

【００６８】[0068]

【化４１】 （式中、Ｒ²²は、水素原子または水酸基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（III）Embedded image (Wherein R ²² represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above).

【００６９】[0069]

【化４２】 （式中、Ｒ²¹は、水素原子または酸性条件下で、脱離す
る保護基で保護された水酸基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸性条
件下の加水分解反応に付すことにより製造することがで
きる。酸性条件下の加水分解反応は、前記した方法によ
り行なうことができる。Embedded image (Wherein, R ²¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protected by a protecting group which is eliminated under acidic conditions, and other symbols have the same meanings as described above). It can be produced by subjecting it to a hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction under acidic conditions can be performed by the method described above.

【００７０】（６）一般式（IA）で示される化合物のプ
ロドラッグのうち、Ｒ²がＣ１〜４のアルコキシ基であ
る一般式（IA−２）(6) Among the prodrugs of the compound represented by the general formula (IA), the general formula (IA-2) wherein R ² is a C1-4 alkoxy group

【００７１】[0071]

【化４３】 （式中、Ｒ²³は、Ｃ１〜４のアルコキシ基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物は、一般式（IA−１）においてＲ²²が水酸基である
化合物、すなわち一般式（IA−３）Embedded image (Wherein, R ²³ represents a C1-4 alkoxy group, and other symbols have the same meanings as described above). The compound represented by the general formula (IA-1) is a compound wherein R ²² is a hydroxyl group. , Ie, the general formula (IA-3)

【００７２】[0072]

【化４４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより
製造することができる。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to an O-alkylation reaction.

【００７３】Ｏ−アルキル化反応は公知であり、例え
ば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）
中、ジアゾアルカンを用いて、−３０〜４０℃で行なわ
れるか、または不活性有機溶媒中（アセトニトリル等）
中、酸化銀の存在下、ヨウ化アルキルを用いて、０〜４
０℃で行なわれる。The O-alkylation reaction is known and includes, for example, an inert organic solvent (THF, diethyl ether, etc.)
Medium, using a diazoalkane at -30 to 40 ° C. or in an inert organic solvent (such as acetonitrile)
Medium, using an alkyl iodide in the presence of silver oxide, from 0 to 4
Performed at 0 ° C.

【００７４】（７）一般式（IB）で示される化合物のプ
ロドラッグは、一般式（Ｉ−１）(7) The prodrug of the compound represented by the general formula (IB) is represented by the general formula (I-1)

【００７５】[0075]

【化４５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (IV):

【００７６】[0076]

【化４６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.

【００７７】アミド化反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三
級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエ
チルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カル
ボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行な
われる。The amidation reaction is known. For example, a tertiary amine (dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, etc.) in an inert organic solvent (THF, methylene chloride, benzene, acetone, acetonitrile or a mixture thereof) is used. In the presence or absence of a condensing agent (1,
3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-
Ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC) or the like) at 0 to 50 ° C.

【００７８】（８）一般式（IC）で示される化合物のプ
ロドラッグは、一般式（Ｖ）(8) The prodrug of the compound represented by the general formula (IC) is represented by the general formula (V)

【００７９】[0079]

【化４７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酸性条件下での加水分解反応に付すこ
とにより製造することができる。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction under acidic conditions.

【００８０】酸性条件下での加水分解反応は前記した方
法により行なうことができる。The hydrolysis reaction under acidic conditions can be carried out by the method described above.

【００８１】一般式（IIA）で示される化合物は、以下
の反応工程式（Ｊ）に示される工程により製造すること
ができる。一般式（Ｖ）で示される化合物は、以下の反
応工程式（Ｋ）に示される工程により製造することがで
きる。The compound represented by the general formula (IIA) can be produced by the steps represented by the following reaction scheme (J). The compound represented by the general formula (V) can be produced by the process represented by the following reaction formula (K).

【００８２】一般式（III）で示される化合物は、Ｒ¹お
よびＲ²¹の種類によって以下の６種の化合物に分けるこ
とができる。すなわち、 １）Ｒ¹がオキソ基であり、Ｒ²¹が酸性条件下で脱離す
る保護基で保護された水酸基である一般式（IIIA）The compound represented by the general formula (III) can be classified into the following six compounds according to the types of R ¹ and R ²¹ . 1) General formula (IIIA) wherein R ¹ is an oxo group and R ²¹ is a hydroxyl group protected with a protecting group which is eliminated under acidic conditions.

【００８３】[0083]

【化４８】 （式中、Ｒ²⁴は、酸性条件下で脱離する保護基で保護さ
れた水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、 ２）Ｒ¹がメチレン基であり、Ｒ²¹が酸性条件下で脱離
する保護基で保護された水酸基である一般式（IIIB）Embedded image (Wherein R ²⁴ represents a hydroxyl group protected by a protecting group capable of leaving under acidic conditions, and other symbols have the same meanings as described above). 2) R ¹ is a methylene group Wherein R ²¹ is a hydroxyl group protected by a protecting group capable of leaving under acidic conditions;

【００８４】[0084]

【化４９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、 ３）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²⁴が酸性条件下で脱
離する保護基で保護された水酸基である一般式（IIIC）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) 3) R ¹ is a halogen atom, and R ²⁴ is a hydroxyl group protected with a protecting group capable of leaving under acidic conditions. General formula (IIIC)

【００８５】[0085]

【化５０】 （式中、Ｒ¹⁵は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 ４）Ｒ¹がオキソ基であり、Ｒ²¹が水素原子である一般
式（IIID）Embedded image (Wherein R ¹⁵ represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above). 4) A compound represented by the general formula ( ¹ ) wherein R ¹ is an oxo group and R ²¹ is a hydrogen atom: IIID)

【００８６】[0086]

【化５１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、 ５）Ｒ¹がメチレン基であり、Ｒ²¹が水素原子である一
般式（IIIE）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above). 5) General formula (IIIE) wherein R ¹ is a methylene group and R ²¹ is a hydrogen atom.

【００８７】[0087]

【化５２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、 ６）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²¹が水素原子である
一般式（IIIF）Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above) 6) General formula (IIIF) wherein R ¹ is a halogen atom and R ²¹ is a hydrogen atom

【００８８】[0088]

【化５３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物。Embedded image (Wherein all symbols have the same meanings as described above).

【００８９】上記の一般式（IIIB）で示される化合物
は、一般式（IIIA）で示される化合物から次の反応工程
式（Ａ）に従って製造することができる。上記の一般式
（IIIC）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示され
る化合物から次の反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または
（Ｄ）に従って製造することができる。上記の一般式
（IIID）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示され
る化合物から次の反応工程式（Ｅ）に従って製造するこ
とができる。The compound represented by the general formula (IIIB) can be produced from the compound represented by the general formula (IIIA) according to the following reaction scheme (A). The compound represented by the general formula (IIIC) can be produced from the compound represented by the general formula (IIIA) according to the following reaction step formula (B), (C) or (D). The compound represented by the general formula (IIID) can be produced from the compound represented by the general formula (IIIA) according to the following reaction step formula (E).

【００９０】上記の一般式（IIIE）で示される化合物
は、一般式（IIID）で示される化合物から次の反応工程
式（Ａ）と同様の操作により製造することができる。上
記の一般式（IIIF）で示される化合物は、一般式（III
D）で示される化合物を反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）また
は（Ｄ）と同様の操作により製造することができる。一
般式（IIIA）で示される化合物は、反応工程式（Ｆ）、
（Ｇ）または（Ｈ）に従って製造することができる。The compound represented by the general formula (IIIE) can be produced from the compound represented by the general formula (IIID) by the same operation as in the following reaction step formula (A). The compound represented by the above general formula (IIIF) has the general formula (III
The compound represented by D) can be produced by the same operation as in the reaction scheme (B), (C) or (D). The compound represented by the general formula (IIIA) is represented by the following reaction scheme (F):
It can be manufactured according to (G) or (H).

【００９１】各反応工程式中の記号は、以下の意味を表
わすか、または前記と同じ意味を表わす。 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド、 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル基、 Ｅｔ：エチル基、 ＥＥ：エトキシエチル基、 Ｄ-(-)-ＤＩＰＴ：Ｄ-(-)-ジイソプロピルタ−タレ−
ト、 Ｌ-(+)-ＤＩＰＴ：Ｌ-(+)-ジイソプロピルタ−タレ−
ト、 Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄：チタニウム（IV）イソプロポキシ
ド、 ＴＢＨＰ：ｔ−ブチルハイドロパ−オキサイド、 Ｃｐ₂ＺｒＣｌＨ：ビス（シクロペンタジエニル）ジル
コニウムクロライドハイドライド。The symbols in each reaction scheme have the following meanings or the same meanings as described above. Ts: p-toluenesulfonyl group, Ac: acetyl group, Ph: phenyl group, AIBN: 2,2'-azobisisobutyronitrile, DIBAL: diisobutylaluminum hydride, t-Bu: t-butyl group, n-Bu : Normal butyl group, c-Hex: cyclohexyl group, Et: ethyl group, EE: ethoxyethyl group, D-(-)-DIPT: D-(-)-diisopropyl dart-
G, L-(+)-DIPT: L-(+)-diisopropyl dart
, Ti (OiPr) ₄ : titanium (IV) isopropoxide, TBHP: t-butyl hydroperoxide, Cp ₂ ZrClH: bis (cyclopentadienyl) zirconium chloride hydride.

【００９２】[0092]

【化５４】 Embedded image

【００９３】[0093]

【化５５】 Embedded image

【００９４】[0094]

【化５６】 Embedded image

【００９５】[0095]

【化５７】 Embedded image

【００９６】[0096]

【化５８】 Embedded image

【００９７】[0097]

【化５９】 Embedded image

【００９８】[0098]

【化６０】 Embedded image

【００９９】[0099]

【化６１】 Embedded image

【０１００】[0100]

【化６２】 Embedded image

【０１０１】[0101]

【化６３】 Embedded image

【０１０２】[0102]

【化６４】 Embedded image

【０１０３】[0103]

【化６５】 Embedded image

【０１０４】[0104]

【化６６】 Embedded image

【０１０５】[0105]

【化６７】 Embedded image

【０１０６】前記反応工程式の各反応は公知の方法によ
り行なわれる。前記反応工程式において、出発物質とし
て用いる一般式（VI）、一般式（VIII）、一般式
（Ｘ）、一般式（XIII）、一般式（XI）および一般式(X
VI)で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるい
は公知の方法により容易に製造することができる。例え
ば、一般式（VI）で示される化合物のうち、（４ＲＳ）
−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オールは特
開昭54-115351号明細書に記載された公知化合物であ
る。Each reaction of the above reaction scheme is carried out by a known method. In the above reaction scheme, the general formulas (VI), (VIII), (X), (XIII), (XI) and (X) used as starting materials
The compound represented by VI) is known per se or can be easily produced by a known method. For example, among the compounds represented by the general formula (VI), (4RS)
-5,5-propanooct-1-yn-4-ol is a known compound described in JP-A-54-115351.

【０１０７】一般式（VIII）で示される化合物のうち、
（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプ
タ−５−エン酸・メチルエステルおよび一般式（Ｘ）で
示される化合物のうち、（４Ｒ）−２−（ジエチルアミ
ノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテン−１−オンはJ. Org. Chem., 53, 559
0-5592 (1988)に記載された公知化合物である。一般式
（XII）で示される化合物のうち、（４Ｒ）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１
−オンおよび一般式（XIII）で示される化合物のうち、
７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メチルエステルはJ. A
m. Chem.Soc., 110, No. 14, 4718-4726 (1988)に記載
された公知化合物である。式（XI）で示される化合物は
J. Am. Chem. Soc., 97, 4745-4746 (1975)に記載され
た公知化合物である。また、本発明における他の出発物
質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の
方法により製造することができる。Of the compounds represented by the general formula (VIII),
(5Z) -7-((3R) -3-t-butyldimethylsilyloxy-5-oxocyclopenta-1-ene) hept-5-enoic acid methyl ester and the compound represented by the general formula (X) Of which (4R) -2- (diethylaminomethyl) -4-t-butyldimethylsilyloxy-2
-Cyclopenten-1-one is described in J. Org. Chem., 53 , 559.
0-5592 (1988). Among the compounds represented by the general formula (XII), (4R) -4-t-
Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopentene-1
-One and compounds represented by the general formula (XIII)
7-Iodohept-5-ynoic acid methyl ester is described in J. A.
m. Chem. Soc., 110 , No. 14, 4718-4726 (1988). The compound represented by the formula (XI) is
It is a known compound described in J. Am. Chem. Soc., 97 , 4745-4746 (1975). The other starting materials and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.

【０１０８】（９）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、一般式（１）で示される本発明化合物は、(9) Among the compounds represented by the general formula (I), the compound of the present invention represented by the general formula (1)

【０１０９】[0109]

【化６８】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を酵素を用いた加水分解またはアルカリ条件下で
の加水分解に付すことにより製造することができる。酵
素を用いた加水分解およびアルカリ条件下での加水分解
は前記した方法により行なうことができる。Embedded image (The symbols in the formulas have the same meanings as described above). The compound can be produced by subjecting the compound to hydrolysis using an enzyme or hydrolysis under alkaline conditions. Hydrolysis using an enzyme and hydrolysis under alkaline conditions can be carried out by the above-described methods.

【０１１０】（１０）一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、一般式（１−Ａ）で示される本発明化合物のプロ
ドラッグは、一般式（３）(10) Among the compounds represented by the general formula (I), the prodrugs of the compound of the present invention represented by the general formula (1-A) are represented by the general formula (3)

【０１１１】[0111]

【化６９】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を酸性条件下での加水分解反応に付すことにより
製造することができる。酸性条件下での加水分解反応は
前記した方法により行なうことができる。Embedded image (The symbols in the formula have the same meanings as described above.) The compound can be produced by subjecting the compound to a hydrolysis reaction under acidic conditions. The hydrolysis reaction under acidic conditions can be performed by the method described above.

【０１１２】（１１）一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、一般式（１−Ｂ）で示される本発明化合物のプロ
ドラッグは、一般式（１）(11) Among the compounds represented by the general formula (I), the prodrug of the compound of the present invention represented by the general formula (1-B) is represented by the general formula (1)

【０１１３】[0113]

【化７０】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と一般式（４）Embedded image (The symbols in the formula have the same meanings as described above.) And a compound represented by the general formula (4)

【０１１４】[0114]

【化７１】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物をアミド化反応に付すことにより製造することが
できる。アミド化反応は前記した方法により行なうこと
ができる。Embedded image (The symbols in the formula have the same meanings as described above.) Can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction. The amidation reaction can be performed by the method described above.

【０１１５】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。In each of the reactions in the present specification, the reaction products are purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography,
Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.

【０１１６】[0116]

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される化
合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ₂受容体
に強く結合し、作用する。例えば、実験室の実験では、
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた
受容体結合実験により、これらを確認した。Compound represented by the general formula [Pharmacological activity of the present compound] (I) is bonded strongly to EP ₂ receptor is a subtype of PGE ₂ receptor, it acts. For example, in a laboratory experiment,
These were confirmed by receptor binding experiments using cells expressing the prostanoid receptor subtype.

【０１１７】プロスタノイドレセプターサブタイプ発現
細胞を用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6
463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプター
サブタイプ（マウスＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ_3α、ＥＰ₄）を
それぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含
む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベート
した。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧
下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シン
チレーターで測定した。 Prostanoid receptor subtype expression
Receptor binding experiments using cells The method of Sugimoto et al. [J. Biol. Chem. 267 , 6
463-6466 according to (1992)], prostanoid receptor subtype (mouse _{EP 1, EP 2, EP 3α} , EP 4) The CHO cells expressing each were prepared and the membrane preparation.
A reaction solution (200 μl) containing the prepared membrane fraction (0.5 mg / ml) and ³ H-PGE ₂ was incubated at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped with an ice-cold buffer (3 ml), and the bound ³ H-PGE ₂ was trapped in a glass filter (GF / B) by suction filtration under reduced pressure, and the bound radioactivity was measured with a liquid scintillator.

【０１１８】Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから
求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51,660 (1949)]。非特異
的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下で
の結合として求めた。化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻
害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）、化合物を
各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次
のバッファーを用いた。バッファー：リン酸カリウム
（１０ｍＭ，ｐＨ6.0），ＥＤＴＡ(１ｍＭ），ＭｇＣｌ
₂（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。すべての数値は、
各参考例化合物のうち、高極性体のものを示した。各化
合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。 結果を、表１５に示す。The Kd value and Bmax value were obtained from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci. 51 , 660 (1949)]. Non-specific binding was determined as binding in the presence of an excess (2.5 μM) of unlabeled PGE ₂ . The ³ H-PGE ₂ binding inhibitory action of the compound was measured by adding ³ H-PGE ₂ (2.5 nM) and the compound at various concentrations. The following buffers were used for all reactions. Buffer: potassium phosphate (10 mM, pH 6.0), EDTA (1 mM), MgCl
₂ (10 mM), NaCl (0.1 M). All numbers are
Among the compounds of the reference examples, those having a high polarity were shown. The dissociation constant Ki (μM) of each compound was determined by the following equation. The results are shown in Table 15.

【０１１９】[0119]

【表１５】 [Table 15]

【０１２０】[0120]

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される化合物は、
ＰＧＥ₂受容体に結合し、作用を示すため有用である。
とりわけ、ＥＰ₂サブタイプに対する結合が強いため、
免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形
成異常、神経細胞死、肝障害、流産、早産、緑内障等の
網膜神経障害などに対する予防および／または治療に有
用である。一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、ＥＰ
₂以外のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸カスケー
ド代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、ＰＧＩ₂受
容体等）に対し結合が弱いものは、他の作用を発現しな
いため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。一般
式（Ｉ）で示される化合物および一般式（IA）、（IB）
および（IC）で示されるそのプロドラッグ、その非毒性
の塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を上記の
目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口
または非経口の形で投与される。プロドラッグにするこ
とにより、刺激性がなくなる、吸収がよくなる、安定性
がよくなる等の利点がある。[Application to pharmaceutical products] The compound represented by the general formula (I)
It is useful because it binds to PGE ₂ receptor and exerts its action.
In particular, for strong binding to the EP ₂ subtype,
It is useful for prevention and / or treatment of immune diseases (autoimmune diseases, organ transplantation and the like), asthma, bone dysplasia, nervous cell death, liver damage, miscarriage, premature birth, retinal neuropathy such as glaucoma, and the like. Among the compounds represented by the general formula (I), EP
Those with weak binding to subtypes other than ₂ or other receptors for arachidonic acid cascade metabolites (thromboxane receptor, PGI ₂ receptor, etc.) do not exhibit other effects, Could be. Compounds represented by formula (I) and formulas (IA) and (IB)
In order to use the prodrug, its non-toxic salt or its cyclodextrin inclusion compound represented by (IC) for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in oral or parenteral form. You. The use of a prodrug has advantages such as elimination of irritation, improved absorption, and improved stability.

【０１２１】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。化合物を投与する際には、経口投与のため
の固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経
口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられ
る。The dose is determined based on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect,
Depending on the administration method, treatment time, etc., it is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 μg to 100 mg per adult per person, or 0.1 μg per time per adult. Parenteral administration (preferably intravenous administration) once to several times a day in the range of 1 to 10 mg, or continuous intravenous administration in the range of 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary. When administering the compound, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.

【０１２２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していて
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。Solid compositions for oral administration include tablets,
Pills, capsules, powders, granules and the like are included. Capsules include hard capsules and soft capsules. In such solid compositions, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannitol,
It is mixed with glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate. The composition may comprise, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid. May be contained. The tablet or pill may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose phthalate, or may be coated with two or more layers, if necessary. . Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.

【０１２３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like. In such liquid compositions, one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives. Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se. The composition contains, in addition to the inert diluent, a stabilizing agent such as sodium bisulfite to render it isotonic and an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. You may. Methods for producing sprays are described, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,3.
No. 55 describes it in detail.

【０１２４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, Polysorbate 80 (registered trademark) and the like. Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the manufacture of sterile solid compositions which are sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use. Other compositions for parenteral administration include one or more active substances and are formulated as external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and vaginal administration in a conventional manner. Pessaries etc. are included.

【０１２５】[0125]

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所お
よびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出
溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。ＮＭ
Ｒの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用
した溶媒を示している。以下の参考例で用いられている
記号、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、
ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａｃはアセ
チル基を表わし、ＥＥはエトキシエチル基を表わす。Reference Examples and Examples Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. The solvent in parentheses shown in the chromatographic separation and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume. NM
The solvent in parentheses shown at R indicates the solvent used for the measurement. The symbol used in the following Reference Examples, TBS represents a t-butyldimethylsilyl group,
THP represents a tetrahydropyranyl group, Ac represents an acetyl group, and EE represents an ethoxyethyl group.

【０１２６】参考例１ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタ−１−イン Reference Example 1 (4RS) -4-t-butyldimethylsilyloxy-
5,5-propanooct-1-yne

【０１２７】[0127]

【化７２】 Embedded image

【０１２８】（４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１
−イン−４−オール（4.0ｇ）およびイミダゾール（4.9
ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（5.4ｇ）を氷冷下で加
え、６０℃で７時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.75(1H,t,J=5.8Hz), 2.28(1H,dd
d,J=17,5.0,2.5Hz), 2.16(1H,ddd,J=17,6.0,2.5Hz), 2.
10-1.94(1H,m), 1.92(1H,t,J=2.5Hz), 1.90-1.20(9H,
m), 0.90(3H,t,J=6.0Hz), 0.89(9H,s), 0.12(3H,s), 0.
07(3H,s)。(4RS) -5,5-propanoocta-1
-In-4-ol (4.0 g) and imidazole (4.9 g)
To a solution of g) in dimethylformamide (50 ml) was added t-butyldimethylsilyl chloride (5.4 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 60 ° C for 7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane →
Purification by hexane: ethyl acetate = 10: 1) gave the title compound (6.8 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.64 (hexane); NMR (CDCl ₃ ): δ 3.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.28 (1H, dd)
d, J = 17,5.0,2.5Hz), 2.16 (1H, ddd, J = 17,6.0,2.5Hz), 2.
10-1.94 (1H, m), 1.92 (1H, t, J = 2.5Hz), 1.90-1.20 (9H,
m), 0.90 (3H, t, J = 6.0Hz), 0.89 (9H, s), 0.12 (3H, s), 0.
07 (3H, s).

