JP3158435B2 - Sustained release formulation - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬物の物理化学的性質として酸性領域に比
べ、中性領域又はアルカリ性領域になると溶解度が低く
なる特性を保有する薬物を、体内において一定放出速度
に保つための徐放性製剤に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a drug having a property of decreasing the solubility in a neutral region or an alkaline region as compared with an acidic region as a physicochemical property of the drug, at a constant release rate in the body. A sustained release formulation for retention.
背景技術 除放性製剤は服用回数を減少させて患者の便宜を図
る、薬物の有効濃度を長時間保持することで薬効発現を
効果的に保つ、所定濃度を保持することで薬効を損なわ
ずに毒性や副作用発現を押さえる等、治療上多くの利点
を有していることから、これまでに多くの種類のものが
開発されている。Background Art Sustained-release preparations reduce the number of doses to improve the patient's convenience, maintain effective efficacy by maintaining the effective concentration of the drug for a long time, and maintain the prescribed concentration without impairing the efficacy. Since it has many therapeutic advantages such as suppressing toxicity and side effects, many types have been developed so far.
一般的には例えば、難溶性物質を錠剤や顆粒の表面に
被覆した製剤、錠剤や顆粒内に配合した製剤、高分子化
合物を配合し薬物放出を制御した製剤等が知られてい
る。In general, for example, a preparation in which a hardly soluble substance is coated on the surface of a tablet or granule, a preparation in which the compound is mixed in a tablet or granule, a preparation in which a polymer compound is mixed to control drug release, and the like are known.
しかしながら、薬物がその物理化学的性質として酸性
領域に比べ、中性領域又はアルカリ性領域になると溶解
度が低くなる性質を保有している場合、上記のような一
般的製法で製造した徐放性製剤は、液性に対する薬物の
溶解度に依存した放出性を示し、その結果、放出速度は
薬物の溶解度が高い酸性領域では速く、逆に溶解度が低
い中性〜アルカリ性領域では遅くなる現象が生ずる。However, if the drug has a property that its solubility decreases when it becomes a neutral region or an alkaline region as compared with the acidic region as its physicochemical property, the sustained-release preparation manufactured by the general manufacturing method as described above is The drug exhibits a release property depending on the solubility of the drug in the liquidity. As a result, a phenomenon occurs in which the release rate is high in an acidic region where the solubility of the drug is high, and conversely slow in a neutral to alkaline region where the solubility is low.
通常、消化管内の環境pHが胃では約１〜３程度の酸性
領域を示し、小腸では約５〜８程度の中性〜アルカリ性
領域を示すことが知られているが、このような製剤を服
用したときには必然的に消化管内のpHに影響を受け、個
人差のある薬物放出や同一人でも時によって不規則な薬
物放出が懸念され、それに伴って血中濃度のバラツキ、
又はバイオベイラビリティーの低下等を招く恐れがあ
る。In general, it is known that the environmental pH in the gastrointestinal tract indicates an acidic region of about 1 to 3 in the stomach and a neutral to alkaline region of about 5 to 8 in the small intestine. Inevitably, the pH in the gastrointestinal tract is affected, and there are concerns about drug release with individual differences and sometimes irregular drug release even in the same person, resulting in variations in blood concentration,
Alternatively, the bioavailability may be reduced.
従って、このような薬物を徐放性製剤とする場合の基
本条件としては、液性に影響されにくい安定した放出速
度を確保するため何等かの工夫が必要となる。Therefore, as a basic condition for making such a drug into a sustained-release preparation, some measures must be taken to ensure a stable release rate that is hardly affected by liquidity.
酸性領域と中性〜アルカリ性領域で溶解度が異なる薬
物の放出改善法に関しては、製材内に有機酸と水溶性高
分子剤等を配合し製剤内に浸透する溶出液を低pH領域に
保ち、放出速度が試験液のpHに影響されにくくする方法
（特開昭62−283926号公報）等が開示されている。Regarding the method for improving the release of drugs with different solubilities in the acidic region and the neutral to alkaline region, an organic acid and a water-soluble polymer agent are blended in the lumber, and the eluate penetrating into the formulation is kept in the low pH region and released. A method of making the speed less affected by the pH of the test solution (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-283926) is disclosed.
しかしながら、この方法で得られたものは薬物が最後
まで放出される間、製剤内を酸性領域に保つ保証がなさ
れておらず、また有機酸と反応性がある物質には適用で
きない手法であり、更に水溶性高分子の分散状態によっ
ては安定した放出速度が得られない等の欠点があった。However, the result obtained by this method is not guaranteed to keep the inside of the preparation in an acidic region while the drug is completely released, and is a method that cannot be applied to substances that are reactive with organic acids, Further, there is a disadvantage that a stable release rate cannot be obtained depending on the dispersion state of the water-soluble polymer.
