JP3162626B2 - イルベサルタン含有医薬組成物 - Google Patents
イルベサルタン含有医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は心臓血管疾患の治療
に有用なイルベサルタンを含有する医薬組成物に関する
ものであり、該医薬組成物の好ましい剤形は錠剤であ
る。また本発明はこれらの医薬組成物から製造された錠
剤に関する。
に有用なイルベサルタンを含有する医薬組成物に関する
ものであり、該医薬組成物の好ましい剤形は錠剤であ
る。また本発明はこれらの医薬組成物から製造された錠
剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】イルベサルタン、すな
わち２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
［(２'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル］−２−イミダゾリン−５−オンは、有効
な、長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であ
り、特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治
療に有用である。イルベサルタンは、式：
わち２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
［(２'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル］−２−イミダゾリン−５−オンは、有効
な、長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であ
り、特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治
療に有用である。イルベサルタンは、式：
【化１】 で示される構造を有し、バーンハート(Bernhart)らの米
国特許第５２７０３１７号(本発明の参考文献である)に
記載されている。この薬物の好ましい医薬組成物は、有
効成分としてイルベサルタンを単独でまたはヒドロクロ
ロチアジドなどの利尿薬と組み合わせて含有する。イル
ベサルタンは、有効量(たとえば７５〜３００mg)の作用
剤を含有する用量にて投与される。該薬物の物理的特性
が、有効量の作用剤を含み、かつ飲み込みの容易さとい
う点で十分に小さい錠剤を製造するのに適当な製剤処方
の開発において解決すべき問題を提供している。そのよ
うな物理的特性としてたとえば、イルベサルタンは綿毛
状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非
常に小さい。これらの特性が、小さい錠剤の中に多量の
薬物を、量の一定性、硬度やその他の望ましい錠剤特性
を持たせて製剤することを困難にしている。さらにイル
ベサルタンは、望ましくない流動特性、たとえば付着性
があり、打錠キネやウスの表面などに付着してしまい、
打錠、特に高速錠剤圧縮において問題を引き起こす。イ
ルベサルタンの水への溶解度が低いこともまた、錠剤を
小さくすることに関して解決すべき問題を提供し、すな
わち錠剤のヌレ、崩壊、最終的な迅速かつ完全な薬物の
放出を促進するために加える賦形剤の量が限定される。
ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬もまた綿毛状の物質
であり、流動性が小さく、水への溶解度が低いので、利
尿薬を添加することがさらに打錠における問題を増加し
ている。したがって、良好な錠剤製剤特性を有し、な
お、作用剤の含量が多くかつ飲み込みが容易なように十
分に小さい錠剤を製造しうるように、賦形剤の含量が少
ないイルベサルタン含有(単独または利尿薬と組み合わ
せて)医薬組成物が必要とされている。
国特許第５２７０３１７号(本発明の参考文献である)に
記載されている。この薬物の好ましい医薬組成物は、有
効成分としてイルベサルタンを単独でまたはヒドロクロ
ロチアジドなどの利尿薬と組み合わせて含有する。イル
ベサルタンは、有効量(たとえば７５〜３００mg)の作用
剤を含有する用量にて投与される。該薬物の物理的特性
が、有効量の作用剤を含み、かつ飲み込みの容易さとい
う点で十分に小さい錠剤を製造するのに適当な製剤処方
の開発において解決すべき問題を提供している。そのよ
うな物理的特性としてたとえば、イルベサルタンは綿毛
状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非
常に小さい。これらの特性が、小さい錠剤の中に多量の
薬物を、量の一定性、硬度やその他の望ましい錠剤特性
を持たせて製剤することを困難にしている。さらにイル
ベサルタンは、望ましくない流動特性、たとえば付着性
があり、打錠キネやウスの表面などに付着してしまい、
打錠、特に高速錠剤圧縮において問題を引き起こす。イ
ルベサルタンの水への溶解度が低いこともまた、錠剤を
小さくすることに関して解決すべき問題を提供し、すな
わち錠剤のヌレ、崩壊、最終的な迅速かつ完全な薬物の
放出を促進するために加える賦形剤の量が限定される。
ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬もまた綿毛状の物質
であり、流動性が小さく、水への溶解度が低いので、利
尿薬を添加することがさらに打錠における問題を増加し
ている。したがって、良好な錠剤製剤特性を有し、な
お、作用剤の含量が多くかつ飲み込みが容易なように十
分に小さい錠剤を製造しうるように、賦形剤の含量が少
ないイルベサルタン含有(単独または利尿薬と組み合わ
せて)医薬組成物が必要とされている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、(１)賦形剤の
含量が少ないために、小さく容易に飲み込める錠剤を製
造することができ、それによって患者の受諾性およびコ
ンプライアンスが強められ、(２)錠剤製剤上の優れた特
性をもち、そして(３)ヌレ、崩壊、迅速かつ完全な薬物
の放出において優れた特性を有する錠剤を製造すること
ができる、イルベサルタンを単独またはヒドロクロロチ
アジドなどの利尿薬と組み合わせて含有する医薬組成物
を提供する。
含量が少ないために、小さく容易に飲み込める錠剤を製
造することができ、それによって患者の受諾性およびコ
ンプライアンスが強められ、(２)錠剤製剤上の優れた特
性をもち、そして(３)ヌレ、崩壊、迅速かつ完全な薬物
の放出において優れた特性を有する錠剤を製造すること
ができる、イルベサルタンを単独またはヒドロクロロチ
アジドなどの利尿薬と組み合わせて含有する医薬組成物
を提供する。
【０００４】さらに詳しくは本発明は、医薬組成物、特
に錠剤として製造するのに適した医薬組成物を提供する
ものであり、該医薬組成物は、イルベサルタンまたはそ
の医薬的に許容しうる塩を約２０〜約７０重量％および
医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物であって、
該組成物を配合した錠剤は、該錠剤に含まれるイルベサ
ルタンまたはその塩の約８０％またはそれ以上、好まし
くは８５％またはそれ以上が３０分以内に溶出するとい
う溶出挙動を示す。本発明組成物はまた、必要に応じて
約２〜約３３％の利尿薬を含んでよく、該組成物中のイ
ルベサルタンと利尿薬の合計は８５％以下である。
に錠剤として製造するのに適した医薬組成物を提供する
ものであり、該医薬組成物は、イルベサルタンまたはそ
の医薬的に許容しうる塩を約２０〜約７０重量％および
医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物であって、
該組成物を配合した錠剤は、該錠剤に含まれるイルベサ
ルタンまたはその塩の約８０％またはそれ以上、好まし
くは８５％またはそれ以上が３０分以内に溶出するとい
う溶出挙動を示す。本発明組成物はまた、必要に応じて
約２〜約３３％の利尿薬を含んでよく、該組成物中のイ
ルベサルタンと利尿薬の合計は８５％以下である。
【０００５】好ましい本発明のイルベサルタン含有組成
物は、(ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下同様)(好ま
しくは、約５０％)のイルベサルタン；(ｂ)約１〜約７
０％の希釈剤；(ｃ)約２〜約２０％の結合剤；(ｄ)約１
〜約１０％の崩壊剤；(ｅ)約０.１〜約５％の抗付着
剤；(ｆ)約０.２〜約５％の滑沢剤；および必要に応じ
て(ｇ)約０.２〜約６％の界面活性剤；および／または
(ｈ)約２％以下(好ましくは、約０.１〜約１％)の着色
剤を含む。好ましい本発明のイルベサルタンおよび利尿
薬含有組成物は、(ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下
同様)(好ましくは、約５０％)のイルベサルタン；(ｂ)
約２〜約３３％の利尿薬［ここで、(ａ)と(ｂ)の合計は
約８５％以下である］；(ｃ)約１〜約７０％の希釈剤；
(ｄ)約２〜約２０％の結合剤；(ｅ)約１〜約１０％の崩
壊剤；(ｆ)約０.１〜約５％の抗付着剤；および(ｇ)約
０.２〜約５％の滑沢剤；および必要に応じて(ｈ)約２
％以下(好ましくは、約０.１〜約１％)の着色剤を含
む。
物は、(ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下同様)(好ま
しくは、約５０％)のイルベサルタン；(ｂ)約１〜約７
０％の希釈剤；(ｃ)約２〜約２０％の結合剤；(ｄ)約１
〜約１０％の崩壊剤；(ｅ)約０.１〜約５％の抗付着
剤；(ｆ)約０.２〜約５％の滑沢剤；および必要に応じ
て(ｇ)約０.２〜約６％の界面活性剤；および／または
(ｈ)約２％以下(好ましくは、約０.１〜約１％)の着色
剤を含む。好ましい本発明のイルベサルタンおよび利尿
薬含有組成物は、(ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下
同様)(好ましくは、約５０％)のイルベサルタン；(ｂ)
約２〜約３３％の利尿薬［ここで、(ａ)と(ｂ)の合計は
約８５％以下である］；(ｃ)約１〜約７０％の希釈剤；
(ｄ)約２〜約２０％の結合剤；(ｅ)約１〜約１０％の崩
壊剤；(ｆ)約０.１〜約５％の抗付着剤；および(ｇ)約
０.２〜約５％の滑沢剤；および必要に応じて(ｈ)約２
％以下(好ましくは、約０.１〜約１％)の着色剤を含
む。
【０００６】本発明組成物は、約７０重量％以下のイル
ベサルタンを含むかまたは約８５重量％以下のイルベサ
ルタンおよび利尿薬を含み、さらに工場スケールで再現
可能な製造に用いることができる。本発明組成物は、た
とえば、高速打錠装置(特に、高速錠剤圧縮機)で打錠し
て、重量および含量の両方が一定であり、外観の美麗
さ、摩損度の低さおよび崩壊の速さなどの望ましい物理
的特性を示す錠剤にすることができる。本発明組成物か