【０１２９】参考例２ （１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン Reference Example 2 (1E, 4RS) -1-Iodo-4-tert-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-ene

【０１３０】[0130]

【化７３】 Embedded image

【０１３１】参考例１で製造した化合物（3.0ｇ）およ
びトリブチルスズヒドリド（3.7ｍｌ)の混合物にアゾビ
スイソブチロニトリル（３５ｍｇ）を加え、８０℃で1.
5時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、ヨウ
素（4.1ｇ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液を滴下
し、１０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え撹
拌し、ろ過、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（3.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.49(1H,dt,J=14.5,7.5Hz), 5.97(1
H,d,J=14.5Hz), 3.58(1H,t,J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H,
m), 0.91(3H,t,J=6.0Hz), 0.91(9H,s), 0.06(3H,s), 0.
05(3H,s)。Azobisisobutyronitrile (35 mg) was added to a mixture of the compound (3.0 g) produced in Reference Example 1 and tributyltin hydride (3.7 ml).
Stir for 5 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, a solution of iodine (4.1 g) in methylene chloride (70 ml) was added dropwise and stirred for 10 minutes. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution, ethyl acetate and saturated saline were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred, filtered, separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (3.9 g) having the following physical data. TLC: Rf 0.77 (hexane); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.49 (1H, dt, J = 14.5, 7.5 Hz), 5.97 (1
H, d, J = 14.5Hz), 3.58 (1H, t, J = 6.0Hz), 2.20-1.20 (12H,
m), 0.91 (3H, t, J = 6.0Hz), 0.91 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.
05 (3H, s).

【０１３２】参考例３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−
１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・
メチルエステル Reference Example 3 (5Z, 11α, 13E, 16RS) -11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-oxo-
17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid
Methyl ester

【０１３３】[0133]

【化７４】 Embedded image

【０１３４】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（３６８ｍｇ）のエーテル（６ｍｌ）溶液を
−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタ
ン溶液（1.06ｍｌ）を滴下し、４５分間撹拌した。反応
混合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレ
ートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（4.33ｍｌ）を滴
下し、同温度で２０分間撹拌した。反応混合溶液に（５
Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ−
５−エン酸・メチルエステル（２９０ｍｇ）のエーテル
（４ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇温し
た。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（３３２ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,
m), 4.01(1H,q,J=7.0Hz),3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=4.5
Hz), 2.60(1H,dd,J=17.5,6.5Hz), 2.54-2.24(3H,m), 2.
30(2H,t,J=7.0Hz), 2.24-1.96(6H,m), 1.96-1.20(12H,
m), 0.95(3H,m), 0.91(9H,s), 0.88(9H,s), 0.06(3H,
s), 0.05(3H,s), 0.04(3H,s), 0.03(3H,s)。(1E, 4RS) -1-Iodo-4-t-
A solution of butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-ene (368 mg) in ether (6 ml) was cooled to −78 ° C., and a 1.7 M solution of t-butyllithium in pentane (1.06 ml) was added dropwise, and the mixture was added for 45 minutes Stirred. To the reaction mixture was added dropwise a solution of lithium 2-thienyl-cyanocuprate in 0.25 M tetrahydrofuran (4.33 ml), and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. (5)
Z) -7-((3R) -3-t-butyldimethylsilyloxy-5-oxocyclopent-1-ene) hepta
A solution of 5-enoic acid / methyl ester (290 mg) in ether (4 ml) was added dropwise, and the temperature was raised to 0 ° C. over 1 hour. To this solution was added a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 25: 1) to give the title compound (332 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 10:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-5.45 (1H, m), 5.45-5.20 (3H,
m), 4.01 (1H, q, J = 7.0Hz), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, t, J = 4.5
Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.5,6.5Hz), 2.54-2.24 (3H, m), 2.
30 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.24-1.96 (6H, m), 1.96-1.20 (12H,
m), 0.95 (3H, m), 0.91 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.06 (3H,
s), 0.05 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s).

【０１３５】参考例４ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタ−１−エン Reference Example 4 (4RS) -4-t-butyldimethylsilyloxy-
5,5-propanooct-1-ene

【０１３６】[0136]

【化７５】 Embedded image

【０１３７】参考例２で製造した化合物（６２９ｍｇ）
の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却後、
ｔ−ブチルリチウムの1.57Ｍのペンタン溶液（1.96ｍ
ｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、ヘキサン
（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（４３４ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83(1H,ddt,J=17,9.8,7.4Hz), 5.0
6-4.92(2H,m), 3.59(1H,dd,J=6.0,4.6Hz), 2.20-2.00(2
H,m), 2.00-1.20(10H,m), 0.90(3H,t,J=5.0Hz),0.83(9
H,s), 0.03(6H,s)。Compound produced in Reference Example 2 (629 mg)
After cooling a solution of in anhydrous ether (10 ml) to -78 ° C,
1.57 M pentane solution of t-butyllithium (1.96 m
l) was added dropwise and stirred for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with hexane (twice). The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (434 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.75 (hexane); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.83 (1H, ddt, J = 17, 9.8, 7.4 Hz), 5.0
6-4.92 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 6.0,4.6Hz), 2.20-2.00 (2
H, m), 2.00-1.20 (10H, m), 0.90 (3H, t, J = 5.0Hz), 0.83 (9
H, s), 0.03 (6H, s).

【０１３８】参考例５ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタン−１−オール Reference Example 5 (4RS) -4-t-butyldimethylsilyloxy-
5,5-propanooctan-1-ol

【０１３９】[0139]

【化７６】 Embedded image

【０１４０】ボラン・テトラヒドロフラン錯体（2.3ｍ
ｌ、1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）をアルゴン気流
下、０℃に冷却し、シクロヘキセン（４６８μｌ）を滴
下し、1.5時間撹拌した。反応混合溶液に参考例４で製
造した化合物（４３４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌し、室温で30
分間撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（３ｍｌ）と３１％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）
を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液に飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）で精製し、下記
物性値を有する標題化合物（４３９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.61(2H,t,J=6.2Hz), 3.55(1H,t,J=
4.6Hz), 2.18-1.20(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.05(6
H,s)。A borane-tetrahydrofuran complex (2.3 m
1, 1.0 M tetrahydrofuran solution) was cooled to 0 ° C. under a stream of argon, cyclohexene (468 μl) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1.5 hours. A solution of the compound (434 mg) prepared in Reference Example 4 in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 30 minutes.
Stirred for minutes. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (3 ml) and a 31% aqueous solution of hydrogen peroxide (3 ml) were added to the reaction mixture.
Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ether. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane → ethyl acetate) to give the title compound (439 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 4: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 3.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.55 (1H, t, J =
4.6Hz), 2.18-1.20 (14H, m), 0.95-0.85 (12H, m), 0.05 (6
H, s).

【０１４１】参考例６ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−５，５−プロパノオクタン Reference Example 6 (4RS) -4-t-butyldimethylsilyloxy-1
-Iodo-5,5-propanooctane

【０１４２】[0142]

【化７７】 Embedded image

【０１４３】参考例５で製造した化合物（４３０ｍｇ）
の無水ベンゼン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、室
温でイミダゾール（２４３ｍｇ）、トリフェニルホスフ
ィン（９３６ｍｇ）およびヨウ素（７２６ｍｇ）を順次
加え、１５分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ベンゼン（２回）
で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（５５３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.54(1H,t,J=5.0Hz), 3.16(2H,t,J=
6.8Hz), 2.17-1.22(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.09(3
H,s)。Compound produced in Reference Example 5 (430 mg)
To a solution of the above in anhydrous benzene (10 ml), imidazole (243 mg), triphenylphosphine (936 mg) and iodine (726 mg) were sequentially added at room temperature under an argon stream, followed by stirring for 15 minutes. A saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (5 ml) was added to the reaction mixture, and benzene (twice) was added.
Extracted. The extract was washed with saturated saline (twice), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound (553 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.63 (hexane); NMR (CDCl ₃ ): δ 3.54 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.16 (2H, t, J =
6.8Hz), 2.17-1.22 (14H, m), 0.95-0.85 (12H, m), 0.09 (3
H, s).

【０１４４】参考例７ （３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メチリデン−３−（（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−
イン−１−イル）シクロペンタノン Reference Example 7 (3R, 4R) -4-t-butyldimethylsilyloxy-2-methylidene-3-((4RS) -4-t-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-)
In-1-yl) cyclopentanone

【０１４５】[0145]

【化７８】 Embedded image

【０１４６】（４ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン（７３０ｍ
ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液（1.60ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に塩化ジエチルア
ルミニウムの0.95Ｍヘキサン溶液（2.95ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−２−
（ジエチルアミノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５９５ｍ
ｇ）のトルエン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５分
間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液と２Ｎ−塩酸を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３
６４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.12(1H,d,J=3.0Hz), 5.53(1H,d,J=
3.0Hz), 4.25(1H,m), 3.71(1H,t,J=5.3Hz), 3.50-3.40
(1H,m), 2.70(1H,dd,J=18.0,6.4Hz), 2.40-1.20(13H,
m), 0.95-0.82(21H,m), 0.18-0.02(12H,m)。(4RS) -t-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-yne (730 m
A solution of g) in toluene (5 ml) was cooled to 0 ° C., a 1.6 M hexane solution of n-butyllithium (1.60 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. A 0.95 M hexane solution of diethyl aluminum chloride (2.95 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes. (4R) -2-
(Diethylaminomethyl) -4-t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-one (595 m
A solution of g) in toluene (8 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution and 2N-hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with hexane. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10
0: 1) to give the title compound (3) having the following physical data.
64 mg). TLC: Rf 0.77 (hexane: ethyl acetate = 10:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.12 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.53 (1H, d, J =
3.0Hz), 4.25 (1H, m), 3.71 (1H, t, J = 5.3Hz), 3.50-3.40
(1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 18.0,6.4Hz), 2.40-1.20 (13H,
m), 0.95-0.82 (21H, m), 0.18-0.02 (12H, m).

【０１４７】参考例８ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（（２Ｚ）−７−（１−エトキシエトキ
シ）−ヘプタ−２−エン−１−イル）−３−（（４Ｒ
Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−
プロパノオクタ−１−イン−１−イル）シクロペンタノ
ン Reference Example 8 (2R, 3R, 4R) -4-t-butyldimethylsilyloxy-2-((2Z) -7- (1-ethoxyethoxy) -hept-2-en-1-yl)- 3-((4R
S) -4-t-Butyldimethylsilyloxy-5,5-
Propanooct-1-yn-1-yl) cyclopentanone

【０１４８】[0148]

【化７９】 Embedded image

【０１４９】（１Ｚ）−１−ヨード−６−（１−エトキ
シエトキシ）ヘキサ−１−エン（５３７ｍｇ）のエーテ
ル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチ
ウムの1.57Ｍペンタン溶液（2.30ｍｌ）を滴下し、1.5
時間撹拌した。反応混合溶液にリチウム・２−チエニル
シアノキュープレートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液
（8.00ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶
液に参考例７で製造した化合物（６０６ｍｇ）のエーテ
ル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇
温した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と
ヘキサンを加えて１時間撹拌した。有機層を分離し、水
層をヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝６０：１→３０：１）で精製し、下記物性値
を有する標題化合物（５８５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.57-5.28(2H,m), 4.65(1H,q,J=5.0
Hz), 4.32-4.03(1H,m),3.73-3.35(5H,m), 2.74-2.60(2
H,m), 2.47-1.18(28H,m), 0.96-0.80(21H,m), 0.13-0.0
5(12H,m)。A solution of (1Z) -1-iodo-6- (1-ethoxyethoxy) hex-1-ene (537 mg) in ether (5 ml) was cooled to -78 ° C, and a 1.57 M solution of t-butyllithium in pentane was obtained. (2.30 ml), and add 1.5
Stirred for hours. To the reaction mixture solution, a 0.25 M tetrahydrofuran solution (8.00 ml) of lithium 2-thienyl cyanocue plate was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of the compound (606 mg) prepared in Reference Example 7 in ether (10 ml) was added dropwise to the reaction mixture, and the temperature was raised to 0 ° C. over 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution and hexane were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with hexane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 60: 1 → 30: 1) to give the title compound (585 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 6: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.57-5.28 (2H, m), 4.65 (1H, q, J = 5.0)
Hz), 4.32-4.03 (1H, m), 3.73-3.35 (5H, m), 2.74-2.60 (2
H, m), 2.47-1.18 (28H, m), 0.96-0.80 (21H, m), 0.13-0.0
5 (12H, m).

【０１５０】参考例９ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１
７−プロパノプロスタン−５−エン−１３−イン−１−
オール Reference Example 9 (5Z, 11α, 16RS) -11,16-bis (t-
Butyldimethylsilyloxy) -9-oxo-17,1
7-propanoprostan-5-en-13-in-1-
Oar

【０１５１】[0151]

【化８０】 Embedded image

【０１５２】参考例８で製造した化合物（６４３ｍｇ）
のメタノール（１４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム（２４ｍｇ）を加え、室
温で５時間撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー）ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（３９９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.30(2H,m), 4.32-4.22(1H,
m), 3.70(1H,t,J=6.0Hz),3.64(2H,t,J=7.0Hz), 2.72-2.
60(1H,m), 2.66(1H,dd,J=17.8,6.6Hz), 2.47-1.32(23H,
m), 0.95-0.83(21H,m), 0.18-0.03(12H,m)。Compound prepared in Reference Example 8 (643 mg)
Was cooled to 0 ° C., and pyridinium p-toluenesulfonate (24 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography) hexane: ethyl acetate = 10: 1),
The title compound (399 mg) having the following physical data was obtained. TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 4: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60-5.30 (2H, m), 4.32-4.22 (1H,
m), 3.70 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.72-2.
60 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 17.8,6.6Hz), 2.47-1.32 (23H,
m), 0.95-0.83 (21H, m), 0.18-0.03 (12H, m).

【０１５３】参考例１０ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１
７−プロパノプロスタ−５−エン−１３−イン酸・メチ
ルエステル Reference Example 10 (5Z, 11α, 16RS) -11,16-bis (t-
Butyldimethylsilyloxy) -9-oxo-17,1
7-propanoprosta-5-ene-13-ic acid methyl ester

【０１５４】[0154]

【化８１】 Embedded image

【０１５５】参考例９で製造した化合物（３６９ｍｇ）
のアセトン（１０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、ジョーン
ズ（Jones）試薬（三酸化クロムと硫酸の水溶液、クロ
ム酸として2.0Ｍ含有、1.0ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
した。反応混合溶液にイソプロピルアルコール（３ｍ
ｌ）を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶液が約５０ｍｌになるまで濃縮した。その溶液を
０℃に冷却し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応溶液
が黄色くなるまで加えた。反応混合溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.49-5.35(2H,m), 4.32-4.22(1H,
m), 3.69(1H,t,J=4.8Hz),3.66(3H,s), 2.73-2.61(12H,
m), 2.44-1.32(20H,m), 2.31(2H,t,J=7.6Hz), 0.95-0.8
2(21H,m), 0.13-0.06(12H,m)。Compound prepared in Reference Example 9 (369 mg)
Of acetone (10 ml) was cooled to −30 ° C., and Jones reagent (aqueous solution of chromium trioxide and sulfuric acid, containing 2.0 M as chromic acid, 1.0 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. Add isopropyl alcohol (3m
l) was added, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated until the solution became about 50 ml. The solution was cooled to 0 ° C. and an ether solution of diazomethane was added until the reaction solution turned yellow. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 1) to give the title compound (257 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.76 (hexane: ethyl acetate = 4: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.49-5.35 (2H, m), 4.32-4.22 (1H,
m), 3.69 (1H, t, J = 4.8Hz), 3.66 (3H, s), 2.73-2.61 (12H,
m), 2.44-1.32 (20H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.6Hz), 0.95-0.8
2 (21H, m), 0.13-0.06 (12H, m).

【０１５６】参考例１１ （１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，
１７−プロパノプロスタ−１３−エン−５−イン酸・メ
チルエステル Reference Example 11 (11α, 13E, 16RS) -11,16-bis (t
-Butyldimethylsilyloxy) -9-oxo-17,
17-propanoprosta-13-ene-5-inoic acid methyl ester

【０１５７】[0157]

【化８２】 Embedded image

【０１５８】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（２６５ｍｇ）のエーテル（２ｍｌ）溶液を
−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタ
ン溶液（0.83ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混
合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレー
トの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（3.12ｍｌ）を滴下
し、２０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン
−１−オン（１０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）溶液を滴下し、３０分間かけて−２０℃まで昇温し
た。反応混合溶液に７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メ
チルエステル（６６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。反応混合溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４
４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.78-5.55(1H,m), 5.40-5.23(1H,
m), 4.10-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.63-3.53(1H,m),
2.80-2.50(2H,m), 2.50-1.20(22H,m), 1.00-0.80(3H,
m), 0.91,0.90 and 0.88(18H,3s), 0.09,0.05 and 0.04
(12H,3s)。(1E, 4RS) -1-Iodo-4-t-
A solution of butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-ene (265 mg) in ether (2 ml) was cooled to −78 ° C., and a 1.7 M solution of t-butyllithium in pentane (0.83 ml) was added dropwise. Stirred. To the reaction mixture was added dropwise a solution of lithium 2-thienyl-cyanocuprate in 0.25 M tetrahydrofuran (3.12 ml), and the mixture was stirred for 20 minutes. (4R) -4-
t-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-one (106 mg) in tetrahydrofuran (4 m
l) The solution was added dropwise, and the temperature was raised to -20 ° C over 30 minutes. To the reaction mixture was added 7-iodohept-5-ynoic acid methyl ester (665 mg) in tetrahydrofuran (5 mg).
ml) solution was added dropwise and stirred for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with hexane. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1 → 2
0: 1) to give the title compound (4) having the following physical data.
4 mg). TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate = 9: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.78-5.55 (1H, m), 5.40-5.23 (1H,
m), 4.10-3.95 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.63-3.53 (1H, m),
2.80-2.50 (2H, m), 2.50-1.20 (22H, m), 1.00-0.80 (3H, m
m), 0.91,0.90 and 0.88 (18H, 3s), 0.09,0.05 and 0.04
(12H, 3s).

【０１５９】参考例３４ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 34 (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,1
3-dienoic acid / methyl ester

【０１６０】[0160]

【化８３】 Embedded image

【０１６１】参考例３で製造した化合物（３３０ｍｇ）
のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液にピリジン（３ｍ
ｌ）、４７％フッ化水素水溶液（６ｍｌ）を加え、室温
で５時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
下記物性値を有する化合物であり、互いに１６位の立体
異性体である低極性体（５５ｍｇ）および高極性体（５
５ｍｇ）を得た。Compound prepared in Reference Example 3 (330 mg)
To acetonitrile (7 ml) solution in pyridine (3 m
l), a 47% aqueous hydrogen fluoride solution (6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1),
It is a compound having the following physical properties, and is a stereoisomer at the 16-position, a low-polar compound (55 mg) and a high-polar compound (5
5 mg).

【０１６２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.3,7.6,6.3Hz),
5.54-5.26(3H,m), 4.18-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55
(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.0H
z), 2.85-2.65(1H,br), 2.50-1.50(19H,m), 2.32(2H,t,
J=7.5Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.3, 7.6, 6.3 Hz),
5.54-5.26 (3H, m), 4.18-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.55
(1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 18.6,7.2,1.0H
z), 2.85-2.65 (1H, br), 2.50-1.50 (19H, m), 2.32 (2H, t,
J = 7.5Hz), 1.50-1.20 (3H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.9Hz).

【０１６３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz),
5.49-5.25(3H,m), 4.12-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.65
-3.20(1H,br), 3.55(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.74(1H,dd
d,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.50(19H,m), 2.31(2H,t,J
=7.3Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.29 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.69 (1H, ddd, J = 15.4, 8.2, 5.4 Hz),
5.49-5.25 (3H, m), 4.12-3.98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.65
-3.20 (1H, br), 3.55 (1H, dd, J = 10.2,2.4Hz), 2.74 (1H, dd
d, J = 18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.50 (19H, m), 2.31 (2H, t, J
= 7.3Hz), 1.50-1.20 (3H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.9Hz).

【０１６４】参考例３４（１）〜３４（２） 参考例１０および参考例１１で製造した化合物を用い
て、参考例３４と同様に操作して、以下の化合物を得
た。 Reference Examples 34 (1) to 34 (2) The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 34, using the compounds prepared in Reference Examples 10 and 11.

【０１６５】参考例３４（１） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン−１３−イン酸・メチルエステル Reference Example 34 (1) (5Z, 11α, 16RS) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5
Ene-13-ic acid methyl ester

【０１６６】[0166]

【化８４】 Embedded image

【０１６７】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.54-5.31(2H,m), 4.39-4.27(1H,
m), 3.70-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.40-3.30(1H,bs),
2.75(1H,dd,J=18.4,7.2Hz), 2.72-1.20(24H,m), 0.93
(3H,t,J=7.0Hz)。Mixture TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.54-5.31 (2H, m), 4.39-4.27 (1H,
m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.40-3.30 (1H, bs),
2.75 (1H, dd, J = 18.4,7.2Hz), 2.72-1.20 (24H, m), 0.93
(3H, t, J = 7.0Hz).

【０１６８】参考例３４（２） （１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−
５−イン酸・メチルエステル Reference Example 34 (2) (11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-
Oxo-17,17-propanoprosta-13-ene-
5-Inic acid methyl ester

【０１６９】[0169]

【化８５】 Embedded image

【０１７０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.80(1H,ddd,J=15.4,7.6,6.2Hz),
5.52(1H,dd,J=15.4,8.2Hz), 4.22-4.06(1H,m), 3.68(3
H,s), 3.59(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 2.90-2.55(3H,m), 2.
50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.
8Hz)。Low-polar substance TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80 (1H, ddd, J = 15.4, 7.6, 6.2 Hz),
5.52 (1H, dd, J = 15.4,8.2Hz), 4.22-4.06 (1H, m), 3.68 (3
H, s), 3.59 (1H, dd, J = 9.8,2.8Hz), 2.90-2.55 (3H, m), 2.
50-1.20 (21H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.6Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.
8Hz).

【０１７１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.76(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz),
5.46(1H,dd,J=15.4,8.6Hz), 4.19-4.03(1H,m), 3.68(3
H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.90-2.55(3H,m),
2.50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.4Hz), 0.94(3H,t,J=
6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.24 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.76 (1H, ddd, J = 15.4, 8.2, 5.4 Hz),
5.46 (1H, dd, J = 15.4,8.6Hz), 4.19-4.03 (1H, m), 3.68 (3
H, s), 3.58 (1H, dd, J = 10.0,2.2Hz), 2.90-2.55 (3H, m),
2.50-1.20 (21H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4Hz), 0.94 (3H, t, J =
6.8Hz).

【０１７２】参考例３５ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン酸・メチルエステル Reference Example 35 (5Z, 11α, 16RS) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5
Enoic acid / methyl ester

【０１７３】[0173]

【化８６】 Embedded image

【０１７４】参考例６で製造した化合物を用いて、参考
例３→参考例３４と同様に操作して、下記物性値を有す
る化合物を得た。Using the compound prepared in Reference Example 6, the same procedure as in Reference Example 3 → Reference Example 34 was carried out to obtain a compound having the following physical data.

【０１７５】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.51-5.28(2H,m), 4.28-4.16(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.55-3.50(1H,m), 2.68(1H,ddd,J=19,
7,3Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.93(3
H,t,J=7Hz)。Mixture TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.51-5.28 (2H, m), 4.28-4.16 (1H,
m), 3.67 (3H, s), 3.55-3.50 (1H, m), 2.68 (1H, ddd, J = 19,
7,3Hz), 2.50-1.20 (25H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 0.93 (3
H, t, J = 7Hz).

