PL193673B1 - Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents

Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number
PL193673B1
PL193673B1 PL99346863A PL34686399A PL193673B1 PL 193673 B1 PL193673 B1 PL 193673B1 PL 99346863 A PL99346863 A PL 99346863A PL 34686399 A PL34686399 A PL 34686399A PL 193673 B1 PL193673 B1 PL 193673B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
eprosartan
amorphous
pharmaceutically acceptable
ammonium salt
mesylate
Prior art date
Application number
PL99346863A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346863A1 (en
Inventor
Gopadi Venkatesh
Manga R. Gudipati
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL346863A1 publication Critical patent/PL346863A1/xx
Publication of PL193673B1 publication Critical patent/PL193673B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Zwiazek, który jest bezpostaciowa sola amonowa eprosartanu. 2. Granulat zawierajacy bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu. 3. Biologicznie ulepszony preparat, znamienny tym, ze zawiera bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 4. Sposób wytwarzania granulatu zawierajacego bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu, znamienny tym, ze eprosartan lub mesylan eprosartanu rozpuszcza sie w wodorotlenku amonu w obecnosci inhibitora kry- stalizacji i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, i nastepnie suszy sie rozpry- skowo lub granuluje w granulatorze ze zlozem fluidalnym. 7. Sposób wytwarzania biologicznie ulepszonego preparatu, znamienny tym, ze: (i) rozpuszcza sie eprosartan lub mesylan eprosartanu w wodorotlenku amonu w obecnosci inhibitora kry- stalizacji i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek do wytworzenia roztworu; (ii) suszy sie rozpryskowo powyzszy roztwór, lub granuluje sie mieszanine farmaceutycznych zaróbek i powyzszego roztworu, nastepnie suszy w granulatorze ze zlozem fluidalnym, i (iii) wprowadza sie do kapsulek lub prasuje w tabletki osuszony granulat, po dodatkowym zmieszaniu z farmaceutycznymi zaróbkami. 9. Sposób wytwarzania biologicznie ulepszonego preparatu, znamienny tym, ze gdy preparat jest w po- staci stalej dawki o zmodyfikowanym uwalnianiu: (i) wytwarza sie granulki zawierajace eprosartan w formie bezpostaciowej; (ii) miesza sie granulki ewentualnie z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, sprasowuje w tabletke; i (iii) powleka sie tabletke polimerami, które modyfikuja, opózniaja lub nakierowuja uwalnianie eprosartanu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutycznie czynny związek eprosartan w formie bezpostaciowej soli amonowej, jego granulat i biologicznie ulepszony preparat zawierający eprosartan, sposoby wytwarzania związku i tych preparatów i zastosowanie biologicznie ulepszonych preparatów eprosartanu w leczeniu pewnych stanów chorobowych u ssaków, w szczególności ludzi. Dokładniej, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie eprosartanu lub mesylanu eprosartanu do wytwarzania biologicznie ulepszonych natychmiastowego i zmodyfikowanego (przedłużonego i docelowego) uwalniania doustnych stałych postaci dawek (preparatów tabletek lub kapsułek) do blokowania receptorów angiotensyny II (AII) i do leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest znany pod nazwą eprosartanu i jest przedmiotem opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5185351 (patent ¢351), wydanego 9 lutego 1993. Ten opis patentowy ujawnia proces wytwarzania bezwodnej postaci kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i jego soli metanosulfonianowej (mesylan eprosartanu). Dodatkowo, opis patentowy ¢351 ujawnia konwencjonalne techniki formowania kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego. Ten związek ma wykazywać przydatność w blokowaniu receptorów angiotensyny IIi przydatność w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Ponieważ zmienna i średnia absolutna biodostępność eprosartanu wynosi w przybliżeniu 13%, mogą być konieczne dawki tak wysokie jak 800 mg dziennie dla skutecznego leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Dodatkowo, ponieważ handlowa postać leku jest jak jego mesylan, który odwadnia się podczas procesu formowania, tabletki z wysokimi dawkami (np., tabletki 600 mg ważą 1200,0 mg) mogą być trudne do przełknięcia. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na preparat, który polepsza biodostępność eprosartanu.
Niespodziewanie okazało się, że eprosartan rozpuszczony w wodorotlenku amonu w obecności poli(winylopirolidonu) (PVP) nie krystalizuje, gdy osuszy się go rozpryskowo lub granuluje rozpryskowo stosując granulator ze złożem fluidalnym. Substancja lekowa w tym osuszonym rozpryskowo lub granulowanym na złożu fluidalnym materiale jest głównie w formie bezpostaciowej i dlatego jest znacznie lepiej rozpuszczalna w wodzie, jak też płynach ciała. Odpowiednio okazało się, że preparat zawierający substancję lękową głównie w formie bezpostaciowej wykazuje znacząco większą biodostępność w stosunku do tabletek obecnych preparatów handlowych. Także, niniejszy wynalazek powoduje znaczne zmniejszenie rozmiarów tabletki i może spowodować znaczący wzrost podatności pacjenta. Jest to szczególnie ważne, gdy komponuje się eprosartan lub jego mesylan do celów leczniczych.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek dostarcza bezpostaciową sól amonową eprosartanu. Tę postać eprosartanu wytwarza się rozpuszczając eprosartan lub mesylan eprosartanu w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji.
