JPH09295933A - Composition for controlling release purpose - Google Patents
Composition for controlling release purposeInfo
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- JPH09295933A JPH09295933A JP5175697A JP5175697A JPH09295933A JP H09295933 A JPH09295933 A JP H09295933A JP 5175697 A JP5175697 A JP 5175697A JP 5175697 A JP5175697 A JP 5175697A JP H09295933 A JPH09295933 A JP H09295933A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、薬物を含んでなる
核が、水不溶性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポ
リマーを含む被膜剤で被覆された放出制御組成物に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a controlled release composition in which a drug-containing core is coated with a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group.
【０００２】[0002]
【従来の技術】薬物の放出制御製剤、特に持続性製剤
は、血漿中濃度を長時間一定に保ち薬効成分の効力を持
続させることにより投与回数を少なくできる利点を有し
ている。さらに、血中の薬物濃度の急激な立ち上がりを
抑制することによる副作用の軽減も期待され、薬物を含
む核が放出制御膜によって被覆されたカプセルタイプ製
剤をはじめ多くの放出制御システムがこれまで検討され
ていた〔特開平７−１４５０５６号公報、特開平７−２
０６６７９号公報、カナダ特許出願第２，０６８，３６
６号公報、ＷＯ ９４／２２４３１、ＥＰ０３７７５１
８号公報、ＥＰ０６３０６４６号公報、ＥＰ０６３１７
８１号公報、特公平７−７２１３０号公報〕。このよう
なカプセルタイプ製剤においては、放出制御膜は親水性
ないし水溶性成分を含む疎水性被覆剤からなり、その組
成により薬物の放出あるいは放出速度を制御するように
設計されていた。2. Description of the Related Art Controlled-release preparations of drugs, particularly sustained-release preparations, have the advantage that the frequency of administration can be reduced by keeping the plasma concentration constant for a long time and maintaining the efficacy of the medicinal component. Furthermore, it is expected that side effects will be reduced by suppressing the rapid rise of the drug concentration in blood, and many controlled release systems have been studied so far, including capsule-type preparations in which the nucleus containing the drug is coated with a controlled release film. [JP-A-7-145056, JP-A-7-2
No. 06679, Canadian Patent Application No. 2,068,36
6 publication, WO 94/22431, EP037751
8 publication, EP0630646 publication, EP06317
No. 81, Japanese Patent Publication No. 7-72130]. In such capsule-type preparations, the release-controlling membrane is composed of a hydrophobic coating agent containing a hydrophilic or water-soluble component, and its release has been designed to control the release or release rate of the drug.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】大腸からの吸収が小腸
からの吸収ほど良好でない薬物が多く知られている。経
口投与型放出制御組成物の小腸通過時間は比較的短い
（薬効成分が大腸に到達する時間は約５−６時間）こと
を考慮すると、そうした薬物では徐放性製剤として設計
しても５−６時間以降の吸収が抑制される為、１２−２
４時間に渡って血漿中濃度持続が要求される１日１−２
回投与の徐放性製剤の設計は困難であった。また、消化
管全域から吸収されるような薬物であっても、製剤が消
化管内を移動するにつれて、放出制御膜内部の薬物濃度
の減少および消化管下部における水分の枯渇により、大
腸部での薬物の放出が極端に抑えられることが多く、充
分に満足できる徐放性製剤、とりわけおもに小腸で吸収
される薬物の徐放性製剤を得ることは難しかった。There are many known drugs that are not as well absorbed by the large intestine as they are by the small intestine. Considering that the orally-administered controlled-release composition has a relatively short transit time to the small intestine (the time required for the active ingredient to reach the large intestine is about 5 to 6 hours), even if such a drug is designed as a sustained-release preparation, it is 5- Since absorption after 6 hours is suppressed, 12-2
1-2 daily requirement for sustained plasma concentration over 4 hours
It was difficult to design a single-dose sustained-release formulation. In addition, even if the drug is absorbed from all over the digestive tract, as the preparation moves in the digestive tract, the drug concentration in the large intestine decreases due to the decrease of the drug concentration inside the controlled release membrane and the depletion of water in the lower digestive tract. It is often difficult to obtain a sufficiently satisfactory sustained-release preparation, especially a sustained-release preparation of a drug that is mainly absorbed in the small intestine.
【０００４】[0004]
【課題を解決する手段】このような事情に鑑み、本発明
者らは体内において長時間に渡って薬物の血漿中濃度を
ほぼ一定に保ち薬効を持続させる為に、胃におけるより
も小腸及び大腸において大きな放出速度を示すように被
膜剤を施した放出制御経口投与組成物を開発する目的で
鋭意研究を行った結果、薬物を含んでなる核を、水不溶
性物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む
被膜剤で被覆した放出制御製剤が、経口投与された直後
に通過する胃におけるよりも、小腸及び大腸において大
きな放出速度を示すことを見いだした。この知見に基づ
いてさらに鋭意研究した結果、本発明を完成した。すな
わち、本発明は（１）薬物を含んでなる核が、水不溶性
物質および塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被
膜剤で被覆された放出制御組成物、（２）水不溶性物質
が被膜形成能を有する物質である上記（１）記載の放出
制御組成物、（３）水不溶性物質がセルロースエーテル
またはセルロースエステルである上記（１）記載の放出
制御組成物、（４）水不溶性物質がエチルセルロースで
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（５）膨潤性ポ
リマーが酸性基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマ
ーである上記（１）記載の放出制御組成物、（６）膨潤
性ポリマーが架橋型アクリル酸重合体である上記（１）
記載の放出制御組成物、（７）膨潤性ポリマーの分子量
が約１，０００，０００ないし約１０，０００，０００
である上記（５）記載の放出制御組成物。（８）膨潤性
ポリマーの粘度が０．２％中和液中、約１，５００ない
し約６０，０００ｃｐである上記（５）記載の放出制御
組成物、（９）被膜剤が親水性物質をさらに含んでいて
もよい上記（１）記載の放出制御組成物、In view of such circumstances, the present inventors have found that the intestine and the large intestine are more stable than those in the stomach in order to keep the plasma concentration of the drug in the body almost constant for a long time and maintain the drug effect. As a result of intensive studies aimed at developing a controlled-release oral administration composition coated with a coating agent so as to exhibit a large release rate, the nucleus containing the drug was swollen without a water-insoluble substance and a basic group. We have found that controlled release formulations coated with a coating containing a soluble polymer show a greater release rate in the small and large intestines than in the stomach, which is passed immediately after oral administration. As a result of further intensive studies based on this finding, the present invention has been completed. That is, the present invention provides (1) a controlled release composition in which a core containing a drug is coated with a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group, and (2) a water-insoluble substance is coated. The controlled release composition according to (1) above, which is a substance capable of forming, (3) The controlled release composition according to (1) above, wherein the water-insoluble substance is a cellulose ether or a cellulose ester, and (4) a water-insoluble substance. The controlled release composition according to (1) above, which is ethyl cellulose, (5) The controlled release composition according to (1) above, wherein the swellable polymer has an acidic group and exhibits pH-dependent swelling. ) The above (1), wherein the swellable polymer is a cross-linked acrylic acid polymer
The controlled release composition as described (7), wherein the swellable polymer has a molecular weight of from about 1,000,000 to about 10,000,000.
The controlled release composition according to (5) above. (8) The controlled release composition according to (5) above, wherein the swelling polymer has a viscosity of about 1,500 to about 60,000 cp in a 0.2% neutralized solution, and (9) the coating agent contains a hydrophilic substance. The controlled release composition according to (1) above, which may further contain:
【０００５】（１０）親水性物質がヒドロキシアルキル
基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類である上
記（５）記載の放出制御組成物、（１１）親水性物質が
ヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（９）
記載の放出制御組成物、（１２）核に対し、１％（w／
w）以上の被膜剤で被覆された上記（１）記載の放出制
御組成物、（１３）被膜剤における水不溶性物質および
膨潤性ポリマーの含有率が、約４０ないし約９５％（w
／w）および約１ないし約４０％（w／w）である上記
（１）記載の放出制御組成物、（１４）被膜剤における
水不溶性物質、膨潤性ポリマーおよび親水性物質の含有
率が、約４０ないし約９５％（w／w）、約１ないし約４
０％（w／w）および０ないし約４０％（w／w）である上
記（９）記載の放出制御組成物、（１５）水不溶性物質
がエチルセルロース、膨潤性ポリマーが架橋型アクリル
酸重合体である上記（１）記載の放出制御組成物、（１
６）薬物がオピオイド化合物である上記（１）記載の放
出制御組成物、（１７）薬物がモルヒネまたはその塩で
ある上記（１）記載の放出制御組成物、（１８）薬物が
交感神経作用薬である上記（１）記載の放出制御組成
物、（１９）薬物を０．５％（w／w）以上含有する上記
（１）記載の放出制御組成物、（２０）顆粒、細粒、錠
剤またはカプセルである上記（１）記載の放出制御組成
物、（２１）水不溶性物質および塩基性基を有しない膨
潤性ポリマーを含んでなる被膜剤、（２２）親水性物質
をさらに含んでいてもよい上記（２１）記載の被膜剤お
よび（２３）薬物を含んでなる核を水不溶性物質および
塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被覆
することを特徴とする放出制御組成物の製造法に関す
る。(10) The controlled release composition according to the above (5), wherein the hydrophilic substance is a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, and (11) the above (9), wherein the hydrophilic substance is hydroxypropylmethylcellulose.