【０１７６】参考例３６〜３６（９） 参考例１において、出発原料である（４ＲＳ）−５，５
−プロパノオクタ−１−イン−４−オールの代わりに相
当するアセチレン誘導体を用いて、参考例１→参考例２
→参考例３→参考例３４と同様に操作して、以下の化合
物を得た。 Reference Examples 36 to 36 (9) In Reference Example 1, the starting material (4RS) -5,5
Reference Example 1 → Reference Example 2 using a corresponding acetylene derivative instead of -propanooct-1-yn-4-ol
→ Reference Example 3 → The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 34.

【０１７７】参考例３６ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-methyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０１７８】[0178]

【化８７】 Embedded image

【０１７９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
27(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.30(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(14H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。Low polarity TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.52-5.
27 (3H, m), 4.17-4.03 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.54 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.75 (1H, dd, J = 19,8Hz), 2.50-1.90 (9H, m),
2.30 (2H, t, J = 7Hz), 1.90-1.20 (14H, m), 0.90 (3H, t, J = 7H
z).

【０１８０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.
27(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.74(1H,dd,J=17,6Hz), 2.48-1.20(23H,m),
2.30(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.50-5.
27 (3H, m), 4.17-4.00 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.56 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17,6Hz), 2.48-1.20 (23H, m),
2.30 (2H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０１８１】参考例３６（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (1) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-ethyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０１８２】[0182]

【化８８】 Embedded image

【０１８３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
27(3H,m), 4.15-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(16H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。Low polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.52-5.
27 (3H, m), 4.15-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.54 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.75 (1H, dd, J = 19,8Hz), 2.50-1.90 (9H, m),
2.32 (2H, t, J = 7Hz), 1.90-1.20 (16H, m), 0.90 (3H, t, J = 7H
z).

【０１８４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.
27(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.33(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。Highly polar substance TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.49-5.
27 (3H, m), 4.12-3.99 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.55 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.75 (1H, dd, J = 19,8Hz), 2.50-1.90 (9H, m),
2.33 (2H, t, J = 7Hz), 1.90-1.10 (16H, m), 0.90 (3H, t, J = 7H
z).

【０１８５】参考例３６（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (2) (5Z, 11α, 13E) -20-chloro-11,16
-Dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０１８６】[0186]

【化８９】 Embedded image

【０１８７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.53-5.
26(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.59-3.53(3
H,m), 2.76(1H,dd,J=18,8Hz), 2.50-1.45(21H,m), 2.30
(2H,t,J=7Hz)。Low polarity substance TLC: Rf 0.24 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.53-5.
26 (3H, m), 4.17-4.03 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.59-3.53 (3
H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18,8Hz), 2.50-1.45 (21H, m), 2.30
(2H, t, J = 7Hz).

【０１８８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.
26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59-3.53(3
H,m), 2.74(1H,dd,J=19,7Hz), 2.50-1.50(21H,m), 2.30
(2H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.18 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.50-5.
26 (3H, m), 4.17-4.00 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59-3.53 (3
H, m), 2.74 (1H, dd, J = 19,7Hz), 2.50-1.50 (21H, m), 2.30
(2H, t, J = 7Hz).

【０１８９】参考例３６（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ
−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・
メチルエステル Reference Example 36 (3) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-18-phenyl-17,17-propano-19,20-dinolprosta-5,13-dienoic acid
Methyl ester

【０１９０】[0190]

【化９０】 Embedded image

【０１９１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.33-7.20(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.54-5.27(3H,m), 4.18-4.03(1H,m), 3.66(3
H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.92(1H,d,J=13Hz), 2.7
6(1H,dd,J=1 9,7Hz), 2.65(1H,d,J=13Hz), 2.50-1.45(1
7H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.29 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 7.33-7.20 (5H, m), 5.70 (1H, ddd, J = 1)
5,8,6Hz), 5.54-5.27 (3H, m), 4.18-4.03 (1H, m), 3.66 (3
H, s), 3.57 (1H, dd, J = 10,2Hz), 2.92 (1H, d, J = 13Hz), 2.7
6 (1H, dd, J = 1 9,7Hz), 2.65 (1H, d, J = 13Hz), 2.50-1.45 (1
7H, m), 2.30 (2H, t, J = 7Hz).

【０１９２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.36-7.18(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.49-5.26(3H,m), 4.18-3.99(1H,m), 3.65(3
H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.91(1H,d,J=14Hz), 2.7
3(1H,dd,J=1 8,7Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.50-1.45(1
7H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.21 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 7.36-7.18 (5H, m), 5.70 (1H, ddd, J = 1)
5,8,6Hz), 5.49-5.26 (3H, m), 4.18-3.99 (1H, m), 3.65 (3H
H, s), 3.57 (1H, dd, J = 10,2Hz), 2.91 (1H, d, J = 14Hz), 2.7
3 (1H, dd, J = 1 8,7Hz), 2.66 (1H, d, J = 14Hz), 2.50-1.45 (1
7H, m), 2.30 (2H, t, J = 7Hz).

【０１９３】参考例３６（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３，１９−トリエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (4) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,1
3,19-trienoic acid methyl ester

【０１９４】[0194]

【化９１】 Embedded image

【０１９５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.4,7.7,5.9Hz), 5.60-5.25(3H,m), 5.
20-5.05(2H,m), 4.16-4.02(1H,m), 3.67(3H,s),3.56(1
H,dd,J=9.6,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.3,7.3,1.4Hz),
2.50-1.55(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.44 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.95 (1H, ddt, J = 17.0, 10.0, 7.4 Hz),
5.71 (1H, ddd, J = 15.4,7.7,5.9Hz), 5.60-5.25 (3H, m), 5.
20-5.05 (2H, m), 4.16-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1
H, dd, J = 9.6,2.0Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 18.3,7.3,1.4Hz),
2.50-1.55 (21H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz).

【０１９６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.2,10.0,7.4Hz),
5.70(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.6Hz), 5.57-5.25(3H,m), 5.
20- 5.05(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s),3.56(1
H,dd,J=10.2,2.3Hz), 3.00-2.70(1H,br), 2.74(1H,ddd,
J=18.2,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(20H,m), 2.32(2H,t,J=
7.5Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.95 (1H, ddt, J = 17.2, 10.0, 7.4 Hz),
5.70 (1H, ddd, J = 15.4,7.6,5.6Hz), 5.57-5.25 (3H, m), 5.
20- 5.05 (2H, m), 4.14-3.98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1
H, dd, J = 10.2,2.3Hz), 3.00-2.70 (1H, br), 2.74 (1H, ddd,
J = 18.2,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55 (20H, m), 2.32 (2H, t, J =
7.5Hz).

【０１９７】参考例３６（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸・メチルエス
テル Reference Example 36 (5) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-methyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-diene-19-ynoic acid Methyl ester

【０１９８】[0198]

【化９２】 Embedded image

【０１９９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.55-5.25(3H,
m), 4.18-4.00(1H,m), 3.75-3,60(1H,m), 3.67(3H,s),
2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(21H,m),
2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80(3H,t,J=2.6Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.83-5.66 (1H, m), 5.55-5.25 (3H,
m), 4.18-4.00 (1H, m), 3.75-3,60 (1H, m), 3.67 (3H, s),
2.75 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55 (21H, m),
2.32 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.6Hz).

【０２００】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,5.8Hz),
5.52-5.25(3H,m), 4.15-3.98(1H,m), 3.73-3.62(1H,m),
3.67(3H,s), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.4Hz), 2.50-
1.50(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.2Hz), 1.80(3H,t,J=2.6H
z)。Highly polar substance TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15.0, 7.8, 5.8 Hz),
5.52-5.25 (3H, m), 4.15-3.98 (1H, m), 3.73-3.62 (1H, m),
3.67 (3H, s), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.2,1.4Hz), 2.50-
1.50 (21H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.2Hz), 1.80 (3H, t, J = 2.6H
z).

【０２０１】参考例３６（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (6) (5Z, 11α, 13E) -17,17-butano-1
1,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,1
3-dienoic acid / methyl ester

【０２０２】[0202]

【化９３】 Embedded image

【０２０３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.2,7.9,5.7Hz),
5.54-5.25(3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47
(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0H
z), 2.50-1.80(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80-1.5
0(9H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90(3H,t,J=6.8Hz)。Low polarity substance TLC: Rf 0.43 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.2, 7.9, 5.7 Hz),
5.54-5.25 (3H, m), 4.14-4.01 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.47
(1H, dd, J = 10.2,2.0Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.0H
z), 2.50-1.80 (10H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.80-1.5
0 (9H, m), 1.50-1.20 (6H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０２０４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.2Hz),
5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.70-3.40(1H,b
r), 3.67(3H,s), 3.48(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,
ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.80(10H,m), 2.31(2H,
t,J=7.5Hz), 1.80-1.50(8H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90
(3H,t,J=6.6Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.67 (1H, ddd, J = 15.2, 8.2, 5.2 Hz),
5.48-5.25 (3H, m), 4.12-3.96 (1H, m), 3.70-3.40 (1H, b
r), 3.67 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 10.2,2.0Hz), 2.75 (1H,
ddd, J = 18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.80 (10H, m), 2.31 (2H,
t, J = 7.5Hz), 1.80-1.50 (8H, m), 1.50-1.20 (6H, m), 0.90
(3H, t, J = 6.6Hz).

【０２０５】参考例３６（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (7) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-pentanoprosta-5,1
3-dienoic acid / methyl ester

【０２０６】[0206]

【化９４】 Embedded image

【０２０７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz),
5.53-5.25(3H,m), 4.16-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47
(1H,dd,J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2 H
z), 2.50-2.00(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 2.00-1.1
5(17H,m), 0.91(3H,t,J=6.5Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.47 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.4, 8.0, 5.6 Hz),
5.53-5.25 (3H, m), 4.16-4.01 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.47
(1H, dd, J = 10.6,2.0Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 18.6,7.4,1.2H
z), 2.50-2.00 (10H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.00-1.1
5 (17H, m), 0.91 (3H, t, J = 6.5Hz).

【０２０８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz),
5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60
-3.00(1H,br), 3.47(1H,dd,J=10.5,1.7Hz), 2.73(1H,dd
d,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.95(10H,m), 2.31(2H,t,J
=7.4Hz), 1.80-1.15(16H,m), 0.91(3H,t,J=6.7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.69 (1H, ddd, J = 15.4, 8.0, 5.6 Hz),
5.48-5.25 (3H, m), 4.12-3.96 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.60
-3.00 (1H, br), 3.47 (1H, dd, J = 10.5,1.7Hz), 2.73 (1H, dd
d, J = 18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.95 (10H, m), 2.31 (2H, t, J
= 7.4Hz), 1.80-1.15 (16H, m), 0.91 (3H, t, J = 6.7Hz).

【０２０９】参考例３６（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエ
ン酸・メチルエステル Reference Example 36 (8) (5Z, 11α, 13E) -18-cyclohexyl-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propano-19,20-dinorprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２１０】[0210]

【化９５】 Embedded image

【０２１１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz),
5.60-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.67
-3.56(1H,m), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.8Hz), 2.60-1.95(1
3H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-
0.85(7H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.74 (1H, ddd, J = 15.2, 8.0, 6.0 Hz),
5.60-5.25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.67
-3.56 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 18.2,7.8Hz), 2.60-1.95 (1
3H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.95-1.45 (12H, m), 1.45-
0.85 (7H, m).

【０２１２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.2Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.61
(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 3.49(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=1
8.4,7.4,1.0Hz), 2.60-1.95(12H,m), 2.32(2H,t,J=7.6H
z), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-0.85(7H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 2: 3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15.4, 8.2, 5.2 Hz),
5.50-5.25 (3H, m), 4.14-3.98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.61
(1H, dd, J = 10.2,2.0Hz), 3.49 (1H, br), 2.74 (1H, ddd, J = 1
8.4,7.4,1.0Hz), 2.60-1.95 (12H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.6H
z), 1.95-1.45 (12H, m), 1.45-0.85 (7H, m).

【０２１３】参考例３６（９） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 36 (9) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propano-20-norprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２１４】[0214]

【化９６】 Embedded image

【０２１５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
24(3H,m), 4.15-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,
J= 10,2Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.35(19
H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.52-5.
24 (3H, m), 4.15-4.03 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 19,7,1Hz), 2.50-1.35 (19
H, m), 2.34 (2H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０２１６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.48-5.
26(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,
J= 10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.48-1.47(19
H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.48-5.
26 (3H, m), 4.12-3.99 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.56 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 19,7,1Hz), 2.48-1.47 (19
H, m), 2.34 (2H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０２１７】参考例３７ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３−ジエン酸 Reference Example 37 (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,1
3-dienoic acid

【０２１８】[0218]

【化９７】 Embedded image

【０２１９】参考例３４で製造した低極性体化合物（５
５ｍｇ）のエタノール（0.4ｍｌ）およびリン酸バッフ
ァー（ｐＨ7.4、４ｍｌ）の混合溶液に室温でＰＬＥ
（ぶた肝臓エステラーゼ、２０μｌ）を加え、３時間撹
拌した。反応混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）
で精製し、下記物性値を有する化合物（３３ｍｇ）を得
た。参考例３４で製造した高極性体化合物についても上
記と同様の操作に付すことにより下記物性値を有する化
合物（２９ｍｇ）を得た。The low polar compound (5) produced in Reference Example 34
PLE in a mixed solution of 5 mg) of ethanol (0.4 ml) and phosphate buffer (pH 7.4, 4 ml) at room temperature.
(Pig liver esterase, 20 μl) was added and stirred for 3 hours. A saturated aqueous ammonium sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Silica gel column chromatography of the residue (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → ethyl acetate)
To give a compound (33 mg) having the following physical data. The highly polar compound produced in Reference Example 34 was subjected to the same operation as above to give a compound (29 mg) having the following physical data.

【０２２０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１
６：８：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74(1H,dt,J=15.0,6.0Hz), 5.55-
5.25(3H,m), 4.08(1H,q,J=7.5Hz), 3.64(1H,dd,J=10.5,
2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.5Hz), 2.50-2.20(7H,m),
2.20-1.20(18H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.41 (ethyl acetate: hexane: acetic acid = 1
6: 8: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.74 (1H, dt, J = 15.0, 6.0 Hz), 5.55-
5.25 (3H, m), 4.08 (1H, q, J = 7.5Hz), 3.64 (1H, dd, J = 10.5,
2.5Hz), 2.75 (1H, dd, J = 18.0,7.5Hz), 2.50-2.20 (7H, m),
2.20-1.20 (18H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０２２１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１
６：８：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=14.0,8.0,6.0Hz),
5.54-5.30(3H,m), 4.05(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=
10.0,2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=19.0,8.0Hz), 2.50-2.20(7
H,m), 2.20-1.20(18H,m), 0.95(3H,t,J=6.5Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate: hexane: acetic acid = 1
6: 8: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 14.0,8.0,6.0Hz),
5.54-5.30 (3H, m), 4.05 (1H, q, J = 8.5Hz), 3.61 (1H, dd, J =
10.0,2.5Hz), 2.74 (1H, dd, J = 19.0,8.0Hz), 2.50-2.20 (7
H, m), 2.20-1.20 (18H, m), 0.95 (3H, t, J = 6.5Hz).

【０２２２】参考例３７（１）〜３７（１３） 参考例３６〜３６（９）、参考例３５、および参考例３
４（１）〜３４（２）で製造した化合物を用いて、参考
例３７と同様に操作して、以下に示す化合物を得た。 Reference Examples 37 (1) to 37 (13) Reference Examples 36 to 36 (9), Reference Example 35, and Reference Example 3
Using the compounds prepared in 4 (1) to 34 (2), the same operation as in Reference Example 37 was carried out to obtain the following compounds.

【０２２３】参考例３７（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 37 (1) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-methyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid

【０２２４】[0224]

【化９８】 Embedded image

【０２２５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=16,7Hz), 5.52-5.31
(3H,m), 5.10-4.50(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1
H,dd,J=16,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.15(25
H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.74 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, dt, J = 16, 7 Hz), 5.52-5.31
(3H, m), 5.10-4.50 (3H, bs), 4.14-4.01 (1H, m), 3.60 (1
H, dd, J = 16,2Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18,7Hz), 2.45-1.15 (25
H, m), 0.90 (3H, t, J = 7Hz).

【０２２６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.90-4.80(7H,m), 4.10-3.98(1H,
m), 3.56(1H,d,J=9Hz), 2.72(1H,dd,J=18,7Hz), 2.47-
1.15(23H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.67 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.90-4.80 (7H, m), 4.10-3.98 (1H,
m), 3.56 (1H, d, J = 9Hz), 2.72 (1H, dd, J = 18,7Hz), 2.47-
1.15 (23H, m), 2.30 (2H, t, J = 7Hz), 0.90 (3H, t, J = 7Hz).

【０２２７】参考例３７（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 37 (2) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-ethyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid

【０２２８】[0228]

【化９９】 Embedded image

【０２２９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=15,7Hz), 5.52-5.31
(3H,m), 5.60-4.40(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1
H,dd,J=11,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45- 1.18(2
5H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.80 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, dt, J = 15, 7 Hz), 5.52-5.31
(3H, m), 5.60-4.40 (3H, bs), 4.14-4.01 (1H, m), 3.60 (1
H, dd, J = 11,2Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18,8Hz), 2.45- 1.18 (2
5H, m), 2.34 (2H, t, J = 7Hz), 0.90 (3H, t, J = 7Hz).

【０２３０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.76-5.61(1H,m), 5.49-5.32(3H,
m), 4.80-4.20(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.59(1H,dd,
J=10,1Hz), 2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45-1.15(25H,m),
2.35(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.73 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.76-5.61 (1H, m), 5.49-5.32 (3H,
m), 4.80-4.20 (3H, bs), 4.11-3.98 (1H, m), 3.59 (1H, dd,
J = 10,1Hz), 2.73 (1H, dd, J = 18,8Hz), 2.45-1.15 (25H, m),
2.35 (2H, t, J = 7Hz), 0.90 (3H, t, J = 7Hz).

【０２３１】参考例３７（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 37 (3) (5Z, 11α, 13E) -20-chloro-11,16
-Dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid

【０２３２】[0232]

【化１００】 Embedded image

【０２３３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.80-5.65(1H,m), 5.54-5.38(3H,
m), 4.20-3.00(3H,br), 4.17-4.02(1H,m), 3.63(1H,dd,
J=10,2Hz), 3.56(2H,t,J=6.2Hz), 2.76(1H,dd,J=17.8,
6.8Hz), 2.46-1.48(23H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.50 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.65 (1H, m), 5.54-5.38 (3H,
m), 4.20-3.00 (3H, br), 4.17-4.02 (1H, m), 3.63 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.8,
6.8Hz), 2.46-1.48 (23H, m).

【０２３４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15,7,5Hz), 5.50-5.
29(3H,m), 4.80-4.00(3H,br), 4.12-3.99(1H,m), 3.63-
3.53(3H,m), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.50(21H,
m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.44 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.68 (1H, ddd, J = 15, 7, 5 Hz), 5.50-5.
29 (3H, m), 4.80-4.00 (3H, br), 4.12-3.99 (1H, m), 3.63-
3.53 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18,7Hz), 2.45-1.50 (21H, m
m), 2.30 (2H, t, J = 7Hz).

【０２３５】参考例３７（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ
−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 37 (4) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-18-phenyl-17,17-propano-19,20-dinorprosta-5,13-dienoic acid

【０２３６】[0236]

【化１０１】 Embedded image

【０２３７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.72(1H,ddd,J=1
5,7,6Hz), 5.54-5.40 (3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67
(1H,dd,J=10,2Hz), 3.50-2.90(3H,bs), 2.90(1H,d,J=14
Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.47
-1.45(17H,m), 2.31(2H,t,J=7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 7.37-7.18 (5H, m), 5.72 (1H, ddd, J = 1)
5,7,6Hz), 5.54-5.40 (3H, m), 4.14-4.01 (1H, m), 3.67
(1H, dd, J = 10,2Hz), 3.50-2.90 (3H, bs), 2.90 (1H, d, J = 14
Hz), 2.75 (1H, dd, J = 19,8Hz), 2.66 (1H, d, J = 14Hz), 2.47
-1.45 (17H, m), 2.31 (2H, t, J = 7Hz).

【０２３８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.67(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.49-5.28(3H,m), 5.20-4.60(3H,bs), 4.18-
3.98(1H,m), 3.62(1H,bd,J=10Hz), 2.87(1H,d,J=14Hz),
2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.65(1H,d,J=14Hz), 2.45-1.4
2(19H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.43 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 7.37-7.18 (5H, m), 5.67 (1H, ddd, J = 1)
5,8,6Hz), 5.49-5.28 (3H, m), 5.20-4.60 (3H, bs), 4.18-
3.98 (1H, m), 3.62 (1H, bd, J = 10Hz), 2.87 (1H, d, J = 14Hz),
2.73 (1H, dd, J = 18,8Hz), 2.65 (1H, d, J = 14Hz), 2.45-1.4
2 (19H, m).

【０２３９】参考例３７（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３，１９−トリエン酸 Reference Example 37 (5) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,1
3,19-trienoic acid

【０２４０】[0240]

【化１０２】 Embedded image

【０２４１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz),
5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.2Hz), 5.60-5.30(3H,m), 5.
20-5.05(2H,m), 5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m),
3.63(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.2,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.94 (1H, ddt, J = 17.0, 10.0, 7.4 Hz),
5.72 (1H, ddd, J = 15.0,7.8,6.2Hz), 5.60-5.30 (3H, m), 5.
20-5.05 (2H, m), 5.00-4.00 (3H, br), 4.16-4.00 (1H, m),
3.63 (1H, dd, J = 10.2,2.4Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 18.2,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60 (21H, m).

【０２４２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.2,10.2,7.2Hz),
5.66(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.6Hz), 5.53-5.25(3H,m), 5.
30-4.50(3H,br), 5.20-5.00(2H,m), 4.12-3.96(1H,m),
3.58(1H,dd,J=10.2,1.8Hz), 2.72(1H,dd,J=18.2,7.2H
z), 2.50-1.60(21H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.21 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.94 (1H, ddt, J = 17.2, 10.2, 7.2 Hz),
5.66 (1H, ddd, J = 15.2,8.0,5.6Hz), 5.53-5.25 (3H, m), 5.
30-4.50 (3H, br), 5.20-5.00 (2H, m), 4.12-3.96 (1H, m),
3.58 (1H, dd, J = 10.2,1.8Hz), 2.72 (1H, dd, J = 18.2,7.2H
z), 2.50-1.60 (21H, m).

【０２４３】参考例３７（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸 Reference Example 37 (6) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-20-methyl-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-diene-19-ic acid

【０２４４】[0244]

【化１０３】 Embedded image

【０２４５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.84-5.66(1H,m), 5.56-5.32(3H,
m), 4.80-3.60(3H,br), 4.18-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,
J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz),2.50-
1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.84-5.66 (1H, m), 5.56-5.32 (3H,
m), 4.80-3.60 (3H, br), 4.18-4.00 (1H, m), 3.77 (1H, dd,
J = 10.0,2.6Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-
1.60 (21H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.5Hz).