Innym aspektem wynalazku jest biologicznie ulepszona doustna stała postać dawek eprosartanu, kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy, lub jego dowolna postać soli, w szczególności postać soli monometanosulfonianowej, do leczenia chorób, w których wskazana jest blokada receptorów angiotensyny II, np., w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Niniejszy wynalazek dostarcza także sposób wytwarzania biologicznie ulepszonych preparatów kapsułek lub tabletek eprosartanu lub mesylanu eprosartanu rozpuszczając bezwodną postać substancji leku w wodorotlenku amonu w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego inhibitora krystalizacji, takiego jak poliwinylopirolidon (PVP), i susząc rozpryskowo lub granulując w granulatorze ze złożem fluidalnym. Te osuszone rozpryskowo/na złożu fluidalnym granulki miesza się z dodatkowymi substancjami farmaceutycznie dopuszczalnymi do wytwarzania natychmiastowo uwalnianych lub zmodyfikowanego (przedłużonego lub docelowego) uwalniania doustnych stałych postaci dawek (kapsułek i tabletek).
Krótki opis figur
Bezwodne postaci eprosartanu i mesylanu eprosartanu wykazują pojedyncze zdarzenie termiczne, endotermę topnienia odpowiednio w temperaturze około 269°C i 252°C. Nie zauważono znaczącej utraty masy przed topnieniem w jego TGA (analizie termograwimetrycznej), co sugeruje, że
PL 193 673 B1 żaden z tych związków nie zawiera znaczących ilości powierzchniowo zaadsorbowanej wody i/lub resztowych rozpuszczalników. Wzory proszkowej rentgenowskiej dyfrakcji (XRD) bezwodnej formy eprosartanu, mesylanu eprosartanu, osuszonego rozpryskowo eprosartanu i osuszonego rozpryskowo mesylanu eprosartanu przedstawiono na fig. 1. Wzór proszkowej rentgenowskiej dyfrakcji eprosartanu wykazuje charakterystyczne linie dyfrakcji odpowiadające wartościom 2θ 8,15, 9,74, 14,20, 16,09, 17,09, 19,99, 20,71, 21,81, 22,38, 24,49, 26,84 i 31,39 stopni, podczas gdy XRD mesylanu eprosartanu wykazuje charakterystyczne linie dyfrakcji odpowiadające wartościom 2θ 7,15, 13,90, 14,35, 18,30, 18,90, 20,10, 20,45, 21,00, 22,20, 24,35, 28,95 i 34,20 stopni. Osuszone rozpryskowo preparaty zawierające granulki eprosartanu lub mesylanu eprosartanu rozpuszczone w wodorotlenku amonu w obecności PVP [Povidone (K-15/18)] wykazują obwódkę wskazującą, że preparaty zawierają substancję lekową głównie w formie bezpostaciowej. Profile pH-rozpuszczalności substancji leku i ich preparatów przedstawiono na fig. 2. Jasno wynika z tych profili, że preparaty zawierające osuszone rozpryskowo granulaty eprosartanu lub mesylanu eprosartanu wykazują znacząco wyższe rozpuszczalności i szybciej rozpuszczają się w wodzie, jak też w płynach trawiennych, niż ich krystaliczne odpowiedniki. Dane względnej biodostępności u psów dla osuszonych rozpryskowo preparatów eprosartanu sugerują, że wartości średnie AUC(0-12) i Cmax wzrosły odpowiednio o 36% i 115% w porównaniu z handlowymi granulkami mesylanu eprosartanu.
Szczegółowy opis wynalazku
Wiadomo, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy (eprosartan) istnieje w postaci bezwodnej. Handlowa postać eprosartanu jest jego solą kwasu metanosulfonowego i ma następującą strukturę:
Eprosartan i mesylan eprosartanu zastrzeżono w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5185351. Należy odnieść się tutaj do pełnego ujawnienia tego patentu, którego opis dołącza się niniejszym w całości jako odnośnik.
Niniejszy wynalazek dostarcza nową postać eprosartanu, która jest bezpostaciową solą amonową eprosartanu. Tę formę eprosartanu wytwarza się rozpuszczając eprosartan lub mesylan eprosartanu w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji. Korzystnie, inhibitorem krystalizacji użytym w tym procesie jest poliwinylopirolidon (PVP).
Dogodnie eprosartan lub mesylan eprosartanu są granulowane w przeważającej formie bezpostaciowej przez rozpuszczenie substancji lękowej w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji, takiego jak PVP, i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, a następnie osuszenie rozpryskowe roztworu lub granulowanie roztworu w granulatorze ze złożem fluidalnym.