The controlled-release composition described above, (12) based on the core, 1% (w /
w) The content of the water-insoluble substance and the swelling polymer in the controlled release composition according to the above (1) coated with the above coating agent, (13) the coating agent is about 40 to about 95% (w).
/ W) and about 1 to about 40% (w / w) of the controlled release composition according to (1) above, and (14) the content of the water-insoluble substance, the swelling polymer and the hydrophilic substance in the coating agent, About 40 to about 95% (w / w), about 1 to about 4
The controlled-release composition according to (9) above, which is 0% (w / w) and 0 to about 40% (w / w), (15) the water-insoluble substance is ethyl cellulose, and the swellable polymer is a cross-linked acrylic acid polymer. (1) The controlled release composition according to (1) above,
6) The controlled release composition according to the above (1), wherein the drug is an opioid compound, (17) The controlled release composition according to the above (1), wherein the drug is morphine or a salt thereof, and (18) the sympathomimetic drug. (1) The controlled release composition according to the above (1), (19) The controlled release composition according to the above (1) containing 0.5% (w / w) or more of a drug, (20) Granules, fine granules, tablets. Alternatively, the release-controlling composition according to the above (1), which is a capsule, (21) a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group, and (22) a hydrophilic substance may be further contained. A controlled release composition characterized in that the core comprising the coating agent according to (21) above and (23) a drug is coated with a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group. Regarding manufacturing method.
【０００６】本発明で用いられる薬物は特に限定されな
いが、例えば、モルヒネまたはその薬理学的に許容しう
る塩（例、塩酸塩、硫酸塩等）、ヒドロモルホン、オキ
シコドン、メダドン、メペリジン、ジヒドロコデイン、
コデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、フェ
ンタニルなどのオピオイド化合物、ナプロキセンナトリ
ウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ジクロフェナックナトリウムなどの抗炎
症薬、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、硫酸テ
ルブタリン、塩酸フェニールプロパノールアミンなどの
交感神経作用薬、フェニラミン、テルフェナジンなどの
抗アレルギー薬、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒ
スタミン薬、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロ
ール、硫酸キニジンなどの強心薬、メトプロロール、カ
プトプリル、塩酸ヒドラミジン、ジルチアゼムなどの抗
高血圧薬、アモキシシリン、セファレキシン、クラリス
ロマイシン、ペニシリンＶカリウム、クロキサシリンナ
トリウム、塩酸メトロニダゾールなどの抗生物質、テオ
フィリン、サルブタモールなどの気管支拡張薬、フルタ
ミド、フルオロウラシルなどの抗腫瘍薬、プロカインア
ミド、キニジンなどの抗不正脈薬、フェニトインナトリ
ウム、エトスクシミド、バプロエートナトリウムなどの
抗けいれん薬、ジアゼパム、ペルフェナジン、塩酸クロ
ルプロマジンなどの中枢作用物質、ファモチジン、ラニ
チジン、ラメチジン、オメプラゾール、ランソプラゾー
ルなどの胃腸薬、ボグリボース、トルブタミド、アカル
ボースなどの抗糖尿病薬、塩酸ベタネコール、臭化ネオ
スチグミン、カルバコールなどのコリン作動薬、ビタミ
ン類、アミノ酸、ペプチド等が用いられる。塩基性薬物
が好ましく用いられる。これらのうち薬物としては、好
ましくはオピオイド化合物、さらに好ましくはモルヒネ
またはその薬理学的に許容しうる塩が用いられる。この
ような塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸と
の塩および酒石酸、重酒石酸などの有機酸塩が挙げられ
る。モルヒネの塩としては、塩酸および硫酸との塩が薬
理学的に許容しうる塩として汎用される。The drug used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include morphine or a pharmacologically acceptable salt thereof (eg, hydrochloride, sulfate, etc.), hydromorphone, oxycodone, medadone, meperidine, dihydrocodeine,
Opioid compounds such as codeine, dihydromorphine, buprenorphine, fentanyl, anti-inflammatory drugs such as naproxen sodium, isopropylantipyrine, ibuprofen, ketoprofen, diclofenac sodium, sympathomimetics such as ephedrine hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, and phenylpropanolamine hydrochloride. , Anti-allergic agents such as pheniramine, terfenadine, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, antihistamines such as clemastine fumarate, procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, cardiotonics such as quinidine sulfate, metoprolol, captopril, hydramidine hydrochloride, diltiazem Antihypertensive drugs such as amoxicillin, cephalexin, clarithromycin, peni Phosphorus V potassium, cloxacillin sodium, antibiotics such as metronidazole hydrochloride, bronchodilators such as theophylline and salbutamol, antitumor agents such as flutamide and fluorouracil, anti-arrhythmic agents such as procainamide and quinidine, sodium phenytoin, ethosuximide, Anticonvulsants such as sodium baproate, central agents such as diazepam, perphenazine, chlorpromazine hydrochloride, gastrointestinal agents such as famotidine, ranitidine, lametidine, omeprazole, lansoprazole, antidiabetic drugs such as voglibose, tolbutamide, acarbose, bethanechol hydrochloride , Cholinergic agents such as neostigmine bromide and carbachol, vitamins, amino acids, peptides and the like are used. Basic drugs are preferably used. Of these, the drug is preferably an opioid compound, more preferably morphine or a pharmacologically acceptable salt thereof. Examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acid salts such as tartaric acid and tartaric acid. As a salt of morphine, a salt with hydrochloric acid and sulfuric acid is generally used as a pharmacologically acceptable salt.
【０００７】本発明で用いられる水不溶性物質として
は、皮膜形成能があれば特に限定されない。具体的に
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメ
タクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−
１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，
ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアク
リル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモ
ニウムエチル共重合体）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５
５，Ｌ１００−５５（メタアクリル酸・アクリル酸エチ
ル・共重合体）、オイドラギットＬ１００（メタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチル・共重合体）、オイドラギ
ットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸
エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・フ
ァーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油
（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）など
の硬化油、カルナバワックス、モノグリ、トリグリ、パ
ラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル等が用いられる。これらのうち水不溶性物質として
は、好ましくはセルロースエステル、さらに好ましくは
エチルセルロースが用いられる。水不溶性物質としてセ
ルロースエステルを用いる場合、その粘度は５％溶液で
約５ないし約１２０ｃＰ、好ましくは約５ないし約５０
ｃＰである。The water-insoluble substance used in the present invention is not particularly limited as long as it has a film forming ability. Specifically, for example, cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose acetates such as cellulose acetate and cellulose propionate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate and polyvinyl butyrate, acrylic acid / methacrylic acid copolymers,
Methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate / cinnamoethyl methacrylate / aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polymetha Rylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), glycidyl methacrylate copolymer, especially Eudragit RS-
100, RL-100, RS-30D, RL-30D,
RL-PO, RS-PO (Ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer), Eudragit L30D-5
5, L100-55 (methacrylic acid / ethyl acrylate / copolymer), Eudragit L100 (methacrylic acid / methyl methacrylate / copolymer), Eudragit NE-30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer) Acrylic polymers such as Eudragits (ROHM PHARMA CORPORATION) such as polymers, hardened oils such as hydrogenated castor oil (eg, Lovely wax (Freund Industries), etc.), carnauba wax, monoglycerides, triglyces, waxes such as paraffin And polyglycerin fatty acid esters are used. Of these, the water-insoluble substance is preferably cellulose ester, more preferably ethyl cellulose. When a cellulose ester is used as the water-insoluble substance, its viscosity is about 5 to about 120 cP in a 5% solution, preferably about 5 to about 50.
cP.