【０２４６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.0,7.6,5.8Hz),
5.52-5.28(3H,m), 5.30-4.20(3H,br), 4.13-3.95(1H,
m), 3.72(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,
7.4,1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.20 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.0,7.6,5.8Hz),
5.52-5.28 (3H, m), 5.30-4.20 (3H, br), 4.13-3.95 (1H,
m), 3.72 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,
7.4,1.0Hz), 2.50-1.60 (21H, m), 1.81 (3H, t, J = 2.5Hz).

【０２４７】参考例３７（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸 Reference Example 37 (7) (5Z, 11α, 13E) -17,17-butano-1
1,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,1
3-dienoic acid

【０２４８】[0248]

【化１０４】 Embedded image

【０２４９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.82-5.65(1H,m), 5.55-5.30(3H,
m), 5.40-4.60(3H,br), 4.16-3.98(1H,m), 3.55(1H,dd,
J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.90
(11H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.82-5.65 (1H, m), 5.55-5.30 (3H,
m), 5.40-4.60 (3H, br), 4.16-3.98 (1H, m), 3.55 (1H, dd,
(J = 10.6,2.0Hz), 2.75 (1H, dd, J = 18.0,7.0Hz), 2.50-1.90
(11H, m), 1.80-1.10 (14H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4Hz).

【０２５０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,
m), 5.80-4.80(3H,br), 4.12-3.94(1H,m), 3.51(1H,d,J
= 9.4Hz), 2.73(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.95(11H,
m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-5.57 (1H, m), 5.50-5.30 (3H,
m), 5.80-4.80 (3H, br), 4.12-3.94 (1H, m), 3.51 (1H, d, J
= 9.4Hz), 2.73 (1H, dd, J = 18.0,7.0Hz), 2.50-1.95 (11H,
m), 1.80-1.10 (14H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4Hz).

【０２５１】参考例３７（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１
３−ジエン酸 Reference Example 37 (8) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-pentanoprosta-5,1
3-dienoic acid

【０２５２】[0252]

【化１０５】 Embedded image

【０２５３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.81-5.63(1H,m), 5.55-5.30(3H,
m), 5.40-4.50(3H,br), 4.15-3.98(1H,m), 3.53(1H,d,J
= 10.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.0Hz), 2.50-1.90(11
H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.81-5.63 (1H, m), 5.55-5.30 (3H,
m), 5.40-4.50 (3H, br), 4.15-3.98 (1H, m), 3.53 (1H, d, J
= 10.2Hz), 2.75 (1H, dd, J = 18.2,7.0Hz), 2.50-1.90 (11
H, m), 1.80-1.10 (16H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4Hz).

【０２５４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,
m), 5.80-5.00(3H,br), 4.11-3.95(1H,m), 3.50(1H,d,J
= 10.0Hz), 2.73(1H,dd,J=18.4,7.0Hz), 2.50-1.90(11
H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-5.57 (1H, m), 5.50-5.30 (3H,
m), 5.80-5.00 (3H, br), 4.11-3.95 (1H, m), 3.50 (1H, d, J
= 10.0Hz), 2.73 (1H, dd, J = 18.4,7.0Hz), 2.50-1.90 (11
H, m), 1.80-1.10 (16H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.4Hz).

【０２５５】参考例３７（９） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエ
ン酸 Reference Example 37 (9) (5Z, 11α, 13E) -18-cyclohexyl-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propano-19,20-dinorprosta-5,13-dienoic acid

【０２５６】[0256]

【化１０６】 Embedded image

【０２５７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(1H,ddd,J=15.2,7.4,6.0Hz),
5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.02(1H,
m), 3.68(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.
0Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.8
0(7H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75 (1H, ddd, J = 15.2,7.4,6.0Hz),
5.55-5.30 (3H, m), 5.40-4.40 (3H, br), 4.17-4.02 (1H,
m), 3.68 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 2.76 (1H, dd, J = 18.2,7.
0Hz), 2.50-1.90 (14H, m), 1.90-1.40 (11H, m), 1.40-0.8
0 (7H, m).

【０２５８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.0,7.7,6.1Hz),
5.55-5.30(3H,m), 4.80-3.60(3H,br), 4.15-3.98(1H,
m), 3.66(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.2,6.
8Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.8
0(7H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.73 (1H, ddd, J = 15.0,7.7,6.1Hz),
5.55-5.30 (3H, m), 4.80-3.60 (3H, br), 4.15-3.98 (1H,
m), 3.66 (1H, dd, J = 10.2,2.0Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18.2,6.
8Hz), 2.50-1.90 (14H, m), 1.90-1.40 (11H, m), 1.40-0.8
0 (7H, m).

【０２５９】参考例３７（１０） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 37 (10) (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propano-20-norprosta-5,13-dienoic acid

【０２６０】[0260]

【化１０７】 Embedded image

【０２６１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=16,8,7Hz), 5.53-5.
38(3H,m), 4.90-4.10(3H,bs), 4.14-4.02(1H,m), 3.63
(1H,dd,J=10,3Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,8,1Hz), 2.45-1.
30(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Low polarity substance TLC: Rf 0.43 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.73 (1H, ddd, J = 16, 8, 7 Hz), 5.53-5.
38 (3H, m), 4.90-4.10 (3H, bs), 4.14-4.02 (1H, m), 3.63
(1H, dd, J = 10,3Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 19,8,1Hz), 2.45-1.
30 (19H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０２６２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.
29(3H,m), 5.20-4.40(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.60
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.45-1.
35(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.39 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.49-5.
29 (3H, m), 5.20-4.40 (3H, bs), 4.11-3.98 (1H, m), 3.60
(1H, dd, J = 10,2Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 18,7,1Hz), 2.45-1.
35 (19H, m), 2.33 (2H, t, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０２６３】参考例３７（１１） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン酸 Reference Example 37 (11) (5Z, 11α, 16RS) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5
Enoic acid

【０２６４】[0264]

【化１０８】 Embedded image

【０２６５】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.50-5.20(2H,m), 5.20-4.60(3H,b
s), 4.20-4.10(1H,m), 3.58-3.52(1H,m), 2.75-2.61(1
H,dd,J=18,7Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.32(2H,t,J=7H
z), 0.92(3H,t,J=7Hz)。Mixture TLC: Rf 0.62 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.50-5.20 (2H, m), 5.20-4.60 (3H, b
s), 4.20-4.10 (1H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 2.75-2.61 (1
H, dd, J = 18,7Hz), 2.50-1.20 (25H, m), 2.32 (2H, t, J = 7H
z), 0.92 (3H, t, J = 7Hz).

【０２６６】参考例３７（１２） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン−１３−イン酸 Reference Example 37 (12) (5Z, 11α, 16RS) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5-
Ene-13-ic acid

【０２６７】[0267]

【化１０９】 Embedded image

【０２６８】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-5.20(3H,bs), 5.50-5.30(2H,
m), 4.37-4.21(1H,m), 3.75-3.65(1H,m), 2.73(1H,dd,J
=18.2,6.6Hz), 2.70-1.20(23H,m), 0.93(3H,t,J=7.0H
z)。Mixture TLC: Rf 0.45 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-5.20 (3H, bs), 5.50-5.30 (2H,
m), 4.37-4.21 (1H, m), 3.75-3.65 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J
= 18.2,6.6Hz), 2.70-1.20 (23H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.0H
z).

【０２６９】参考例３７（１３） （１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−
５−イン酸 Reference Example 37 (13) (11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-
Oxo-17,17-propanoprosta-13-ene-
5-inoic acid

【０２７０】[0270]

【化１１０】 Embedded image

【０２７１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83(1H,dt,J=15.4,6.8Hz), 5.48(1
H,dd,J=15.4,8.2Hz), 5.50-4.50(3H,br), 4.22-4.05(1
H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.88-2.62(3H,m),
2.49(2H,t,J=7.1Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=
6.7Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.83 (1H, dt, J = 15.4, 6.8 Hz), 5.48 (1
H, dd, J = 15.4,8.2Hz), 5.50-4.50 (3H, br), 4.22-4.05 (1
H, m), 3.60 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.88-2.62 (3H, m),
2.49 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.40-1.20 (19H, m), 0.94 (3H, t, J =
6.7Hz).

【０２７２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.80(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=
15.0,9.2,4.4Hz), 5.41(1H,dd,J=15.0,8.5Hz), 4.20-4.
03(1H,m), 3.61(1H,d,J=10.0Hz), 2.88-2.65(3H,m), 2.
50(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=6.
7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-4.80 (3H, br), 5.71 (1H, ddd, J =
15.0,9.2,4.4Hz), 5.41 (1H, dd, J = 15.0,8.5Hz), 4.20-4.
03 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 10.0Hz), 2.88-2.65 (3H, m), 2.
50 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.40-1.20 (19H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.
7Hz).

【０２７３】参考例３８ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 38 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
9,20-methano-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２７４】[0274]

【化１１１】 Embedded image

【０２７５】参考例１、２および３と同様の操作により
得られたＴＢＳにより保護された化合物を用いて、参考
例３４と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。Using the compound protected by TBS obtained in the same manner as in Reference Examples 1, 2 and 3, the same procedure as in Reference Example 34 was carried out to give the title compound having the following physical data.

【０２７６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz),
5.54-5.26(3H,m), 4.17-4.01(1H,m), 3.74-3.63(1H,m),
3.67(3H,s), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 1.54(1H,dd,J=14.
0,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.90-0.68(1H,
m), 0.55-0.44(2H,m), 0.16-0.05(2H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.73 (1H, ddd, J = 15.2,7.8,5.8Hz),
5.54-5.26 (3H, m), 4.17-4.01 (1H, m), 3.74-3.63 (1H, m),
3.67 (3H, s), 2.75 (1H, ddd, J = 18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60 (19H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.54 (1H, dd, J = 14.
0,6.8Hz), 1.34 (1H, dd, J = 14.0,6.4Hz), 0.90-0.68 (1H,
m), 0.55-0.44 (2H, m), 0.16-0.05 (2H, m).

【０２７７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.74-3.62(1H,m),
3.67(3H,s), 3.34(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60(18H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 1.53
(1H,dd,J=14.0,6.8Hz), 1.36(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.
90-0.68(1H,m), 0.56-0.45(2H,m), 0.16-0.06(2H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.38 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70 (1H, ddd, J = 15.4,8.2,5.6Hz),
5.50-5.25 (3H, m), 4.14-3.98 (1H, m), 3.74-3.62 (1H, m),
3.67 (3H, s), 3.34 (1H, br), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60 (18H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.53
(1H, dd, J = 14.0,6.8Hz), 1.36 (1H, dd, J = 14.0,6.4Hz), 0.
90-0.68 (1H, m), 0.56-0.45 (2H, m), 0.16-0.06 (2H, m).

【０２７８】参考例３８（１）〜３８（７） 参考例３８と同様の操作により、下記物性値を有する標
題化合物を得た。参考例３８（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Examples 38 (1) to 38 (7) By the same procedures as in Reference Example 38, the title compounds having the following physical data were obtained. Reference Example 38 (1) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
0,20-methylene-11,16-dihydroxy-9-
Oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２７９】[0279]

【化１１２】 Embedded image

【０２８０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.4,6.5Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz), 5.55-5.25(3H,m), 5.
10-4.90(2H,m), 4.18-4.01(1H,m), 3.67(3H,s),3.57(1
H,dd,J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz),
2.50-1.40(23H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.49 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.86 (1H, ddt, J = 17.0,10.4,6.5Hz),
5.71 (1H, ddd, J = 15.2,7.8,5.8Hz), 5.55-5.25 (3H, m), 5.
10-4.90 (2H, m), 4.18-4.01 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.57 (1
H, dd, J = 10.0,2.6Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.0Hz),
2.50-1.40 (23H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz).

【０２８１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.4Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz), 5.50-5.25(3H,m), 5.
10-4.90(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s),3.57(1
H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.02(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.
4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5H
z)。Highly polar substance TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.86 (1H, ddt, J = 17.2,10.2,6.4Hz),
5.71 (1H, ddd, J = 15.2,8.0,5.8Hz), 5.50-5.25 (3H, m), 5.
10-4.90 (2H, m), 4.14-3.98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.57 (1
H, dd, J = 10.2,2.4Hz), 3.02 (1H, br), 2.74 (1H, ddd, J = 18.
4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40 (22H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5H
z).

【０２８２】参考例３８（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 38 (2) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
0-methoxy-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２８３】[0283]

【化１１３】 Embedded image

【０２８４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.4Hz),
5.55-5.25(3H,m), 4.16-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.57
(1H,dd,J=9.6,2.6Hz), 3.48-3.30(2H,m), 3.35(3H,s),
2.75(1H,ddd,J=18.4,8.0,1.0Hz), 2.70(1H,br), 2.50-
1.45(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 1:
3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.4,7.4,6.4Hz),
5.55-5.25 (3H, m), 4.16-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.57
(1H, dd, J = 9.6,2.6Hz), 3.48-3.30 (2H, m), 3.35 (3H, s),
2.75 (1H, ddd, J = 18.4,8.0,1.0Hz), 2.70 (1H, br), 2.50-
1.45 (22H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz).

【０２８５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.6Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.13-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56
(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 3.46-3.32(2H,m), 3.35(3H,s),
2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.45(23H,m),
2.31(2H,t,J=7.3Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.17 (hexane: ethyl acetate = 1:
3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.69 (1H, ddd, J = 15.2,8.4,5.6Hz),
5.50-5.25 (3H, m), 4.13-3.98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56
(1H, dd, J = 10.0,2.2Hz), 3.46-3.32 (2H, m), 3.35 (3H, s),
2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.45 (23H, m),
2.31 (2H, t, J = 7.3Hz).

【０２８６】参考例３８（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 38 (3) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
O-fluoro-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２８７】[0287]

【化１１４】 Embedded image

【０２８８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz),
5.55-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=47.0,5.2Hz), 4.17-4.
02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.
76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2Hz), 2.50-1.40(23H,m), 2.3
2(2H,t,J=7.3Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.4,7.6,5.8Hz),
5.55-5.25 (3H, m), 4.47 (2H, dt, J = 47.0,5.2Hz), 4.17-4.
02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.
76 (1H, ddd, J = 18.6,7.4,1.2Hz), 2.50-1.40 (23H, m), 2.3
2 (2H, t, J = 7.3Hz).

【０２８９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz),
5.52-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=46.8,5.8Hz), 4.14-3.
98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 3.
06(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.4
0(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.24 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70 (1H, ddd, J = 15.4,8.2,5.8Hz),
5.52-5.25 (3H, m), 4.47 (2H, dt, J = 46.8,5.8Hz), 4.14-3.
98 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 3.
06 (1H, br), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.4
0 (22H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz).

【０２９０】参考例３８（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 38 (4) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
9-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２９１】[0291]

【化１１５】 Embedded image

【０２９２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.17-4.02(1H,m), 3.70-3.58(1H,m),
3.67(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.56(1H,dd,J=14.
2,6.8Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.
6Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.73 (1H, ddd, J = 15.2,8.0,6.0Hz),
5.50-5.25 (3H, m), 4.17-4.02 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m),
3.67 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60 (20H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.56 (1H, dd, J = 14.
2,6.8Hz), 1.33 (1H, dd, J = 14.2,6.2Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.
6Hz).

【０２９３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.8Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.70-3.59(1H,m),
3.67(3H,s), 3.24(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.6,
1.0Hz), 2.50-1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.56
(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.
92(6H,d,J=6.6Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15.2,8.2,5.8Hz),
5.50-5.25 (3H, m), 4.14-3.98 (1H, m), 3.70-3.59 (1H, m),
3.67 (3H, s), 3.24 (1H, br), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.6,
1.0Hz), 2.50-1.60 (19H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz), 1.56
(1H, dd, J = 14.2,6.8Hz), 1.34 (1H, dd, J = 14.2,6.4Hz), 0.
92 (6H, d, J = 6.6 Hz).

【０２９４】参考例３８（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３，１８−トリエン酸メチルエステル Reference Example 38 (5) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-20-norprosta-5,13,18-trienoic acid methyl ester

【０２９５】[0295]

【化１１６】 Embedded image

【０２９６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,dd,J=17.2,10.7Hz), 5.69
(1H,ddd,J=15.2,7.6,6.0Hz), 5.49-5.29(3H,m), 5.22(1
H,dd,J=10.7,1.8Hz), 5.15(1H,dd,J=17.2,1.8Hz),4.13-
4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.3Hz),
2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.45-1.60(19H,m),
2.30(2H,t,J=7.0Hz)。Low-polar substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.95 (1H, dd, J = 17.2, 10.7 Hz), 5.69
(1H, ddd, J = 15.2,7.6,6.0Hz), 5.49-5.29 (3H, m), 5.22 (1
H, dd, J = 10.7,1.8Hz), 5.15 (1H, dd, J = 17.2,1.8Hz), 4.13-
4.01 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 10.0,2.3Hz),
2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.2Hz), 2.45-1.60 (19H, m),
2.30 (2H, t, J = 7.0Hz).

【０２９７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,dd,J=17.0,10.8Hz), 5.67
(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.8Hz), 5.45-5.29(3H,m), 5.23(1
H,dd,J=10.8,1.6Hz), 5.15(1H,dd,J=17.0,1.8Hz),4.13-
3.97(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),
2.73(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.44-1.60(19H,m), 2.30(2
H,t,J=6.9Hz)。Highly polar compound TLC: Rf 0.22 (hexane: ethyl acetate = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.94 (1H, dd, J = 17.0, 10.8 Hz), 5.67
(1H, ddd, J = 15.2,8.4,5.8Hz), 5.45-5.29 (3H, m), 5.23 (1
H, dd, J = 10.8,1.6Hz), 5.15 (1H, dd, J = 17.0,1.8Hz), 4.13-
3.97 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 10.4,2.2Hz),
2.73 (1H, dd, J = 18.2,7.2Hz), 2.44-1.60 (19H, m), 2.30 (2
H, t, J = 6.9Hz).

【０２９８】参考例３８（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジ
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル Reference Example 38 (6) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-19,20-dinorproster-5,13-dienoic acid methyl ester

【０２９９】[0299]

【化１１７】 Embedded image

【０３００】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.
25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.60(21H,
m), 1.15(3H,s)。Highly polar substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 1:
3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15,8,6 Hz), 5.55-5.
25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd,
J = 10,2Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 19,7,1Hz), 2.50-1.60 (21H,
m), 1.15 (3H, s).

【０３０１】参考例３８（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２
０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエ
ステル Reference Example 38 (7) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-18,19,2
0-trinorproster-5,13-dienoic acid / methyl ester

【０３０２】[0302]

【化１１８】 Embedded image

【０３０３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.
26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.62-3.50(1
H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(22H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 1:
3); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70 (1H, ddd, J = 15,8,6 Hz), 5.54-5.
26 (3H, m), 4.17-4.00 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.62-3.50 (1
H, m), 2.74 (1H, ddd, J = 18, 7, 1 Hz), 2.60-1.60 (22H, m).

【０３０４】参考例３９ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
9,20-methano-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３０５】[0305]

【化１１９】 Embedded image

【０３０６】参考例３８で各々得られた化合物を用い
て、参考例３７と同様の操作により、下記物性値を有す
る標題化合物を得た。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedures as in Reference Example 37 using the compounds obtained in Reference Example 38.

【０３０７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.60-5.30(3H,
m), 5.40-4.20(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,
J=10.4,2.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.6Hz), 2.50-1.60
(19H,m), 1.53(1H,dd,J=14.2,6.7Hz), 1.35(1H,dd,J=1
4.2,6.4Hz), 0.95-0.65(1H,m), 0.60-0.45(2H,m), 0.20
-0.05(2H,m)。Low-polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.83-5.66 (1H, m), 5.60-5.30 (3H,
m), 5.40-4.20 (3H, br), 4.17-4.00 (1H, m), 3.77 (1H, dd,
J = 10.4,2.2Hz), 2.75 (1H, dd, J = 18.4,7.6Hz), 2.50-1.60
(19H, m), 1.53 (1H, dd, J = 14.2,6.7Hz), 1.35 (1H, dd, J = 1
4.2,6.4Hz), 0.95-0.65 (1H, m), 0.60-0.45 (2H, m), 0.20
-0.05 (2H, m).

【０３０８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=
15.4,7.8,5.6Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.96(1H,m),
3.73(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.4,7.6H
z), 2.50-1.60(19H,m), 1.50(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.
37(1H,dd,J=14.2,6.3Hz), 0.90-0.70(1H,m), 0.60-0.45
(2H,m), 0.17-0.05(2H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-4.00 (3H, br), 5.70 (1H, ddd, J =
15.4,7.8,5.6Hz), 5.50-5.25 (3H, m), 4.14-3.96 (1H, m),
3.73 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18.4,7.6H
z), 2.50-1.60 (19H, m), 1.50 (1H, dd, J = 14.2,6.8Hz), 1.
37 (1H, dd, J = 14.2,6.3Hz), 0.90-0.70 (1H, m), 0.60-0.45
(2H, m), 0.17-0.05 (2H, m).

【０３０９】参考例３９（１）〜３９（８） 参考例３９と同様の操作により、下記物性値を有する標
題化合物を得た。 Reference Examples 39 (1) to 39 (8) By the same procedures as in Reference Example 39, the title compounds having the following physical data were obtained.

【０３１０】参考例３９（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (1) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
0,20-methylene-11,16-dihydroxy-9-
Oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３１１】[0311]

【化１２０】 Embedded image

【０３１２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz),
5.80-5.64(1H,m), 5.55-5.30(3H,m), 5.10-4.90(2H,m),
5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.64(1H,dd,J=1
0.2,2.4Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.4Hz), 2.50-1.40(23
H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz),
5.80-5.64 (1H, m), 5.55-5.30 (3H, m), 5.10-4.90 (2H, m),
5.00-4.00 (3H, br), 4.16-4.00 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 1
0.2,2.4Hz), 2.75 (1H, dd, J = 18.4,7.4Hz), 2.50-1.40 (23
H, m).

【０３１３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.4Hz),
5.78-5.60(1H,m), 5.60-4.40(3H,br), 5.55-5.25(3H,
m), 5.10-4.90(2H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.61(1H,dd,J
=10.2,1.8Hz), 2.74(1H,dd,J=18.6,7.4Hz), 2.50-1.40
(23H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.2, 6.4 Hz),
5.78-5.60 (1H, m), 5.60-4.40 (3H, br), 5.55-5.25 (3H,
m), 5.10-4.90 (2H, m), 4.12-3.96 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J
= 10.2,1.8Hz), 2.74 (1H, dd, J = 18.6,7.4Hz), 2.50-1.40
(23H, m).

【０３１４】参考例３９（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (2) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
0-methoxy-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３１５】[0315]

【化１２１】 Embedded image

【０３１６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝１００：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=15.2,6.6Hz), 5.55-
5.25(3H,m), 5.60-4.40(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.6
1(1H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.48-3.38(2H,m), 3.37(3H,s),
2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate: acetic acid = 100:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, dt, J = 15.2, 6.6 Hz), 5.55-
5.25 (3H, m), 5.60-4.40 (3H, br), 4.16-4.00 (1H, m), 3.6
1 (1H, dd, J = 9.6,2.2Hz), 3.48-3.38 (2H, m), 3.37 (3H, s),
2.75 (1H, dd, J = 18.2,7.4Hz), 2.50-1.40 (23H, m).