ら製造した錠剤は、速くかつ再現可能な作法で溶出して
有効成分を放出することが可能である。他に特記されな
い限りは、本明細書中においてイルベサルタンという場
合、その医薬的に許容しうる塩も包含される。
ベサルタンを含むかまたは約８５重量％以下のイルベサ
ルタンおよび利尿薬を含み、さらに工場スケールで再現
可能な製造に用いることができる。本発明組成物は、た
とえば、高速打錠装置(特に、高速錠剤圧縮機)で打錠し
て、重量および含量の両方が一定であり、外観の美麗
さ、摩損度の低さおよび崩壊の速さなどの望ましい物理
的特性を示す錠剤にすることができる。本発明組成物か
ら製造した錠剤は、速くかつ再現可能な作法で溶出して
有効成分を放出することが可能である。他に特記されな
い限りは、本明細書中においてイルベサルタンという場
合、その医薬的に許容しうる塩も包含される。
【０００７】以下に、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明組成物に用いた成分は医薬的に、特にナショナル
・フォーミュラリー(ＮＦ)またはユナイッテッド・ステ
イツ・ファルマコペイア(ＵＳＰ)に記載されている程度
に医薬的に許容しうるべきである。本明細書中で用いる
イルベサルタンに関する錠剤の「溶出挙動」とは、錠剤
に含まれたイルベサルタンの総重量に基づいた、次の条
件下で３０分以内に溶出するイルベサルタンの重量％を
意味する：１錠が１５０〜６００mgの錠剤およびＵＳＰ
規定の装置２を用い、該錠剤を３７℃にて０.１Ｎ塩酸
１０００mlに入れ、パドル速度５０rpmで撹拌し、３０
分間に溶出したイルベサルタンの量を測定する(特に、
２４４nmのＵＶを用いるかまたはヒドロクロロチアジド
も存在する場合、波長２７２nmのＨＰＬＣを用いる)(要
すれば、種々の時点において溶出の進行度のモニターを
行ってもよい)。
本発明組成物に用いた成分は医薬的に、特にナショナル
・フォーミュラリー(ＮＦ)またはユナイッテッド・ステ
イツ・ファルマコペイア(ＵＳＰ)に記載されている程度
に医薬的に許容しうるべきである。本明細書中で用いる
イルベサルタンに関する錠剤の「溶出挙動」とは、錠剤
に含まれたイルベサルタンの総重量に基づいた、次の条
件下で３０分以内に溶出するイルベサルタンの重量％を
意味する：１錠が１５０〜６００mgの錠剤およびＵＳＰ
規定の装置２を用い、該錠剤を３７℃にて０.１Ｎ塩酸
１０００mlに入れ、パドル速度５０rpmで撹拌し、３０
分間に溶出したイルベサルタンの量を測定する(特に、
２４４nmのＵＶを用いるかまたはヒドロクロロチアジド
も存在する場合、波長２７２nmのＨＰＬＣを用いる)(要
すれば、種々の時点において溶出の進行度のモニターを
行ってもよい)。
【０００８】本明細書中で用いる利尿薬(ヒドロクロロ
チアジドが好ましい)に関する錠剤の「溶出挙動」と
は、錠剤に含まれた利尿薬の総重量に基づいた、上記イ
ルベサルタンの溶出で記載した条件下で３０分以内に溶
出する利尿薬の重量％を意味する。利尿薬の溶出挙動
は、ＵＳＰの利尿薬の溶出に関する明細事項に合致する
のが好ましい(ヒドロクロロチアジドでは、３０分間で
６０％以上)。３０分間で約９０％またはそれ以上が溶
出するような、ヒドロクロロチアジド含有錠剤の溶出挙
動が、最も好ましい。
チアジドが好ましい)に関する錠剤の「溶出挙動」と
は、錠剤に含まれた利尿薬の総重量に基づいた、上記イ
ルベサルタンの溶出で記載した条件下で３０分以内に溶
出する利尿薬の重量％を意味する。利尿薬の溶出挙動
は、ＵＳＰの利尿薬の溶出に関する明細事項に合致する
のが好ましい(ヒドロクロロチアジドでは、３０分間で
６０％以上)。３０分間で約９０％またはそれ以上が溶
出するような、ヒドロクロロチアジド含有錠剤の溶出挙
動が、最も好ましい。
【０００９】本発明組成物に用いる「利尿薬」は、ヒド
ロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチ
アジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メト
ラゾン、ポリチアジド、キネタゾンおよびトリクロルメ
チアジドから選ばれるいずれかの適当な１種の利尿薬ま
たは２種以上の利尿薬の組み合わせである。利尿薬はヒ
ドロクロロチアジドが好ましい。本発明組成物に用いる
「希釈剤」は、所望の錠剤質量を得るためのかさを提供
することができる１または２種以上の化合物である。希
釈剤としての重量範囲の最低量で希釈剤を用いるのが望
ましい。好ましい希釈剤は、二塩基性リン酸カルシウム
などの無機リン酸塩；ラクトース水和物または無水ラク
トースなどの糖類；および微結晶セルロースなどのセル
ロースおよびセルロース誘導体である。
ロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチ
アジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、メト
ラゾン、ポリチアジド、キネタゾンおよびトリクロルメ
チアジドから選ばれるいずれかの適当な１種の利尿薬ま
たは２種以上の利尿薬の組み合わせである。利尿薬はヒ
ドロクロロチアジドが好ましい。本発明組成物に用いる
「希釈剤」は、所望の錠剤質量を得るためのかさを提供
することができる１または２種以上の化合物である。希
釈剤としての重量範囲の最低量で希釈剤を用いるのが望
ましい。好ましい希釈剤は、二塩基性リン酸カルシウム
などの無機リン酸塩；ラクトース水和物または無水ラク
トースなどの糖類；および微結晶セルロースなどのセル
ロースおよびセルロース誘導体である。
【００１０】本発明組成物に用いる「結合剤」は、より
大きい、より高密度の、および／またはより流動性の大
きい粒子へと、イルベサルタンおよび／または利尿薬の
顆粒化を促進することができる１または２種以上の化合
物である。好ましい結合剤は、アルギン酸(２〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはアルギン酸
ナトリウム(２〜３重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)；カルボキシメチルセルロースナトリウム(２〜６
重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、エチルセル
ロース(２〜３重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ヒドロキシエチルセルロース(２〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)、ヒドロキシプロピルセル
ロース(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(２〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはメチルセル
ロース(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)
などのセルロースまたはセルロース誘導体；ゼラチン
(２〜１０重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)；ポ
ビドン(ポリビニルピロリドン、すなわち、１−エテニ
ル−２−ピロリジノン・ホモポリマー)(たとえば、ポビ
ドンＫ−３０)(２〜２０重量％の範囲で用いるのが最も
好ましい)；またはデンプン(５〜２０重量％の範囲で用
いるのが最も好ましい)もしくは糊化デンプン(５〜２０
重量％などの２〜２０重量％の範囲で用いるのが最も好
ましい)である。
大きい、より高密度の、および／またはより流動性の大
きい粒子へと、イルベサルタンおよび／または利尿薬の
顆粒化を促進することができる１または２種以上の化合
物である。好ましい結合剤は、アルギン酸(２〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはアルギン酸
ナトリウム(２〜３重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)；カルボキシメチルセルロースナトリウム(２〜６
重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、エチルセル
ロース(２〜３重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ヒドロキシエチルセルロース(２〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)、ヒドロキシプロピルセル
ロース(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(２〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはメチルセル
ロース(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)
などのセルロースまたはセルロース誘導体；ゼラチン
(２〜１０重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)；ポ
ビドン(ポリビニルピロリドン、すなわち、１−エテニ
ル−２−ピロリジノン・ホモポリマー)(たとえば、ポビ
ドンＫ−３０)(２〜２０重量％の範囲で用いるのが最も
好ましい)；またはデンプン(５〜２０重量％の範囲で用
いるのが最も好ましい)もしくは糊化デンプン(５〜２０
重量％などの２〜２０重量％の範囲で用いるのが最も好
ましい)である。
【００１１】本発明組成物で用いる「崩壊剤」は、水性
媒体に接触させた場合に、本発明組成物から製造された
錠剤の分解を促進することができる１または２種以上の
化合物である。好ましい崩壊剤は、アルギン酸(２〜５
重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはアルギ
ン酸ナトリウム(２.５〜１０重量％の範囲で用いるのが
最も好ましい)；カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、微
結晶セルロース(５〜１５重量％の範囲で用いるのが最
も好ましい)、粉末セルロース(５〜１５重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)またはクロスカルメロースナ
トリウム(カルボキシメチルセルロースナトリウムの架
橋ポリマー)(２〜５重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)などのセルロースまたはセルロース誘導体；クロ
スポビドン(１−エテニル−２−ピロリジノンの架橋ホ
モポリマー、すなわち、架橋１−エテニル−２−ピロリ
ジノン)(２〜５重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)；糊化デンプン(５〜１０重量％の範囲で用いるのが