【０００８】本発明で用いられる塩基性基を有しない膨
潤性ポリマーとしては、膨潤にｐＨ依存性が少ないポリ
マー、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーなどが用いられる。これらのうち膨潤性ポリマー
としては、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小
腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離
基を有するポリマーが好ましい。膨潤に pＨ依存性が少
ないポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース
類、例えば高粘度ヒドロキシプロピルセルロース（粘
度：約１，０００ないし約４，０００ｃｐ、２％水溶
液）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げ
られる。酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポ
リマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４
Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、
ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリ
カボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいず
れもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、
１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）
などの架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーの粘度は０．２％中和液中
で約１，５００ないし約６０，０００ｃｐ、好ましくは
約３，０００ないし約５０，０００ｃｐである。分子量
としては約１，０００，０００ないし約１０，０００，
０００、好ましくは約１，０００，０００ないし約５，
０００，０００、さらに好ましくは約１，０００，００
０ないし約３，５００，０００である。As the swelling polymer having no basic group used in the present invention, a polymer having little pH dependency on swelling, a polymer having an acidic dissociative group and exhibiting pH dependency swelling, and the like are used. Among these, the swellable polymer is preferably a polymer having an acidic dissociative group that swells less in acidic regions such as the stomach and swells more in neutral regions such as the small intestine and the large intestine. Examples of polymers having a low pH dependency on swelling include hydroxypropyl celluloses, for example, high-viscosity hydroxypropyl cellulose (viscosity: about 1,000 to about 4,000 cp, 2% aqueous solution), low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like. . Examples of the polymer having an acidic dissociative group and exhibiting pH-dependent swelling include, for example, Carbomer 934.
P, 940, 941, 974P, 980, 1342, etc.
Polycarbophil, calcium polycarbophil (all of which are manufactured by BF Goodsrich), Hibiswako 103,
104, 105, 304 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Crosslinked polyacrylic acid polymers such as pH
The viscosity of polymers exhibiting dependent swelling is about 1,500 to about 60,000 cp, preferably about 3,000 to about 50,000 cp in a 0.2% neutralization solution. The molecular weight is about 1,000,000 to about 10,000,
000, preferably about 1,000,000 to about 5,
, 000,000, more preferably about 1,000,000
0 to about 3,500,000.
【０００９】本発明の放出制御組成物（以下、本発明組
成物と略称することもある）においては、被膜剤が親水
性物質をさらに含んでいてもよい。その場合親水性物質
としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸
アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖
類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシア
ルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレング
リコールなどが用いられる。これらのうち親水性物質と
しては、好ましくはヒドロキシアルキル基またはカルボ
キシアルキル基を有する多糖類、さらに好ましくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが用いられる。本発明
の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約４０ないし
約９５％（w/w）、好ましくは約６０ないし約９０％（w
/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約１ないし約４０％
（w/w）、好ましくは約５ないし約４０％（w/w）であ
る。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、そ
の場合被膜剤における親水性物質の含有率は約４０％
（w/w）以下、好ましくは約３０％（w/w）以下である。
さらに好ましくは約１〜約３０％（w/w）である。In the controlled release composition of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the composition of the present invention), the coating agent may further contain a hydrophilic substance. In that case, as the hydrophilic substance, for example, pullulan, dextrin, polysaccharides which may have a sulfuric acid group such as alkali metal alginate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyalkyl group such as sodium carboxymethyl cellulose or carboxyalkyl. A group-containing polysaccharide, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like are used. Among them, the hydrophilic substance is preferably a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethyl cellulose. The content of the water-insoluble substance in the coating agent of the present invention is about 40 to about 95% (w / w), preferably about 60 to about 90% (w.
/ w), content of swelling polymer is about 1 to about 40%
(W / w), preferably about 5 to about 40% (w / w). The coating agent may further contain a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 40%.
(W / w) or less, preferably about 30% (w / w) or less.
More preferably, it is about 1 to about 30% (w / w).
【００１０】本発明組成物は、薬物を含む核を調製し、
次いで得られた核を、水不溶性物質及び塩基性基を有し
ない膨潤性ポリマーを加熱溶解あるいは溶媒に溶解また
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。以下に、本発明組成物の製造法について詳述する。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 本発明組成物において、被膜剤で被覆される薬物を含む
核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制
限されず、例えば錠剤、丸剤、顆粒あるいは細粒などが
挙げられる。核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子
径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さら
に好ましくは約５００ないし約８００μｍである。この
うち、本明細書においては、細粒は粒子径約５００μｍ
以下の粒子を示す。核の調製は通常の製造方法で実施す
ることができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、
流動層造粒法などにより調製する。核の薬物含量は、約
０．５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５．０な
いし約６０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし
約６０％（w/w）である。核に含まれる賦形剤として
は、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなど
の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウムなど
が用いられる。結合剤としては、例えばポリビニルアル
コール、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴー
ル、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱
粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキ
シメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメ
ロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、ポリビニルピロリド
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）
などが用いられる。滑沢剤、凝集防止剤としては、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネシウムなどが用いられ
る。The composition of the present invention prepares a drug-containing core,
Then, the obtained core is coated with a coating agent solution in which a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. The method for producing the composition of the present invention is described in detail below. I. Preparation of drug-containing nuclei. In the composition of the present invention, the form of the core containing the drug to be coated with the film agent (hereinafter sometimes simply referred to as the core) is not particularly limited, and examples thereof include tablets, pills, granules or fine particles. When the core is a granule or a fine particle, the average particle size thereof is preferably about 150 to 2,000 μm, more preferably about 500 to about 800 μm. Of these, in the present specification, fine particles have a particle size of about 500 μm.
The following particles are shown. The nucleus can be prepared by a usual production method. For example, a drug is mixed with an appropriate excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, etc., and a wet extrusion granulation method,
It is prepared by a fluidized bed granulation method or the like. The drug content of the nucleus is about 0.5 to about 95% (w / w), preferably about 5.0 to about 60% (w / w), more preferably about 30 to about 60% (w / w). Is. As the excipient contained in the core, for example, saccharides such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate and the like are used. As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, macrogol, Pluronic F68, gum arabic, gelatin, starch and the like are used. As a disintegrant, for example, carboxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC)
Are used. As the lubricant and the aggregation preventing agent, for example, talc, magnesium stearate and the like are used.
【００１１】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる成分は上記の物質に特
に限定されるものではなく、製剤的に許容されるもので
あればこの限りではない。得られた核は、次いで薬物を
被膜剤から分離するために、防護剤でその表面を被覆し
てもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、
水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはヒ
ドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有す
る多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースが用いられる。防護剤を用いる場合、その被覆
量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましく
は約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２
ないし約８％（w/w）である。防護剤は通常のコーティ
ング法により被覆することができ、具体的には、防護剤
を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等
により核にスプレーコーティングすることで被覆するこ
とができる。In addition to the above-mentioned production method, the nucleus is sprayed with a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) on the inert carrier particles which are the core of the nucleus. It can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method, in which a drug or a mixture thereof with an excipient, a lubricant or the like is added little by little. As the inert carrier particles, for example, those produced from sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose and waxes can be used, and the average particle diameter thereof is preferably about 100 μm to about 1,500 μm. The components contained in the nucleus are not particularly limited to the above-mentioned substances, and are not limited as long as they are pharmaceutically acceptable. The resulting core may then be coated on its surface with a protective agent to separate the drug from the coating. Examples of the protective agent include the hydrophilic substance and
A water-insoluble substance or the like is used. The protective agent is preferably a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethyl cellulose. When a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (w / w), preferably about 1 to about 10% (w / w), more preferably about 2 to the core.
To about 8% (w / w). The protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method.
【００１２】II．核の被膜剤による被覆 本発明組成物は、前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性
物質及び膨潤性ポリマー、必要によりさらに親水性物質
を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤
液により被覆することにより製造される。核の被膜剤液
による被覆の方法として、例えば前記Ｉで得られた核を
被膜剤液で噴霧コーティングする方法などが挙げられ
る。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは
親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれ
ぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。被膜剤の被
覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１
ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０
％（w/w）、さらに好ましくは約１０ないし４０％（w/
w）である。II. Coating of Nucleus with Coating Agent The composition of the present invention is a coating agent liquid prepared by dissolving the core obtained in the above I with the water-insoluble substance and the swelling polymer, and optionally a hydrophilic substance by heating or dissolving or dispersing in a solvent. It is manufactured by coating with. Examples of the method of coating the core with the coating agent solution include a method of spray-coating the core obtained in the above I with the coating agent solution. The composition ratio of the water-insoluble substance, the swelling polymer or the hydrophilic substance in the coating agent liquid is appropriately selected so that the content of each component in the coating is the above content. The coating amount of the coating agent is about 1 relative to the core (excluding the coating amount of the protective agent)
To about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50
% (W / w), more preferably about 10 to 40% (w /
w).