【０３１７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(酢酸エチル：酢酸＝１００：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.0Hz),
5.50-5.20(3H,m), 5.40-4.20(3H,br), 4.13-3.97(1H,
m), 3.56(1H,dd,J=10.4,2.0Hz), 3.55-3.35(2H,m),3.38
(3H,s), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,
m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.27 (ethyl acetate: acetic acid = 100:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.68 (1H, ddd, J = 15.2,8.0,5.0Hz),
5.50-5.20 (3H, m), 5.40-4.20 (3H, br), 4.13-3.97 (1H,
m), 3.56 (1H, dd, J = 10.4,2.0Hz), 3.55-3.35 (2H, m), 3.38
(3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 18.2,7.4Hz), 2.50-1.40 (23H,
m).

【０３１８】参考例３９（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (3) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-2
0-fluoro-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３１９】[0319]

【化１２２】 Embedded image

【０３２０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.5,7.0,6.0Hz),
5.48(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.46-5.36(2H,m), 5.20-3.
80(3H,br), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.12-4.0
4(1H,m), 3.64(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=1
8.5,7.5,1.0Hz), 2.43-2.26(6H,m), 2.21(1H,dd,J=18.
5,10.0Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95- 1.63(9H,m), 1.57
-1.48(1H,m)。Low polar substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15.5,7.0,6.0Hz),
5.48 (1H, dd, J = 15.5,8.5Hz), 5.46-5.36 (2H, m), 5.20-3.
80 (3H, br), 4.55-4.48 and 4.46-4.38 (2H, m), 4.12-4.0
4 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 10.5,2.0Hz), 2.75 (1H, ddd, J = 1
8.5,7.5,1.0Hz), 2.43-2.26 (6H, m), 2.21 (1H, dd, J = 18.
5,10.0Hz), 2.15-1.95 (6H, m), 1.95- 1.63 (9H, m), 1.57
-1.48 (1H, m).

【０３２１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz),
5.46(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.50-4.50(3H,br), 5.45-
5.33(2H,m), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.10-4.
02(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.73(1H,dd,J=1
8.0,7.0Hz),2.43-2.25(6H,m), 2.20(1H,dd,J=18.0,10.0
Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95-1.62(9H,m),1.57-1.48(1
H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.68 (1H, ddd, J = 15.5,8.0,5.5Hz),
5.46 (1H, dd, J = 15.5,8.5Hz), 5.50-4.50 (3H, br), 5.45-
5.33 (2H, m), 4.55-4.48 and 4.46-4.38 (2H, m), 4.10-4.
02 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10.5,2.0Hz), 2.73 (1H, dd, J = 1
8.0,7.0Hz), 2.43-2.25 (6H, m), 2.20 (1H, dd, J = 18.0,10.0
Hz), 2.15-1.95 (6H, m), 1.95-1.62 (9H, m), 1.57-1.48 (1
H, m).

【０３２２】参考例３９（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (4) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
9-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３２３】[0323]

【化１２３】 Embedded image

【０３２４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(1H,dt,J=15.2,6.4Hz), 5.55-
5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.7
0(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.0H
z), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.
33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75 (1H, dt, J = 15.2, 6.4 Hz), 5.55-
5.30 (3H, m), 5.40-4.40 (3H, br), 4.17-4.00 (1H, m), 3.7
0 (1H, dd, J = 10.2,2.0Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 18.6,7.4,1.0H
z), 2.50-1.50 (20H, m), 1.55 (1H, dd, J = 14.2,6.8Hz), 1.
33 (1H, dd, J = 14.2,6.2Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.6Hz).

【０３２５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz),
5.55-5.25(3H,m), 5.20-4.20(3H,br), 4.14-3.98(1H,
m), 3.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.0,
7.2,1.0Hz), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,7.
2Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.92(6H,d,J=6.4H
z)。Highly polar substance TLC: Rf 0.24 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72 (1H, ddd, J = 15.2,8.0,5.8Hz),
5.55-5.25 (3H, m), 5.20-4.20 (3H, br), 4.14-3.98 (1H,
m), 3.68 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 18.0,
7.2,1.0Hz), 2.50-1.50 (20H, m), 1.55 (1H, dd, J = 14.2,7.
2Hz), 1.33 (1H, dd, J = 14.2,6.4Hz), 0.92 (6H, d, J = 6.4H
z).

【０３２６】参考例３９（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３，１８−トリエン酸 Reference Example 39 (5) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-20-norprosta-5,13,18-trienoic acid

【０３２７】[0327]

【化１２４】 Embedded image

【０３２８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.70
(1H,ddd,J=15.2,7.2,5.8Hz), 5.49-5.38(3H,m), 5.24(1
H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz),4.20-
3.20(3H,br), 4.13-4.00(1H,m), 3.68(1H,dd,J=10.4,2.
4Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.43-1.60(19
H,m)。Low-polar compound TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.93 (1H, dd, J = 17.2,10.6 Hz), 5.70
(1H, ddd, J = 15.2,7.2,5.8Hz), 5.49-5.38 (3H, m), 5.24 (1
H, dd, J = 10.6,1.4Hz), 5.16 (1H, dd, J = 17.2,1.4Hz), 4.20-
3.20 (3H, br), 4.13-4.00 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 10.4,2.
4Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 18.4,7.4,1.2Hz), 2.43-1.60 (19
H, m).

【０３２９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.65
(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.6Hz), 5.28-5.15(3H,m), 5.25(1
H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz),5.10-
4.10(3H,br), 4.08-3.95(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.6,2.
0Hz), 2.70(1H,ddd,J=19.2,7.6,1.1Hz), 2.42-1.60(19
H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.32 (ethyl acetate: acetic acid = 50: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.93 (1H, dd, J = 17.2,10.6 Hz), 5.65
(1H, ddd, J = 15.2,8.2,5.6Hz), 5.28-5.15 (3H, m), 5.25 (1
H, dd, J = 10.6,1.4Hz), 5.16 (1H, dd, J = 17.2,1.4Hz), 5.10-
4.10 (3H, br), 4.08-3.95 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 10.6,2.
0Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 19.2,7.6,1.1Hz), 2.42-1.60 (19
H, m).

【０３３０】参考例３９（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｚ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸 Reference Example 39 (6) (5Z, 11α, 13Z) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,1
3-dienoic acid

【０３３１】[0331]

【化１２５】 Embedded image

【０３３２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.67(1H,dt,J=
5,11Hz), 5.46(1H,t,J=11Hz), 5.43-5.33(2H,m), 4.08-
4.00(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10,2Hz), 2.83-2.72(2H,m),
2.40-2.25(3H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 2.25(1H,dd,J
=19,9.5Hz), 2.15-2.03(4H,m), 2.03-1.63(8H,m), 1.60
-1.53(1H,m), 1.43-1.25(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。Low polar TLC: Rf 0.49 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-4.00 (3H, br), 5.67 (1H, dt, J =
5,11Hz), 5.46 (1H, t, J = 11Hz), 5.43-5.33 (2H, m), 4.08-
4.00 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10,2Hz), 2.83-2.72 (2H, m),
2.40-2.25 (3H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.25 (1H, dd, J
= 19,9.5Hz), 2.15-2.03 (4H, m), 2.03-1.63 (8H, m), 1.60
-1.53 (1H, m), 1.43-1.25 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7Hz).

【０３３３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,dt,J=11,8Hz), 5.47-5.35
(3H,m), 5.00-3.00(3H,br), 4.10-4.03(1H,m), 3.64(1
H,dd,J=7,3Hz), 2.84-2.73(2H,m), 2.43-1.95(9H,m),
2.33(2H,t,J=7Hz), 2.26(1H,dd,J=18.5,9.5Hz), 1.92-
1.55(7H,m),1.45-1.30(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 2: 0.03); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.69 (1H, dt, J = 11,8 Hz), 5.47-5.35
(3H, m), 5.00-3.00 (3H, br), 4.10-4.03 (1H, m), 3.64 (1
(H, dd, J = 7,3Hz), 2.84-2.73 (2H, m), 2.43-1.95 (9H, m),
2.33 (2H, t, J = 7Hz), 2.26 (1H, dd, J = 18.5,9.5Hz), 1.92-
1.55 (7H, m), 1.45-1.30 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7Hz).

【０３３４】参考例３９（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジ
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (7) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-19,20-dinorprosta-5,13-dienoic acid

【０３３５】[0335]

【化１２６】 Embedded image

【０３３６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=
15,8,6Hz), 5.55-5.30(3H,m), 4.15-3.95(1H,m), 3.60
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.50-1.
60(19H,m), 1.15(3H,s)。Highly polar substance TLC: Rf 0.19 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-4.00 (3H, br), 5.71 (1H, ddd, J =
15,8,6Hz), 5.55-5.30 (3H, m), 4.15-3.95 (1H, m), 3.60
(1H, dd, J = 10,2Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 18,7,1Hz), 2.50-1.
60 (19H, m), 1.15 (3H, s).

【０３３７】参考例３９（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２
０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 39 (8) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxo-18,19,2
0-trinorproster-5,13-dienoic acid

【０３３８】[0338]

【化１２７】 Embedded image

【０３３９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=
15,8,6Hz), 5.53-5.28(3H,m), 4.13-3.96(1H,m), 3.65-
3.55(1H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(20
H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.16 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.00-4.00 (3H, br), 5.70 (1H, ddd, J =
15,8,6Hz), 5.53-5.28 (3H, m), 4.13-3.96 (1H, m), 3.65-
3.55 (1H, m), 2.74 (1H, ddd, J = 18,7,1Hz), 2.60-1.60 (20
H, m).

【０３４０】参考例１２ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１０，１３−トリエ
ン酸メチルエステル Reference Example 12 (5Z, 13E) -17,17-propano-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,10,13-trienoic acid methyl ester

【０３４１】[0341]

【化１２８】 Embedded image

【０３４２】参考例３４で製造した化合物（高極性体；
９５ｍｇ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に塩化銅（４０ｍｇ）
を加え、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えて６０℃で４時間撹
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗
生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶かし、０℃に
冷却し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を反応溶
液が黄色を保つまで加えた。反応溶液を減圧下濃縮して
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記物性値を有
する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。 ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.49(1H,dd,J=6.0,2.8Hz), 6.16(1
H,dd,J=6.0,2.2Hz), 5.67-5.24(4H,m), 3.67(3H,s), 3.
54(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 3.25-3.19(1H,m), 2.30-1.25
(20H,m), 2.32(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.0Hz)。The compound prepared in Reference Example 34 (highly polar compound;
Copper chloride (40mg) in THF (5ml) solution of 95mg)
And 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by stirring at 60 ° C. for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution.
After drying over magnesium sulfate, the crude product obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in diethyl ether (5 ml), cooled to 0 ° C., and a diethyl ether solution of diazomethane was added until the reaction solution kept yellow. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (65 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.68 (hexane: ethyl acetate = 1: 1). NMR (CDCl ₃ ): δ 7.49 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.16 (1
(H, dd, J = 6.0,2.2Hz), 5.67-5.24 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.
54 (1H, dd, J = 9.8,2.8Hz), 3.25-3.19 (1H, m), 2.30-1.25
(20H, m), 2.32 (2H, t, J = 6.8Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０３４３】参考例１３ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ
−５，１０，１３−トリエン酸メチルエステル Reference Example 13 (5Z, 13E) -17,17-propano-16- (t
-Butyldimethylsilyloxy) -9-oxoprosta-5,10,13-trienoic acid methyl ester

【０３４４】[0344]

【化１２９】 Embedded image

【０３４５】参考例１２で製造した化合物（６０ｍｇ）
および２，６−ルチジン（１１６μｌ）の無水塩化メチ
レン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリ
フルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ステル（１９０μl）を滴下した。０℃で２時間撹拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで
２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
−酢酸エチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（４４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)。Compound prepared in Reference Example 12 (60 mg)
To a solution of 2,6-lutidine (116 µl) in anhydrous methylene chloride (5 ml) was added dropwise trifluoromethanesulfonic acid t-butyldimethylsilyl ester (190 µl) at 0 ° C under an argon atmosphere. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with hexane and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (44 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 4: 1).

【０３４６】参考例１４ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 14 (5Z, 13E) -17,17-propano-16- (t
-Butyldimethylsilyloxy) -9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３４７】[0347]

【化１３０】 Embedded image

【０３４８】水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）
の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃でヨウ化銅(I)（１９０ｍｇ）のＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ（１：１，２ｍｌ)懸濁液を加え、３０分間、同温
度で撹拌した。この反応液に参考例１３で製造した化合
物（４３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、
３０分間、同温度で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、室温まで昇温してろ過した。沈殿
物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液の水層をジエチル
エーテルで抽出して合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.25(4H,m), 3.66(3H,s), 3.5
7(1H,m), 2.50-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.9
8-0.85(12H,m), 0.03(6H,s)。Lithium aluminum hydride (48 mg)
Was added to a suspension of anhydrous THF (1 ml) under an argon atmosphere.
Copper (I) iodide (190 mg) in THF-HM at -78 ° C
A suspension of PA (1: 1, 2 ml) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. A solution of the compound (43 mg) produced in Reference Example 13 in anhydrous THF (2 ml) was added dropwise to the reaction solution,
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was filtered. The precipitate was washed with diethyl ether, the aqueous layer of the filtrate was extracted with diethyl ether, and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (25 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.41 (hexane: ethyl acetate = 4: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60-5.25 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.5
7 (1H, m), 2.50-1.20 (24H, m), 2.30 (2H, t, J = 6.8Hz), 0.9
8-0.85 (12H, m), 0.03 (6H, s).

【０３４９】参考例４０ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチ
ルエステル Reference Example 40 (5Z, 13E) -17,17-propano-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３５０】[0350]

【化１３１】 Embedded image

【０３５１】参考例１４で製造した化合物を用いて、参
考例３４と同様の操作により、下記の物性値を有する標
題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.58-5.33(4H,m), 3.67(3H,s),
3.51(1H,dd,j=10.2,2.6Hz), 2.56-1.24(25H,m), 2.33(2
H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same operation as in Reference Example 34 using the compound prepared in Reference Example 14. Low polar TLC: Rf 0.81 (hexane: ethyl acetate = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.58-5.33 (4H, m), 3.67 (3H, s),
3.51 (1H, dd, j = 10.2,2.6Hz), 2.56-1.24 (25H, m), 2.33 (2
H, t, J = 7.6Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０３５２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.70-5.25(4H,m), 3.67(3H,s),
3.53(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-1.22(25H,m), 2.32(2
H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar compound TLC: Rf 0.76 (hexane: ethyl acetate = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.25 (4H, m), 3.67 (3H, s),
3.53 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.58-1.22 (25H, m), 2.32 (2
H, t, J = 7.6Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０３５３】参考例４１ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 41 (5Z, 13E) -17,17-propano-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３５４】[0354]

【化１３２】 Embedded image

【０３５５】参考例４０で製造した化合物を用いて、参
考例３７と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
００：１００：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.58-5.37(4H,m), 5.40-3.40(2H,b
r), 3.60(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.53-1.20(24H,m), 2.
30(2H,t,J=6.8Hz), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 37 using the compound prepared in Reference Example 40. Low polar TLC: Rf 0.74 (hexane: ethyl acetate: acetic acid = 1
00: 100: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.58-5.37 (4H, m), 5.40-3.40 (2H, b
r), 3.60 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 2.53-1.20 (24H, m), 2.
30 (2H, t, J = 6.8Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０３５６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
００：１００：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.62-5.37(4H,m), 5.60-3.20(2H,b
r), 3.64-3.53(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J
=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.71 (hexane: ethyl acetate: acetic acid = 1)
00: 100: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.62-5.37 (4H, m), 5.60-3.20 (2H, b
r), 3.64-3.53 (1H, m), 2.55-1.20 (24H, m), 2.30 (2H, t, J
= 6.8Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０３５７】参考例４２ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 42 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３５８】[0358]

【化１３３】 Embedded image

【０３５９】参考例３４で製造した化合物（高極性体；
７８ｍｇ）のエーテル(５ｍｌ)溶液に、シリカゲル（ki
esel gel 7734，4.7ｇ）を加え、そこに氷冷下でジアゾ
メタンエーテル溶液を滴下した。この懸濁液をそのまま
濃縮し、シリカゲルカラム（kiesel gel 7734，２０
ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（高極性体：４５ｍ
ｇ）を得た。The compound prepared in Reference Example 34 (highly polar compound;
78 mg) in a solution of ether (5 ml) was added to silica gel (ki).
esel gel 7734, 4.7 g), and a diazomethane ether solution was added dropwise thereto under ice-cooling. The suspension is concentrated as it is, and the mixture is concentrated on a silica gel column (kiesel gel 7734, 20).
g, hexane: ethyl acetate = 5: 1-3: 1) to give the title compound (highly polar compound: 45 m
g) was obtained.

【０３６０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz),
5.51(1H,dd,J=15.4,7.8Hz), 5.50-5.26(2H,m), 3.77-3.
63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.
37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.2Hz), 2.54(1H,d
t,J=11.8,7.8Hz),2.45-1.20(21H,m), 2.31(2H,t,J=7.5H
z), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.57 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.67 (1H, ddd, J = 15.4, 7.6, 5.8 Hz),
5.51 (1H, dd, J = 15.4,7.8Hz), 5.50-5.26 (2H, m), 3.77-3.
63 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.2,2.4Hz), 3.
37 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 18.6,7.2,1.2Hz), 2.54 (1H, d
t, J = 11.8,7.8Hz), 2.45-1.20 (21H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.5H
z), 0.94 (3H, t, J = 6.9Hz).

【０３６１】参考例３４で製造した化合物（低極性体；
７２ｍｇ）についても同様に反応を行ない、下記物性値
を有する標題化合物（低極性体：４７ｍｇ）を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74-5.26(4H,m), 3.78-3.65(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.38(3H,
s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz), 2.55(1H,dt,J=1
1.6,7.4Hz), 2.40-1.20(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz),
0.94(3H,t,J=6.9Hz)。The compound prepared in Reference Example 34 (low-polar compound;
72 mg) to give the title compound (low-polar form: 47 mg) having the following physical data. Low polar TLC: Rf 0.66 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.74-5.26 (4H, m), 3.78-3.65 (1H,
m), 3.67 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 3.38 (3H, s
s), 2.77 (1H, ddd, J = 18.4,7.0,1.0Hz), 2.55 (1H, dt, J = 1
1.6,7.4Hz), 2.40-1.20 (21H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4Hz),
0.94 (3H, t, J = 6.9Hz).

【０３６２】参考例４２（１）〜４２（４） 参考例４２と同様の操作により、下記物性値を有する標
題化合物を得た。 Reference Examples 42 (1) to 42 (4) By the same procedures as in Reference Example 42, the title compounds having the following physical data were obtained.

【０３６３】参考例４２（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９−
メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 42 (1) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxo-19-
Methyl prostar-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３６４】[0364]

【化１３４】 Embedded image

【０３６５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.79-5.25(4H,m), 3.77-3.60(2H,m),
3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.
2Hz), 2.61-1.20(21H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz),0.93(3
H,d,J=1.0Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.72 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.79-5.25 (4H, m), 3.77-3.60 (2H, m),
3.66 (3H, S), 3.37 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.6,1.
2Hz), 2.61-1.20 (21H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.93 (3
H, d, J = 1.0Hz), 0.90 (3H, d, J = 1.0Hz).

【０３６６】参考例４２（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，
２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエス
テル Reference Example 42 (2) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxo-19,
20-methanoprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３６７】[0367]

【化１３５】 Embedded image

【０３６８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.77-5.23(4H,m), 3.76-3.64(2H,m),
3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.
2Hz), 2.61-1.23(20H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz),0.90-0.
70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.63 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.77-5.23 (4H, m), 3.76-3.64 (2H, m),
3.66 (3H, S), 3.37 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.0,1.
2Hz), 2.61-1.23 (20H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.90-0.
70 (1H, m), 0.55-0.45 (2H, m), 0.15-0.05 (2H, m).

【０３６９】参考例４２（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 42 (3) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxo-20-
Norprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３７０】[0370]

【化１３６】 Embedded image

【０３７１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.75-5.27(4H,m), 3.76-3.64(1H,m),
3.66(3H,S), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s),
2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.2Hz), 2.60-1.35(20H,m),
2.31(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.2Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.56 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-5.27 (4H, m), 3.76-3.64 (1H, m),
3.66 (3H, S), 3.54 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 3.37 (3H, s),
2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.0,1.2Hz), 2.60-1.35 (20H, m),
2.31 (2H, t, J = 6.8Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz).

【０３７２】参考例４２（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル Reference Example 42 (4) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13,19-trienoic acid methyl ester

【０３７３】[0373]

【化１３７】 Embedded image

【０３７４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.03-5.81(1H,m), 5.75-5.23(4H,m),
5.15-5.06(2H,m), 3.76-3.64(1H,m), 3.54(1H,dd,J=1
0.4,2.2Hz), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.4
Hz), 2.60-1.50(20H,m), 2.31(2H,t,J=6.9Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.03-5.81 (1H, m), 5.75-5.23 (4H, m),
5.15-5.06 (2H, m), 3.76-3.64 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 1
0.4,2.2Hz), 3.37 (3H, s), 2.76 (1H, ddd, J = 18.4,7.0,1.4
Hz), 2.60-1.50 (20H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.9Hz).

【０３７５】参考例４３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸 Reference Example 43 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３７６】[0376]

【化１３８】 Embedded image

【０３７７】参考例４２で製造した化合物（低極性体お
よび高極性体）を用いて、参考例３７と同様の操作によ
り、下記物性値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：１：0.02）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz),
5.50(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 4.50-2.
50(2H,br), 3.78-3.63(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.4,2.4H
z), 3.38(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.0,1.0Hz), 2.5
1(1H,dt,J=11.4,7.8Hz), 2.40-1.20(20H,m), 2.34(2H,
t,J=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same operation as in Reference Example 37 using the compounds (low-polar and high-polar compounds) produced in Reference Example 42. Low polar TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 1: 0.02); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.66 (1H, ddd, J = 15.4,7.6,5.4Hz),
5.50 (1H, dd, J = 15.4,7.2Hz), 5.50-5.30 (2H, m), 4.50-2.
50 (2H, br), 3.78-3.63 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 10.4,2.4H
z), 3.38 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 18.2,7.0,1.0Hz), 2.5
1 (1H, dt, J = 11.4,7.8Hz), 2.40-1.20 (20H, m), 2.34 (2H,
t, J = 6.8Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.7Hz).