発明の開示 上記の従来技術の欠点を克服するために、本発明者ら
は鋭意研究を重ねた。従って、薬物の物理化学的性質と
して酸性領域に比べ、中性領域〜アルカリ性領域になる
と溶解度が低くなる特性を保有する薬物について、上記
の欠点を除去する全く新しい徐放性製剤を創成するのが
本発明の目的であり、解決しようとする課題であった。DISCLOSURE OF THE INVENTION In order to overcome the above-mentioned disadvantages of the prior art, the present inventors have intensively studied. Therefore, it is necessary to create a completely new sustained-release preparation which eliminates the above-mentioned disadvantages for a drug having a property in which the solubility becomes lower in the neutral range to the alkaline range as compared with the acidic range as the physicochemical property of the drug. It is an object of the present invention and a problem to be solved.
本発明の要旨は、薬物の表層上に二重の皮膜を形成さ
せるところにある。The gist of the present invention is to form a double film on the surface of a drug.
ここに二重皮膜とは、水不溶性でかつ液性によって水
に対する溶解性が変化しない物質の皮膜、及びpH5以上
で溶解する物質の皮膜、を意味する。また、pH7以下で
溶解しない物質の皮膜、及びpH5以上で溶解する物質の
皮膜、を意味する。Here, the double coating means a coating of a substance which is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity, and a coating of a substance which is soluble at pH 5 or more. Also, it means a film of a substance that does not dissolve at a pH of 7 or less and a film of a substance that dissolves at a pH of 5 or more.
薬物にこのような二重皮膜を施し、かかる方法によっ
て所望の徐放性を取得することができるという事実は、
本発明者らによって初めて見出されたものである。The fact that the drug can be given such a double coat and the desired sustained release can be obtained by such a method,
It has been found for the first time by the present inventors.
以下、本発明の構成について詳述する。 Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.
本発明の対照となる薬物は、その物理化学的性質とし
て酸性領域に比べ、中性領域〜アルカリ性領域になると
溶解度が低くなる性質を保有するものである。The drug which is a control of the present invention has such a property that its solubility decreases in the neutral region to the alkaline region as compared with the acidic region as its physicochemical property.
一般に、このような薬物に、pH非依存性皮膜剤のみを
施して放出速度を制御し、その放出試験を日局第一液
（pH1.2）及び日局第二液（pH6.8）で実施した場合、液
性に対する薬物の溶解度が異なるため被覆した膜厚を透
過する薬物量が液性によって異なり、その結果、放出速
度は日局第一液では速く、逆に日局第二液では遅くなる
こととなる。このことは、胃では速く放出され、逆に小
腸では遅く放出されることを意味し、安定な徐放性製剤
を取得することは不可能となる。In general, such a drug is subjected to only a pH-independent film-forming agent to control the release rate, and the release test is carried out with the first JP liquid (pH 1.2) and the second JP liquid (pH 6.8). When carried out, the amount of drug permeating the coated film thickness differs depending on the liquidity because the solubility of the drug with respect to the liquidity is different, and as a result, the release rate is fast in the JP 1st liquid, and conversely in the JP 2nd liquid It will be slow. This means that it is released quickly in the stomach and, conversely, slowly in the small intestine, making it impossible to obtain a stable sustained release formulation.
本発明は、このような問題を解決せんとするものであ
る。The present invention seeks to solve such a problem.
本発明の方法により調製された組成物においては、表
面層にあるpH5以上で溶解する物質の皮膜は腸溶性皮膜
剤の特性を保有しているため、酸性領域では溶解せず、
水不溶性でかつ液性によって水に対する溶解性が変化し
ない物質の皮膜、又はpH7以下で溶解しない物質の皮膜
と同機構の膜透過を示す。In the composition prepared by the method of the present invention, the film of the substance that dissolves at pH 5 or more in the surface layer has the properties of an enteric coating agent, and therefore does not dissolve in the acidic region.
The film has the same mechanism as that of a film of a substance which is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity, or a film of a substance which does not dissolve at a pH of 7 or less.
従って、この段階においては、pH5以上で溶解する物
質の皮膜と、水不溶性でかつ液性によって水に対する溶
解性が変化しない物質の皮膜又はpH7以下で溶解しない
物質の皮膜とが、加算された膜厚を介して放出がなされ
るため、薬物の溶解性が高い酸性領域においては優れた
放出抑制効果を示す。Therefore, at this stage, a film of a substance that dissolves at pH 5 or higher and a film of a substance that is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity or a film of a substance that does not dissolve at pH 7 or lower are added. Since the drug is released through the thickness, it exhibits an excellent release suppressing effect in an acidic region where the solubility of the drug is high.
本発明製剤においては、水不溶性でかつ液性によって
水に対する溶解性が変化しない物質の皮膜の上に又はpH
7以下で溶解しない物質の皮膜の上に、pH5以上で溶解す
る物質の皮膜が施してあるため、中性〜アルカリ性で
は、先ず、表層部にあるpH5以上で溶解する物質の皮膜
が直ちに溶解し、下層部に施されている水不溶性でかつ
液性によって水に対する溶解性が変化しない物質の皮膜
又はpH7以下で溶解しない物質の皮膜のみとなる。In the preparation of the present invention, on a film of a substance which is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity or pH
Since a film of a substance that dissolves at a pH of 5 or more is applied on a film of a substance that does not dissolve at a pH of 7 or less, at neutral to alkaline, the film of a substance that dissolves at a pH of 5 or more at the surface layer immediately dissolves. In addition, only a film of a substance which is applied to the lower layer and is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity, or a film of a substance which does not dissolve at a pH of 7 or less.