【００１３】被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：容積比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。噴霧コーティングの操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタンなどを凝集防止剤として、グリセリン
脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチルな
どを可塑剤として添加してもよい。As the solvent for the coating agent liquid, water or an organic solvent may be used alone or a mixture of both may be used. The mixing ratio of water and the organic solvent (water / organic solvent: volume ratio) when using the mixed solution can be varied in the range of 1 to 100%, and preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance, for example, lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, lower alkanones such as acetone, acetonitrile, chloroform, Methylene chloride or the like is used. Of these, lower alcohols are preferable, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferable. Water and a mixed liquid of water and an organic solvent are preferably used as the solvent of the film forming agent. The operation of spray coating can be carried out by a usual coating method, and specifically, it can be carried out by spray coating the core with a coating agent solution by a fluidized bed coating method, a pan coating method or the like. At this time, if necessary, talc, titanium oxide, or the like may be added as a coagulant, and glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl citrate, or the like may be added as a plasticizer.
【００１４】このようにして得られた本発明組成物はそ
のまま非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの埋め
込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤等）あるい
は経口剤（例、顆粒、細粒、錠剤等）として投与しても
よく、組成物が顆粒あるいは細粒の場合にはカプセル等
に充填して経口剤として用いることもできる。本発明組
成物は経口剤が好ましい。本発明組成物は、低毒性であ
り哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラ
ット，ウサギ等）に対して、その疾病の予防・治療に安
全に用いることができる。本発明組成物の投与量は、薬
物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、対象疾病
（本発明組成物に含まれる薬物は、従来それらが使われ
ていた疾病に対し同様に使用できる）、対象動物などに
よって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。薬物
の１回あたりの投与量としては、例えば１日１回製剤に
おいて薬物が塩酸モルヒネであり、癌患者等の疼痛の予
防・治療の場合、患者１人当たり約４mgないし約６００
mg／日、好ましくは約５０mgないし約５００mgの範囲か
ら適宜選ぶことができる。しかしながら、安全性が確保
できる限り、必要に応じて前記範囲を越えて、投与する
こともできる。１回あたりの本発明組成物の投与量は、
例えば薬物が塩酸モルヒネである場合、疼痛治療の目的
で患者１人当たり約１０mgないし約２，０００mg／日、
好ましくは約１００mgないし約１,５００mgの範囲から
適宜選ぶことができる。本発明組成物は被膜剤中に膨潤
性ポリマーを含有しているため、投与直後胃での薬効成
分の放出は僅かであるが、その後小腸上部、小腸下部、
大腸と投与後時間の経過に伴って膨潤性ポリマーの膨潤
増大により放出速度が増大する。従って、水分枯渇によ
る組成物からの薬物の放出減少を補い、生体内において
６時間以上、具体的には１２ないし２４時間の長時間に
わたり薬物の放出を持続させ、一定の薬物血漿中濃度を
維持するという利点を有している。このように、本発明
組成物は、１日１回経口投与において、有利に用いう
る。特に、本発明により高いバイオアベイラビリティー
を示す、モルヒネ化合物の１日１回経口投与剤が得られ
る。この目的においては、膨潤がpＨ依存的であり、pＨ
の上昇とともに膨潤性が増大する点で、酸性基を有する
ポリマーを含有する被膜剤を用いることが好ましい。本
発明組成物は、被膜剤中の膨潤性ポリマーの高い粘性に
より組成物の消化管での移動を遅延化させることも期待
でき、さらに、本発明組成物を速放性製剤と併用するこ
とにより、投与直後から長時間血漿中濃度を維持しうる
持続性製剤の設計も可能である。The composition of the present invention thus obtained is used as it is as a parenteral agent (eg, implant agent for intramuscular, subcutaneous, organ, transmucosal agent for nasal cavity, rectum, uterus, etc.) or oral agent. (Eg, granules, fine granules, tablets, etc.), and when the composition is granules or fine granules, it can be filled in a capsule or the like and used as an oral preparation. The composition of the present invention is preferably an oral preparation. INDUSTRIAL APPLICABILITY The composition of the present invention has low toxicity and can be safely used for the prevention / treatment of mammals (eg, humans, cows, pigs, dogs, cats, mice, rats, rabbits, etc.) for their diseases. The dose of the composition of the present invention is the type and content of the drug, the dosage form, the duration of drug release, and the target disease (the drug contained in the composition of the present invention is used in the same manner for the diseases for which they were conventionally used. Yes), but the effective amount of the drug may vary depending on the target animal and the like. The dosage of the drug per administration is, for example, once a day when the drug is morphine hydrochloride, and in the case of the prevention / treatment of pain in cancer patients, the dose is about 4 mg to about 600 mg per patient.
It can be appropriately selected from the range of mg / day, preferably about 50 mg to about 500 mg. However, as long as safety can be ensured, administration may be performed outside the above range, if necessary. The dose of the composition of the present invention per administration is
For example, when the drug is morphine hydrochloride, about 10 mg to about 2,000 mg / day per patient for the purpose of treating pain,
Preferably, it can be appropriately selected from the range of about 100 mg to about 1,500 mg. Since the composition of the present invention contains a swelling polymer in the coating agent, the release of the medicinal component is slight in the stomach immediately after administration, but thereafter the upper small intestine, the lower small intestine,
The release rate increases due to increased swelling of the swellable polymer with the passage of time in the large intestine and after administration. Therefore, the decrease in the release of the drug from the composition due to water depletion is compensated, the release of the drug is sustained in vivo for a long time of 6 hours or more, specifically 12 to 24 hours, and a constant drug plasma concentration is maintained. It has the advantage of Thus, the composition of the present invention can be advantageously used in oral administration once a day. In particular, the present invention provides a once-daily oral administration of a morphine compound which exhibits high bioavailability. For this purpose, the swelling is pH-dependent,
It is preferable to use a film-forming agent containing a polymer having an acidic group because the swelling property increases with an increase in The composition of the present invention can also be expected to delay the movement of the composition in the digestive tract due to the high viscosity of the swelling polymer in the coating agent. Furthermore, by using the composition of the present invention in combination with an immediate release preparation, It is also possible to design a sustained-release preparation that can maintain the plasma concentration immediately after administration for a long time.
【００１５】[0015]
【発明の実施の形態】以下に実施例、実験例に基づいて
本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施
例、実験例により限定されるものではない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these Examples and Experimental Examples.
【００１６】[0016]
実施例１ 塩酸モルヒネ１１０ｇ、乳糖４８０ｇ、コーンスターチ
３００ｇ、結晶セルロース（アビセル）１５０ｇ、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム（ECG-505）３０
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇを混合し、プ
ルロニックF-68水溶液（７％（W/W））を適量加えてバ
ーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富士産業）にて
練合した。得られた混合物をドームグラン(DG-L1 不二
パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-230 不
二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥
（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５００な
いし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆粒をス
パイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイン
ト産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび架橋
型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純
薬）（７０：１０：２０ 重量比）から成る被膜液を噴
霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラ
フロー型コーティング装置（SFC-Laboフロイント産業）
にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％である。
また、被膜液はエタノールと水の混液（７：1容積比）
にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均
一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製した。Example 1 Morphine hydrochloride 110 g, lactose 480 g, corn starch 300 g, crystalline cellulose (Avicel) 150 g, carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) 30
g and 30 g of hydroxypropyl cellulose were mixed, an appropriate amount of Pluronic F-68 aqueous solution (7% (W / W)) was added, and the mixture was kneaded with a vertical granulator (FM-VG type Fuji Sangyo). The obtained mixture was extruded with Dome Gran (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granular material was dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to obtain core granules of 500 to 1250 μm. The obtained core granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Sangyo), and sprayed with hydroxypropylmethylcellulose dissolved in a mixed solution of ethanol and water (4: 1 volume ratio) to obtain coated core granules. It was The amount of hydroxypropylmethyl cellulose coated was 3% (w /
w). Next, the obtained coated granules were sprayed with a coating liquid consisting of ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked polyacrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (70:10:20 weight ratio) to obtain the desired product. A composition was obtained. Spiral flow type coating equipment (SFC-Labo Freund Industrial)
The coating amount is 20% by weight based on the core granules not containing the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose.