最も好ましい)、デンプングリコール酸ナトリウム(２〜
８重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはデン
プン(３〜１５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)
である。
媒体に接触させた場合に、本発明組成物から製造された
錠剤の分解を促進することができる１または２種以上の
化合物である。好ましい崩壊剤は、アルギン酸(２〜５
重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはアルギ
ン酸ナトリウム(２.５〜１０重量％の範囲で用いるのが
最も好ましい)；カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム(２〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、微
結晶セルロース(５〜１５重量％の範囲で用いるのが最
も好ましい)、粉末セルロース(５〜１５重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)またはクロスカルメロースナ
トリウム(カルボキシメチルセルロースナトリウムの架
橋ポリマー)(２〜５重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)などのセルロースまたはセルロース誘導体；クロ
スポビドン(１−エテニル−２−ピロリジノンの架橋ホ
モポリマー、すなわち、架橋１−エテニル−２−ピロリ
ジノン)(２〜５重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)；糊化デンプン(５〜１０重量％の範囲で用いるのが
最も好ましい)、デンプングリコール酸ナトリウム(２〜
８重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはデン
プン(３〜１５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)
である。
【００１２】本発明組成物で用いる「抗付着剤」は、製
剤の付着を減少する、たとえば金属表面への付着を防止
することができる１または２種以上の化合物である。好
ましい抗付着剤は、二酸化ケイ素(０.５〜２重量％また
は２.５〜３.０重量％などの０.２５〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)、三ケイ酸マグネシウム
(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)な
どのケイ素含有化合物またはタルク(１〜５重量％の範
囲で用いるのが最も好ましい)である。
剤の付着を減少する、たとえば金属表面への付着を防止
することができる１または２種以上の化合物である。好
ましい抗付着剤は、二酸化ケイ素(０.５〜２重量％また
は２.５〜３.０重量％などの０.２５〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)、三ケイ酸マグネシウム
(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)な
どのケイ素含有化合物またはタルク(１〜５重量％の範
囲で用いるのが最も好ましい)である。
【００１３】本発明組成物で用いる「滑沢剤」は、本発
明組成物から製造された錠剤が、打錠された装置から排
出されるときに発生する問題などの打錠に関連する問題
を防止する、たとえば打錠機の上部キネの表面への付着
(ピッキング)または下部キネの表面への付着(スティッ
キング)を防止ことができる１または２種以上の化合物
である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム
(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、
モノステアリン酸グリセリル(０.５〜２重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)、パルミトステアリン酸グリ
セリル(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ステアリン酸マグネシウム(０.２〜２重量％の範
囲で用いるのが最も好ましい)、ラウリル硫酸ナトリウ
ム(１〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、ス
テアリルフマル酸ナトリウム(０.５〜２重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)、ステアリン酸亜鉛(０.５〜
１.５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはス
テアリン酸(１〜３重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)などの脂肪酸または脂肪酸誘導体；水添植物油(１
〜５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)；ポリエ
チレングリコール(１〜５重量％の範囲で用いるのが最
も好ましい)；安息香酸ナトリウム(２〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)；またはタルク(１〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)である。
明組成物から製造された錠剤が、打錠された装置から排
出されるときに発生する問題などの打錠に関連する問題
を防止する、たとえば打錠機の上部キネの表面への付着
(ピッキング)または下部キネの表面への付着(スティッ
キング)を防止ことができる１または２種以上の化合物
である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム
(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、
モノステアリン酸グリセリル(０.５〜２重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)、パルミトステアリン酸グリ
セリル(０.５〜２重量％の範囲で用いるのが最も好まし
い)、ステアリン酸マグネシウム(０.２〜２重量％の範
囲で用いるのが最も好ましい)、ラウリル硫酸ナトリウ
ム(１〜２重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)、ス
テアリルフマル酸ナトリウム(０.５〜２重量％の範囲で
用いるのが最も好ましい)、ステアリン酸亜鉛(０.５〜
１.５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)またはス
テアリン酸(１〜３重量％の範囲で用いるのが最も好ま
しい)などの脂肪酸または脂肪酸誘導体；水添植物油(１
〜５重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)；ポリエ
チレングリコール(１〜５重量％の範囲で用いるのが最
も好ましい)；安息香酸ナトリウム(２〜５重量％の範囲
で用いるのが最も好ましい)；またはタルク(１〜５重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)である。
【００１４】本発明組成物で用いる「界面活性剤」は、
錠剤のヌレの改良および／または溶出性の強化を行うこ
とができる１または２種以上の化合物である。好ましい
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム(０.２〜６重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)；およびポロクサ
マー類、特にポロクサマー１８８などのポリ(オキシエ
チレン),ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体(１
〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)である。
本発明組成物で用いる「着色剤」は、本発明組成物から
製造された錠剤に所望の色を付与する１または２種以上
の化合物である。着色剤の添加は、たとえば効能の異な
る錠剤を区別しやすくするために行う。好ましい着色剤
は、酸化第二鉄であり、これは一般に許容されている。
上述の記載から理解しうるように、ひとつの化合物が２
または３種の機能を果している。重量％の計算は、組成
物中における当該化合物の一次的機能に基づいて行うの
が好ましい。本発明組成物は、本質的に上記成分からな
るのが好ましく、上記成分からなるのが最も好ましい。
錠剤のヌレの改良および／または溶出性の強化を行うこ
とができる１または２種以上の化合物である。好ましい
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム(０.２〜６重量
％の範囲で用いるのが最も好ましい)；およびポロクサ
マー類、特にポロクサマー１８８などのポリ(オキシエ
チレン),ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体(１
〜６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)である。
本発明組成物で用いる「着色剤」は、本発明組成物から
製造された錠剤に所望の色を付与する１または２種以上
の化合物である。着色剤の添加は、たとえば効能の異な
る錠剤を区別しやすくするために行う。好ましい着色剤
は、酸化第二鉄であり、これは一般に許容されている。
上述の記載から理解しうるように、ひとつの化合物が２
または３種の機能を果している。重量％の計算は、組成
物中における当該化合物の一次的機能に基づいて行うの
が好ましい。本発明組成物は、本質的に上記成分からな
るのが好ましく、上記成分からなるのが最も好ましい。
【００１５】本発明組成物は、１または２種以上の下記
成分を指示された濃度範囲(重量％）で含有するのが好
ましい：イルベサルタンが２０〜６０（たとえば２５〜
６０)，３０〜６０など，最も好ましくは３０〜５０，
特に約５０％；利尿薬が２〜２０，最も好ましくは２〜
１７，特に約４〜９％；希釈剤が１〜７０，最も好まし
くは１〜６０，特に約１〜４０％；結合剤が５〜２０，
最も好ましくは５〜１５％；崩壊剤が４〜８，最も好ま
しくは約５％；抗付着剤が０.２５〜５.０％(たとえば
利尿薬が存在する場合、０.２５〜１.５など，最も好ま
しくは０.７〜０.８％またはたとえば利尿薬が存在しな
い場合、最も好ましくは２.５〜３.０％)；滑沢剤が０.