その結果、放出抑制のための膜厚が減少し、この状態
においては（ａ）のみを介した膜透過の放出形態をと
り、薬物の溶解性が低い中性〜アルカリ性領域でも有意
に放出を促すことができる。As a result, the film thickness for suppressing release is reduced, and in this state, a release form of membrane permeation only through (a) is taken, and release is significantly promoted even in a neutral to alkaline region where the solubility of the drug is low. be able to.
即ち、本発明は、水不溶性でかつ液性によって水に対
する溶解性が変化しない物質の皮膜の上に、又はpH7以
下で溶解しない物質の皮膜の上に、pH5以上で溶解する
物質の皮膜を施したことによって、pH5以上で溶解する
物質の皮膜が溶解しない酸性領域と、pH5以上で溶解す
る物質の皮膜が溶解する中性〜アルカリ性領域で薬物が
透過する膜厚が異なることとなり、この膜厚の差を利用
することによって液性に影響されにくい放出速度が得ら
れることとなったのである。That is, the present invention provides a film of a substance that dissolves at a pH of 5 or more on a film of a substance that is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity, or a film of a substance that does not dissolve at a pH of 7 or less. As a result, the film thickness of the substance that dissolves at pH 5 or higher is different from the acidic region in which the film of the substance that dissolves at pH 5 or higher dissolves in the neutral to alkaline region. By utilizing the difference between the two, a release rate that is hardly affected by the liquid property can be obtained.
本発明製剤の放出コントロールに関しては、基本的な
放出機構は膜透過によるものであるため、被覆する水不
溶性でかつ液性によって水に対する溶解性が変化しない
物質の皮膜の膜厚又はpH7以下で溶解しない物質の皮膜
の膜厚と、pH5以上で溶解する物質の皮膜の膜厚とが加
算された膜厚によって、放出速度が決定されることとな
る。Regarding the release control of the formulation of the present invention, since the basic release mechanism is through membrane permeation, it is dissolved at the film thickness or pH of 7 or less of the water-insoluble coating material whose solubility in water does not change due to liquidity. The release rate is determined by the film thickness obtained by adding the film thickness of the material film not to be dissolved and the film thickness of the material film dissolved at pH 5 or more.
ここに、pH5以上で溶解する物質の被覆の使用比率
は、水不溶性でかつ液性によって水に対する溶解性が変
化しない物質の被覆、又はpH7以下で溶解しない物質の
被覆に対して１〜10倍、好ましくは２〜５倍であり、こ
の範囲を超えた比率による二重膜を施しても、本発明製
剤の効果を得ることはできない。Here, the use ratio of the coating of the substance soluble at pH 5 or more is 1 to 10 times the coating of a substance that is water-insoluble and does not change its solubility in water due to liquidity, or a coating of a substance that does not dissolve at pH 7 or less. It is preferably 2 to 5 times, and even if a double membrane having a ratio exceeding this range is applied, the effect of the preparation of the present invention cannot be obtained.
この使用比率は、pH5以上で溶解する物質の皮膜と、
水不溶性でかつ液性によって水に対する溶解性が変化し
ない物質の皮膜又はpH7以下で溶解しない物質の皮膜と
の、膜厚の比率を規定するものであるが、この比率を一
定に保ちながら二つの皮膜の膜厚を変化させることによ
り、薬物の放出速度を調節することができる。This usage ratio is a film of a substance that dissolves at pH 5 or more,
It defines the ratio of the film thickness of a film of a substance that is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity or a film of a substance that does not dissolve at pH 7 or less. By changing the thickness of the film, the release rate of the drug can be adjusted.
本発明の実施にあたっては、製剤の製造にあたって被
覆する物質の使用量を調節するだけの簡便な手法により
目的を達成することができる。このことも、本発明の利
便性を高める本発明の重要な効果の一つである。In the practice of the present invention, the object can be achieved by a simple method of merely adjusting the amount of the substance to be coated in the production of the preparation. This is also one of the important effects of the present invention that enhance the convenience of the present invention.
本発明に係る水不溶性でかつ液性によって溶解が影響
されない皮膜を構成する材質としては、例えば、以下の
ものを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。Examples of the material constituting the film that is insoluble in water and whose dissolution is not affected by liquidity according to the present invention include, but are not limited to, the following.
エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマー（Eudragit RS、RN100L、RSPML、RN100、RSP
M）、高級脂肪酸類、高級脂肪酸エステル誘導体、高級
アルコール、高級アルコールエステル誘導体のような油
脂類、ワックス類。Ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit RS, RN100L, RSPML, RN100, RSP
M), fats and oils and waxes such as higher fatty acids, higher fatty acid ester derivatives, higher alcohols and higher alcohol ester derivatives.
本発明に係るpH7以下で溶解しない物質の皮膜の構成
する材質としては、例えば、以下のものを挙げることが
できる。Examples of the material constituting the film of the substance that does not dissolve at a pH of 7 or less according to the present invention include the following.