The coating liquid is a mixture of ethanol and water (7: 1 volume ratio).
Ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and a cross-linking acrylic acid polymer were added to the above in the above ratio, and an appropriate amount of a plasticizer was added to the uniformly dispersed liquid to prepare.
【００１７】実施例２ 塩酸フェニルプロパノールアミン７５０ｇ、コーンスタ
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し１０％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋
型アクリル酸重合体（カーボマー934P）（８０：５：１
５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆し、目的の組
成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング
装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行い、被覆量は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの被膜量を含まな
い核顆粒に対し２０％（w/w）である。また、被膜液は
エタノールと水の混液（６：１容積比）にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量の可塑剤
を加え均一になるまで撹拌し調製した。Example 2 750 g of phenylpropanolamine hydrochloride, 103 g of corn starch, 162 g of crystalline cellulose (Avicel),
Low-substituted hydroxypropyl cellulose (32.4 g) and hydroxypropyl cellulose (32.4 g) were mixed, water was added in an appropriate amount, and the mixture was kneaded with a vertical granulator (FM-VG type Fuji Sangyo). The obtained mixture is Dome Gran
It was extruded with (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granules are dried under reduced pressure (40 ° C, 15 hours), then sieved and classified, and 5
Nuclear granules of 00 to 1250 μm were obtained. The obtained nuclear granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries) and mixed with ethanol and water (4: 1).
Hydroxypropylmethylcellulose dissolved in a volume ratio was sprayed for coating to obtain coated granules. The amount of hydroxypropylmethyl cellulose coated is 10% based on the core granules
(W / w). Then, the obtained coated granules were mixed with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked acrylic acid polymer (Carbomer 934P) (80: 5: 1).
(5 weight ratio) was sprayed and coated to obtain the desired composition. The coating operation was performed with a spiral flow type coating apparatus (Freund Sangyo SFC-Labo), and the coating amount was 20% (w / w) with respect to the core granules that did not contain the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose. For the coating solution, add ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and cross-linked acrylic acid polymer to the mixture of ethanol and water (6: 1 volume ratio) at the above ratio, and add an appropriate amount of plasticizer and stir until uniform. Was prepared.
【００１８】実施例３ 塩酸フェニルプロパノールアミン７５０ｇ、コーンスタ
ーチ１０３ｇ、結晶セルロース（アビセル）１６２ｇ、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２．４ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース３２．４ｇを混合し、水を
適量加えてバーティカルグラニュレーター（FM-VG型 富
士産業）にて練合した。得られた混合物をドームグラン
(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー
（OJ-230不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物
を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧、被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％（w/
w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５ 重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（フロイント産業 SFC-Labo）にて行
い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセルロースの被
膜量を含まない核顆粒に対し２０％（w/w）である。ま
た、被膜液はエタノールと水の混液（８：1容積比）に
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、
適量の可塑剤およびタルクを加え十分に撹拌しながら均
一に分散させて使用した。Example 3 750 g of phenylpropanolamine hydrochloride, 103 g of corn starch, 162 g of crystalline cellulose (Avicel),
Low-substituted hydroxypropyl cellulose (32.4 g) and hydroxypropyl cellulose (32.4 g) were mixed, water was added in an appropriate amount, and the mixture was kneaded with a vertical granulator (FM-VG type Fuji Sangyo). The obtained mixture is Dome Gran
It was extruded with (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granules are dried under reduced pressure (40 ° C, 15 hours), then sieved and classified, and 5
Nuclear granules of 00 to 1250 μm were obtained. The obtained nuclear granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries) and mixed with ethanol and water (4: 1).
Hydroxypropylmethyl cellulose dissolved in (volume ratio) was sprayed and coated to obtain coated granules. The amount of hydroxypropylmethyl cellulose coated was 3% (w /
w). Then, the obtained coated granules were mixed with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked acrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries) (7
(0:15:15 weight ratio) was sprayed and coated to obtain the desired composition. The coating operation was performed with a spiral flow type coating apparatus (Freund Sangyo SFC-Labo), and the coating amount was 20% (w / w) with respect to the core granules that did not contain the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose. The coating liquid is a mixture of ethanol and water (8: 1 volume ratio), to which ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linking acrylic acid polymer are added in the above ratio,
An appropriate amount of a plasticizer and talc were added, and the mixture was uniformly dispersed and used with sufficient stirring.
【００１９】実施例４ ８０℃で加熱、溶融したテトラグリセリンペンタベヘン
酸エステル中に塩酸モルヒネを含量１０％（w/w）とな
るように混合し、十分に撹拌した後スプレーチリング法
により球形粒子を調製後、篩過・分級し１７７ないし５
００μｍの細粒を得た。得られた細粒に、エタノールに
溶解したエチルセルロースおよび均一に分散した架橋型
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：３０重量比）からなる被膜液を噴霧、被覆し、目的
の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型コーティ
ング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行い、被覆
量は核顆粒に対し２０％（w/w）である。Example 4 Morphine hydrochloride was mixed in tetraglycerin pentabehenate ester heated and melted at 80 ° C. to a content of 10% (w / w), and the mixture was sufficiently stirred and then spherical particles were obtained by a spray chilling method. After preparation, screen and classify 177 to 5
Fine particles of 00 μm were obtained. Ethyl cellulose dissolved in ethanol and cross-linked acrylic acid polymer uniformly dispersed in the obtained fine particles (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical) (7
A coating liquid consisting of 0:30 weight ratio) was sprayed and coated to obtain the desired composition. The coating operation was performed with a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount was 20% (w / w) with respect to the core granules.
【００２０】実施例５ 塩酸フェニルプロパノールアミン７．７ｇ、乳糖４２
ｇ、結晶セルロース（アビセル）３０ｇ、クロスカルメ
ロースナトリウム（AC-Di-Sol）３０ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム０．３ｇを混合し、直打法にて錠剤
（直径６mm）を製造した。得られた錠剤にエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ア
クリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（７
０：１５：１５重量比）から成る被膜液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対しヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの被膜量を含まない２０重量％である。また、
被膜液はエタノールと水の混液（８：１容積比）にエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加えた後、適量
の可塑剤を加え均一に分散させて使用した。Example 5 Phenylpropanolamine hydrochloride 7.7 g, lactose 42
g, 30 g of crystalline cellulose (Avicel), 30 g of croscarmellose sodium (AC-Di-Sol) and 0.3 g of magnesium stearate were mixed, and tablets (diameter 6 mm) were produced by a direct compression method. Ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, cross-linked acrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (7
(0:15:15 weight ratio) was sprayed and coated to obtain the desired composition. The coating operation was performed with a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount was 20% by weight without including the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose on the core granules. Also,
The coating solution is a mixture of ethanol and water (8: 1 volume ratio) with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose,
After the cross-linked acrylic acid polymer was added in the above ratio, an appropriate amount of a plasticizer was added and uniformly dispersed before use.
【００２１】実施例６ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し２０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。Example 6 100 g of morphine hydrochloride, 42 g of corn starch, 40 g of crystalline cellulose (Avicel), 36 g of carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) and 36 g of hydroxypropyl cellulose were mixed to give polyoxyethylene (1
60) An appropriate amount of polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F-68) aqueous solution (6% (W / W)) was added and kneaded in a mortar. The obtained mixture was used as Dome Gran (DG-L
Extrude with 1 Fuji Paudal, and use Malmizer (OJ-2
30 Fuji Paudal). The obtained granules are dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to 5
Nuclear granules of 00 to 1250 μm were obtained. The obtained nuclear granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries) and mixed with ethanol and water (4: 1).
Hydroxypropylmethyl cellulose dissolved in (volume ratio) was sprayed for coating to obtain coated core granules. The amount of hydroxypropylmethylcellulose coated is 3% based on the core granules
(W / w). Then, the obtained coated granules were sprayed with a coating liquid consisting of ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked polyacrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (70:20:10 weight ratio), to obtain the desired mixture. A composition was obtained. The coating operation was performed with a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount was 20% by weight based on the core granules not containing the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose. The coating liquid is a mixture of ethanol and water (7: 1 by volume) with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and a cross-linked acrylic acid polymer in the above ratios, and an appropriate amount of a plasticizer is added to the uniformly dispersed liquid. Prepared.