５〜１.５，最も好ましくは約１％；および界面活性剤
が１〜３，最も好ましくは約３％。
成分を指示された濃度範囲(重量％）で含有するのが好
ましい：イルベサルタンが２０〜６０（たとえば２５〜
６０)，３０〜６０など，最も好ましくは３０〜５０，
特に約５０％；利尿薬が２〜２０，最も好ましくは２〜
１７，特に約４〜９％；希釈剤が１〜７０，最も好まし
くは１〜６０，特に約１〜４０％；結合剤が５〜２０，
最も好ましくは５〜１５％；崩壊剤が４〜８，最も好ま
しくは約５％；抗付着剤が０.２５〜５.０％(たとえば
利尿薬が存在する場合、０.２５〜１.５など，最も好ま
しくは０.７〜０.８％またはたとえば利尿薬が存在しな
い場合、最も好ましくは２.５〜３.０％)；滑沢剤が０.
５〜１.５，最も好ましくは約１％；および界面活性剤
が１〜３，最も好ましくは約３％。
【００１６】下記の表は、本質的に高品質で優れた挙動
を示す錠剤を生産する、好ましい本発明組成物を記載し
たものである。表Ａはイルベサルタンを含む好ましい組
成物を示し、表Ｂは利尿薬を組み合わせたイルベサルタ
ンを含む好ましい組成物を示す。
を示す錠剤を生産する、好ましい本発明組成物を記載し
たものである。表Ａはイルベサルタンを含む好ましい組
成物を示し、表Ｂは利尿薬を組み合わせたイルベサルタ
ンを含む好ましい組成物を示す。
【表１】 ＊)必要に応じて添加されるが、好ましい成分。 ＋)これらの例示化合物は、本明細書を通じて、要すれ
ば適宜使用してよい。たとえば、StarchR１５００は、
要すれば、本明細書中に糊化デンプンが出現するいずれ
の箇所においても使用してよい。
ば適宜使用してよい。たとえば、StarchR１５００は、
要すれば、本明細書中に糊化デンプンが出現するいずれ
の箇所においても使用してよい。
【００１７】上記表Ａの組成物では、ステアリン酸マグ
ネシウムと二酸化ケイ素の組み合わせが、錠剤の溶出挙
動の衰退を最小化すると同時に優れた滑沢効果を提供す
る；崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの顆粒
内層：顆粒外層の配分比が重要である(１：１など)；お
よび界面活性剤であるポロクサマーがイルベサルタン
(疎水性である)の水性顆粒化を改良し、圧縮後の錠剤の
排出を容易にし、有効成分イルベサルタンの溶出を促進
する。
ネシウムと二酸化ケイ素の組み合わせが、錠剤の溶出挙
動の衰退を最小化すると同時に優れた滑沢効果を提供す
る；崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの顆粒
内層：顆粒外層の配分比が重要である(１：１など)；お
よび界面活性剤であるポロクサマーがイルベサルタン
(疎水性である)の水性顆粒化を改良し、圧縮後の錠剤の
排出を容易にし、有効成分イルベサルタンの溶出を促進
する。
【表２】 ＊)ヒドロクロロチアジドの濃度は、組み合わせ錠剤中
に求められるヒドロクロロチアジドの効力に依存して変
化しうるものであり、１錠あたり６.２５mg〜２５mgの
範囲が好ましい。表Ａおよび表Ｂの組成物は、着色剤と
して０.０８〜０.１２重量％の酸化第二鉄(赤)および
０.０８〜０.１２重量％の酸化第二鉄(黄)も含むのが好
ましい。
に求められるヒドロクロロチアジドの効力に依存して変
化しうるものであり、１錠あたり６.２５mg〜２５mgの
範囲が好ましい。表Ａおよび表Ｂの組成物は、着色剤と
して０.０８〜０.１２重量％の酸化第二鉄(赤)および
０.０８〜０.１２重量％の酸化第二鉄(黄)も含むのが好
ましい。
【００１８】適当な製錠法のいずれかを用いて、本発明
組成物から錠剤を製造する。湿式造粒工程にて本発明組
成物から錠剤を製造するのが好ましい。製錠法の一例
は、下記工程(ａ)〜(ｃ)から構成される。 (ａ)顆粒内層(intragranular)組成物の製造： (ｉ)イルベサルタン、利尿薬(合剤の場合)、希釈剤の一
部(希釈剤全量の約５〜約８０重量％が好ましい)、崩壊
剤の一部(崩壊剤全量の約５０〜約８０重量％が好まし
い)、結合剤、および必要に応じて、抗付着剤の一部(抗
付着剤全量の約５０〜約８０重量％が好ましい)を混合
して粉末混合物を形成し、必要に応じて該混合物を粉砕
・分級(たとえば、該混合物をミル粉砕して凝集物を破
壊)し； (ii)該混合物を再混合し； (iii)該混合物を造粒液、好ましくは水および／または
界面活性剤の水溶液を添加して造粒し、顆粒を形成(た
とえば、高速剪断ミキサー／造粒機を使用)し； (iv)該顆粒を乾燥(たとえば、オーブン、好ましくは液
体床乾燥機)し；次いで (v)乾燥した顆粒を粉砕・分級(たとえば、ミル粉砕また
はふるい分け)する； (ｂ)工程(ａ)−(v)で得た粉砕・分級した顆粒と顆粒外
層(extragranular)組成物の混合物の製造： (i)残りの希釈剤、残りの崩壊剤、抗付着剤または残り
の抗付着剤、および必要に応じて着色剤［この工程の前
に、これらの１または２種以上を予め混合し、粉砕・分
級(たとえば、ミル粉砕して凝集物を破壊)し、再混合し
ておく］を、工程(ａ)−(v)の粉砕・分級した顆粒と混
合して顆粒混合物を形成し；次いで(ii)該顆粒混合物に
滑沢剤を混合する；および (ｃ)工程(ｂ)−(ii)で得た混合物を打錠(たとえば、圧
縮錠剤機を用いて)することによる錠剤の形成。 本発明組成物の固体出発物質は、使用前にふるい分けし
ておくのが好ましい。工程(ａ)−(iii)で使用する、固
体に対する水(精製水,ＵＳＰまたは注射液用水,ＵＳＰ
が好ましい)の重量比は、約０.２５：１〜約０.６：１
の範囲が好ましい。
組成物から錠剤を製造する。湿式造粒工程にて本発明組
成物から錠剤を製造するのが好ましい。製錠法の一例
は、下記工程(ａ)〜(ｃ)から構成される。 (ａ)顆粒内層(intragranular)組成物の製造： (ｉ)イルベサルタン、利尿薬(合剤の場合)、希釈剤の一
部(希釈剤全量の約５〜約８０重量％が好ましい)、崩壊
剤の一部(崩壊剤全量の約５０〜約８０重量％が好まし
い)、結合剤、および必要に応じて、抗付着剤の一部(抗
付着剤全量の約５０〜約８０重量％が好ましい)を混合
して粉末混合物を形成し、必要に応じて該混合物を粉砕
・分級(たとえば、該混合物をミル粉砕して凝集物を破
壊)し； (ii)該混合物を再混合し； (iii)該混合物を造粒液、好ましくは水および／または
界面活性剤の水溶液を添加して造粒し、顆粒を形成(た
とえば、高速剪断ミキサー／造粒機を使用)し； (iv)該顆粒を乾燥(たとえば、オーブン、好ましくは液
体床乾燥機)し；次いで (v)乾燥した顆粒を粉砕・分級(たとえば、ミル粉砕また
はふるい分け)する； (ｂ)工程(ａ)−(v)で得た粉砕・分級した顆粒と顆粒外