Korzystnie biologicznie ulepszony preparat eprosartanu lub mesylanu eprosartanu wytwarza się przez:
(i) rozpuszczenie eprosartanu lub mesylanu eprosartanu w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek;
(ii) osuszenie rozpryskowe powyższego roztworu, lub granulowanie mieszaniny farmaceutycznych zaróbek i powyższego roztworu, następnie osuszenie w granulatorze ze złożem fluidalnym; i (iii) napełnienie kapsułek lub sprasowanie w tabletki osuszonego granulatu, po dodatkowym zmieszaniu z farmaceutycznymi zaróbkami.
Odpowiednio, niniejszy wynalazek dostarcza biologicznie ulepszony preparat bezpostaciowej soli amonowej eprosartanu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Ten preparat można wytwa4
PL 193 673 B1 rzać jako natychmiastowego uwalniania lub zmodyfikowanego (przedłużonego lub docelowego) uwalniania stałej doustnej postaci dawki (kapsułki lub tabletki).
W niniejszym opisie „bezpostaciowy” oznacza ciało stałe nie wykazujące rzeczywistej lub pozornej postaci krystalicznej. Termin „przeważające w formie bezpostaciowej” ma oznaczać, że substancja leku jest głównie (w więcej niż 50%) w formie bezpostaciowej. Korzystnie, substancja leku jest obecna w więcej niż 70% w formie bezpostaciowej. Najkorzystniej, substancja leku jest obecna w więcej niż 80% w formie bezpostaciowej.
W niniejszym opisie, termin „inhibitor krystalizacji” oznacza środek, który zapobiega przyjęciu przez ciało stałe postaci krystalicznej.
W niniejszym opisie, przez przedłużone uwalnianie rozumie się dowolny preparat, który pozwala na powolne uwalnianie leku przez dłuższy czas. W preparatach przedłużonego uwalniania według niniejszego wynalazku, część eprosartanu w preparacie jest udostępniana jako dawka najważniejsza i reszta jest uwalniana w sposób ciągły. Przykładem układu ciągłego uwalniania jest preparat matrycowy.
Przez zgodne z założeniami uwalnianie rozumie się dowolny preparat mający powłokę jelitową lub powłokę ciągłego uwalniania, gdzie czasowe uwalnianie jest osiągane dzięki powłoce barierowej.
W niniejszym opisie granulat oznacza ciało stałe zawierające substancję leku zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami.
Eprosartan jest amfifilową cząsteczką zawierającą dwie grupy kwasowe (kwasu allilokarboksylowego i kwasu fenylokarboksylowego) i jedną zasadową (imidazolową) grupę funkcyjną. Przy niższym pH (poniżej 2) azot imidazolowy będzie protonowany (forma ii). Ze wzrostem pH, grupa allilokarboksylowa będzie deprotonowana (forma iii). Oceniane pKa grupy allilokarboksylowej wynosi 2,9. Z dalszym wzrostem pH, grupa fenylokarboksylowa będzie deprotonowana (forma iv), następnie będzie deprotonowana protonowana grupa imidazolowa (forma v). Oceniane pKa grupy fenylokarboksylowej wynosi 5,9 i grupy imidazolowej 6,8. Zgodnie teorią absorpcji podziałem pH, tylko niezjonizowane rodzaje (forma ii) lub jonowo obojętne rodzaje (forma iii) będą absorbowane metodą pasywnej dyfuzji. Badania kliniczne na ludziach wskazują, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego monometanosulfonianowa (mesylanowa) sól są bezpieczne i dobrze tolerowane, nawet do dawek 800 mg dziennie. Czas do maksymalnego stężenia wynosi pomiędzy 1 do 2,5 godzin w stanie wyposzczonym i 2,5-4 godziny w stanie nakarmionym. Monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego wykazuje niską i zmienną biodostępność ze średnią absolutną biodostępnością zbliżoną do 13%. Ponieważ zmienna i absolutna biodostępność eprosartanu jest zbliżona do 13%, dawki tak wysokie jak 800 mg dziennie mogą być wymagane dla skutecznego leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Dodatkowo, ponieważ handlową postacią leku jest jak jego mesylan, który odwadnia się podczas procesu formowania, tabletki z wysokimi dawkami (np., tabletki 600 mg ważą 1200,0 mg) mogą być trudne do przełknięcia.
Stwierdzono, że biodostępność osuszonego rozpryskowo materiału zawierającego wolną zasadę lub mesylanową sól w formie bezpostaciowej jest 2-3-krotnie wyższą dzięki znacząco wyższej rozpuszczalności i szybszemu rozpuszczaniu w porównaniu z odpowiednią krystaliczną wolną zasadą lub mesylanową solą. Odpowiednio, tabletki o niższej mocy są potrzebne dla skutecznego leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek, co daje niższy koszt i dlatego znacząco polepszona przydatność dla pacjenta.