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（AQOAT H）、メタアクリル酸コポリマーＳ（E
udragit S）。Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (AQOAT H), methacrylic acid copolymer S (E
udragit S).
本発明に係るpH5以上で溶解する物質の皮膜の材質と
しては、例えば、以下のものを挙げることができる。Examples of the material of the film of the substance that dissolves at a pH of 5 or more according to the present invention include the following.
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP
−55、HP−55S、HP−50）、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（AQOAT L,M,H）、カルボキシルメチル
エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー（Eudrag
it L30D55、L100）。Hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP
-55, HP-55S, HP-50), cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQOAT L, M, H), carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer (Eudrag
it L30D55, L100).
これらの材質は、薬物またはこれらを含む組成物１部
に対し、水不溶性でかつ液性によって水に対する溶解性
が変化しない物質の被覆又はpH7以下で溶解しない物質
の被覆は、0.01部〜0.5％部、好ましくは0.05部〜0.3部
の割合で施せば良い。For these materials, the coating of a substance which is insoluble in water and whose solubility in water does not change due to liquidity or the coating of a substance which does not dissolve at a pH of 7 or less with respect to a drug or 1 part of a composition containing the same is 0.01 part to 0.5%. Parts, preferably 0.05 to 0.3 parts.
また、pH5以上で溶解する物質の被覆は、0.01部〜５
部、好ましくは、0.1〜1.5部の割合で施せば良い。Further, the coating of the substance soluble at pH 5 or more is 0.01 part to 5 parts.
Parts, preferably 0.1 to 1.5 parts.
また、これらには、均一で良好な皮膜を形成させる目
的で製剤学的に通常使用される可塑剤を添加することが
できる。例えば、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、クエン酸トリエチル等を使用
することができる。In addition, plasticizers that are usually used pharmaceutically can be added to these to form a uniform and good film. For example, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, triethyl citrate and the like can be used.
更に、これら材質には放出を助長する目的で水溶性高
分子あるいは粉体を添加することもでき、その物質とし
ては製剤学的に通常使用されている物質を１種または２
種以上混合して使用できる。例えば、ヒドロキシルプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、タルク、コーンスターチ、マンニッ
ト、乳糖等を使用することができる。In addition, water-soluble polymers or powders can be added to these materials for the purpose of promoting release.
More than one species can be used in combination. For example, hydroxylpropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, talc, cornstarch, mannitol, lactose and the like can be used.
本発明において使用される薬物としては、一般的性質
として、酸性領域と中性〜アルカリ性領域で溶解度が異
なり、酸性領域と比較して中性〜アルカリ性領域で放出
速度が低下する薬物であればどのような種類の薬物であ
っても適用できる。これらの代表的な例として、以下の
各種薬物を挙げることができる。As the drug used in the present invention, as a general property, the solubility is different between the acidic region and the neutral to alkaline region, and any drug whose release rate is reduced in the neutral to alkaline region compared to the acidic region. This kind of drug can be applied. Typical examples of these are the following various drugs.
1.頻尿治療剤 塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロ
ジリン、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブ
チニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリ
コレートハイドロクロライド モノハイドレート 2.不整脈治療剤 塩酸アプリンジン、塩酸メキシレチン、塩酸プロカイ
ンアミド、塩酸アロチノロール 3.β−ブロッカー 塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ラ
ベタロール、酒石酸メトプロロール 4.冠血管格調剤 塩酸ジラゼプ、塩酸トリメタジン、塩酸エタフェノン 5.アレルギー性疾患治療剤 フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン 6.気道潤滑去痰剤 塩酸アンブロキソール 7.パーキソン症候群治療剤 塩酸アマンタジル 8.循環増強剤 塩酸エチレフリン 9.心機能・組織循環促進剤 塩酸イソプロテレノール 10.脳循環・代謝改善剤 塩酸チアプリド 11.麻酔剤 塩酸リドカイン 12.抗うつ剤 塩酸マプロチリン 13.鎮吐剤 塩酸ジフェニドール 14.中枢性鎮咳剤 塩酸クロフェダノール 発明を実施するための最良の形態 以下に本発明の実施例及び試験例を掲げて更に詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。1. Frequent urinary treatment agent Flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, terodiline hydrochloride, 4-diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl (±) -α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride monohydrate 2. Arrhythmia treatment Agents Aprindine hydrochloride, mexiletine hydrochloride, procainamide hydrochloride, arotinolol hydrochloride 3.