層(extragranular)組成物の混合物の製造： (i)残りの希釈剤、残りの崩壊剤、抗付着剤または残り
の抗付着剤、および必要に応じて着色剤［この工程の前
に、これらの１または２種以上を予め混合し、粉砕・分
級(たとえば、ミル粉砕して凝集物を破壊)し、再混合し
ておく］を、工程(ａ)−(v)の粉砕・分級した顆粒と混
合して顆粒混合物を形成し；次いで(ii)該顆粒混合物に
滑沢剤を混合する；および (ｃ)工程(ｂ)−(ii)で得た混合物を打錠(たとえば、圧
縮錠剤機を用いて)することによる錠剤の形成。 本発明組成物の固体出発物質は、使用前にふるい分けし
ておくのが好ましい。工程(ａ)−(iii)で使用する、固
体に対する水(精製水,ＵＳＰまたは注射液用水,ＵＳＰ
が好ましい)の重量比は、約０.２５：１〜約０.６：１
の範囲が好ましい。
【００１９】該錠剤は、必要に応じてこれで完成とする
かまたは公知の方法でコーティングしてもよい。本発明
組成物から製造された錠剤は、一錠あたり、好ましくは
約２５〜３００mgのイルベサルタン、最も好ましくは約
７５〜３００mgのイルベサルタンを含有し、合剤におい
ては、好ましくは、さらに約１〜約２５mgの利尿薬、最
も好ましくは約６.２５〜約２５mgのヒドロクロロチア
ジドを含有する。製造された錠剤の総重量は、約５０〜
約６００mgが好ましい。錠剤以外にも、本発明の組成物
を用いて分散剤またはカプセル剤用のビーズ、顆粒を製
造することもでき、カプセル剤の場合、粉末あるいはビ
ーズまたは顆粒などで充填する。当業者には公知の方法
などを用いて、これらの剤形を製造することができる。
かまたは公知の方法でコーティングしてもよい。本発明
組成物から製造された錠剤は、一錠あたり、好ましくは
約２５〜３００mgのイルベサルタン、最も好ましくは約
７５〜３００mgのイルベサルタンを含有し、合剤におい
ては、好ましくは、さらに約１〜約２５mgの利尿薬、最
も好ましくは約６.２５〜約２５mgのヒドロクロロチア
ジドを含有する。製造された錠剤の総重量は、約５０〜
約６００mgが好ましい。錠剤以外にも、本発明の組成物
を用いて分散剤またはカプセル剤用のビーズ、顆粒を製
造することもでき、カプセル剤の場合、粉末あるいはビ
ーズまたは顆粒などで充填する。当業者には公知の方法
などを用いて、これらの剤形を製造することができる。
【００２０】本発明組成物および錠剤を用いて米国特許
第５２７０３１７号(本発明の参考文献である)に記載さ
れているような疾患を治療または予防することができ
る。このような疾患としては、高血圧症または心不全な
どの心臓血管疾患、静脈不全、緑内障、糖尿病性網膜
症、腎不全および中枢神経系の各種愁訴が挙げられる。
本発明組成物または錠剤は、上記疾患を治療または予防
するために、哺乳動物(特にヒト)患者にその有効量を経
口で投与するのが好ましい。ヒト患者に対しては、約７
５mg〜約３００mgのイルベサルタンを(それ単独または
利尿薬との合剤として)、たとえば１日１回または２回
に分けて投与するのが好ましい。
第５２７０３１７号(本発明の参考文献である)に記載さ
れているような疾患を治療または予防することができ
る。このような疾患としては、高血圧症または心不全な
どの心臓血管疾患、静脈不全、緑内障、糖尿病性網膜
症、腎不全および中枢神経系の各種愁訴が挙げられる。
本発明組成物または錠剤は、上記疾患を治療または予防
するために、哺乳動物(特にヒト)患者にその有効量を経
口で投与するのが好ましい。ヒト患者に対しては、約７
５mg〜約３００mgのイルベサルタンを(それ単独または
利尿薬との合剤として)、たとえば１日１回または２回
に分けて投与するのが好ましい。
【００２１】
【発明の実施の形態】次の実施例は、本発明の好ましい
具体例であり、本発明の請求の範囲を制限するものでは
ない。実施例１ イルベサルタン含有錠剤の製造 下記表−１に記載する本発明組成物から、力価の異なる
３種類のイルベサルタン含有錠剤を製造する：(１)７５
mgのイルベサルタンを含有する１錠１５０mgの錠剤；
(２)１５０mgのイルベサルタンを含有する１錠３００mg
の錠剤；および(3)３００mgのイルベサルタンを含有す
る１錠６００mgの錠剤。
具体例であり、本発明の請求の範囲を制限するものでは
ない。実施例１ イルベサルタン含有錠剤の製造 下記表−１に記載する本発明組成物から、力価の異なる
３種類のイルベサルタン含有錠剤を製造する：(１)７５
mgのイルベサルタンを含有する１錠１５０mgの錠剤；
(２)１５０mgのイルベサルタンを含有する１錠３００mg
の錠剤；および(3)３００mgのイルベサルタンを含有す
る１錠６００mgの錠剤。
【表３】
【００２２】上記配合に基づき、次に湿式造粒法によっ
て錠剤を下記のとおり製造する。この工程では、使用し
た水の全量は、固体全重量の５０重量％までである。イ
ルベサルタン、ラクトース、糊化デンプンおよびクロス
カルメロースナトリウムの一部（１／２）をミキサーで
混合する。調製した粉末混合物を粉砕・分級装置(コー
ンミルまたはオシレーター)に通し、ミキサーで混合す
る。ポロクサマー１８８を水(精製水，ＵＳＰまたは注
射液用水，ＵＳＰ)(固体全重量の２５％)に溶解し、さ
らに固体全重量の２５％までの水を必要量だけ加えて混
合粉末を湿式造粒する。得られる顆粒を、乾燥減量(Ｌ
ＯＤ：loss-on-drying)が２％以下になるまで乾燥(トレ
ーまたは液体床乾燥機)する。乾燥した顆粒をふるいに
通すかまたはミル粉砕して適当なサイズ(１〜３mm)にす
る。
て錠剤を下記のとおり製造する。この工程では、使用し
た水の全量は、固体全重量の５０重量％までである。イ
ルベサルタン、ラクトース、糊化デンプンおよびクロス
カルメロースナトリウムの一部（１／２）をミキサーで
混合する。調製した粉末混合物を粉砕・分級装置(コー
ンミルまたはオシレーター)に通し、ミキサーで混合す
る。ポロクサマー１８８を水(精製水，ＵＳＰまたは注
射液用水，ＵＳＰ)(固体全重量の２５％)に溶解し、さ
らに固体全重量の２５％までの水を必要量だけ加えて混
合粉末を湿式造粒する。得られる顆粒を、乾燥減量(Ｌ
ＯＤ：loss-on-drying)が２％以下になるまで乾燥(トレ
ーまたは液体床乾燥機)する。乾燥した顆粒をふるいに
通すかまたはミル粉砕して適当なサイズ(１〜３mm)にす
る。
【００２３】粉砕・分級した顆粒を二酸化ケイ素、微結
晶セルロースおよび残りのクロスカルメロースナトリウ
ムとともにミキサーで混合する。次いで、得られる混合
物をステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を打
錠機を用いて圧縮製錠し、下記表−２に示す組成物を含
有する各力価の錠剤を製造する。
晶セルロースおよび残りのクロスカルメロースナトリウ
ムとともにミキサーで混合する。次いで、得られる混合
物をステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を打
錠機を用いて圧縮製錠し、下記表−２に示す組成物を含
有する各力価の錠剤を製造する。
【表４】
【００２４】実施例２ 別配合のイルベサルタン含有錠剤の製造 実施例１と同様の方法で、下記の表−３に示す組成物を
含有する錠剤を製造する。
含有する錠剤を製造する。
【表５】
【００２５】実施例３ イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの組み合わせ錠
剤の製造 下記表−４に記載する本発明組成物から、力価の異なる
２種類のイルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを
組み合わせて含有する錠剤を製造する：(１)７５mgのイ
ルベサルタン／１２.５mgのヒドロクロロチアジドを含
有する１錠１５０mgの錠剤；および(２)１５０mgのイル
ベサルタン／１２.５mgのヒドロクロロチアジドを含有
する１錠３００mgの錠剤。
剤の製造 下記表−４に記載する本発明組成物から、力価の異なる
２種類のイルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドを
組み合わせて含有する錠剤を製造する：(１)７５mgのイ
ルベサルタン／１２.５mgのヒドロクロロチアジドを含
有する１錠１５０mgの錠剤；および(２)１５０mgのイル
ベサルタン／１２.５mgのヒドロクロロチアジドを含有
する１錠３００mgの錠剤。
【表６】
【００２６】上記組成物を含有する錠剤を下記のとおり
湿式造粒法を用いて製造する。医薬物質イルベサルタン
およびヒドロクロロチアジド、ラクトース水和物、糊化
デンプン、および全重量の４／５のクロスカルメロース
ナトリウムを秤量し、混合する。次いで、この粉末混合
物をミル粉砕して医薬物質の凝集物を破壊する。次い
で、ミル粉砕した粉末混合物を再度混合し、ミキサー／
造粒機にて水を加えて顆粒化する(水の分量は固体の全
重量の約５５％)。次いで、湿った顆粒をＬＯＤが２％
以下になるまで乾燥装置(トレーまたは液体床乾燥機)に
て乾燥し、次いで乾燥顆粒をミル粉砕する。酸化第二鉄
を微結晶セルロース(全重量の１／３)とともに混合して
着色混合物を調製し、該着色混合物をミル粉砕し、次い
で再度混合する。次いで、残りの微結晶セルロース、残
りのクロスカルメロースナトリウム、着色混合物および
二酸化ケイ素を秤量し、ふるい分けし、乾燥，粉砕した
顆粒とともにミキサー中で混合する。最終工程におい
て、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、ふるい分け
し、上記顆粒混合物と混合する。次いで、この最終混合
物を適当な圧縮製錠機を用いて打錠して錠剤を製造す
る。
湿式造粒法を用いて製造する。医薬物質イルベサルタン
およびヒドロクロロチアジド、ラクトース水和物、糊化
デンプン、および全重量の４／５のクロスカルメロース
ナトリウムを秤量し、混合する。次いで、この粉末混合
物をミル粉砕して医薬物質の凝集物を破壊する。次い
で、ミル粉砕した粉末混合物を再度混合し、ミキサー／
造粒機にて水を加えて顆粒化する(水の分量は固体の全
重量の約５５％)。次いで、湿った顆粒をＬＯＤが２％
以下になるまで乾燥装置(トレーまたは液体床乾燥機)に
て乾燥し、次いで乾燥顆粒をミル粉砕する。酸化第二鉄
を微結晶セルロース(全重量の１／３)とともに混合して
着色混合物を調製し、該着色混合物をミル粉砕し、次い
で再度混合する。次いで、残りの微結晶セルロース、残
りのクロスカルメロースナトリウム、着色混合物および
二酸化ケイ素を秤量し、ふるい分けし、乾燥，粉砕した
顆粒とともにミキサー中で混合する。最終工程におい
て、ステアリン酸マグネシウムを秤量し、ふるい分け
し、上記顆粒混合物と混合する。次いで、この最終混合
物を適当な圧縮製錠機を用いて打錠して錠剤を製造す
る。
【００２７】錠剤の品質 イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド７５mg／１２.
５mgを含有する錠剤において、錠剤重量は１５０mgであ
り、錠剤の硬度は１０〜１４ＳＣＵ(Strong Cobb Unit)
であった。１５０mg／１２.５mgを含有する錠剤におい
て、重量は３００mgであり、硬度は１４〜１８ＳＣＵで
あった。両方の力価の錠剤において、摩損度は０.５％
以下、崩壊時間は７分以下、錠剤重量変動係数は２％以
下であった。さらに、これらの錠剤の溶出量は、イルベ
サルタンについては３０分間で８５％あるいはそれ以上
という本明細書の要求を満たし、ヒドロクロロチアジド
については３０分間で６０％というＵＳＰの明細事項の
要求を容易に満たす。この製剤法で製造された錠剤の安
定性は良好であった。ある条件下において、ヒドロクロ
ロチアジドは加水分解されて、副産物として遊離アミン
分解物とホルムアルデヒドが形成される［デサイ(D.S.D
esai)らの「International Journal of Pharmaceutic
s」，１０７(２)，１４１〜４７(１９９４年)］。賦形
剤の選択が、ヒドロクロロチアジドの安定性に影響を与
える。本発明組成物においては、結合剤として糊化デン
プンを用いると、ポビドンを用いるよりも、ヒドロクロ
ロチアジドに対する安定性が増すことが見出された(ポ
ビドンを使用すると、多量の遊離アミン分解物が形成さ
れる)。ポロクサマーがヒドロクロロチアジドの分解を
促進することも見出されており、したがって、ヒドロク
ロロチアジドを含まない本発明組成物においては、ポロ
クサマーは好ましい成分として使用しうるが、イルベサ
ルタン／ヒドロクロロチアジドを含む本発明組成物にお
いては、ポロクサマーは好ましい成分ではない。このよ
うに、使用した賦形剤がヒドロクロロチアジドの分解を
最小化あるいは阻止することが、イルベサルタンおよび
ヒドロクロロチアジドを含有する前記の好ましい本発明
組成物のさらなる利点である。
５mgを含有する錠剤において、錠剤重量は１５０mgであ
り、錠剤の硬度は１０〜１４ＳＣＵ(Strong Cobb Unit)
であった。１５０mg／１２.５mgを含有する錠剤におい
て、重量は３００mgであり、硬度は１４〜１８ＳＣＵで
あった。両方の力価の錠剤において、摩損度は０.５％
以下、崩壊時間は７分以下、錠剤重量変動係数は２％以
下であった。さらに、これらの錠剤の溶出量は、イルベ
サルタンについては３０分間で８５％あるいはそれ以上
という本明細書の要求を満たし、ヒドロクロロチアジド
については３０分間で６０％というＵＳＰの明細事項の
要求を容易に満たす。この製剤法で製造された錠剤の安