【０３７８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：１：0.02）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,6.6,6.0Hz),
5.54(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 5.00-3.
00(2H,br), 3.77-3.63(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4H
z), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.2Hz), 2.5
3(1H,dt,J=11.2,7.8Hz), 2.42-1.20(20H,m), 2.34(2H,
t,J=7.1Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.36 (hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 1: 0.02); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.69 (1H, ddd, J = 15.4, 6.6, 6.0 Hz),
5.54 (1H, dd, J = 15.4,7.2Hz), 5.50-5.30 (2H, m), 5.00-3.
00 (2H, br), 3.77-3.63 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 10.0,2.4H
z), 3.37 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 18.2,7.2,1.2Hz), 2.5
3 (1H, dt, J = 11.2,7.8Hz), 2.42-1.20 (20H, m), 2.34 (2H,
t, J = 7.1Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０３７９】参考例４３（１）〜４３（４） 参考例４３と同様の操作により、下記の物性値を有する
標題化合物を得た。 Reference Examples 43 (1) to 43 (4) The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 43.

【０３８０】参考例４３（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−１９−メチル−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 43 (1) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-19-methyl-9-
Oxoprosta-5,13-dienoic acid

【０３８１】[0381]

【化１３９】 Embedded image

【０３８２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.78-5.28(4H,m), 5.00-4.00(2H,b
r), 3.77-3.64(2H,m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.
4,7.4Hz), 2.60-1.22(20H,m), 2.34(2H,t,J=6.9Hz),0.9
3(3H,d,J=1.2Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.78-5.28 (4H, m), 5.00-4.00 (2H, b
r), 3.77-3.64 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 18.
4,7.4Hz), 2.60-1.22 (20H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.9Hz), 0.9
3 (3H, d, J = 1.2Hz), 0.90 (3H, d, J = 1.0Hz).

【０３８３】参考例４３（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，
２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 43 (2) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxo-19,
20-methanoprosta-5,13-dienoic acid

【０３８４】[0384]

【化１４０】 Embedded image

【０３８５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 3.79-3.64(2H,m),
3.38(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.59-1.10(2
3H,m), 0.95-0.70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05
(2H,m)。Highly polar compound TLC: Rf 0.29 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.30 (4H, m), 3.79-3.64 (2H, m),
3.38 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 18.2,7.2Hz), 2.59-1.10 (2
3H, m), 0.95-0.70 (1H, m), 0.55-0.45 (2H, m), 0.15-0.05
(2H, m).

【０３８６】参考例４３（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 43 (3) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxo-20-
Norprosta-5,13-dienoic acid

【０３８７】[0387]

【化１４１】 Embedded image

【０３８８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.78-5.30(4H,m), 3.76-3.58(2H,m),
3.60-2.60(2H,br), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,
7.0,1.4Hz), 2.60-1.32(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz),
0.92(3H,t,J=7.4Hz)。Highly polar compound TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.78-5.30 (4H, m), 3.76-3.58 (2H, m),
3.60-2.60 (2H, br), 3.37 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 18.4,
7.0,1.4Hz), 2.60-1.32 (19H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0Hz),
0.92 (3H, t, J = 7.4Hz).

【０３８９】参考例４３（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３，１９−トリエン酸 Reference Example 43 (4) (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1-methoxy-16-hydroxy-9-oxoprosta-5,13,19-trienoic acid

【０３９０】[0390]

【化１４２】 Embedded image

【０３９１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.03-5.82(1H,m), 5.77-5.30(4H,m),
5.17-5.07(2H,m), 4.40-1.40(2H,br), 3.76-3.59(2H,
m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.2Hz), 2.5
9-1.60(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.03-5.82 (1H, m), 5.77-5.30 (4H, m),
5.17-5.07 (2H, m), 4.40-1.40 (2H, br), 3.76-3.59 (2H, m
m), 3.37 (3H, s), 2.77 (1H, ddd, J = 18.4,7.2,1.2Hz), 2.5
9-1.60 (19H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0Hz).

【０３９２】参考例１５ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
９，９−メチレンプロスタ−５，１３−ジエン酸メチル
エステル Reference Example 15 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy)-
9,9-methyleneprostar-5,13-dienoic acid methyl ester

【０３９３】[0393]

【化１４３】 Embedded image

【０３９４】アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に
懸濁した亜鉛末（2.875ｇ）を室温で撹拌しているとこ
ろに、ジブロモメタン（1.01ｍｌ）を滴下した。反応容
器を−４０℃に冷却した後、四塩化チタン（1.13ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５℃で３日間撹拌
してNozaki-Lombardo試薬を灰色懸濁液として得た。ア
ルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１５０ｍ
ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を０℃で撹拌してい
るところに上記で調製したNozaki-Lombardo試薬（３ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応終了
後、氷−飽和重曹水を加えて反応を止め、エーテルで３
回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Ki
esel gel 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（１２０ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２
０)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.65-5.15(4H,m), 4.88(1H,brs),
4.83(1H,brs), 3.77(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56
(1H,t,J=5.0Hz), 2.60(1H,dd,J=16.5,7.0Hz), 2.40-1.1
5(23H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,s), 1.00-0.80(3H,m),
0.05(6H,s), 0.02(6H,s)。Under an argon atmosphere, dibromomethane (1.01 ml) was added dropwise to a suspension of zinc powder (2.875 g) suspended in THF (25 ml) at room temperature. After cooling the reaction vessel to −40 ° C., titanium tetrachloride (1.13 ml)
Was slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 5 ° C. for 3 days to obtain Nozaki-Lombardo reagent as a gray suspension. In an argon atmosphere, the compound prepared in Reference Example 3 (150 m
g) in methylene chloride (3 ml) was stirred at 0 ° C. while the Nozaki-Lombardo reagent (3 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding ice-saturated aqueous sodium bicarbonate solution,
Extracted times. The organic layer was washed twice with water and once with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merck Ki
esel gel 7734, 20ml, ethyl acetate: hexane =
1:40) to give the title compound (120 mg) having the following physical data as a colorless oil. TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 1: 2
0); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.65-5.15 (4H, m), 4.88 (1H, brs),
4.83 (1H, brs), 3.77 (1H, q, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 3.56
(1H, t, J = 5.0Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.5,7.0Hz), 2.40-1.1
5 (23H, m), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H, s), 1.00-0.80 (3H, m),
0.05 (6H, s), 0.02 (6H, s).

【０３９５】参考例４４ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 44 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9,9-methylene prostar
5,13-dienoic acid methyl ester

【０３９６】[0396]

【化１４４】 Embedded image

【０３９７】参考例１５で製造した化合物を用いて、参
考例３４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs),
4.88(1H,brs), 3.83(1H,q,J=7.5Hz), 3.67(3H,s), 3.52
(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.76(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.
40-1.20(25H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 34 using the compound prepared in Reference Example 15. Low polar TLC: Rf 0.39 (ethyl acetate: hexane = 1:
2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.30 (4H, m), 4.96 (1H, brs),
4.88 (1H, brs), 3.83 (1H, q, J = 7.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.52
(1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.0,7.0Hz), 2.
40-1.20 (25H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０３９８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(酢酸エチル:ヘキサン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.70-5.30(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.
88(1H,brs), 3.82(1H,q,J=7.0Hz), 3.70(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40
-1.20(25H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.33 (ethyl acetate: hexane = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.30 (4H, m), 4.95 (1H, brs), 4.
88 (1H, brs), 3.82 (1H, q, J = 7.0Hz), 3.70 (3H, s), 3.53 (1
H, dd, J = 10.0,2.5Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.0,7.0Hz), 2.40
-1.20 (25H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０３９９】参考例４５ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−
５，１３−ジエン酸 Reference Example 45 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9,9-methylene prostar
5,13-dienoic acid

【０４００】[0400]

【化１４５】 Embedded image

【０４０１】参考例４４で製造した化合物を用いて、参
考例３７と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
９：１０：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs),
4.89(1H,brs), 3.82(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=10,
2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=15.5,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,
m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 37 using the compound prepared in Reference Example 44. Low polar TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate: hexane: acetic acid =
9: 10: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.30 (4H, m), 4.96 (1H, brs),
4.89 (1H, brs), 3.82 (1H, q, J = 8.5Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10,
2.5Hz), 2.74 (1H, dd, J = 15.5,7.0Hz), 2.40-1.20 (25H,
m), 0.93 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０４０２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル:ヘキサン:酢酸＝９：
１０：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.70-5.20(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.
88(1H,brs), 3.81(1H,q,J=6.5Hz), 3.59(1H,dd,J=10,2.
5Hz), 2.73(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m),
0.94(3H,t,J=7.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate: hexane: acetic acid = 9:
NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.20 (4H, m), 4.95 (1H, brs), 4.
88 (1H, brs), 3.81 (1H, q, J = 6.5Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10,2.
5Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.0,7.0Hz), 2.40-1.20 (25H, m),
0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０４０３】参考例４６ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸アミド Reference Example 46 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,1
3-dienoic acid amide

【０４０４】[0404]

【化１４６】 Embedded image

【０４０５】アルゴン雰囲気下、参考例３７で製造した
化合物（低極性体；４２ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、トリエチルア
ミン（８１ｍｌ）とクロロギ酸イソブチル（６０ｍｌ）
を加え、３０分間撹拌した。次に反応液にアンモニア水
（0.5ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応終了後、
１Ｎ塩酸で反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。こ
の有機層を水および１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Mer
ck Kiesel gel 7734，５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝
３：２→ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃→１：１９→１：９)で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ）を淡
黄色オイルとして得た。Under an argon atmosphere, methylene chloride (1 m) of the compound prepared in Reference Example 37 (low-polar substance; 42 mg) was used.
l) While the solution is being stirred at 0 ° C., triethylamine (81 ml) and isobutyl chloroformate (60 ml)
Was added and stirred for 30 minutes. Next, aqueous ammonia (0.5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 15 minutes. After the reaction,
The reaction was stopped with 1N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and 1N hydrochloric acid and once with saturated saline. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Mer
ck Kiesel gel 7734, 5ml, ethyl acetate: hexane =
Purification by 3: 2 → MeOH: CHCl ₃ → 1: 19 → 1: 9) gave the title compound (32 mg) having the following physical data as a pale yellow oil.

【０４０６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：
９）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.90-5.20(6H,m), 4.10(1H,q,J=9.0H
z), 3.55(1H,d,J=8.0Hz), 2.73(1H,dd,J=11.0,7.5Hz),
2.75-2.55(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5
Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.52 (methanol: chloroform = 1:
9); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.90-5.20 (6H, m), 4.10 (1H, q, J = 9.0H)
z), 3.55 (1H, d, J = 8.0Hz), 2.73 (1H, dd, J = 11.0,7.5Hz),
2.75-2.55 (1H, m), 2.55-1.20 (24H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.5
Hz).

【０４０７】参考例３７で製造した化合物（高極性体）
を用いて、上記と同様の操作により、下記の物性値を有
する標題化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：
９）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.90-5.60(2H,m), 5.60-5.20(4H,m),
4.07(1H,q,J=8.5Hz), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 3.0
4(1H,brs), 2.74(1H,ddd,J=18.0,7.0,1.0Hz), 2.75-2.5
0(1H,m), 2.50-1.20(23H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。Compound prepared in Reference Example 37 (highly polar compound)
And the title compound having the following physical data was obtained by the same procedures as above. Highly polar TLC: Rf 0.52 (methanol: chloroform = 1:
9); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.90-5.60 (2H, m), 5.60-5.20 (4H, m),
4.07 (1H, q, J = 8.5Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 3.0
4 (1H, brs), 2.74 (1H, ddd, J = 18.0,7.0,1.0Hz), 2.75-2.5
0 (1H, m), 2.50-1.20 (23H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０４０８】参考例１６ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル Reference Example 16 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-hydroxy-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４０９】[0409]

【化１４７】 Embedded image

【０４１０】アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，１１α，１３
Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル（７４０ｍｇ；参考
例３で製造した。）のＴＨＦ（２０ｍｌ)溶液を−７８
℃に冷却し、そこにリチウム・トリsec−ブチルボロハ
イドライド（1.76ｍｌ；1.0Ｍ in ＴＨＦ）を滴下し、
同温度で３０分間撹拌した。この溶液に３０％過酸化水
素水（１ｍｌ）を滴下し、０℃に昇温して、２Ｎ塩酸水
溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過、濃縮して、得られた残さをシリカゲル
カラム（kiesel gel 7734，３０ｇ，ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（５５８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.60-5.10(4H,m), 4.15-3.90(2H,m),
3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5Hz), 2.70-2.50(1H,m), 2.
40-1.20(24H,m), 1.00-0.80(21H,m), 0.10-0.00(12H,
m)。Under an argon atmosphere, (5Z, 11α, 13
E) -17,17-Propano-11,16-bis (t-
Butyldimethylsilyloxy) -9-oxoprostar
A solution of 5,13-dienoic acid methyl ester (740 mg; produced in Reference Example 3) in THF (20 ml) was -78.
° C, and lithium tri-sec-butylborohydride (1.76 ml; 1.0 M in THF) was added dropwise thereto.
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this solution, 30% aqueous hydrogen peroxide (1 ml) was added dropwise, the temperature was raised to 0 ° C., a 2N aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting residue was subjected to a silica gel column (kiesel gel 7734, 30 g, hexane: ethyl acetate = 9: 1). Purification gave the title compound (558 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.35 (hexane: ethyl acetate = 9: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60-5.10 (4H, m), 4.15-3.90 (2H, m),
3.66 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 5Hz), 2.70-2.50 (1H, m), 2.
40-1.20 (24H, m), 1.00-0.80 (21H, m), 0.10-0.00 (12H, m
m).

【０４１１】参考例１７ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル Reference Example 17 Methyl (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-acetyloxy-prosta-5,13-dienoate ester

【０４１２】[0412]

【化１４８】 Embedded image

【０４１３】アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した
化合物（５１８ｍｇ）のピリジン(１ｍｌ)溶液に無水酢
酸（0.15ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）を
加え、室温で１晩撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)。Under a argon atmosphere, acetic anhydride (0.15 ml) and dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added to a solution of the compound (518 mg) produced in Reference Example 16 in pyridine (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to this solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid, water and saturated saline, dried, filtered and concentrated to give the title compound having the following physical data. TLC: Rf 0.42 (hexane: ethyl acetate = 9: 1).

【０４１４】参考例１８ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 18 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-acetyloxy-
Prostar-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４１５】[0415]

【化１４９】 Embedded image

【０４１６】参考例１７で製造した化合物のアセトニト
リル(１０ｍｌ)溶液に、氷冷下で４８％ＴＨＦ水溶液
（0.5ｍｌ）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。この溶
液に飽和重曹水を加え、よく撹拌した後、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をローバーカラムで分離し（サイズＢ、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：３）、下記の物性値を有する２
つの標題化合物（低極性体；１４２ｍｇ、高極性体；１
４８ｍｇ）を得た。To a solution of the compound prepared in Reference Example 17 in acetonitrile (10 ml) was added dropwise a 48% THF aqueous solution (0.5 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to this solution, and the mixture was stirred well, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated on a rover column (size B, hexane: ethyl acetate = 2: 3) and had the following physical data.
One title compound (low polar; 142 mg, high polar; 1
48 mg).

【０４１７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.0Hz),
5.45-5.30(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 4.00-3.85(1H,m),
3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-2.40(1
H,m), 2.40-1.30(23H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3
H,s), 0.94(3H,t,J=7.2Hz)。Low polarity substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.66 (1H, ddd, J = 15.0, 7.8, 6.0 Hz),
5.45-5.30 (3H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 4.00-3.85 (1H, m),
3.67 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.58-2.40 (1
H, m), 2.40-1.30 (23H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.06 (3
H, s), 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz).

【０４１８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.65(1H,ddd,J=14.8,8.0,6.2Hz),
5.43-5.25(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 3.95-3.82(1H,m),
3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.60-2.40(1
H,m), 2.40-1.20(23H,m), 2.30(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3
H,s), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.65 (1H, ddd, J = 14.8, 8.0, 6.2 Hz),
5.43-5.25 (3H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m),
3.67 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.0,2.4Hz), 2.60-2.40 (1
H, m), 2.40-1.20 (23H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.06 (3
H, s), 0.94 (3H, t, J = 6.7Hz).

【０４１９】参考例１９ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル Reference Example 19 Methyl (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -9-acetyloxy-prosta-5,13-dienoate ester

【０４２０】[0420]

【化１５０】 Embedded image

【０４２１】アルゴン雰囲気下、参考例１８で製造した
化合物（６４ｍｇ；低極性体）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、ジヒドロピラ
ン（４００μｌ）とＰＰＴＳ（ピリジニウム ｐ−トル
エンスルホン酸；４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、水および飽和重曹水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(Fuji Silysia BW-300，２０ｍｌ，酢酸
エチル：ヘキサン＝１：７１：５)で精製し、下記物性
値を有する標題化合（77.5ｍｇ）を無色オイルとして得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.85-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,
m), 5.10-4.98(1H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.05-3.70(3
H,m), 3.67(3H,s), 3.65-3.38(3H,m), 2.60-1.20(36H,
m), 2.04(3H,s), 1.00-0.85(3H,m)。In an argon atmosphere, methylene chloride (1 m) of the compound (64 mg; low-polar substance) produced in Reference Example 18 was used.
l) While the solution was being stirred at room temperature, dihydropyran (400 µl) and PPTS (pyridinium p-toluenesulfonic acid; 4 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. This organic layer is washed with water
The extract was washed once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia BW-300, 20 ml, ethyl acetate: hexane = 1: 71: 5) to give the title compound (77.5 mg) having the following physical data as a colorless oil. TLC: Rf 0.37 (ethyl acetate: hexane = 1: 4); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.85-5.45 (1H, m), 5.45-5.20 (3H,
m), 5.10-4.98 (1H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.05-3.70 (3
H, m), 3.67 (3H, s), 3.65-3.38 (3H, m), 2.60-1.20 (36H,
m), 2.04 (3H, s), 1.00-0.85 (3H, m).

【０４２２】参考例２０ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル Reference Example 20 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -9-hydroxy-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４２３】[0423]

【化１５１】 Embedded image

【０４２４】アルゴン雰囲気下、参考例１９で製造した
化合物（７７ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を
加えて、室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１
Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 773
4，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３)
で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ）
を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(4H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.2
0-3.75(4H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.38(3H,m), 2.60-1.
20(34H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=7.5H
z)。Under a argon atmosphere, a solution of the compound (77 mg) produced in Reference Example 19 in methanol (2 ml) was stirred at room temperature, and potassium carbonate (15 mg) was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 1 day. After the reaction is completed, add water and 1
The reaction was stopped by adding N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merck 773).
4,20 ml, ethyl acetate: hexane = 1: 4 → 1: 3)
The title compound having the following physical properties (70 mg)
Was obtained as a colorless oil. TLC: Rf 0.39 (ethyl acetate: hexane = 1: 2); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75 (4H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.2
0-3.75 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.62-3.38 (3H, m), 2.60-1.
20 (34H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.5H
z).

【０４２５】参考例２１ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−フルオロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メ
チルエステル Reference Example 21 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -9-fluoro-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４２６】[0426]

【化１５２】 Embedded image

【０４２７】アルゴン雰囲気下、参考例２０で製造した
化合物（７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を−
７８℃で撹拌しているところに、ジエチルアミノスルフ
ァートリフルオライド（ＤＡＳＴ；２０ｍｌ）を加え、
２０分間撹拌した。反応終了後、水および飽和重曹水を
加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有
機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji Silysia BW-30
0，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０)で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（３６ｍｇ）を無色
オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46(酢酸エチル：ヘキサン＝１：５)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.90-5.20(4H,m), 4.75-4.55(2H,
m), 4.40-3.75(3H,m), 3.67(3H,s), 3.67-3.40(3H,m),
2.60-1.20(35H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=
6.5Hz)。Under an argon atmosphere, a solution of the compound (70 mg) produced in Reference Example 20 in methylene chloride (2 ml) was added.
While stirring at 78 ° C., diethylaminosulfur trifluoride (DAST; 20 ml) was added,
Stirred for 20 minutes. After completion of the reaction, the reaction was quenched by adding water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Fuji Silysia BW-30).
The residue was purified with 0.20 ml of ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give the title compound (36 mg) having the following physical data as a colorless oil. TLC: Rf 0.46 (ethyl acetate: hexane = 1: 5); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.90-5.20 (4H, m), 4.75-4.55 (2H,
m), 4.40-3.75 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.67-3.40 (3H, m),
2.60-1.20 (35H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 0.93 (3H, t, J =
6.5Hz).

【０４２８】参考例４７ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロス
タ−５，１３−ジエン酸メチルエステル１１０９ Reference Example 47 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-fluoro-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester 1109

【０４２９】[0429]

【化１５３】 Embedded image

【０４３０】参考例２１で合成した化合物（３６ｍｇ）
のＴＨＦ（１ｍｌ）と水（0.5ｍｌ）の混合溶媒を室温
で撹拌しているところに酢酸（２ｍｌ）を加え、４５℃
で撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸
エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食
塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 773
4，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：
１)、(Merck Lobar prepacked column size A，酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１)で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（１２ｍｇ）を得た。Compound synthesized in Reference Example 21 (36 mg)
Acetic acid (2 ml) was added while stirring a mixed solvent of THF (1 ml) and water (0.5 ml) at room temperature.
And stirred. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Silica gel column chromatography (Merck 773
4,20 ml, ethyl acetate: hexane = 1: 2 → 1:
1) Purification with (Merck Lobar prepacked column size A, ethyl acetate: hexane = 2: 1) gave the title compound (12 mg) having the following physical data.

【０４３１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.40(4H,m), 4.95-4.55(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.
5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz),0.94(3
H,t,J=7.0Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.54 (ethyl acetate: hexane = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.40 (4H, m), 4.95-4.55 (1H, m),
4.20-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J = 10.0,2.
5Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 0.94 (3
H, t, J = 7.0Hz).

【０４３２】参考例１８で製造した化合物（高極性体）
を用いて、参考例１９、２０、２１および参考例４７と
同様の操作により、下記物性値を有する高極性体を得
た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 4.95-4.55(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.
0Hz), 3.00-1.20(24H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz),0.94(3
H,t,J=6.5Hz)。Compound produced in Reference Example 18 (highly polar compound)
Was used to obtain a highly polar substance having the following physical properties by the same operation as in Reference Examples 19, 20, 21 and 47. Highly polar substance TLC: Rf 0.48 (ethyl acetate: hexane = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.30 (4H, m), 4.95-4.55 (1H, m),
4.20-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10.0,2.
0Hz), 3.00-1.20 (24H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 0.94 (3
H, t, J = 6.5Hz).

【０４３３】参考例４８ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロス
タ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 48 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-fluoro-prosta-5,13-dienoic acid

【０４３４】[0434]

【化１５４】 Embedded image

【０４３５】アルゴン雰囲気下、参考例４７で製造した
化合物（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（0.3ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、水
および１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回
抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し
て下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を無色オ
イルとして得た。Under a argon atmosphere, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.3 ml) was added while stirring a methanol (1 ml) solution of the compound (10 mg) produced in Reference Example 47 at room temperature, followed by stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water and 1N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated to give the title compound (10 mg) having the following physical data as a colorless oil.

【０４３６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.60(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.62(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.34(2
H,t,J=6.5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5H
z)。Low polarity compound TLC: Rf 0.38 (ethyl acetate: hexane = 3: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.30 (4H, m), 5.00-4.60 (1H, m),
4.20-4.00 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.34 (2
H, t, J = 6.5Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.5H
z).