【００２２】実施例７ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（６％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１６時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（７０：２０：１０ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。Example 7 100 g of morphine hydrochloride, 42 g of corn starch, 40 g of crystalline cellulose (Avicel), 36 g of carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) and 36 g of hydroxypropyl cellulose were mixed to give polyoxyethylene (1
60) An appropriate amount of polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F-68) aqueous solution (6% (W / W)) was added and kneaded in a mortar. The obtained mixture was used as Dome Gran (DG-L
Extrude with 1 Fuji Paudal, and use Malmizer (OJ-2
30 Fuji Paudal). The obtained granular material is dried under reduced pressure (40 ° C., 16 hours), then sieved and classified, and 5
Nuclear granules of 00 to 1250 μm were obtained. The obtained nuclear granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries) and mixed with ethanol and water (4: 1).
Hydroxypropylmethyl cellulose dissolved in (volume ratio) was sprayed for coating to obtain coated core granules. The amount of hydroxypropylmethylcellulose coated is 3% based on the core granules
(W / w). Then, the obtained coated granules were sprayed with a coating liquid consisting of ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked polyacrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (70:20:10 weight ratio), to obtain the desired mixture. A composition was obtained. The coating operation was carried out by a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount was 30% by weight based on the core granules not containing the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose. The coating liquid is a mixture of ethanol and water (7: 1 by volume) with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and a cross-linked acrylic acid polymer in the above ratios, and an appropriate amount of a plasticizer is added to the uniformly dispersed liquid. Prepared.
【００２３】実施例８ 塩酸モルヒネ１００ｇ、コーンスターチ４２ｇ、結晶セ
ルロース（アビセル）４０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ECG-505）３６ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース３６ｇを混合し、ポリオキシエチレン（１
６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プル
ロニックF-68）水溶液（７％（W/W））を適量加えて乳
鉢にて練合した。得られた混合物をドームグラン（DG-L
1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライザー（OJ-2
30 不二パウダル）にて粒化した。得られた粒状物を減
圧乾燥（４０℃、１５時間）した後、篩過・分級し、５
００ないし１２５０μｍの核顆粒を得た。得られた核顆
粒をスパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１
容積比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを噴霧して被覆し被覆核顆粒を得た。被覆したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し３％
（w/w）である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび
架橋型ポリアクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光
純薬）（６０：２５：１５ 重量比）から成る被膜液を
噴霧、被覆し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイ
ラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイント産
業）にて行い、被覆量はヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの被膜量を含まない核顆粒に対し３０重量％であ
る。また、被膜液はエタノールと水の混液（７：１容積
比）にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で加
え、均一に分散させた液に適量の可塑剤を加えて調製し
た。Example 8 100 g of morphine hydrochloride, 42 g of corn starch, 40 g of crystalline cellulose (Avicel), 36 g of carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) and 36 g of hydroxypropyl cellulose were mixed, and polyoxyethylene (1
60) An appropriate amount of polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F-68) aqueous solution (7% (W / W)) was added and kneaded in a mortar. The obtained mixture was used as Dome Gran (DG-L
Extrude with 1 Fuji Paudal, and use Malmizer (OJ-2
30 Fuji Paudal). The obtained granules are dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to 5
Nuclear granules of 00 to 1250 μm were obtained. The obtained nuclear granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries) and mixed with ethanol and water (4: 1).
Hydroxypropylmethyl cellulose dissolved in (volume ratio) was sprayed for coating to obtain coated core granules. The amount of hydroxypropylmethylcellulose coated is 3% based on the core granules
(W / w). Next, the obtained coated granules were sprayed with a coating liquid consisting of ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked polyacrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (60:25:15 weight ratio) to obtain the desired mixture. A composition was obtained. The coating operation was carried out by a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount was 30% by weight based on the core granules not containing the coating amount of hydroxypropylmethylcellulose. The coating solution is a mixture of ethanol and water (7: 1 volume ratio), in which ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linked acrylic acid polymer are added in the above proportions, and an appropriate amount of a plasticizer is added to the uniformly dispersed solution. Prepared.
【００２４】実施例９ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
し、500ないし1250μmの核顆粒を得た。上記の核顆粒を
スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フロイ
ント産業）に入れ、エタノールと水の混液（４：１容積
比）に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロースを
噴霧して被覆し被覆顆粒を得た。被覆したヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し3％(w/w)
である。次いで、得られた被覆顆粒にエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型ポリ
アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）（7
0:10:20 重量比）から成るからなる被覆液を噴霧、被覆
し、目的の組成物を得た。被覆操作はスパイラフロー型
コーティング装置（SFC-Labo フロイント産業）にて行
い、被覆量は核顆粒に対し10重量％である。また、分散
液はエタノールと水の混液（6:1容積比）にエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋型
アクリル酸重合体を上記の比率で加え、均一に分散させ
た液に適量の可塑剤を加えて調製した。Example 9 Morphine hydrochloride 150 g, corn starch 63 g, crystalline cellulose (Avicel) 60 g, carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) 9 g, hydroxypropyl cellulose 9
Mix g, add an appropriate amount of Pluronic F-68 aqueous solution (6% (w / w)), and knead in a mortar. Next, the mixture was extruded with Dome Gran (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granules were dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to obtain core granules of 500 to 1250 μm. The above-mentioned core granules were placed in a spiral flow type coating apparatus (SFC-Labo Freund Industries) and sprayed with hydroxypropylmethylcellulose dissolved in a mixed solution of ethanol and water (4: 1 volume ratio) to obtain coated granules. The amount of hydroxypropylmethylcellulose coated is 3% (w / w) based on the nuclear granules.
It is. Then, the obtained coated granules were mixed with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, cross-linked polyacrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (7
(0:10:20 weight ratio) was sprayed and coated to obtain the desired composition. The coating operation is performed with a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund Industries), and the coating amount is 10% by weight based on the core granules. In addition, the dispersion is a mixture of ethanol and water (6: 1 volume ratio) ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, cross-linked acrylic acid polymer in the above ratio, add an appropriate amount of plasticizer to the uniformly dispersed liquid Prepared.
【００２５】実施例１０ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物は減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水溶液を噴霧し被覆核顆粒を得た。被覆したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの量は核顆粒に対し5
％(w/w)である。次いで、得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体（BF Goodrich・
カーボマー934P）を含む水分散液を噴霧し、ポリマー混
合物（重量比：エチルセルロース:架橋型アクリル酸重
合体=80:20）から成る被覆膜を形成し目的の組成物を得
た。被覆操作はスパイラフロー型コーティング装置（SF
C-Labo フロイント産業）にて行い、被覆量は核顆粒に
対し35％(w/w)である。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に、可塑剤とし
て適量のアセチル化モノグリセライド（マイバセット9-
40 光洋商会）と架橋型アクリル酸重合体を上記比率と
なるように加えた後、適量の水で希釈し、均一な分散液
として使用した。Example 10 150 g of morphine hydrochloride, 63 g of corn starch, 60 g of crystalline cellulose (Avicel), 9 g of calcium carboxymethyl cellulose (ECG-505), 9 of hydroxypropyl cellulose
Mix g, add an appropriate amount of Pluronic F-68 aqueous solution (6% (w / w)), and knead in a mortar. Next, the mixture was extruded with Dome Gran (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granular material was dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to obtain 500-1250 μm core granules. The obtained core granules were put into a spiral flow type coating device (SFC-Labo Freund's industry) and sprayed with an aqueous solution of hydroxypropylmethyl cellulose to obtain coated core granules. The amount of hydroxypropylmethyl cellulose coated was 5 for nuclear granules.
% (W / w). Next, the obtained coated core granules were mixed with ethyl cellulose and a cross-linked acrylic acid polymer (BF Goodrich.
An aqueous dispersion containing Carbomer 934P) was sprayed to form a coating film composed of a polymer mixture (weight ratio: ethyl cellulose: cross-linked acrylic acid polymer = 80: 20) to obtain a desired composition. Spiral flow type coating equipment (SF
C-Labo Freund Industries), the coating amount is 35% (w / w) with respect to the nuclear granules. The coating solution was prepared by adding a suitable amount of acetylated monoglyceride (Myvaset 9- as a plasticizer) to a commercially available water suspension of ethyl cellulose (Aquacoat Asahi Kasei).