定性は良好であった。ある条件下において、ヒドロクロ
ロチアジドは加水分解されて、副産物として遊離アミン
分解物とホルムアルデヒドが形成される［デサイ(D.S.D
esai)らの「International Journal of Pharmaceutic
s」，１０７(２)，１４１〜４７(１９９４年)］。賦形
剤の選択が、ヒドロクロロチアジドの安定性に影響を与
える。本発明組成物においては、結合剤として糊化デン
プンを用いると、ポビドンを用いるよりも、ヒドロクロ
ロチアジドに対する安定性が増すことが見出された(ポ
ビドンを使用すると、多量の遊離アミン分解物が形成さ
れる)。ポロクサマーがヒドロクロロチアジドの分解を
促進することも見出されており、したがって、ヒドロク
ロロチアジドを含まない本発明組成物においては、ポロ
クサマーは好ましい成分として使用しうるが、イルベサ
ルタン／ヒドロクロロチアジドを含む本発明組成物にお
いては、ポロクサマーは好ましい成分ではない。このよ
うに、使用した賦形剤がヒドロクロロチアジドの分解を
最小化あるいは阻止することが、イルベサルタンおよび
ヒドロクロロチアジドを含有する前記の好ましい本発明
組成物のさらなる利点である。
【００２８】実施例４ 別配合のイルベサルタンとヒドロクロロチアジドの組み
合わせ錠剤の製造 実施例３と同様な方法によって、下記表−５に４(Ａ)、
４(Ｂ)、４(Ｃ)または４(Ｄ)で示す組成物を含有する錠
剤を製造する。
合わせ錠剤の製造 実施例３と同様な方法によって、下記表−５に４(Ａ)、
４(Ｂ)、４(Ｃ)または４(Ｄ)で示す組成物を含有する錠
剤を製造する。
【表７】
【００２９】実施例５ イルベサルタン含有錠剤の製造 下記表−６に記載する本発明組成物から、力価の異なる
３種類のイルベサルタン含有錠剤を製造する：(１)７５
mgのイルベサルタンを含有する１錠１５０mgの錠剤；
(２)１５０mgのイルベサルタンを含有する１錠３００mg
の錠剤；および(３)３００mgのイルベサルタンを含有す
る１錠６００mgの錠剤。
３種類のイルベサルタン含有錠剤を製造する：(１)７５
mgのイルベサルタンを含有する１錠１５０mgの錠剤；
(２)１５０mgのイルベサルタンを含有する１錠３００mg
の錠剤；および(３)３００mgのイルベサルタンを含有す
る１錠６００mgの錠剤。
【表８】
【００３０】上記配合に基づき、次に湿式造粒法によっ
て錠剤を下記のとおり製造する。この工程では、使用し
た水の全量は、固体全重量の５０重量％までである。イ
ルベサルタン、ラクトース、糊化デンプン、クロスカル
メロースナトリウムの一部（１／２）および二酸化ケイ
素の一部（約７３％）をミキサーで混合する。調製した
粉末混合物を粉砕・分級装置(コーンミルまたはオシレ
ーター)に通し、ミキサーで混合する。ポロクサマー１
８８を水(精製水，ＵＳＰまたは注射液用水，ＵＳＰ)
(固体全重量の２５％)に溶解し、さらに固体全重量の２
５％までの水を必要量だけ加えて混合粉末を湿式造粒す
る。得られる顆粒を、乾燥減量(ＬＯＤ)が２％以下にな
るまで乾燥(トレーまたは液体床乾燥機)する。乾燥した
顆粒をふるいに通すかまたはミル粉砕して適当なサイズ
(１〜３mm)にする。
て錠剤を下記のとおり製造する。この工程では、使用し
た水の全量は、固体全重量の５０重量％までである。イ
ルベサルタン、ラクトース、糊化デンプン、クロスカル
メロースナトリウムの一部（１／２）および二酸化ケイ
素の一部（約７３％）をミキサーで混合する。調製した
粉末混合物を粉砕・分級装置(コーンミルまたはオシレ
ーター)に通し、ミキサーで混合する。ポロクサマー１
８８を水(精製水，ＵＳＰまたは注射液用水，ＵＳＰ)
(固体全重量の２５％)に溶解し、さらに固体全重量の２
５％までの水を必要量だけ加えて混合粉末を湿式造粒す
る。得られる顆粒を、乾燥減量(ＬＯＤ)が２％以下にな
るまで乾燥(トレーまたは液体床乾燥機)する。乾燥した
顆粒をふるいに通すかまたはミル粉砕して適当なサイズ
(１〜３mm)にする。
【００３１】粉砕・分級した顆粒を残りの二酸化ケイ
素、微結晶セルロースおよび残りのクロスカルメロース
ナトリウムとともにミキサーで混合する。次いで、得ら
れる混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合物を打錠機を用いて圧縮製錠し、下記表−７に示す組
成物を含有する各力価の錠剤を製造する。
素、微結晶セルロースおよび残りのクロスカルメロース
ナトリウムとともにミキサーで混合する。次いで、得ら
れる混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合物を打錠機を用いて圧縮製錠し、下記表−７に示す組
成物を含有する各力価の錠剤を製造する。
【表９】 顆粒外層組成物と抗付着剤（二酸化ケイ素が好ましい）
を含む顆粒とを混合することによって（本明細書に記載
した方法で）製造されたイルベサルタンまたはその医薬
的に許容しうる塩を含む錠剤は、より迅速および／また
は完全に溶出し、かくしてこのように改良された溶出挙
動を呈する。
を含む顆粒とを混合することによって（本明細書に記載
した方法で）製造されたイルベサルタンまたはその医薬
的に許容しうる塩を含む錠剤は、より迅速および／また
は完全に溶出し、かくしてこのように改良された溶出挙
動を呈する。
【００３２】実施例６ 別配合のイルベサルタン含有錠剤の製造 実施例５と同様の方法で、下記の表−８に示す組成物を
含有する錠剤を製造する。
含有する錠剤を製造する。
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベス・エイ・ルビツキー アメリカ合衆国07921ニュージャージー 州ベッドミンスター、ティンバーブルッ ク・ドライブ406番 (72)発明者 ディブヤカント・エス・デサイ アメリカ合衆国08691ニュージャージー 州ロビンスビル、ノース、グリーンフィ ールド・ドライブ19番 (56)参考文献 特開 平８−208642（ＪＰ，Ａ) 米国特許5541209（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4178 A61K 9/20 A61K 31/54 A61K 47/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (36)
- 【請求項１】 (ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下同
様)のイルベサルタン；(ｂ)約１〜約７０％の希釈剤；
(ｃ)約２〜約２０％の結合剤；(ｄ)約１〜約１０％の崩
壊剤；(ｅ)約０.１〜約５％の抗付着剤；および(ｆ)約
０.２〜約５％の滑沢剤；および必要に応じて(ｇ)約０.