Według niniejszego wynalazku stwierdzono, że trwałe biologicznie ulepszone tabletki preparatów zawierające kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego mesylanową sól w formie bezpostaciowej wytwarza się rozpuszczając wolną zasadę lub mesylanową sól w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji, takiego jak PVP, i susząc rozpryskowo lub granulując w granulatorze ze złożem fluidalnym. Osuszony rozpryskowo lub na złożu fluidalnym granulowany materiał miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami, w tym środkami wiążącymi, rozcieńczalnikami, środkami smarującymi i dezintegrującymi, i napełnia nim kapsułki lub prasuje w tabletki do natychmiastowego uwalniania lub przetwarza w oparte na matrycy lub powlekane warstwą postaci dawkowania (kulki, peletki lub tabletki) przydatne do zmodyfikowanego lub zgodnego z założeniem uwalniania. Dowolną kombinację farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, np. rozcieńczalników, wypełniaczy, środków wiążących i dezintegrujących, w żądanych proporcjach, można stosować z osuszoną rozpryskowo lub granulowaną na złożu fluidalnym substancją lekową i postaci dawek do natychmiastowego lub zmodyfikowany uwalniania według niniejszego wynalazku. Nośniki lub zaróbki zwykle stosowane w przemyśle farPL 193 673 B1 maceutycznym są dobrze opisane w literaturze [odnośnikiem jest Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wadę i P. J. Weller (redaktorzy), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmacetycznie dopuszczalne inhibitory krystalizacji obejmują poliwinylopirolidon i mocznik. Wypełniacze i rozcieńczalniki obejmują, ale nie ograniczają, następujące: laktozę (uwodnioną, jak też bezwodną), skrobię (niezmodyfikowaną (skrobia kukurydziana) lub zmodyfikowaną (np. Starch 1500z Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulozę, nieorganiczne siarczany i fosforany. Środki dezintegrujące obejmują, ale nie ograniczają, następujące: glikolan sodowy skrobi, karmelozę sodową i sieciowany poliwinylopirolidon, oraz środki wiążące obejmują, ale nie ograniczają, następujące: żelatynę, skrobię kukurydzianą, zmodyfikowaną skrobię (Starch 1551, preżelowana skrobia), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę sodową, kwas alginowy, gumę arabską i aminokwasy, takie jak glicyna, L-arginina, itp. Przykłady zaróbek odpowiednich dla zastosowań zmodyfikowanego uwalniania obejmują, ale nie ograniczają, następujące: HPMC o wysokiej masie cząsteczkowej, polimery polimetakrylanowe znane jako Eudragit, poli(tlenek etylenu), Polyox® (UnionCarbide Corporation), zmodyfikowaną etylocelulozę, Surelease® (Colorcon), sieciowane polimery kwasu akrylowego, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) i woskowe materiały, takie jak behenian gliceryny (Compritol®), palmitostearynian (Precirol®), i Gelucires® [wszystkie z Gattefosse s.a., Francja] i wosk karnauba.
Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami stosowanymi jako inhibitory krystalizacji i środki zwiększające objętość podczas procesu osuszania rozpryskowego/granulacji według wynalazku jest laktoza, mannitol, Povidone (PVP), sacharoza, glikolan sodowy skrobi, oraz mikrokrystaliczna celuloza do włączenia do trwałych doustnych stałych postaci dawek eprosartanu przez zmieszanie z dodatkowymi zaróbkami w żądanych proporcjach. Korzystniej, zaróbkami użytymi jako inhibitory krystalizacji i środki zwiększające objętość podczas procesu suszenia rozpryskowego/granulacji jest mannitol/laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza, glikolan sodowy skrobi i Povidone (PVP). Najkorzystniej, zaróbkami użytymi jako inhibitory krystalizacji i środki zwiększające objętość podczas procesu suszenia rozpryskowego/granulacji jest mannitol/laktoza, mikrokrystaliczna celuloza i Povidone.
Korzystnie, inhibitor krystalizacji i środki zwiększające objętość użyte w procesie suszenia rozpryskowego/granulacji są obecne w ilości 2-80% wagowych, w oparciu o masę. Najkorzystniej inhibitor krystalizacji i środek (środki) zwiększające objętość mogą być obecne w ilości tak małej, jak 5-50% wagowych, w oparciu o masę, w celu wytworzenia osuszonych rozpryskowo materiałów/granulatów.
Proces wytwarzania stałych postaci dawkowania według niniejszego wynalazku można prowadzić stosując kombinację blendera/mieszalnika, suszarkę rozpryskową lub granulator ze złożem fluidalnym, młyn rozdrabniający, sprzęt przesiewający, mieszalnik proszku, napełniającą kapsułki maszynę lub tabletkarkę. Ewentualnie, osuszony rozpryskowo materiał można przetwarzać stosując rotogranulator z wytworzeniem kulistych granulek, które mogą być powlekane warstwą polimeru dla nadania zmodyfikowanych właściwości uwalniania. Tabletki osuszonych rozpryskowo/na złożu fluidalnym granulek mogą być ewentualnie powlekane warstwą polimeru dla uzyskania postaci dawkowania postaci dawek z opóźnionym, ciągłym lub zgodnym z założeniem uwalnianiem.
Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczną, która zawiera kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego mesylanową sól głównie w formie bezpostaciowej. Kompozycja farmaceutyczna jest przystosowana do doustnego podawania. Kompozycję przygotowuje się jako kompozycję farmaceutyczną dawki jednostkowej zawierającą od około 50 mg do około 1,0 g kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)-metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego soli, korzystnie od około 100 do około 400 mg. Taką kompozycję zwykle przyjmuje się 1do 4 razy dziennie, korzystnie od 1do 2 razy dziennie. Korzystna postać dawkowania obejmuje tabletki lub kapsułki. Kompozycje według wynalazku można formować konwencjonalnymi sposobami tworzenia mieszanek, takimi jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do stosowania w tym wynalazku obejmują rozcieńczalniki, wypełniacze, środki wiążące i dezintegrujące.
Kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy można podawać wspólnie z innymi farmaceutycznie czynnymi związkami, np., w fizycznej kombinacji lub przez kolejne podawanie. Dogodnie, związek według wynalazku i inny czynny związek formuje się w kompozycję farmaceutyczną. Tak więc przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol5-ilo]mety-leno-2-tiofenopropionowy, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i drugi farmaceutycznie czynny związek wybrany z grupy obejmującej środek moczopędny, bloker kanału wapnia, bloker
PL 193 673 B1 b-adrenoceptora, inhibitor reniny oraz inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę. Przykładami związków, które można włączać w kompozycje farmaceutyczne w kombinacji z kwasem (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karbo-ksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowym są środki moczopędne, szczególnie tiazydowy środek moczopędny, taki jak hydrochlorotiazyd, lub diuretyk pętlowy, taki jak furosemid, blokery kanału wapnia, szczególnie związki antagonistyczne dihydropirydyny, takie jak nifedypina, blokery b-adrenoceptorów, takie jak propranolol, inhibitory reniny, takie jak enalkinen, oraz inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, takie jak captopril lub enalapril. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera 200-400 mg kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)-metylo]-1H-imi-dazol-5-ilojmetyleno-2-tiofenopropionowego w kombinacji z 6,25-25 mg hydrochlorotiazydu.
Nie są oczekiwane niedopuszczalne toksyczne efekty kiedy podawany jest kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego według niniejszego wynalazku.
Kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest używany do leczenia chorób, w których korzystna będzie blokada receptora angiotensyny II. Korzystnie, ten związek stosuje się sam lub w kombinacji z wymienionym drugimi farmaceutycznie czynnymi związkami w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Ponadto, kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest cenny w leczeniu przerostu lewej komory, nefropatii cukrzycowej, retynopatii cukrzycowej, zwyrodnienia mięśniowego, udaru krwotocznego, w pierwotnym i wtórnym zapobieganiu zawałowi, zapobieganiu postępom ognisk miażdżycowych i regresji ognisk miażdżycowych, zapobieganiu nawrotowi zwężenia po angioplastyce lub zabiegu zakładania (przepływów omijających) bypasów, poprawianiu funkcji poznawczej, anginy, jaskry, i zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak lęk.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek. Przykłady te nie mają ograniczać zakresu wynalazku, jak zdefiniowano powyżej i jak zastrzeżono dalej.
W przykładach 1-8, poniżej, termin „wewnętrzne granulki” oznacza osuszony rozpryskowo/na złożu fluidalnym granulat otrzymany przez rozpuszczenie eprosartanu lub jego soli, poliwinylopirolidonu i ewentualnie mannitolu w wodorotlenku amonu i osuszenie rozpryskowe z użyciem konwencjonalnego sprzętu do suszenia rozpryskowego lub rozpryskiwanie na środki zwiększające objętość w granulatorze ze złożem fluidalnym.
Przykłady Preparaty kapsułek
Przykład 1 części Eprosartanu i 2,0 części PVP (K-15/18) rozpuszcza się w wodorotlenku amonu w mikserze-mieszalniku. Roztwór osusza się rozpryskowo stosując suszarkę rozpryskową Yamato. 60 części osuszonego rozpryskowo materiału (wewnętrzne granulki) miesza się z 39 częściami osuszonego rozpryskowo mannitolu i 1 częścią stearynianu magnezu i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek stosując maszynę napełniającą kapsułki dla wytworzenia kapsułek z dawką 100 mg eprosartanu, który szybko rozpuszcza się kiedy jest testowany na rozpuszczanie przy użyciu USP Apparatus 1w symulowanym płynie jelitowym (pH=7,6).