40 Koyo Shokai Co., Ltd.) and a cross-linking type acrylic acid polymer were added at the above ratio, and the mixture was diluted with an appropriate amount of water and used as a uniform dispersion liquid.
【００２６】実施例１１ 塩酸モルヒネ150g、コーンスターチ63g、結晶セルロー
ス（アビセル）60g、カルボキシメチルセルロースカル
シウム（ECG-505）9g、ヒドロキシプロピルセルロース9
gを混合し、プルロニックF-68水溶液（6％(w/w)）を適
量加えて乳鉢にて練合する。次いで、混合物をドームグ
ラン(DG-L1 不二パウダル）にて押し出し、マルメライ
ザー（OJ-230 不二パウダル）にて粒化した。得られた
粒状物を減圧乾燥（40℃、15時間）した後、篩過・分級
により500-1250μmの核顆粒を得た。得られた核顆粒
は、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo フ
ロイント産業）に入れ、エチルセルロースを中間層とし
て核顆粒に対して7％(w/w)被覆した。被覆液は市販のエ
チルセルロース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に適
量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイザ
ー製薬）を混合した後、適量の水で希釈して調製した。
次いで、スパイラフロー型コーティング装置（SFC-Labo
フロイント産業）用いて得られた被覆核顆粒にエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架
橋型アクリル酸重合体（ハイビスワコー104 和光純薬）
から成る被覆膜（組成比：70:10:20重量比、被覆量：核
顆粒に対し35％(w/w )）を形成し、80℃で２時間乾燥し
て目的の組成物を得た。被覆液は、市販のエチルセルロ
ース水縣濁液（アクアコート 旭化成）に可塑剤として
適量のクエン酸トリエチル（シトロフレックス ファイ
ザー製薬）を混合し、さらにヒドロキシプロピルメチル
セルロース、架橋型アクリル酸重合体を上記の比率で添
加した後、均一になるまで撹拌し調製した。Example 11 Morphine hydrochloride 150 g, corn starch 63 g, crystalline cellulose (Avicel) 60 g, carboxymethyl cellulose calcium (ECG-505) 9 g, hydroxypropyl cellulose 9
Mix g, add an appropriate amount of Pluronic F-68 aqueous solution (6% (w / w)), and knead in a mortar. Next, the mixture was extruded with Dome Gran (DG-L1 Fuji Paudal) and granulated with Marumerizer (OJ-230 Fuji Paudal). The obtained granular material was dried under reduced pressure (40 ° C., 15 hours), and then sieved and classified to obtain 500-1250 μm core granules. The obtained core granules were put into a spiral flow type coating apparatus (SFC-Labo Freund Industries), and 7% (w / w) of the core granules were coated with ethyl cellulose as an intermediate layer. The coating solution was prepared by mixing a commercially available water suspension of ethyl cellulose (Aquacoat Asahi Kasei) with an appropriate amount of triethyl citrate (Citroflex Pfizer Pharmaceutical) and then diluting with an appropriate amount of water.
Next, Spiral Flow type coating equipment (SFC-Labo
Freund Industrial Co., Ltd. was used to coat the coated core granules with ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, cross-linked acrylic acid polymer (Hibiswako 104 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
To form a coating film (composition ratio: 70:10:20 weight ratio, coating amount: 35% (w / w) with respect to core granules) and dry at 80 ° C for 2 hours to obtain the target composition. It was The coating solution was prepared by mixing a commercially available water suspension of ethyl cellulose (Aquacoat Asahi Kasei) with an appropriate amount of triethyl citrate (Citroflex Pfizer Pharmaceuticals) as a plasticizer, and further adding hydroxypropylmethyl cellulose and a cross-linking acrylic acid polymer in the above ratio. After the addition, the mixture was stirred until it became uniform.
【００２７】実験例１ 実施例１で得られた組成物のin vitro溶出試験を行っ
た。試験法としては、日本薬局方に記載の下記の試験法
Ｉ（酸性条件）及び試験法II（中性条件）を用いた。 試験法Ｉ：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔第１液（ｐＨ１．２）、９００ｍｌ、３７℃、１
００ｒｐｍ〕 試験法II：第１２改正日本薬局方 溶出試験Ｉ（パドル
法）〔５０ｍＭクエン酸緩衝液(ｐＨ６．８)、９００ｍ
ｌ、３７℃、１００ｒｐｍ〕 試験結果を〔図１〕に示す。〔図１〕の結果から明らか
なように、薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量は、胃内のｐ
Ｈに相当するｐＨ１．２においては抑制されており（−
○−）、試験開始後２４時間でも約４０％にしか達しな
かった。一方、ｐＨ６．８においては速い溶出を示し
（−●−）、試験開始後６時間でｐＨ１．２の２４時間
における薬物の溶出量と同程度の溶出量を、試験開始後
１２時間では約１００％の薬物放出量を示した。Experimental Example 1 The composition obtained in Example 1 was subjected to an in vitro dissolution test. As the test method, the following test method I (acidic conditions) and test method II (neutral conditions) described in the Japanese Pharmacopoeia were used. Test Method I: 12th Revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test I (Paddle Method) [First Solution (pH 1.2), 900 ml, 37 ° C., 1
00 rpm] Test method II: 12th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test I (paddle method) [50 mM citrate buffer (pH 6.8), 900 m
1, 37 ° C., 100 rpm] The test results are shown in FIG. As is clear from the results shown in FIG. 1, the amount of drug (morphine hydrochloride) eluted was determined by the p
It is suppressed at pH 1.2 corresponding to H (-
○-), and even after 24 hours from the start of the test, it reached only about 40%. On the other hand, at pH 6.8, fast dissolution was shown (-●-), and at 6 hours after the start of the test, the dissolution amount of the drug was about the same as that of the drug at pH 1.2 for 24 hours, and about 100 hours after the start of the test. % Drug release was indicated.
【００２８】実験例２ 実施例９で得られた組成物のin vitro溶出試験を行なっ
た。溶出試験としては、日本薬局方に記載の上記試験法
I（酸性条件）および試験法II（中性条件）を用いた。
溶出試験の結果を〔図２〕に示す。〔図２〕の結果から
明らかなように、薬物（塩酸モルヒネ）の胃内でのpHに
相当するpH 1.2における溶出量（−○−）は、 pH6.8に
おける溶出量より抑制されていた（−●−）。試験開始
後6時間での溶出量はpH 1.2で約35％であったが、pH6.8
では約100％の薬物放出量を示した。Experimental Example 2 The composition obtained in Example 9 was subjected to an in vitro dissolution test. For the dissolution test, the above test method described in the Japanese Pharmacopoeia
I (acidic conditions) and Test Method II (neutral conditions) were used.
The results of the dissolution test are shown in [Fig. 2]. As is clear from the results shown in FIG. 2, the amount of drug (morphine hydrochloride) eluted at pH 1.2 (− ◯ −), which corresponds to the pH in the stomach, was suppressed more than that at pH 6.8 ( -●-). The elution amount at 6 hours after the start of the test was about 35% at pH 1.2.
Showed about 100% drug release.
【００２９】実験例３ 実施例９により得られた組成物をビーグル犬に投与し、
対照製剤として用いた市販のモルヒネ徐放性製剤MSコン
チン投与時の血漿中濃度推移と比較した。絶食下のビー
グル犬５匹に30mgのモルヒネを含む組成物あるいはMSコ
ンチンを投与し、投与後1、2、4、6、8、10、12、15、1
8および24時間に血液サンプルを採取し血漿中のモルヒ
ネ濃度を測定した。さらに1週間の休薬期間の後、同様
の投与実験を行った。〔図３〕に、その結果を示す。MS
コンチン投与時のTmax（最高血漿中薬物濃度に達する時
間）は2時間であり、その後は速やかに薬物血漿中濃度
が低下した。一方、実施例９により得られた組成物では
Tmaxは6時間であり、その後も投与18時間後まで10ng/ml
以上の高い血漿中薬物濃度が持続した。24時間までのAU
C（血漿中濃度−時間曲線下面積）はMS-コンチン投与時
が276 ng・hr/mlであったのに対し、実施例９により得
られた組成物では460 ng・hr/mlであり、本発明の組成
物により薬物のバイオアベイラビリティーを低下させず
に血漿中薬物濃度を持続化できることが示された。Experimental Example 3 The composition obtained in Example 9 was administered to beagle dogs,
Comparison was made with the plasma concentration transition during administration of MS Contin, a commercial morphine sustained-release preparation used as a control preparation. Five fasting Beagle dogs were administered 30 mg morphine-containing composition or MS Contin, and 1,2,4,6,8,10,12,15,1 after administration.