【０４３７】参考例４７で製造した化合物（高極性体）
を用いて、参考例４８と同様の操作により、下記物性値
を有する化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.80(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.35(2H,t,J
=7.0Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。Compound produced in Reference Example 47 (highly polar compound)
And a compound having the following physical data was obtained by the same operation as in Reference Example 48. Highly polar substance TLC: Rf 0.35 (ethyl acetate: hexane = 3: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.30 (4H, m), 5.00-4.80 (1H, m),
4.20-4.00 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 10.5Hz), 2.35 (2H, t, J
= 7.0Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.5Hz).

【０４３８】参考例２２ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，
１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 22 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-acetyloxy-20-norprosta-5
13-dienoic acid methyl ester

【０４３９】[0439]

【化１５５】 Embedded image

【０４４０】アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，９α，１１
α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジ
ヒドロキシ−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル（１１９ｍｇ；高
極性体；参考例１８と同様の操作により製造した。）の
塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているとこ
ろに、２，６−ルチジン（0.26ｍｌ）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル
（0.26ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を0.1Ｎ塩酸で２回、水で１回、飽和食
塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（２１１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.32(1H,t,J=4.5
Hz), 5.25-5.05(1H,m),5.05-4.95(1H,m), 3.90-3.70(1
H,m), 3.6(3H,s), 358(1H,t,J=5.0Hz), 2.50-1.35(21H,
m), 2.29(2H,t,J=7.5Hz), 2.04(3H,s), 1.00-0.80(3H,
m), 0.91(9H,s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,
s), 0.01(6H,s)。In an argon atmosphere, (5Z, 9α, 11
α, 13E) -17,17-Propano-11,16-dihydroxy-9-acetyloxy-20-norprosta-5,13-dienoic acid methyl ester (119 mg; highly polar substance; produced by the same procedure as in Reference Example 18) Was stirred at 0 ° C. while 2,6-lutidine (0.26 ml) and trifluoromethanesulfonic acid t-butyldimethylsilyl ester (0.26 ml) were added dropwise. Stirred at C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 0.1N hydrochloric acid, once with water and once with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound (211 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.45 (ethyl acetate: hexane = 1: 8); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.45 (1H, m), 5.32 (1H, t, J = 4.5)
Hz), 5.25-5.05 (1H, m), 5.05-4.95 (1H, m), 3.90-3.70 (1
H, m), 3.6 (3H, s), 358 (1H, t, J = 5.0Hz), 2.50-1.35 (21H,
m), 2.29 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.04 (3H, s), 1.00-0.80 (3H,
m), 0.91 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H,
s), 0.01 (6H, s).

【０４４１】参考例２３ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３
−ジエン酸メチルエステル Reference Example 23 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-hydroxy-20-norprosta-5,13
-Dienoic acid methyl ester

【０４４２】[0442]

【化１５６】 Embedded image

【０４４３】アルゴン雰囲気下、参考例２２で製造した
化合物（２１１ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を室
温で撹拌しているところに、炭酸カリウム（６０ｍｇ）
を加えて室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１
Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 7734，２０ｍｌ,
酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)で精製し、下記の物性
値を有する標題化合物（１６１ｍｇ）を無色オイルとし
て得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.20-4.00(1H,
m), 4.00-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.0H
z), 2.61(1H,d,J=9.0Hz), 2.42-1.35(20H,m), 2.31(2H,
t,J=7.5Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,
s), 0.07(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04(6H,s)。Under a argon atmosphere, a solution of the compound (211 mg) prepared in Reference Example 22 in methanol (3 ml) was stirred at room temperature, and potassium carbonate (60 mg) was added.
Was added and stirred at room temperature for 1 day. After the reaction is completed, add water and 1
The reaction was stopped by adding N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merck 7734, 20 ml,
Purification by ethyl acetate: hexane = 1: 8) gave the title compound (161 mg) having the following physical data as a colorless oil. TLC: Rf 0.35 (ethyl acetate: hexane = 1: 8); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60-5.15 (4H, m), 4.20-4.00 (1H,
m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, t, J = 5.0H
z), 2.61 (1H, d, J = 9.0Hz), 2.42-1.35 (20H, m), 2.31 (2H,
t, J = 7.5Hz), 1.00-0.80 (3H, m), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H,
s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (6H, s).

【０４４４】参考例２４ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−トシルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，１
３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 24 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-tosyloxy-20-norprosta-5,1
3-dienoic acid methyl ester

【０４４５】[0445]

【化１５７】 Embedded image

【０４４６】アルゴン雰囲気下、参考例２３で製造した
化合物（１６１ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液を０℃
で撹拌しているところに、トシルクロライド（１０２ｍ
ｇ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応終了後、水を
加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有
機層を水および飽和重曹水で２回、水で１回、飽和食塩
水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（１９４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
９)；In an argon atmosphere, a solution of the compound (161 mg) produced in Reference Example 23 in pyridine (1 ml) was added at 0 ° C.
Tosyl chloride (102m
g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, once with water and once with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound (194 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.64 (ethyl acetate: hexane = 1: 1)
9);

【０４４７】参考例２５ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジ
エン酸メチルエステル Reference Example 25 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid Methyl ester

【０４４８】[0448]

【化１５８】 Embedded image

【０４４９】アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニ
ウムクロリド（７４２ｍｇ）を撹拌しているところに、
参考例２４で製造した化合物（１９４ｍｇ）のトルエン
（４ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１２時間撹拌した。
反応液は白色懸濁液となった。反応終了後、水を加えて
反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を
水で２回、水および飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１
回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過
し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９５ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)。In an atmosphere of argon, tetrabutylammonium chloride (742 mg) was stirred.
A toluene (4 ml) solution of the compound (194 mg) produced in Reference Example 24 was added dropwise, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hours.
The reaction liquid became a white suspension. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, twice with water and saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with saturated saline.
Washed twice. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound (95m
g) was obtained. TLC: Rf 0.67 (ethyl acetate: hexane = 1: 8).

【０４５０】実施例１ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノ
ルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Example 1 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４５１】[0451]

【化１５９】 Embedded image

【０４５２】参考例２５で製造した化合物を用いて、参
考例４７と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.3
3(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J
=10.5,2.5Hz), 2.32(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.50(21H,
m), 1.45(1H,sept,J=7.0Hz), 0.91(3H,t,J=7.5Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 47 using the compound prepared in Reference Example 25. Highly polar substance TLC: Rf 0.49 (ethyl acetate: hexane = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.50-5.3
3 (3H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J
= 10.5,2.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.40-1.50 (21H,
m), 1.45 (1H, sept, J = 7.0Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.5Hz).

【０４５３】参考例４９（１）〜４９（６） 参考例２２、２３、２４、２５および実施例１と同様の
操作により、下記物性値を有する化合物を得た。 Reference Examples 49 (1) to 49 (6) By the same operations as in Reference Examples 22, 23, 24 and 25 and Example 1, compounds having the following physical data were obtained.

【０４５４】参考例４９（１） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル Reference Example 49 (1) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprostar
5,13,19-trienoic acid methyl ester

【０４５５】[0455]

【化１６０】 Embedded image

【０４５６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.06-5.83(1H,m), 5.67-5.23(4H,m),
5.20-5.04(2H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.5
3(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.60-1.50(22H,m), 2.32(2H,
t,J=8.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.49 (ethyl acetate: hexane = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.06-5.83 (1H, m), 5.67-5.23 (4H, m),
5.20-5.04 (2H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.5
3 (1H, dd, J = 10.0,2.5Hz), 2.60-1.50 (22H, m), 2.32 (2H,
t, J = 8.0Hz).

【０４５７】参考例４９（２） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−
９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステ
ル Reference Example 49 (2) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-19,20-methano-11,16-dihydroxy-
9-chloroprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４５８】[0458]

【化１６１】 Embedded image

【０４５９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.
52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.67(1
H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=
7.4Hz), 1.52(1H,dd,J=14.4,6.6Hz), 1.35(1H,dd,J=14.
4,6.2Hz), 0.90-0.68(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-
0.05(2H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.61 (1H, ddd, J = 15.4, 7.8, 5.4 Hz), 5.
52-5.35 (3H, m), 4.18-3.94 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.67 (1
H, dd, J = 10.0,2.2Hz), 2.40-1.60 (20H, m), 2.33 (2H, t, J =
7.4Hz), 1.52 (1H, dd, J = 14.4,6.6Hz), 1.35 (1H, dd, J = 14.
4,6.2Hz), 0.90-0.68 (1H, m), 0.55-0.45 (2H, m), 0.15-
0.05 (2H, m).

【０４６０】参考例４９（３） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メ
チルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 49 (3) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-19-methylprosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０４６１】[0461]

【化１６２】 Embedded image

【０４６２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.
52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.61(1
H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(21H,m), 2.33(2H,t,J=
7.4Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1H,dd,J=14.
2,6.6Hz), 0.918(3H,d,J=6.6Hz), 0.915(3H,d,J=6.6H
z)。Highly polar substance TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.62 (1H, ddd, J = 15.4, 7.8, 5.4 Hz), 5.
52-5.35 (3H, m), 4.18-3.94 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.61 (1
H, dd, J = 10.4,2.2Hz), 2.40-1.60 (21H, m), 2.33 (2H, t, J =
7.4Hz), 1.55 (1H, dd, J = 14.2,6.6Hz), 1.33 (1H, dd, J = 14.
2,6.6Hz), 0.918 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.915 (3H, d, J = 6.6H
z).

【０４６３】参考例４９（４） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 49 (4) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprostar
5,13-dienoic acid methyl ester

【０４６４】[0464]

【化１６３】 Embedded image

【０４６５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.68(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=9.8,2.2Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=
7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Low polar substance TLC: Rf 0.29 (hexane: ethyl acetate = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.61 (1H, ddd, J = 15.4, 7.6, 5.8 Hz), 5.
55-5.35 (3H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.53 (1
H, dd, J = 9.8,2.2Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 2.33 (2H, t, J =
7.6Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０４６６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.58(1H,ddd,J=15.0,8.2,5.6Hz), 5.
50-5.32(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.76(1H,br), 2.40-1.20(23H,m),
2.33(2H,t,J=7.3Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.58 (1H, ddd, J = 15.0, 8.2, 5.6 Hz), 5.
50-5.32 (3H, m), 4.18-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1
H, dd, J = 10.4,2.2Hz), 2.76 (1H, br), 2.40-1.20 (23H, m),
2.33 (2H, t, J = 7.3Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０４６７】参考例４９（５） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２
０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエス
テル Reference Example 49 (5) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-19,2
0-dinorproster-5,13-dienoic acid / methyl ester

【０４６８】[0468]

【化１６４】 Embedded image

【０４６９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.47-5.3
0(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J
=10,2Hz), 2.40-1.55(22H,m), 1.14(3H,s)。Highly polar substance TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.59 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.47-5.3
0 (3H, m), 4.18-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J
= 10,2Hz), 2.40-1.55 (22H, m), 1.14 (3H, s).

【０４７０】参考例４９（６） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メ
チルエステル Reference Example 49 (6) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-18,1
9,20-Trinorprosta-5,13-dienoic acid / methyl ester

【０４７１】[0471]

【化１６５】 Embedded image

【０４７２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.3
1(3H,m), 4.19-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.48(1
H,m), 2.60-1.60(23H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 1: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15, 8, 6 Hz), 5.49-5.3
1 (3H, m), 4.19-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.62-3.48 (1
H, m), 2.60-1.60 (23H, m).

【０４７３】実施例２ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノ
ルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Example 2 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid

【０４７４】[0474]

【化１６６】 Embedded image

【０４７５】実施例１で製造した化合物を用いて、参考
例４８と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
６：３：0.1）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.35(4H,m), 4.20-4.00(2H,m),
3.59(1H,dd,J=10.5,2.5Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.4
0-1.60(19H,m), 1.45(1H,sept,J=7.5Hz), 0.92(3H,t,J=
7.5Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 48 using the compound prepared in Example 1. Highly polar TLC: Rf 0.44 (ethyl acetate: hexane: acetic acid =
6: 3: 0.1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.80-5.35 (4H, m), 4.20-4.00 (2H, m),
3.59 (1H, dd, J = 10.5,2.5Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.4
0-1.60 (19H, m), 1.45 (1H, sept, J = 7.5Hz), 0.92 (3H, t, J =
7.5Hz).

【０４７６】参考例５０（１）〜５０（６） 参考例４９（１）〜４９（４）で製造した化合物を用い
て、実施例２と同様の操作により、下記物性値を有する
標題化合物を得た。 Reference Examples 50 (1) to 50 (6) Using the compounds prepared in Reference Examples 49 (1) to 49 (4), the title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 2. Obtained.

【０４７７】参考例５０（１） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３，１９−トリエン酸 Reference Example 50 (1) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprostar
5,13,19-trienoic acid

【０４７８】[0478]

【化１６７】 Embedded image

【０４７９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
６：３：0.1）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,2.0Hz),
5.70-5.32(4H,m), 5.20-5.00(2H,m), 4.20-4.00(2H,m),
3.59(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.4
0-1.60(20H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.44 (ethyl acetate: hexane: acetic acid =
6: 3: 0.1); NMR (CDCl ₃ ): δ 6.95 (1H, ddt, J = 17.0,10.0,2.0Hz),
5.70-5.32 (4H, m), 5.20-5.00 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m),
3.59 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.4
0-1.60 (20H, m).

【０４８０】参考例５０（２） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−
９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 50 (2) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-19,20-methano-11,16-dihydroxy-
9-chloroprosta-5,13-dienoic acid

【０４８１】[0481]

【化１６８】 Embedded image

【０４８２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,br),
3.71(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(18H,m),2.36(2
H,t,J=6.9Hz), 1.51(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.37(1H,d
d,J=14.2,6.2Hz),0.90-0.65(1H,m), 0.57-0.45(2H,m),
0.15-0.05(2H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
3: 2: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, br),
3.71 (1H, dd, J = 10.4,2.2Hz), 2.40-1.60 (18H, m), 2.36 (2
H, t, J = 6.9Hz), 1.51 (1H, dd, J = 14.2,6.8Hz), 1.37 (1H, d
d, J = 14.2,6.2Hz), 0.90-0.65 (1H, m), 0.57-0.45 (2H, m),
0.15-0.05 (2H, m).

【０４８３】参考例５０（３） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メ
チルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 50 (3) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-19-methylprosta-5,13-dienoic acid

【０４８４】[0484]

【化１６９】 Embedded image

【０４８５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz),
5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,b
r), 3.65(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.65(19H,m),2.3
6(2H,t,J=7.1Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1
H,dd,J=14.2,6.2Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J
=6.6Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
3: 2: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15.4,8.2,5.6Hz),
5.55-5.35 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, b
r), 3.65 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 2.40-1.65 (19H, m), 2.3
6 (2H, t, J = 7.1Hz), 1.55 (1H, dd, J = 14.2,6.6Hz), 1.33 (1
H, dd, J = 14.2,6.2Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.91 (3H, d, J
= 6.6Hz).

【０４８６】参考例５０（４） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３−ジエン酸 Reference Example 50 (4) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloroprostar
5,13-dienoic acid

【０４８７】[0487]

【化１７０】 Embedded image

【０４８８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.6Hz), 5.
55-5.37(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.20-3.00(3H,br),
3.60(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m),2.35(2
H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Low-polar substance TLC: Rf 0.33 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
3: 2: 0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15.4,7.8,5.6Hz), 5.
55-5.37 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, br),
3.60 (1H, dd, J = 10.0,2.2Hz), 2.40-1.20 (22H, m), 2.35 (2
H, t, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０４８９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸＝3:2:
0.05）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.58(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br),
3.57(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m),2.36(2
H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.31 (hexane: ethyl acetate: acetic acid = 3: 2:
0.05); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.58 (1H, ddd, J = 15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br),
3.57 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 2.40-1.20 (22H, m), 2.36 (2
H, t, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０４９０】参考例５０（５） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２
０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 50 (5) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-19,2
0-dinorprostar-5,13-dienoic acid

【０４９１】[0490]

【化１７１】 Embedded image

【０４９２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.
35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.57
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.40-1.50(20H,m), 1.14(3H,s)。Highly polar substance TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60 (1H, ddd, J = 15,8,6 Hz), 5.55-5.
35 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br), 3.57
(1H, dd, J = 10,2Hz), 2.40-1.50 (20H, m), 1.14 (3H, s).

【０４９３】参考例５０（６） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸 Reference Example 50 (6) (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-18,1
9,20-trinorprosta-5,13-dienoic acid

【０４９４】[0494]

【化１７２】 Embedded image

【０４９５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.
33(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.62-
3.50(1H,m), 2.60-1.55(21H,m)。Highly polar substance TLC: Rf 0.25 (hexane: ethyl acetate: acetic acid =
2: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.59 (1H, ddd, J = 15,8,6 Hz), 5.54-5.
33 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br), 3.62-
3.50 (1H, m), 2.60-1.55 (21H, m).

【０４９６】参考例２６ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ホルミルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル Reference Example 26 Methyl (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-formyloxy-prosta-5,13-dienoate ester

【０４９７】[0497]

【化１７３】 Embedded image

【０４９８】アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した
化合物（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（1.5ｍｌ）溶液、ギ酸
（２５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６０ｍ
ｇ）からなる反応液を０℃で撹拌しているところにジエ
チルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ；0.1ｍｌ）を
滴下し、３０分間撹拌した。反応終了後、水を加えて反
応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水
で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(Merck Kiesel gel 7734，１５
ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝０：１→１：２０)で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ）を黄
色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.99(1H,s), 5.65-5.17(4H,m), 5.0
4-4.90(1H,m), 3.94(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56
(1H,t,J=5.5Hz), 2.30(2H,t,J=7.5Hz), 2.40-1.20(23H,
m), 0.91&0.90(9H,each-s), 0.86(9H,s), 1.00-0.80(3
H,m), 0.06(3H,s),0.05(3H,s), 0.01(6H,s)。In an argon atmosphere, a solution of the compound prepared in Reference Example 16 (330 mg) in THF (1.5 ml), formic acid (25 ml) and triphenylphosphine (160 m
While stirring the reaction solution consisting of g) at 0 ° C., diethyl azodicarboxylate (DEAD; 0.1 ml) was added dropwise and stirred for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding water, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merck Kiesel gel 7734, 15).
The residue was purified with ethyl acetate: hexane = 0: 1 → 1: 20) to give the title compound (20 mg) having the following physical data as a yellow oil. TLC: Rf 0.56 (ethyl acetate: hexane = 1: 8); NMR (CDCl ₃ ): δ 7.99 (1H, s), 5.65-5.17 (4H, m), 5.0
4-4.90 (1H, m), 3.94 (1H, q, J = 7.5Hz), 3.66 (3H, s), 3.56
(1H, t, J = 5.5Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.40-1.20 (23H,
m), 0.91 & 0.90 (9H, each-s), 0.86 (9H, s), 1.00-0.80 (3
H, m), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.01 (6H, s).

【０４９９】参考例２７ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル Reference Example 27 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-hydroxy-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０５００】[0500]

【化１７４】 Embedded image

【０５０１】アルゴン雰囲気下、参考例２６で製造した
化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、アンモニア水（0.1ｍｌ）を
加え３０分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出
した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck K
iesel gel 7734，１５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：８→１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（１５ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.62-5.18(4H,m), 4.10-3.90(2H,
m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.5Hz), 2.32(2H,t,J=8.
0Hz), 2.40-1.20(23H,m), 1.00-0.80(3H,m), 0.90&0.89
(9H,each-s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.04(3H,s),
0.01(6H,s)。Under a argon atmosphere, a solution of the compound (20 mg) prepared in Reference Example 26 (1 ml) in methanol (1 ml) was stirred at room temperature, and aqueous ammonia (0.1 ml) was added thereto, followed by stirring for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction was stopped by adding a saturated ammonium chloride aqueous solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (Merck K
iesel gel 7734, 15ml, ethyl acetate: hexane =
1: 8 → 1: 4) to give the title compound (15 mg) having the following physical data as a colorless oil. TLC: Rf 0.18 (ethyl acetate: hexane = 1: 8); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.62-5.18 (4H, m), 4.10-3.90 (2H,
m), 3.67 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 5.5Hz), 2.32 (2H, t, J = 8.
0Hz), 2.40-1.20 (23H, m), 1.00-0.80 (3H, m), 0.90 & 0.89
(9H, each-s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s),
0.01 (6H, s).

【０５０２】参考例２８ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−トシルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
酸メチルエステル Reference Example 28 (5Z, 9β, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-tosyloxy-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０５０３】[0503]

【化１７５】 Embedded image

【０５０４】参考例２７で製造した化合物を用いて、参
考例２４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝６：
１）；The title compound having the following physical data was obtained by the same operation as in Reference Example 24 using the compound prepared in Reference Example 27. TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 6:
1);

【０５０５】参考例２９ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−クロロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチ
ルエステル Reference Example 29 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-chloro-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０５０６】[0506]

【化１７６】 Embedded image

【０５０７】参考例２８で製造した化合物を用いて、参
考例２５と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２
０）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72-5.10(4H,m), 4.35-4.25(1H,
m), 3.95-3.75(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.5H
z), 2.54(2H,ddd,J=15.0,9.0,6.0Hz), 2.50-1.20(21H,
m), 2.31(2H,t,J=8.0Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.91 & 0.
90(9H,各s), 0.86(9H,s), 0.10-0.00(6H,m), 0.01(6H,
s)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 25 using the compound prepared in Reference Example 28. TLC: Rf 0.45 (ethyl acetate: hexane = 1: 2
0); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.72-5.10 (4H, m), 4.35-4.25 (1H,
m), 3.95-3.75 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, t, J = 5.5H
z), 2.54 (2H, ddd, J = 15.0,9.0,6.0Hz), 2.50-1.20 (21H,
m), 2.31 (2H, t, J = 8.0Hz), 1.00-0.80 (3H, m), 0.91 & 0.
90 (9H, each s), 0.86 (9H, s), 0.10-0.00 (6H, m), 0.01 (6H,
s).

【０５０８】参考例５１ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル Reference Example 51 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-prosta-5,13-dienoic acid methyl ester

【０５０９】[0509]

【化１７７】 Embedded image

【０５１０】参考例２５で製造した化合物を用いて、参
考例３４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,6.0Hz), 5.
50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 4.10-3.90(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.70-1.2
0(22H,m), 2.33(2H,t,J=8.0Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 34 using the compound prepared in Reference Example 25. Low polar TLC: Rf 0.56 (ethyl acetate: hexane = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.66 (1H, ddd, J = 15.5, 8.0, 6.0 Hz), 5.
50-5.30 (3H, m), 4.38 (1H, t, J = 5.0Hz), 4.10-3.90 (1H,
m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.0,2.0Hz), 2.70-1.2
0 (22H, m), 2.33 (2H, t, J = 8.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.0Hz).