２〜約６％の界面活性剤；および／または(ｈ)約２％以
下の着色剤を含む医薬組成物であって、該組成物を配合
した錠剤が、該錠剤に含まれるイルベサルタンまたはそ
の塩の約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出する
という溶出挙動を示す医薬組成物。 - 【請求項２】 組成物を配合した錠剤が、該錠剤に含ま
れるイルベサルタンまたはその塩の約８５％またはそれ
以上が３０分以内に溶出するという溶出挙動を示す請求
項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 希釈剤が二塩基性リン酸カルシウム、ラ
クトース水和物、無水ラクトースおよび微結晶セルロー
スから選ばれる１または２種以上の化合物であり； 結合剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ゼラチン、ポビドン、デンプンおよび糊化デ
ンプンから選ばれる１または２種以上の化合物であり； 崩壊剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、粉
末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロス
ポビドン、糊化デンプン、デンプングリコール酸ナトリ
ウムおよびデンプンから選ばれる１または２種以上の化
合物であり； 抗付着剤が二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウムおよび
タルクから選ばれる１または２種以上の化合物であり； 滑沢剤がステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グ
リセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン
酸、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナ
トリウムおよびタルクから選ばれる１または２種以上の
化合物であり； 界面活性剤(存在する場合)がラウリル硫酸ナトリウムお
よびポロクサマー類から選ばれる１または２種以上の化
合物であり；および着色剤(存在する場合)が１または２
種以上の酸化第二鉄類である請求項２に記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】 約２０〜５０％(重量％、以下同様)のイ
ルベサルタン；約１〜７０％の希釈剤；約１０〜２０％
の結合剤；約４〜８％の崩壊剤；約０.２５〜５.０％の
抗付着剤；約０.５〜１.５％の滑沢剤；および約１〜６
％の界面活性剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 希釈剤がラクトース水和物および微結晶
セルロース；結合剤が糊化デンプン；崩壊剤がクロスカ
ルメロースナトリウム；抗付着剤が二酸化ケイ素；滑沢
剤がステアリン酸マグネシウム；および界面活性剤がポ
ロクサマー１８８である請求項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベサ
ルタン；約１０.２５％のラクトース水和物；約１５.０
％の糊化デンプン；約５.０％のクロスカルメロースナ
トリウム；約３.０％のポロクサマー１８８；約１５％
の微結晶セルロース；約０.７５％の二酸化ケイ素；お
よび約１.０％のステアリン酸マグネシウムを含む請求
項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベサ
ルタン；約１０.２５％のラクトース水和物；約１５.０
％の糊化デンプン；約５.０％のクロスカルメロースナ
トリウム；約３.０％のポロクサマー１８８；約１３％
の微結晶セルロース；約２.７５％の二酸化ケイ素；お
よび約１.０％のステアリン酸マグネシウムを含む請求
項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベサ
ルタン；約２０.２５％のラクトース水和物；約５.０％
のポビドンＫ−３０；約５.０％のクロスカルメロース
ナトリウム；約３.０％のポロクサマー；約１５％の微
結晶セルロース；約０.７５％の二酸化ケイ素；および
約１.０％のステアリン酸マグネシウムを含む請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベサ
ルタン；約２０.２５％のラクトース水和物；約５.０％
のポビドンＫ−３０；約５.０％のクロスカルメロース
ナトリウム；約３.０％のポロクサマー；約１３％の微
結晶セルロース；約２.７５％の二酸化ケイ素；および
約１.０％のステアリン酸マグネシウムを含む請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 さらに、約２〜約３３重量％の利尿薬
を含み、イルベサルタンまたはその塩および利尿薬の合
計重量％が約８５％以下である請求項１に記載の医薬組
成物。 - 【請求項１１】 利尿薬がヒドロクロロチアジド、ベン
ドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジ
ド、クロルタリドン、シクロチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジ
ド、キネタゾンおよびトリクロルメチアジドから選ばれ
る１または２種以上の化合物である請求項１０に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１２】 利尿薬がヒドロクロロチアジドである
請求項１１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 (ａ)約２０〜約７０％(重量％、以下
同様)のイルベサルタン；(ｂ)約２〜約３３％の利尿薬
［ここで、(ａ)と(ｂ)の合計は約８５％以下である］；
(ｃ)約１〜約７０％の希釈剤；(ｄ)約２〜約２０％の結
合剤；(ｅ)約１〜約１０％の崩壊剤；(ｆ)約０.１〜約
５％の抗付着剤；および(ｇ)約０.２〜約５％の滑沢
剤；および必要に応じて(ｈ)約２％以下の着色剤を含む
請求項１０に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 利尿薬がヒドロクロロチアジド； 希釈剤が二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース水和
物、無水ラクトースおよび微結晶セルロースから選ばれ
る１または２種以上の化合物であり； 結合剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、ゼラチン、ポビドン、デンプンおよび糊化デ
ンプンから選ばれる１または２種以上の化合物であり； 崩壊剤がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、粉
末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロス
ポビドン、糊化デンプン、デンプングリコール酸ナトリ
ウムおよびデンプンから選ばれる１または２種以上の化
合物であり； 抗付着剤が二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウムおよび
タルクから選ばれる１または２種以上の化合物であり； 滑沢剤がステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グ
リセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン
酸、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナ
トリウムおよびタルクから選ばれる１または２種以上の
化合物であり；および着色剤(存在する場合)が１または
２種以上の酸化第二鉄類である請求項１３に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１５】 約２０〜５０％(重量％、以下同様)の
イルベサルタン；約２〜２０％の利尿薬；約１〜７０％
の希釈剤；約１０〜２０％の結合剤；約４〜６％の崩壊
剤；約０.５〜１.０％の抗付着剤；および約０.５〜１.
５％の滑沢剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 利尿薬がヒドロクロロチアジド；希釈
剤がラクトース水和物および微結晶セルロース；結合剤
が糊化デンプン；崩壊剤がクロスカルメロースナトリウ
ム；抗付着剤が二酸化ケイ素；および滑沢剤がステアリ
ン酸マグネシウムである請求項１５に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１７】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約８.３３％のヒドロクロロチアジド；約４.
７２％のラクトース水和物；約１５.０％の糊化デンプ
ン；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；約１
５％の微結晶セルロース；約０.７５％の二酸化ケイ
素；約１.０％のステアリン酸マグネシウム；約０.１％
の酸化第二鉄(赤)；および約０.１％の酸化第二鉄(黄)
を含む請求項１０に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約４.１７％のヒドロクロロチアジド；約８.
８８％のラクトース水和物；約１５.０％の糊化デンプ
ン；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；約１
５％の微結晶セルロース；約０.７５％の二酸化ケイ
素；約１.０％のステアリン酸マグネシウム；約０.１％
の酸化第二鉄(赤)；および約０.１％の酸化第二鉄(黄)
を含む請求項１０に記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約８.３３％のヒドロクロロチアジド；約１.
７２％のラクトース水和物；約１５.０％の糊化デンプ
ン；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；約３
％のポロクサマー；約１５％の微結晶セルロース；約
０.７５％の二酸化ケイ素；約１.０％のステアリン酸マ
グネシウム；約０.１％の酸化第二鉄(赤)；および約０.
１％の酸化第二鉄(黄)を含む請求項１０に記載の医薬組
成物。 - 【請求項２０】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約８.３３％のヒドロクロロチアジド；約１
１.７２％のラクトース水和物；約５.０％のポビドンＫ
−３０；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；
約３％のポロクサマー；約１５％の微結晶セルロース；
約０.７５％の二酸化ケイ素；約１.０％のステアリン酸
マグネシウム；約０.１％の酸化第二鉄(赤)；および約
０.１％の酸化第二鉄(黄)を含む請求項１０に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２１】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約４.１７％のヒドロクロロチアジド；約５.
８８％のラクトース水和物；約１５.０％の糊化デンプ
ン；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；約３
％のポロクサマー；約１５％の微結晶セルロース；約
０.７５％の二酸化ケイ素；約１.０％のステアリン酸マ
グネシウム；約０.１％の酸化第二鉄(赤)；および約０.
１％の酸化第二鉄(黄)を含む請求項１０に記載の医薬組
成物。 - 【請求項２２】 約５０％(重量％、以下同様)のイルベ
サルタン；約４.１７％のヒドロクロロチアジド；約１
５.８８％のラクトース水和物；約５.０％のポビドンＫ
−３０；約５.０％のクロスカルメロースナトリウム；
約３％のポロクサマー；約１５％の微結晶セルロース；
約０.７５％の二酸化ケイ素；約１.０％のステアリン酸
マグネシウム；約０.１％の酸化第二鉄(赤)；および約
０.１％の酸化第二鉄(黄)を含む請求項１０に記載の医
薬組成物。 - 【請求項２３】 請求項１に記載の組成物を配合した錠
剤。 - 【請求項２４】 請求項６に記載の組成物を配合した錠
剤。 - 【請求項２５】 請求項７に記載の組成物を配合した錠
剤。 - 【請求項２６】 請求項８に記載の組成物を配合した錠
剤。 - 【請求項２７】 請求項９に記載の組成物を配合した錠
剤。 - 【請求項２８】 請求項１７に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項２９】 請求項１８に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項３０】 請求項１９に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項３１】 請求項２０に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項３２】 請求項２１に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項３３】 請求項２２に記載の組成物を配合した
錠剤。 - 【請求項３４】 錠剤の総重量が約５０〜約６００mgで
ある請求項２３に記載の錠剤。 - 【請求項３５】 顆粒外層(extragranular)組成物を抗
付着剤含有顆粒と共に混合することによって製造される
請求項１に記載の組成物を配合した錠剤。 - 【請求項３６】 抗付着剤が二酸化ケイ素である請求項
３５に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47261895A | 1995-06-07 | 1995-06-07 | |
| US08/472618 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333253A JPH08333253A (ja) | 1996-12-17 |
| JP3162626B2 true JP3162626B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=23876256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14557996A Expired - Lifetime JP3162626B2 (ja) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | イルベサルタン含有医薬組成物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1275391B1 (ja) |
| JP (1) | JP3162626B2 (ja) |
| KR (1) | KR100442719B1 (ja) |
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