Przykład 2
61,3 części mesylanu Eprosartanu, 23,0 części PVP (K-15/18) i 15,7 części mannitolu rozpuszcza się w wodorotlenku amonu i roztwór osusza się rozpryskowo stosując suszarkę rozpryskową Yamato. Osuszony rozpryskowo granulat wprowadza się do twardych żelatynowych kapsułek stosując maszynę napełniającą kapsułki Minicap 50.
Preparaty tabletek natychmiastowego uwalniania
Przykłady 3 i 4
61,3 części mesylanu Eprosartanu i 20,0 części PVP (K-15/18) rozpuszcza się w wodorotlenku amonu i roztwór rozpryskuje się na mieszaninę 10,7 części mannitolu, 6 części mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH102) i 2 części sieciowanego PVP (Crospovidone) w granulatorze ze złożem fluidalnym. Osuszony granulat miele się dla wytworzenia granulek przechodzących przez sito # 30 mesh lub odpowiedniego rozmiaru. Mieszanki sprasowane ze składnikami wymienionymi w recepturach 1i 2 wytwarza się przez zmieszanie i sprasowanie w 300 mg tabletki o twardości w zakresie 7-10 kP stosując tabletkarkę.
PL 193 673 B1
Składniki (%) receptura 1 receptura 2
Wewnętrzne granulki 89,3 89,3
Avicel PH 102 8,0
Hydroksypropylometyloceluloza
Methocel E5 - 8,0
Crospovidone, sieciowany PVP 2,0 2,0
Stearynian magnezu 0,7 0,7
Łącznie 100,0 100,0
Tabletki o recepturach 1 i 2 szybko uwalniają lek, gdy testuje się je na rozpuszczanie w symulowanym soku żołądkowym stosując USP Apparatus 1 (koszyczki przy 100 obrotach na minutę).
Preparaty tabletek zmodyfikowanego uwalniania
P r z y k ł a d y 5 i 6
Stosując wewnętrzny granulat wytworzony jak podano w przykładach 3 i 4, wytwarza się mieszanki do prasowania ze składnikami wymienionymi w recepturach 3 i 4 przez mieszanie i prasowanie w 300 mg tabletki o twardości w zakresie 7-10 kP stosując tabletkarkę.
Składniki (%) receptura 4 receptura 3
Wewnętrzne granulki 82,3 82,3
Avicel PH 102 7,0 7,0
Hydroksypropylometyloceluloza
Metocel E4M 10,0
Poli(octanoftalan winylu) (PVAP) 10,0
Stearynian magnezu 0,7 0,7
Łącznie 100,0 100,0
Tabletki o recepturach 3 i 4 zużywają ponad godzinę dla uwolnienia 90% leku przy identycznym testowaniu na rozpuszczanie stosując USP Apparatus 1 (koszyczki przy 100 obrotach na minutę) w symulowanym soku żołądkowym i jelitowym, odpowiednio.
Jeśli szybkość rozpuszczania substancji leku z postaci dawki, po doustnym podawaniu, jest znacząco szybsza niż szybkość absorpcji, co jest bardzo możliwe w przypadku receptur 2 do 6, rozmiar biodostępności może być znacząco polepszony w porównaniu z zakresem dla preparatu kapsułki z przykładu 1.
P r zyk ł a dy 7 i 8
61,3 części mesylanu Eprosartanu i 20,0 części PVP (K-15/18) rozpuszcza się w wodorotlenku amonu i roztwór rozpryskuje na mieszaninę 10,7 części mannitolu, 6 części mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PH102) i 2 części sieciowanego PVP (Crospovidone) w granulatorze ze złożem fluidalnym. Osuszony granulat miele się dla wytworzenia granulek przechodzących przez sito # 30 mesh lub odpowiedniego rozmiaru. Mieszanki do prasowania ze składnikami wymienionymi w recepturach 5 i 6 wytwarza się przez zmieszanie i sprasowanie w 300 mg tabletki o twardości w zakresie 7-10 kP stosując tabletkarkę.
Składniki (%) receptura 5 receptura 6
Wewnętrzne granulki 89,3 79,3
Avicel PH 102 8,0
L-Arginina 20,0
Crospovidone, sieciowany PVP 2,0
Stearynian magnezu 0,7 0,7
Łącznie 100,0 100,0
Tabletki o recepturach 5 i 6 powleka się wodnym preparatem poli(octanoftalanu winylu) do masy około 8%.
Powlekanie warstwą:
Tabletki o recepturach 1 do 4 można ewentualnie pokryć wodną powłoką warstwową. Ogólnie, takie tabletki powleka się najpierw roztworem polimeru z wytworzeniem przejrzystej warstwy, a następnie powleka się wodnym roztworem/zawiesiną polimeru z wytworzeniem nieprzejrzystej, białej lub barwnej warstwy. Taka powłoka warstwowa nie ma żadnego wpływu na rozpad tabletki, a zatem na rozpuszczanie leku. W przeciwieństwie do tego, tabletki o recepturach 5 i 6 można najpierw powlekać wodnym roztworem polimeru z wytworzeniem przejrzystej warstwy (często nazywanej powłoką, uszczelniającą), i następnie wodnym roztworem/zawiesiną polimeru jelitowego takiego jak Eudragit L30D, octanoftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), lub octanoftalanu celulozy (CAP).