β-blocker Carteolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, labetalol hydrochloride, metoprolol tartrate 4.Coronary vasograding agent dilazep hydrochloride, trimetazine hydrochloride, etaphenone hydrochloride 5.Allergic disease treatment Agents Ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride 6. Airway lubricating expectorant Ambroxol hydrochloride 7. Parkinson's syndrome treatment amantadyl hydrochloride 8. Circulation enhancer Ethylephrine hydrochloride 9. Cardiac function / tissue circulation enhancer Isoproterenol hydrochloride 10. Cirapide hydrochloride Improves circulation and metabolism 11. Anesthetic Lidocaine hydrochloride 12. Antidepressant Maprotiline hydrochloride 13. Antiemetic diphenidol hydrochloride 14. Central antitussive Clofedanol hydrochloride Best mode for carrying out the invention The present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１ ノンパレル（フロイント社製）24〜32メッシュ900gを
遠心流動型コーティング造粒装置（フロイント社製CF−
360）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％
溶液（50％ エタノール含水）を噴霧しながら塩酸オキ
シブチニン100g、コーンスターチ600g、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース70gの混合物を徐々に添加して
造粒した後、乾燥して約1800gの球状素顆粒を得た。次
にこの球状素顆粒500gを遠心流動型コーティング造粒装
置に投入し、エチルセルロース25g、プロピレングリコ
ール2.5g、タルク7.5gを含むエタノール／メチレンクロ
ライド（1/1）混合溶液750mlを噴霧し約530gのコーティ
ング顆粒を得た［予顆粒−１］。Example 1 A non-parel (Freund Co., Ltd.) 24-g mesh (900 g) was centrifuged flow type coating granulator (Freund Co., Ltd. CF-
360), 5% of hydroxypropylcellulose
While spraying the solution (containing 50% ethanol), a mixture of 100 g of oxybutynin hydrochloride, 600 g of corn starch and 70 g of low-substituted hydroxypropylcellulose was gradually added and granulated, followed by drying to obtain about 1800 g of spherical elementary granules. . Next, 500 g of the spheroidal granules were put into a centrifugal flow type coating granulator, and 750 ml of an ethanol / methylene chloride (1/1) mixed solution containing 25 g of ethylcellulose, 2.5 g of propylene glycol, and 7.5 g of talc was sprayed, and about 530 g of Coated granules were obtained [pre-granules-1].
更に、予顆粒−１の500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（AQOAT L）50g、クエン酸トリ
エチル10g、タルク15gを含むエタノール／水（6/4）混
合溶液1250mlを噴霧し約570gの二重皮膜コーティング顆
粒を得た［本発明品−１］。Further, 500 g of the pregranules-1 is put into a centrifugal flow type coating granulator, and mixed with ethanol / water (6/4) containing 50 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQOATL), 10 g of triethyl citrate and 15 g of talc. 1250 ml of the solution was sprayed to obtain about 570 g of double-coated granules [Product 1 of the present invention].
実施例２ 実施例１で得られた球状素顆粒500gを遠心流動型コー
ティング造粒装置に投入し、エチルセルロース50g、プ
ロピレングリコール5g、タルク15gを含むエタノール／
メチルクロライド（1/1）混合溶液1500mlを噴霧し約560
gのコーティング顆粒を得た［予顆粒−２］。Example 2 500 g of the spherical elementary granules obtained in Example 1 were charged into a centrifugal flow type coating granulator, and ethanol / ethanol containing 50 g of ethyl cellulose, 5 g of propylene glycol, and 15 g of talc was added.
Spray 1500 ml of a mixed solution of methyl chloride (1/1)
g of coated granules were obtained [pre-granules-2].
更に、予顆粒−２の500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（AQOAT L）100g、クエン酸ト
リエチル20g、タルク30gを含むエタノール／水（6/4）
混合溶液2500mlを噴霧し約650gの二重皮膜コーティング
顆粒を得た［本発明品−２］。Further, 500 g of Pregranulate-2 was charged into a centrifugal fluidized coating granulator, and ethanol / water (6/4) containing 100 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQOAT L), 20 g of triethyl citrate, and 30 g of talc was used.
2500 ml of the mixed solution was sprayed to obtain about 650 g of a double-coated granule [Product of the present invention-2].
実施例３ 塩酸フラボキサート150g、乳糖152.5g、コーンスター
チ152.5g、微結晶セルロース25gを混合後、ポリビニル
アルコール20g含有水溶液180mlを加えニーダーで練合し
た。これを押出し造粒機（0.5mm）で押出した後、乾
燥、整粒して約500gの円柱状素顆粒を得た。Example 3 After mixing 150 g of flavoxate hydrochloride, 152.5 g of lactose, 152.5 g of corn starch and 25 g of microcrystalline cellulose, 180 ml of an aqueous solution containing 20 g of polyvinyl alcohol was added and kneaded with a kneader. This was extruded by an extrusion granulator (0.5 mm), dried and sized to obtain about 500 g of columnar elementary granules.
次に、この円柱状素顆粒300gを流動層造粒機（STRE
A）に投入し、Eudragit RS30D 9g、クエン酸トリエチル
0.9g、タルク2.7gを含むエタノール溶液225mlを噴霧
し、約310gのコーティング顆粒を得た［予顆粒−３］。Next, 300 g of the columnar elementary granules were added to a fluidized bed granulator (STRE
A), Eudragit RS30D 9g, triethyl citrate
225 ml of an ethanol solution containing 0.9 g and 2.7 g of talc was sprayed to obtain about 310 g of coated granules [Pre-granule-3].