【０５１１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz), 5.
50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 3.98(1H,ddd,J=
9.0,6.0,2.5Hz), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0H
z), 2.70-1.20(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,
t,J=7.0Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.66 (1H, ddd, J = 15.5, 8.0, 5.5 Hz), 5.
50-5.30 (3H, m), 4.38 (1H, t, J = 5.0Hz), 3.98 (1H, ddd, J =
9.0,6.0,2.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J = 10.0,2.0H
z), 2.70-1.20 (22H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 0.94 (3H,
t, J = 7.0Hz).

【０５１２】参考例５２ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ
−５，１３−ジエン酸 Reference Example 52 (5Z, 9α, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-prosta-5,13-dienoic acid

【０５１３】[0513]

【化１７８】 Embedded image

【０５１４】参考例５１で製造した化合物を用いて、参
考例４８と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.75-5.30(4H,m), 4.44(1H,t,J=4.5H
z), 3.97(1H,ddd,J=9.0,6.0,3.5Hz), 3.68(1H,dd,J=10.
0,2.0Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.34(2H,t,J=6.5Hz), 0.
94(3H,t,J=6.5Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same operation as in Reference Example 48 using the compound prepared in Reference Example 51. Low polarity TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.75-5.30 (4H, m), 4.44 (1H, t, J = 4.5H)
z), 3.97 (1H, ddd, J = 9.0,6.0,3.5Hz), 3.68 (1H, dd, J = 10.
0,2.0Hz), 2.70-1.20 (22H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.5Hz), 0.
94 (3H, t, J = 6.5Hz).

【０５１５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.67(1H,dt,J=15.5,6.5Hz), 5.60-5.
30(3H,m), 4.42(1H,t,J=5.0Hz), 4.03(1H,ddd,J=9.0,6.
0,3.0Hz), 3.66(1H,dd,J=9.5,2.5Hz), 2.70-1.20(22H,
m), 2.34(2H,t,J=7.0Hz), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.47 (ethyl acetate: hexane = 2: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.67 (1H, dt, J = 15.5, 6.5 Hz), 5.60-5.
30 (3H, m), 4.42 (1H, t, J = 5.0Hz), 4.03 (1H, ddd, J = 9.0,6.
0,3.0Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.5,2.5Hz), 2.70-1.20 (22H,
m), 2.34 (2H, t, J = 7.0Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.5Hz).

【０５１６】参考例３０ （５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，８，１３−
トリエン酸メチルエステル Reference Example 30 (5Z, 8Z, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9-acetyloxy-prosta-5,8,13-
Trienoic acid methyl ester

【０５１７】[0517]

【化１７９】 Embedded image

【０５１８】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（４０７ｍｇ）の無水エーテル（３ｍｌ)溶
液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（1.21ｍｌ；1.7Ｍ
ペンタン溶液）を滴下し、６０分間撹拌した。この溶液
に同温度でリチウム・２−チエニル−シアノキュプレー
ト（4.8ｍｌ；0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下
し、２０分間撹拌したのち、（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソシ
クロペンタ−１−エン（２３４ｍｇ）のエーテル（４ｍ
ｌ)溶液を滴下した。この溶液を４５分かけて−２０℃
まで昇温した後、無水酢酸（1.88ｍｌ）を加え、０℃で
３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え５分間撹拌した。これをヘキサンで抽出後、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラ
ムにより精製し(Wako gel C-200，４０ｇ，ヘキサン：
酢酸エチル＝１：０→５０：１→２０：１)、下記物性
値を有する標題化合物（３２４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.45-5.15(3H,
m), 4.14-4.02(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.1H
z), 3.05-2.92(1H,m), 2.99-2.68(2H,m), 2.60-2.30(2
H,m), 2.30(2H,t,J=7.6Hz), 2.20-1.20(16H,m), 2.13(3
H,s), 1.00-0.90(21H,m), 0.10-0.00(12H,m)。(1E, 4RS) -1-Iodo-4-t-
To a solution of butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-ene (407 mg) in anhydrous ether (3 ml) at -78 ° C was added t-butyllithium (1.21 ml; 1.7 M).
(Pentane solution) was added dropwise and stirred for 60 minutes. Lithium 2-thienyl-cyanocuprate (4.8 ml; 0.25 M tetrahydrofuran solution) was added dropwise to this solution at the same temperature, and the mixture was stirred for 20 minutes, and then (5Z) -7-((3R)
Ether of -3-t-butyldimethylsilyloxy-5-oxocyclopent-1-ene (234 mg) (4 m
l) The solution was added dropwise. This solution was allowed to stand at -20 ° C for 45 minutes.
After the temperature was increased, acetic anhydride (1.88 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Then, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was stirred for 5 minutes. This was extracted with hexane, washed with saturated saline, dried, filtered, and concentrated. The residue was purified by a column (Wako gel C-200, 40 g, hexane:
Ethyl acetate = 1: 0 → 50: 1 → 20: 1) to give the title compound (324 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.50 (hexane: ethyl acetate = 9: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.45 (1H, m), 5.45-5.15 (3H,
m), 4.14-4.02 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.55 (1H, t, J = 5.1H
z), 3.05-2.92 (1H, m), 2.99-2.68 (2H, m), 2.60-2.30 (2
H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.20-1.20 (16H, m), 2.13 (3
H, s), 1.00-0.90 (21H, m), 0.10-0.00 (12H, m).

【０５１９】参考例５３ （５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−
プロスタ−５，８，１３−トリエン酸メチルエステル Reference Example 53 (5Z, 8Z, 11α, 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-acetyloxy-
Prostar-5,8,13-trienoic acid methyl ester

【０５２０】[0520]

【化１８０】 Embedded image

【０５２１】参考例３０で製造した化合物を用いて、参
考例３４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.63(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.0Hz), 5.
50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1
H,dd,J=9.6,2.4Hz), 3.10-3.00(1H,m), 3.00-2.72(2H,
m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.32(2H,t,J
=7.2Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 34 using the compound prepared in Reference Example 30. Low polar TLC: Rf 0.44 (hexane: ethyl acetate = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.63 (1H, ddd, J = 15.4,7.4,6.0Hz), 5.
50-5.25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.52 (1
H, dd, J = 9.6,2.4Hz), 3.10-3.00 (1H, m), 3.00-2.72 (2H,
m), 2.66-2.40 (2H, m), 2.40-1.20 (18H, m), 2.32 (2H, t, J
= 7.2Hz), 2.16 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０５２２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,6.2Hz), 5.
50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1
H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.10-3.00(1H,m), 2.98-2.72(2H,
m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.31(2H,t,J
=7.4Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.9Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.39 (hexane: ethyl acetate = 1:
1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.62 (1H, ddd, J = 15.4,7.8,6.2Hz), 5.
50-5.25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.52 (1
H, dd, J = 9.6,2.2Hz), 3.10-3.00 (1H, m), 2.98-2.72 (2H,
m), 2.66-2.40 (2H, m), 2.40-1.20 (18H, m), 2.31 (2H, t, J
= 7.4Hz), 2.16 (3H, s), 0.93 (3H, t, J = 6.9Hz).

【０５２３】参考例３１ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１，９−ジヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン Reference Example 31 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-bis (t-butyldimethylsilyloxy)-
1,9-dihydroxy-prosta-5,13-diene

【０５２４】[0524]

【化１８１】 Embedded image

【０５２５】参考例３で製造した化合物（１７４ｍｇ）
のＴＨＦ（３ｍｌ)溶液にジイソブチルアルミニウムハ
イドライド（1.16ｍｌ；0.95Ｍヘキサン溶液）を−７８
℃で滴下し、３０分で０℃まで昇温し、さらに室温で３
０分撹拌した。この溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液
(0.3ｍｌ)を滴下し、エーテルで希釈して室温で３０分
撹拌した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮し、下記物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(9α-OH体) and 0.24(9β-OH体)(ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１)。Compound produced in Reference Example 3 (174 mg)
Diisobutylaluminum hydride (1.16 ml; 0.95 M hexane solution) was added to a THF (3 ml) solution at -78.
At 30 ° C., and the temperature was raised to 0 ° C. in 30 minutes.
Stirred for 0 minutes. To this solution is added a saturated aqueous solution of sodium sulfate.
(0.3 ml) was added dropwise, diluted with ether and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (160 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.40 (9α-OH form) and 0.24 (9β-OH form) (hexane: ethyl acetate = 3: 1).

【０５２６】参考例３２ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−
１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン Reference Example 32 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-
1,11,16-tris (t-butyldimethylsilyloxy) -9-hydroxy-prosta-5,13-diene

【０５２７】[0527]

【化１８２】 Embedded image

【０５２８】参考例３１で製造した化合物（１６０ｍ
ｇ）およびピリジン（４４ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍ
ｌ)溶液に氷冷下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液
にピリジン５０ｍｌとＴＢＳＣｌ５０ｍｇを加え、室温
で３時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製し(Merck 7734，２０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル
＝１：０〜２０：１〜１０：１)、下記物性値を有する
標題化合物（合計１４２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(9α-OH体) and 0.46(9β-OH体)(ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.10-3.90(2H,
m), 3.65-3.45(3H,m), 2.40-1.20(24H,m), 1.00-0.90(3
0H,m), 0.10-0.00(18H,m)。The compound prepared in Reference Example 31 (160 m
g) and pyridine (44 ml) in methylene chloride (3 m
l) To the solution was added t-butyldimethylsilyl chloride (45 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 50 ml of pyridine and 50 mg of TBSCl were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To this solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with hexane. Drying the organic layer,
It was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (Merck 7734, 20 g, hexane: ethyl acetate = 1: 0 to 20: 1 to 10: 1) to give the title compound (142 mg in total) having the following physical data. TLC: Rf 0.62 (9α-OH form) and 0.46 (9β-OH form) (hexane: ethyl acetate = 9: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.60-5.15 (4H, m), 4.10-3.90 (2H ,
m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.40-1.20 (24H, m), 1.00-0.90 (3
0H, m), 0.10-0.00 (18H, m).

【０５２９】参考例３３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−
１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−９−オキソ−プロスタ−５，１３−ジエン Reference Example 33 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-
1,11,16-tris (t-butyldimethylsilyloxy) -9-oxo-prosta-5,13-diene

【０５３０】[0530]

【化１８３】 Embedded image

【０５３１】オキサリルクロライド（３３ｍｌ）の塩化
メチレン(0.5ｍｌ)溶液に−７８℃でジメチルスルホキ
シド（５５ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌したのち、参
考例３２で製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩化メチレ
ン(３ｍｌ)溶液を滴下し、１時間かけて−４０℃まで昇
温した。この溶液にトリエチルアミン（0.22ｍｌ）を加
え、１時間かけて−１０℃まで昇温し、水および２Ｎ塩
酸水溶液（0.7ｍｌ）を加えた。混合液をヘキサンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し
(Wako gel C-200，１５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
１：０〜３０：１)、下記物性値を有する標題化合物
（１１２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.70-5.20(4H,m), 4.05-3.90(1H,m),
3.59(2H,t,J=6.3Hz), 3.58-3.50(1H,m), 2.65-1.20(24
H,m), 1.00-0.90(30H,m), 0.10-0.00(18H,m)。To a solution of oxalyl chloride (33 ml) in methylene chloride (0.5 ml) was added dropwise dimethyl sulfoxide (55 ml) at −78 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes, and then the compound prepared in Reference Example 32 (140 mg) in methylene chloride (55 mg) was added. 3 ml) solution was added dropwise, and the temperature was raised to -40 ° C over 1 hour. Triethylamine (0.22 ml) was added to this solution, the temperature was raised to -10 ° C over 1 hour, and water and a 2N hydrochloric acid aqueous solution (0.7 ml) were added. The mixture was extracted with hexane, and the organic layer was washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography.
(Wako gel C-200, 15g, hexane: ethyl acetate =
1: 0 to 30: 1) to give the title compound (112 mg) having the following physical data. TLC: Rf 0.80 (hexane: ethyl acetate = 9: 1); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.70-5.20 (4H, m), 4.05-3.90 (1H, m),
3.59 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.58-3.50 (1H, m), 2.65-1.20 (24
H, m), 1.00-0.90 (30H, m), 0.10-0.00 (18H, m).

【０５３２】参考例５４ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン−１−オール Reference Example 54 (5Z, 11α, 13E) -17,17-propano-1
1,16-dihydroxy-9-oxoprosta-5,1
3-dien-1-ol

【０５３３】[0533]

【化１８４】 Embedded image

【０５３４】参考例３３で製造した化合物を用いて、参
考例３４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.76(1H,dt,J=15.2,7.0Hz), 5.45(1
H,dd,J=15.2,7.8Hz), 5.50-5.20(2H,m), 4.12-3.98(1H,
m), 3.70-3.59(2H,m), 3.50(1H,dd,J=10.4,2.6Hz), 2.7
4(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.0Hz), 2.55-1.20(26H,m), 0.94
(3H,t,J=7.4Hz)。The title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Reference Example 34 using the compound prepared in Reference Example 33. TLC: Rf 0.40 (hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.76 (1H, dt, J = 15.2, 7.0 Hz), 5.45 (1
H, dd, J = 15.2,7.8Hz), 5.50-5.20 (2H, m), 4.12-3.98 (1H,
m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J = 10.4,2.6Hz), 2.7
4 (1H, ddd, J = 18.2,7.2,1.0Hz), 2.55-1.20 (26H, m), 0.94
(3H, t, J = 7.4Hz).

【０５３５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5.
50-5.20(3H,m), 4.10-3.95(1H,m), 3.64(2H,t,J=6.4H
z), 3.56(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.73(1H,ddd,J=18.0,
7.6,1.0Hz), 2.50-1.20(26H,m), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。Highly polar substance TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate: methanol = 1: 3: 0.04); NMR (CDCl ₃ ): δ 5.71 (1H, ddd, J = 15.4, 8.2, 5.8 Hz), 5.
50-5.20 (3H, m), 4.10-3.95 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.4H
z), 3.56 (1H, dd, J = 10.2,2.4Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 18.0,
7.6,1.0Hz), 2.50-1.20 (26H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz).

【０５３６】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セル
ロースを加え、全量を１０ｇとし、均一になるまで良く
混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活
性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７， １７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液 ・・・・・・・１０ｍｌ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・１００ｍｇ ・二酸化珪素 ・・・・・・・２０ｍｇ ・タルク ・・・・・・・１０ｍｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・・・・・２００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・・・５．０ｇ Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method, dried, and microcrystalline cellulose was added to make a total amount of 10 g. The mixture was mixed well until uniform, and then tableted by a conventional method. To obtain 100 tablets containing 30 μg of the active ingredient.・ (5Z, 11α, 13E) -11,16-dihydroxy-9-oxo-17,17-propanoprosta-5,13-dienoic acid (3 mg) in ethanol solution 10 ml stearic acid Magnesium 100 mg Silicon dioxide 20 mg Talc 10 mg Calcium fibrin glycolate 200 mg Microcrystalline cellulose ... 5.0g

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 15/06 15/06 19/08 19/08 25/00 25/00 27/06 27/06 37/06 37/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 特開 昭54−115351（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−39660（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−500597（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503713（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500795（ＪＰ，Ａ) Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．, （1986），87，45−56 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 31/557 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61P 11/06 A61P 11/06 15/06 15/06 19/08 19/08 25/00 25/00 27/06 27/06 37/06 37/06 // C07M 7:00 (56) References JP-A-54-115351 (JP, A) JP-A-58-39660 (JP, A) JP-A-8-500597 (JP, A) Tokuhyo Hei 5-503713 (JP, A) Tokuhyo Sho 63-500795 (JP, A) Br. J. Pharmac. , (1986), 87, 45-56 (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07C 405/00 A61K 31/557 A61K 47/40 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、１３−１４位の二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥ
Ｚ体の混合物を表わす。）で示されるω−シクロアルキ
ル−プロスタグランジンＥ₂誘導体、その非毒性塩、一
般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＯＲ^10a（基中、Ｒ^10aは
Ｃ１〜６のアルキル基を表わす。）またはＣＯＮＲ^12a
Ｒ^13a（基中、Ｒ^12aおよびＲ^13aは、独立して水素原子
またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示されるプ
ロドラッグ、またはシクロデキストリン包接化合物。1. A compound of the general formula (1) (Wherein the double bond at the 13-14 position is E-form, Z-form or E-form)
Represents a mixture of Z isomers. ) -Cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative, a non-toxic salt thereof, COOH in the general formula (1) is COOR ^10a (wherein R ^10a represents a C1-6 alkyl group) or CONR ^12a
A prodrug represented by R ^13a (wherein R ^12a and R ^13a independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), or a cyclodextrin inclusion compound. 【請求項２】 一般式（１−Ａ） 【化２】 （式中、Ｒ^10aはＣ１〜６アルキル基を表わす。）で示
される請求項１記載の一般式（１）で示される化合物の
プロドラッグ。2. A compound of the general formula (1-A) (Wherein R ^10a represents a C1-6 alkyl group). A prodrug of the compound represented by the general formula (1) according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項３】 一般式（１−Ｂ） 【化３】 （式中、Ｒ^12aおよびＲ^13aは、独立して水素原子または
Ｃ１〜６アルキル基を表わす。）で示される請求項１記
載の一般式（１）で示される化合物のプロドラッグ。3. General formula (1-B) (Wherein R ^12a and R ^13a independently represent a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group). The prodrug of the compound represented by the general formula (1) according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項４】 （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１
７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メ
チルエステル、またはその１６位の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体、またはそれらの混合物である請求
項２記載のプロドラッグ。4. (5Z, 9β, 11α, 13E) -1
7,17-propano-11,16-dihydroxy-9-
The prodrug according to claim 2, which is chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid / methyl ester, an isomer produced by the presence of an asymmetric carbon atom at position 16, or a mixture thereof. 【請求項５】 （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１
７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、ま
たはその１６位の不斉炭素原子の存在により生ずる異性
体、またはそれらの混合物である請求項１記載の化合
物。5. (5Z, 9β, 11α, 13E) -1
7,17-propano-11,16-dihydroxy-9-
The compound according to claim 1, which is chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid, an isomer generated by the presence of an asymmetric carbon atom at position 16, or a mixture thereof. 【請求項６】 一般式（１−Ａ） 【化４】 （式中の記号は請求項１および請求項２の記載と同じ意
味を表わす。）で示される化合物を酵素を用いた加水分
解またはアルカリ条件下での加水分解に付すことを特徴
とする一般式（１） 【化５】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物の製造方法。6. A compound of the general formula (1-A) (The symbols in the formula have the same meanings as described in claim 1 and claim 2.) A compound represented by the general formula, which is subjected to hydrolysis using an enzyme or hydrolysis under alkaline conditions. (1) (The symbols in the formula have the same meanings as in claim 1.)
A method for producing a compound represented by the formula: 【請求項７】 一般式（３） 【化６】 （式中、Ｒ^21aは酸性条件下で脱離する保護基で保護さ
れた水酸基を表わし、Ｒ^40aは酸性条件下で除去できる
水酸基の保護基を表わし、その他の記号は請求項１およ
び請求項２の記載と同じ意味を表わす。）で示される化
合物を酸性条件下での加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式（１−Ａ） 【化７】 （式中の記号は請求項１および請求項２の記載と同じ意
味を表わす。）で示されるプロドラッグ化合物の製造方
法。7. A compound of the general formula (3) (Wherein, R ^21a represents a hydroxyl group protected by a protecting group capable of leaving under acidic conditions, R ^40a represents a hydroxyl protecting group which can be removed under acidic conditions, and the other symbols are claims 1 and 2) Wherein the compound represented by the general formula (1) is subjected to a hydrolysis reaction under acidic conditions. (The symbols in the formula have the same meanings as described in claim 1 and claim 2.) 【請求項８】 一般式（１） 【化８】 （式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（４） 【化９】 （式中の記号は請求項３の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とす
る一般式（１−Ｂ） 【化１０】 （式中の記号は請求項１および請求項３の記載と同じ意
味を表わす。）で示されるプロドラッグ化合物の製造方
法。8. General formula (1) (The symbols in the formula have the same meanings as in claim 1.)
And a compound represented by the general formula (4): (The symbols in the formula have the same meaning as in claim 3.)
A compound represented by the general formula (1-B): (The symbols in the formula have the same meanings as described in claim 1 and claim 3.). 【請求項９】 請求項１に記載の一般式（１）で示され
るω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導
体、その非毒性塩、一般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＯ
Ｒ^10a（基中、Ｒ^10aはＣ１〜６のアルキル基を表わ
す。）またはＣＯＮＲ^12aＲ^13a（基中、Ｒ^12aおよびＲ
^13aは、独立して水素原子またはＣ１〜６のアルキル基
を表わす。）で示されるプロドラッグ、またはそのシク
ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医
薬組成物。9. The ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative represented by the general formula (1) according to claim 1, a non-toxic salt thereof, and COOH in the general formula (1) is COO.
R ^10a (wherein, R ^10a represents a C1-6 alkyl group) or CONR ^12a R ^13a (wherein, R ^12a and R
^13a independently represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. Or a cyclodextrin inclusion compound as an active ingredient. 【請求項１０】 請求項１に記載の一般式（１）で示さ
れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導
体、その非毒性塩、一般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＯ
Ｒ^10a（基中、Ｒ^10aはＣ１〜６のアルキル基を表わ
す。）またはＣＯＮＲ^12aＲ^13a（基中、Ｒ^12aおよびＲ
^13aは、独立して水素原子またはＣ１〜６のアルキル基
を表わす。）で示されるプロドラッグ、またはそのシク
ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有するＥ
Ｐ₂サブタイプレセプター結合剤。10. The ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative represented by the general formula (1) according to claim 1, a non-toxic salt thereof, and COOH in the general formula (1) is COO.
R ^10a (wherein, R ^10a represents a C1-6 alkyl group) or CONR ^12a R ^13a (wherein, R ^12a and R
^13a independently represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. E) containing a prodrug represented by the formula (I) or its cyclodextrin inclusion compound as an active ingredient
P ₂ sub-type receptor binding agent. 【請求項１１】 請求項１に記載の一般式（１）で示さ
れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導
体、その非毒性塩、一般式（１）中のＣＯＯＨがＣＯＯ
Ｒ^10a（基中、Ｒ^10aはＣ１〜６のアルキル基を表わ
す。）またはＣＯＮＲ^12aＲ^13a（基中、Ｒ^12aおよびＲ
^13aは、独立して水素原子またはＣ１〜６のアルキル基
を表わす。）で示されるプロドラッグ、またはそのシク
ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する免
疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早
産、流産、緑内障等の網膜神経障害の予防および／また
は治療剤。11. The ω-cycloalkyl-prostaglandin E ₂ derivative represented by the general formula (1) according to claim 1, a non-toxic salt thereof, and COOH in the general formula (1) is COO.
R ^10a (wherein, R ^10a represents a C1-6 alkyl group) or CONR ^12a R ^13a (wherein, R ^12a and R
^13a independently represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group. And / or prevention of retinal neuropathy such as immunological diseases, asthma, bone dysplasia, nerve cell death, liver damage, premature birth, miscarriage, glaucoma, and / or the prodrug represented by the formula (1) or a cyclodextrin inclusion compound thereof as an active ingredient. Or a therapeutic agent.