PL 193 673 B1
Przyrosty masy po nałożeniu powłoki uszczelniającej i powłoki jelitowej wynoszą odpowiednio około 2-6% i 4-12% (najkorzystniej 3-4% i 6-8%). Tak wytworzone tabletki zmodyfikowanego uwalniania uwalniają <20% leku w żołądku po doustnym podawaniu i szybko uwalniają lek przy wyższych pH, w zależności od użytego polimeru (np., przy pH >4,0 dla PVAP, >5,0 dla HPMCP i 5,5 dla Eudragitu), nawet chociaż rozpuszczalność leku przy tych inicjujących pH jest pomijalna. Woda wchłaniana do tabletek rozpuszcza argininę wytwarzając środowisko wysokiego pH, w którym Eprosartan rozpuszcza się. Takie wysokie pH powoduje także rozpuszczenie warstwy powłoki, uwalniając substancję lękową do środowiska.
Należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do odmian przedstawionych powyżej i zastrzega się prawo do przedstawionych odmian i wszystkich modyfikacji mieszczących się w zakresie poniższych zastrzeżeń.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek, który jest bezpostaciową solą amonową eprosartanu.
  2. 2. Granulat zawierający bezpostaciową sól amonową eprosartanu.
  3. 3. Biologicznie ulepszony preparat, znamienny tym, że zawiera bezpostaciową sól amonową eprosartanu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  4. 4. Sposób wytwarzania granulatu zawierającego bezpostaciową sól amonową eprosartanu, znamienny tym, że eprosartan lub mesylan eprosartanu rozpuszcza się w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, i następnie suszy się rozpryskowo lub granuluje w granulatorze ze złożem fluidalnym.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że inhibitorem krystalizacji jest poliwinylopirolidon [PVP].
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że zaróbką jest mannitol.
  7. 7. Sposób wytwarzania biologicznie ulepszonego preparatu, znamienny tym, że:
    (i) rozpuszcza się eprosartan lub mesylan eprosartanu w wodorotlenku amonu w obecności inhibitora krystalizacji i ewentualnie jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek do wytworzenia roztworu;
    (ii) suszy się rozpryskowo powyższy roztwór, lub granuluje się mieszaninę farmaceutycznych zaróbek i powyższego roztworu, następnie suszy w granulatorze ze złożem fluidalnym, i (iii) wprowadza się do kapsułek lub prasuje w tabletki osuszony granulat, po dodatkowym zmieszaniu z farmaceutycznymi zaróbkami.
  8. 8. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jest w postaci stałej dawki o zmodyfikowanym uwalnianiu.
  9. 9. Sposób wytwarzania biologicznie ulepszonego preparatu, znamienny tym, żegdy preparat jest w postaci stałej dawki o zmodyfikowanym uwalnianiu:
    (i) wytwarza się granulki zawierające eprosartan w formie bezpostaciowej;
    (ii) miesza się granulki ewentualnie z innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, sprasowuje w tabletkę; i (iii) powleka się tabletkę polimerami, które modyfikują, opóźniają lub nakierowują uwalnianie eprosartanu.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że powłokę tworzy jelitowy polimer wybrany z grupy obejmującej poli(octanoftalan winylu) i modyfikowany polimetametakrylan (Eudragit L30D).
  11. 11. Zastosowanie bezpostaciowej soli amonowej eprosartanu do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia.