更に、予顆粒−３の300gを流動層造粒機に投入し、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP−5
5）18g、プロピレングリコール1.8g、タルク5.4gを含む
エタノール／メチレンクロライド（1/1）混合溶液450ml
を噴霧し約320gの二重皮膜コーティング顆粒を得た［本
発明品−３］。Further, 300 g of Pregranulate-3 was charged into a fluidized bed granulator, and hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP-5
5) 450ml of a mixed solution of ethanol / methylene chloride (1/1) containing 18g, 1.8g of propylene glycol and 5.4g of talc
Was sprayed to obtain about 320 g of double-coated granules [product of the present invention-3].
実施例４ ノンパレル24〜32メッシュ900gを遠心流動型コーティ
ング造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース
の５％溶液（50％ エタノール含水）を噴霧しながら４
−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブチニル
（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレー
ト ハイドロクロライド モノハイドレート100g、コー
ンスターチ680g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス70gの混合物を徐々に添加して造粒した後、乾燥して
約1800gの球状素顆粒を得た。Example 4 900 g of a non-pareil 24-32 mesh was charged into a centrifugal flow type coating granulator and sprayed with a 5% solution of hydroxypropylcellulose (containing 50% ethanol in water).
A mixture of 100 g of diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl (±) -α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride monohydrate, 680 g of corn starch and 70 g of low-substituted hydroxypropylcellulose was gradually added. After granulation, it was dried to obtain about 1800 g of spherical elementary granules.
次にこの球状素顆粒500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、エチルセルロース25g、プロピレング
リコール2.5g、タルク7.5gを含むエタノール／メチレン
クロライド（1/1）混合溶液750mlを噴霧し、約530gのコ
ーティング顆粒を得た［予顆粒−４］。Next, 500 g of the spherical elementary granules are put into a centrifugal flow type coating granulator, and 750 ml of an ethanol / methylene chloride (1/1) mixed solution containing 25 g of ethyl cellulose, 2.5 g of propylene glycol, and 7.5 g of talc is sprayed, and about 530 g [Pre-granule-4] was obtained.
更に、予顆粒−４の500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（AQOAT L）50g、クエン酸トリ
エチル10g、タルク15gを含むエタノール／水（6/4）混
合溶液1250mlを噴霧し約570gの二重皮膜コーティング顆
粒を得た［本発明品−４］。Further, 500 g of Pregranulate-4 is charged into a centrifugal flow type coating granulator, and mixed with ethanol / water (6/4) containing 50 g of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (AQOAT L), 10 g of triethyl citrate, and 15 g of talc. 1250 ml of the solution was sprayed to obtain about 570 g of double-coated granules [product of the present invention-4].
実施例５ ノンパレル24〜32メッシュ500gを遠心流動型コーティ
ング造粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース
の５％溶液（50％ エタノール含水）を噴霧しながら塩
酸ジフェニドール250g、コーンスターチ315g、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース60gの混合物を徐々に添
加して造粒した後、乾燥して約1150gの球状素顆粒を得
た。Example 5 500 g of a non-pareil 24-32 mesh was charged into a centrifugal flow type coating granulator, and while spraying a 5% solution of hydroxypropylcellulose (containing 50% ethanol), 250 g of diphenidol hydrochloride, 315 g of corn starch, and low-substituted hydroxypropyl After a mixture of 60 g of cellulose was gradually added and granulated, it was dried to obtain about 1150 g of spherical elementary granules.
次にこの球状素顆粒500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、エチルセルロース15g、プロピレング
リコール1.5g、タルク4.5gを含むエタノール／メチレン
クロライド（1/1）混合溶液500mlを噴霧し、約520gのコ
ーティング顆粒を得た［予顆粒−５］。Next, 500 g of the spherical elementary granules are put into a centrifugal flow type coating granulator, and 500 ml of an ethanol / methylene chloride (1/1) mixed solution containing 15 g of ethyl cellulose, 1.5 g of propylene glycol, and 4.5 g of talc is sprayed thereon, and about 520 g [Pre-granule-5] was obtained.
更に、予顆粒−５の500gを遠心流動型コーティング造
粒装置に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（HP−55）40g、プロピレングリコール40g、
タルク12gを含むエタノール／メチレンクロライド（1/
1）混合溶液1000mlを噴霧し、約550gの二重皮膜コーテ
ィング顆粒を得た［本発明品−５］。Further, 500 g of Pregranule-5 was charged into a centrifugal flow type coating granulator, and 40 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55), 40 g of propylene glycol,
Ethanol / methylene chloride containing 12 g of talc (1 /
1) 1000 ml of the mixed solution was sprayed to obtain about 550 g of double-coated granules [Product of the present invention-5].
試験例１ 得られたコーティング顆粒の予顆粒−１、２と本発明
品−１、２を、それぞれ塩酸オキシブチニン10mg相当量
秤取り、パドル法にて溶出試験を実施した。試験液は日
局第一液（pH1.2）及び日局第二液（pH6.8）をそれぞれ
900ml使用し、各時間毎にサンプリングし高速液体クロ
マトグラフィーにて塩酸オキシブチニンの放出量を測定
した。Test Example 1 Pre-granules-1 and 2 of the obtained coated granules and inventive products-1 and 2 were each weighed in an amount equivalent to 10 mg of oxybutynin hydrochloride and subjected to a dissolution test by the paddle method. The test solution was JP 1st solution (pH 1.2) and JP 2nd solution (pH 6.8)
Using 900 ml, sampling was performed at each time, and the amount of released oxybutynin hydrochloride was measured by high performance liquid chromatography.