Blood samples were taken at 8 and 24 hours to measure morphine concentration in plasma. After another drug washout period of 1 week, the same administration experiment was conducted. The results are shown in FIG. MS
The Tmax (time to reach the maximum plasma drug concentration) at the time of administration of Contin was 2 hours, after which the drug plasma concentration rapidly decreased. On the other hand, in the composition obtained in Example 9,
Tmax is 6 hours and then 10 ng / ml until 18 hours after administration
The above high drug concentration in plasma was sustained. AU up to 24 hours
C (area under the plasma concentration-time curve) was 276 ng · hr / ml at the time of MS-contin administration, whereas it was 460 ng · hr / ml in the composition obtained in Example 9, It was shown that the composition of the present invention can sustain the drug concentration in plasma without decreasing the bioavailability of the drug.
【００３０】[0030]
【発明の効果】本発明の放出制御組成物、特に経口用組
成物は、投与初期に通過する胃内では薬物放出を抑制
し、その後小腸及び大腸で放出を亢進させることによ
り、長時間に渡って薬物の血中濃度の持続が可能であ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The controlled-release composition of the present invention, particularly the oral composition, suppresses drug release in the stomach that passes through the initial administration and then enhances release in the small intestine and the large intestine, so that the composition is extended over a long period of time. Therefore, the blood concentration of the drug can be sustained.
【図１】in vitroにおける薬物（塩酸モルヒネ）の放出
量に及ぼすｐＨの影響を示す。図中、横軸は試験開始後
の時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量（％）
を、−○−はｐＨ１．２の条件下での薬物（塩酸モルヒ
ネ）の放出量の経時変化を、−●−はｐＨ６．８の条件
下での薬物の放出量の経時変化を示す。FIG. 1 shows the effect of pH on the release amount of a drug (morphine hydrochloride) in vitro. In the figure, the horizontal axis is the time after the start of the test, and the vertical axis is the drug (morphine hydrochloride) elution amount (%).
-O- represents the time-dependent change in the release amount of the drug (morphine hydrochloride) under the condition of pH 1.2, and-●-represents the time-dependent change in the release amount of the drug under the condition of pH 6.8.
【図２】in vitroにおける薬物（塩酸モルヒネ）の放出
量に及ぼすpHの影響を示す。図中、横軸は試験開始後の
時間を、縦軸は薬物（塩酸モルヒネ）の溶出量(％)を示
している。また、−○−はpH 1.2 の条件下での薬物の
放出量の経時変化を、−●−はpH 6.8 の条件下での薬
物の放出量の経時変化を示す。FIG. 2 shows the effect of pH on the release amount of a drug (morphine hydrochloride) in vitro. In the figure, the horizontal axis represents the time after the start of the test, and the vertical axis represents the elution amount (%) of the drug (morphine hydrochloride). In addition,-○-indicates the time-dependent change in the amount of drug released under the condition of pH 1.2, and-●-indicates the time-dependent change in the amount of drug released under the condition of pH 6.8.
【図３】絶食下のビーグル犬に投与後の薬物（モルヒ
ネ）の血漿中濃度推移を示す。図中、横軸は投与後の時
間を、縦軸は薬物（モルヒネ）の血漿中濃度を示してい
る。また、−●−は実施例９で得られた組成物を投与後
の薬物（モルヒネ）の血漿中濃度の経時変化を、−○−
は対照に用いたMSコンチン投与後の薬物（モルヒネ）の
血漿中濃度の経時変化を示す。FIG. 3 shows changes in plasma concentration of a drug (morphine) after administration to fasting Beagle dogs. In the figure, the horizontal axis represents the time after administration and the vertical axis represents the plasma concentration of the drug (morphine). In addition,-●-indicates the change with time of the plasma concentration of the drug (morphine) after administration of the composition obtained in Example 9,-○-
Shows the time course of plasma concentration of the drug (morphine) after administration of MS Contin used as a control.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ Ｄ // Ａ６１Ｋ 31/135 31/135 31/485 ＡＡＨ 31/485 ＡＡＨ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI Technical display area A61K 47/38 A61K 47/38 CD // A61K 31/135 31/135 31/485 AAH 31 / 485 AAH
Claims (23)
び塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被
覆された放出制御組成物。1. A controlled-release composition in which a drug-containing core is coated with a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group.
ある請求項１記載の放出制御組成物。2. The controlled release composition according to claim 1, wherein the water-insoluble substance is a substance capable of forming a film.
セルロースエステルである請求項１記載の放出制御組成
物。3. The controlled release composition according to claim 1, wherein the water-insoluble substance is cellulose ether or cellulose ester.
求項１記載の放出制御組成物。4. The controlled release composition according to claim 1, wherein the water-insoluble substance is ethyl cellulose.
性の膨潤を示すポリマーである請求項１記載の放出制御
組成物。5. The controlled release composition according to claim 1, wherein the swellable polymer has an acidic group and exhibits pH-dependent swelling.
である請求項１記載の放出制御組成物。6. The controlled release composition according to claim 1, wherein the swellable polymer is a cross-linked acrylic acid polymer.
０００ないし約１０，０００，０００である請求項５記
載の放出制御組成物。7. The swellable polymer has a molecular weight of about 1,000.
6. The controlled release composition according to claim 5, which is 000 to about 10,000,000.
約１，５００ないし約６０，０００ｃｐである請求項５
記載の放出制御組成物。8. The viscosity of the swellable polymer is from about 1,500 to about 60,000 cp in a 0.2% neutralization solution.
The controlled release composition described.
よい請求項１記載の放出制御組成物。9. The controlled release composition according to claim 1, wherein the coating agent may further contain a hydrophilic substance.
はカルボキシアルキル基を有する多糖類である請求項９
記載の放出制御組成物。10. The hydrophilic substance is a polysaccharide having a hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group.
The controlled release composition described.
セルロースである請求項９記載の放出制御組成物。11. The controlled release composition according to claim 9, wherein the hydrophilic substance is hydroxypropylmethyl cellulose.
被覆された請求項１記載の放出制御組成物。12. The controlled release composition according to claim 1, wherein the core is coated with a coating agent of 1% (w / w) or more.
性ポリマーの含有率が、約４０ないし約９５％（w／w）
および約１ないし約４０％（w／w）である請求項１記載
の放出制御組成物。13. The content of the water-insoluble substance and the swelling polymer in the coating agent is about 40 to about 95% (w / w).
And the controlled release composition of claim 1 which is about 1 to about 40% (w / w).
リマーおよび親水性物質の含有率が、約４０ないし約９
５％（w／w）、約１ないし約４０％（w／w）および０な
いし約４０％（w／w）である請求項９記載の放出制御組
成物。14. The content of the water-insoluble substance, the swelling polymer and the hydrophilic substance in the coating agent is about 40 to about 9.
10. The controlled release composition of claim 9 which is 5% (w / w), about 1 to about 40% (w / w) and 0 to about 40% (w / w).
性ポリマーが架橋型アクリル酸重合体である請求項１記
載の放出制御組成物。15. The controlled release composition according to claim 1, wherein the water-insoluble substance is ethyl cellulose and the swelling polymer is a cross-linked acrylic acid polymer.
記載の放出制御組成物。16. The drug according to claim 1, which is an opioid compound.
The controlled release composition described.
項１記載の放出制御組成物。17. The controlled release composition according to claim 1, wherein the drug is morphine or a salt thereof.
載の放出制御組成物。18. The controlled release composition according to claim 1, wherein the drug is a sympathomimetic drug.
求項１記載の放出制御組成物。19. The controlled release composition according to claim 1, which contains a drug in an amount of 0.5% (w / w) or more.
請求項１記載の放出制御組成物。20. The controlled release composition according to claim 1, which is a granule, a fine granule, a tablet or a capsule.
膨潤性ポリマーを含んでなる被膜剤。21. A coating agent comprising a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group.
求項２１記載の被膜剤。22. The coating agent according to claim 21, which may further contain a hydrophilic substance.
び塩基性基を有しない膨潤性ポリマーを含む被膜剤で被
覆することを特徴とする放出制御組成物の製造法。23. A method for producing a controlled release composition, which comprises coating a drug-containing core with a coating agent containing a water-insoluble substance and a swelling polymer having no basic group.
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