PL99346863A 1998-07-20 1999-07-20 Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie PL193673B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9341898P 1998-07-20 1998-07-20
PCT/US1999/012396 WO2000004862A2 (en) 1998-07-20 1999-07-20 Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346863A1 PL346863A1 (en) 2002-03-11
PL193673B1 true PL193673B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=22238820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99346863A PL193673B1 (pl) 1998-07-20 1999-07-20 Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6517871B1 (pl)
EP (1) EP1098634A4 (pl)
JP (1) JP4575594B2 (pl)
KR (1) KR100634953B1 (pl)
CN (1) CN1198591C (pl)
AU (1) AU763309B2 (pl)
BR (1) BR9912145A (pl)
CA (1) CA2338256C (pl)
HU (1) HUP0103000A3 (pl)
IL (2) IL140905A0 (pl)
NO (1) NO321117B1 (pl)
NZ (1) NZ509378A (pl)
PL (1) PL193673B1 (pl)
TR (1) TR200100172T2 (pl)
WO (1) WO2000004862A2 (pl)
ZA (1) ZA200100473B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US20020168393A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Ryota Sugimoto Implantable medical material and implantable medical device
ES2752452T3 (es) 2002-05-14 2020-04-06 Dupont Nutrition Usa Inc Composiciones de hidrocoloides de celulosa microcristalinas codesgastadas por atrición y método para su fabricación
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
WO2004039352A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of losartan potassium
AU2004206109A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
US20050220881A1 (en) * 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition
PL2361620T3 (pl) 2004-02-06 2016-12-30 Zastosowanie aminosalicylanów w zespole jelita drażliwego z dominującą postacią biegunkową
EP1586310B1 (de) * 2004-04-15 2006-12-27 Helm AG Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten
US20080306029A1 (en) * 2004-05-28 2008-12-11 Salix Pharmaceuticals, Inc. Prevention, Treatment, and Amelioration of Radiation Induced Enteritis
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
WO2006076097A2 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
JP2009506067A (ja) * 2005-08-24 2009-02-12 サリックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド バルサラジドの製剤ならびにその製造および使用
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
US7879382B2 (en) 2005-09-30 2011-02-01 Fmc Corporation Stabilizers and compositions and products comprising same
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
CA2662040A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil
ES2359377T3 (es) * 2006-10-27 2011-05-23 Fmc Corporation Celulosa microcristalina coprocesada y alcohol de azúcar como excipiente para formulaciones de comprimidos.
JP5410290B2 (ja) 2006-10-27 2014-02-05 エフ エム シー コーポレーション 共処理組成物とその製造方法、打錠可能な錠剤処方物、錠剤の製造方法及び錠剤
EP2295430A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Crystalline solid of eprosartan acetate
EP2181109A4 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Ltd CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN
EP2153822A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Granulation of active pharmaceutical ingredients
JP2011516527A (ja) * 2008-04-09 2011-05-26 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 医薬品有効成分の造粒
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
JP2011136908A (ja) * 2009-12-25 2011-07-14 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法
US20130149346A1 (en) * 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
CN103842425B (zh) 2011-10-05 2017-05-24 Fmc有限公司 微晶纤维素和羧甲基纤维素的稳定剂组合物、制备方法和应用
PL2764045T3 (pl) 2011-10-05 2017-08-31 Fmc Corporation Kompozycja stabilizatora ze współścieranej celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy, sposób wytwarzania i zastosowania
CN104010522A (zh) 2011-12-09 2014-08-27 Fmc有限公司 共磨碎稳定剂组合物
JO3339B1 (ar) * 2012-09-11 2019-03-13 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه
US20180344646A1 (en) * 2015-11-25 2018-12-06 Patheon Development Services Inc. Amorphous dispersion granules and oral dosage forms
CN107456445A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 依普利酮口服固体制剂及其制备方法
KR20200043618A (ko) 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
ES2130170T3 (es) * 1990-12-14 1999-07-01 Smithkline Beecham Corp Composiciones bloqueantes del receptor de la angiotensina ii.
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
MA24437A1 (fr) * 1996-03-29 1998-10-01 Smithkline Beecham Corp Procede de la preparation et de la formulation de dihydrate d'eprosartan
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
WO1999025321A1 (en) * 1997-11-17 1999-05-27 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100172T2 (tr) 2001-05-21
US6517871B1 (en) 2003-02-11
KR20010071990A (ko) 2001-07-31
PL346863A1 (en) 2002-03-11
IL140905A0 (en) 2002-02-10
HUP0103000A2 (hu) 2002-05-29
CN1315853A (zh) 2001-10-03
NO20010283L (no) 2001-01-19
NZ509378A (en) 2003-04-29
CA2338256A1 (en) 2000-02-03
CA2338256C (en) 2008-09-23
AU5080799A (en) 2000-02-14
WO2000004862A3 (en) 2000-05-04
ZA200100473B (en) 2002-09-23
EP1098634A2 (en) 2001-05-16
CN1198591C (zh) 2005-04-27
JP4575594B2 (ja) 2010-11-04
IL140905A (en) 2013-06-27
NO321117B1 (no) 2006-03-20
AU763309B2 (en) 2003-07-17
WO2000004862A2 (en) 2000-02-03
KR100634953B1 (ko) 2006-10-17
BR9912145A (pt) 2001-09-25
JP2002521315A (ja) 2002-07-16
NO20010283D0 (no) 2001-01-17
HUP0103000A3 (en) 2002-08-28
EP1098634A4 (en) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193673B1 (pl) Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
JP6666254B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
CZ303145B6 (cs) Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
JP2003514019A (ja) カルベジロールメタンスルホン酸塩
JP4316013B2 (ja) エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方
US9345712B2 (en) Solid oral compositions of tolvaptan
JP4880118B2 (ja) 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法
CN110785164A (zh) 包括质子泵抑制剂的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法
WO2014058047A1 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
JP4463975B2 (ja) エプロサルタン・アルギニル電荷中和複合体およびその製造方法および処方
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
KR20220023616A (ko) 자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법
CZ20001802A3 (cs) Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy
MXPA00004791A (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130720