結果を図１〜図４に示した。予顆粒−１、２（図１、
図３）は、日局第一液と日局第二液で液性に影響を受け
た放出を示すのに対し、本発明品−１、２（図２、図
４）は液性に影響されにくい放出を示していることが明
白である。The results are shown in FIGS. Pregranules-1 and 2 (FIG. 1,
FIG. 3) shows the liquid-affected release of JP1 and JP2 liquids, whereas the products of the present invention-1, 2 (FIGS. 2 and 4) did not affect the liquid properties. It is evident that it shows a less likely release.
更に、本発明品の図２と図４と比較してみると、異な
る放出速度が得られている。これは二重皮膜のそれぞれ
の膜厚を変化させた結果であり、膜厚によって放出速度
が調節されることを示している。Furthermore, a comparison with FIGS. 2 and 4 of the product according to the invention shows that different release rates are obtained. This is a result of changing the film thickness of each of the double films, and indicates that the release rate is adjusted by the film thickness.
試験例２ 得られたコーティング顆粒の予顆粒−３と本発明品−
３をそれぞれ塩酸フラポキサート300mg相当量秤取り、
試験例１に準じて溶出試験を実施した。測定は、分光光
度計（日立製）で316nmにおける吸光度を測定した。Test Example 2 Pre-granules-3 of the obtained coated granules and the product of the present invention
3 was weighed in an amount equivalent to 300 mg of flapoxate hydrochloride,
A dissolution test was performed according to Test Example 1. For the measurement, the absorbance at 316 nm was measured with a spectrophotometer (manufactured by Hitachi).
結果を図５、図６に示した。予顆粒−３（図５）は、
日局第一液と日局第二液で液性に影響を受けた放出を示
すのに対し、本発明品−３（図６）は液性に影響されに
くい放出を示していることが明白である。The results are shown in FIGS. Pregranulate-3 (FIG. 5)
It is clear that the product-3 of the present invention (FIG. 6) shows a release that is less affected by the liquid property, while the first liquid and the second liquid show release influenced by the liquid property. It is.
試験例３ 得られたコーティングの顆粒の予顆粒−４と本発明品
−４をそれぞれ４−ジエチルアミノ−1,1−ジメチル−
２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニ
ルグリコレート ハイドロクロライド モノハイドレー
ト10mg相当量秤取り、試験例１に準じて溶出試験を実施
した。測定は、各時間毎にサンプリングし高速液体クロ
マトグラフィーにて、４−ジエチルアミノ−1,1−ジメ
チル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−
フェニルグリコレート ハイドロクロライド モノハイ
ドレートの放出量を測定した。Test Example 3 Pre-granules-4 of the obtained granules of the coating and product-4 of the present invention were each treated with 4-diethylamino-1,1-dimethyl-
An amount equivalent to 10 mg of 2-butynyl (±) -α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride monohydrate was weighed, and a dissolution test was carried out according to Test Example 1. Measurements were taken at each time interval, and 4-diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl (±) -α-cyclohexyl-α- was sampled by high performance liquid chromatography.
The release amount of phenylglycolate hydrochloride monohydrate was measured.
結果を図７、図８に示した。予顆粒−４（図７）は、
日局第一液と日局第二液で液性に影響を受けた放出を示
すのに対し、本発明品−４（図８）は液性に影響されに
くい放出を示していることが明白である。The results are shown in FIGS. Pregranulate-4 (FIG. 7)
It is apparent that the product of the present invention-4 (FIG. 8) shows a release less affected by the liquidity, whereas the release of the first liquid and the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia are affected by the liquidity. It is.
図面の簡単な説明 図１、図３はそれぞれ実施例１で得られた予顆粒−
１、実施例２で得られた予顆粒−２の塩酸オキシブチニ
ンの溶出試験結果を示す。△は、日局第１液における溶
出曲線を表し、▲は、日局第２液における溶出曲線を表
す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を、それ
ぞれ表す。BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIGS. 1 and 3 show pregranules obtained in Example 1, respectively.
1 shows the dissolution test results of oxybutynin hydrochloride of Pregranule-2 obtained in Example 2. Δ represents the elution curve of the first liquid of JP, and Δ represents the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the elution rate (%).
図２、図４はそれぞれ実施例１で得られた本発明品−
１、実施例２で得られた本発明品−２の塩酸オキシブチ
ニンの溶出試験結果を示す。△は、日局第１液における
溶出曲線を表し、▲は、日局第２液における溶出曲線を
表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を、そ
れぞれ表す。2 and 4 show the products of the present invention obtained in Example 1, respectively.
1 shows the results of the dissolution test of oxybutynin hydrochloride of product-2 of the present invention obtained in Example 2. Δ represents the elution curve of the first liquid of JP, and Δ represents the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the elution rate (%).
図５は実施例３で得られた予顆粒−３の塩酸フラボキ
サートの溶出試験結果を示す。△は、日局第１液におけ
る溶出曲線を表し、▲は、日局第２液における溶出曲線
を表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を、
それぞれ表す。FIG. 5 shows the dissolution test results of flavoxate hydrochloride of Pregranulate-3 obtained in Example 3. Δ represents the elution curve of the first liquid of JP, and Δ represents the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis represents time (minutes), the vertical axis represents dissolution rate (%),
Respectively.
図６実施例３で得られた本発明品−３の塩酸フラボキ
サートの溶出試験結果を示す。△は、日局第１液におけ
る溶出曲線を表し、▲は、日局第２液における溶出曲線
を表す。横軸は時間（分）を、縦軸は溶出率（％）を、
それぞれ表す。FIG. 6 shows the results of the dissolution test of flavoxate hydrochloride of product-3 of the present invention obtained in Example 3. Δ represents the elution curve of the first liquid of JP, and Δ represents the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis represents time (minutes), the vertical axis represents dissolution rate (%),
Respectively.
図７は実施例４で得られた予顆粒−４の４−ジエチル
アミノ−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シ
クロヘキシル−α−フェニルグリコレート ハイドロク
ロライド モノハイドレートの溶出試験結果を示す。△
は、日局第１液における溶出曲線を表し、▲は、日局第
２液における溶出曲線を表す。横軸は時間（分）を、縦
軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。FIG. 7 shows the dissolution test results of 4-diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl (±) -α-cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride monohydrate of pregranulate-4 obtained in Example 4. Is shown. △
Indicates the elution curve of the first liquid of JP, and ▲ indicates the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis represents time (minutes), and the vertical axis represents the elution rate (%).
図８は実施例４で得られた本発明品−４の４−ジエチ
ルアミノ−1,1−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−
シクロヘキシル−α−フェニルグリコレート ハイドロ
クロライド モノハイドレートの溶出試験結果を示す。
△は、日局第１液における溶出曲線を表し、▲は、日局
第２液における溶出曲線を表す。横軸は時間（分）を、
縦軸は溶出率（％）を、それぞれ表す。FIG. 8 shows the 4-diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl (±) -α-α of the product-4 of the present invention obtained in Example 4.
The dissolution test result of cyclohexyl-α-phenylglycolate hydrochloride monohydrate is shown.
Δ represents the elution curve of the first liquid of JP, and Δ represents the elution curve of the second liquid of JP. The horizontal axis is time (minutes),
The vertical axis represents the elution rate (%), respectively.
産業上の利用可能性 以上のように、本発明に係る徐放性製剤は、酸性領域
に比べ、中性領域からアルカリ性領域では溶解度が低く
なる特性を有する薬物に対して、有用なデバイスとなり
得る。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the sustained-release preparation according to the present invention can be a useful device for a drug having a property of lower solubility in a neutral region to an alkaline region than in an acidic region. .
Claims (2)
比べ、中性領域又はアルカリ性領域では溶解度が低い薬
物（但し、硫酸アンフェタミンを除く）、又はこれらを
含む組成物の表面上に、 （ａ）水不溶性でかつpHによって水に対する溶解性が変
化しない物質、 （ｂ）pH5以上で溶解する物質、 の二種類の物質からなるそれぞれの皮膜を、二重に、
（ａ）（ｂ）の順に内部から、（ａ）物質１に対して
（ｂ）物質が１〜10倍の比率で有してなることを特徴と
する、pHに依存しない放出特性を有する徐放性医薬品製
剤。(1) The physicochemical properties of a drug are as follows: the solubility of a drug (except for amphetamine sulfate) is lower in a neutral region or an alkaline region than in an acidic region (except for amphetamine sulfate); a) water-insoluble substances whose solubility in water does not change with pH, and (b) substances that dissolve at pH 5 or higher.
(B) from the inside in the order of (a) and (b), characterized in that the (b) substance has a ratio of 1 to 10 times that of the (a) substance 1, and has a pH-independent release characteristic. Controlled release drug formulation.
比べ、中性領域又はアルカリ性領域では溶解度が低い薬
物（但し、硫酸アンフェタミンを除く）、又はこれらを
含む組成物の表面上に、 （ａ）pH7以下で溶解しない物質、 （ｂ）pH5以上で溶解する物質、 の二種類の物質からなるそれぞれの皮膜を、二重に、
（ａ）（ｂ）の順に内部から、（ａ）物質１に対して
（ｂ）物質が１〜10倍の比率で有してなることを特徴と
する、pHに依存しない放出特性を有する徐放性医薬品製
剤。2. The physicochemical properties of a drug are as follows: a drug (except for amphetamine sulfate) having a lower solubility in a neutral or alkaline region than in an acidic region, or a composition containing these, a) a substance that does not dissolve at pH 7 or lower, and (b) a substance that dissolves at pH 5 or higher.
(B) from the inside in the order of (a) and (b), characterized in that the (b) substance has a ratio of 1 to 10 times that of the (a) substance 1, and has a pH-independent release characteristic. Controlled release drug formulation.
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