JP3152532B2 - 抗インフルエンザa活性クパラン型セスキテルペン化合物 - Google Patents
抗インフルエンザa活性クパラン型セスキテルペン化合物Info
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Description
【0001】本発明は、抗インフルエンザAウイルス活
性を有する新規なクパラン型セスキテルペン化合物に関
する。
性を有する新規なクパラン型セスキテルペン化合物に関
する。
【0002】インフルエンザAウイルス感染症は他のウ
イルス感染症と同様に、確実な治療法を欠いている。従
来、化学療法剤としてはアマンタジンが20年以上も前
から知られているが、その有効性についてはまだ評価が
定まっていない状況である。したがって、さらに新規で
有効な抗インフルエンザAウイルス剤の開発が求められ
ている。
イルス感染症と同様に、確実な治療法を欠いている。従
来、化学療法剤としてはアマンタジンが20年以上も前
から知られているが、その有効性についてはまだ評価が
定まっていない状況である。したがって、さらに新規で
有効な抗インフルエンザAウイルス剤の開発が求められ
ている。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗インフ
ルエンザAウイルス感染抑制作用を有し、インフルエン
ザ治療薬として利用可能な化合物を提供することを目的
として鋭意検討し、カビの1種であるメタリチュウム
(Metarhizium)属に属する菌株Metarhizium sp.RF−
2918株が抗インフルエンザウイルス活性を有する物
質を産生することを見出した。次いで、この活性物質を
単離、精製し、物理化学的特性を明らかにし、構造決定
を行った。
ルエンザAウイルス感染抑制作用を有し、インフルエン
ザ治療薬として利用可能な化合物を提供することを目的
として鋭意検討し、カビの1種であるメタリチュウム
(Metarhizium)属に属する菌株Metarhizium sp.RF−
2918株が抗インフルエンザウイルス活性を有する物
質を産生することを見出した。次いで、この活性物質を
単離、精製し、物理化学的特性を明らかにし、構造決定
を行った。
【0004】即ち、本発明は式:
【化2】 で示されるクパラン型セスキテルペン化合物(以下、R
F−2198と称する)を提供するものである。
F−2198と称する)を提供するものである。
【0005】本発明の化合物RF−2198の製造に有
用なMetarhizium sp.RF−2918株の菌学的性状 (T
axonomy)は以下の通りである。本菌株のポテト・デキス
トロ−ス寒天培地上でのコロニ−の生育はやや遅く、初
めは白色で、胞子形成にともないその部分は暗緑色とな
る。裏面は無色から薄黄色である。栄養菌糸は平滑で、
その幅は2〜3μmである。胞子柄は分生子座型であ
り、胞子柄の先端に2〜4個の梗子(phialide)が形成さ
れ、最終的には柵状の層を形成する。梗子は棍棒状また
は円筒状で、長さは9〜14μm、幅は3〜4μmであ
る。分生胞子は長く鎖状に形成され、分生子座上に密な
円筒を形成し、培養が進むと湿潤する。分生胞子は単室
で、卵形から長楕円形であり、6〜8×4〜5μmであ
る。これらの諸性状から、RF−2918株はメタリチ
ュウム(Metarhizium)属に属する株と判断され、Metarhi
zium sp. RF−2918として、工業技術院微生物工
業研究所に微工研条寄4118号(BP−4118)と
して寄託されている(寄託日:平成4年12月14
日)。
用なMetarhizium sp.RF−2918株の菌学的性状 (T
axonomy)は以下の通りである。本菌株のポテト・デキス
トロ−ス寒天培地上でのコロニ−の生育はやや遅く、初
めは白色で、胞子形成にともないその部分は暗緑色とな
る。裏面は無色から薄黄色である。栄養菌糸は平滑で、
その幅は2〜3μmである。胞子柄は分生子座型であ
り、胞子柄の先端に2〜4個の梗子(phialide)が形成さ
れ、最終的には柵状の層を形成する。梗子は棍棒状また
は円筒状で、長さは9〜14μm、幅は3〜4μmであ
る。分生胞子は長く鎖状に形成され、分生子座上に密な
円筒を形成し、培養が進むと湿潤する。分生胞子は単室
で、卵形から長楕円形であり、6〜8×4〜5μmであ
る。これらの諸性状から、RF−2918株はメタリチ
ュウム(Metarhizium)属に属する株と判断され、Metarhi
zium sp. RF−2918として、工業技術院微生物工
業研究所に微工研条寄4118号(BP−4118)と
して寄託されている(寄託日:平成4年12月14
日)。
【0006】メタリチュウム(Metarhizium)属に属し、
本発明を産生する微生物、例えば上記の本発明の菌株を
適当な培地で培養すると、本発明化合物RF−2198
が産生される。活性は菌体のアセトン抽出部にも認めら
れたが, 主に濾液中に存在した。瀘液の酢酸エチル抽出
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、n−ヘキサン
/酢酸エチルから再結晶を行なうことにより、無色針状
晶の新規化合物RF−2198を得た。次いで、該化合
物の構造を、 質量分析スペクトル(L−SIMS)、
赤外線スペクトル(IR)、核磁気共鳴スペクトル(1
Hおよび13CNMR) から推定した。さらにX線結晶解
析により、その平面構造を決定し、円二色性スペクトル
(CD)の解析により絶対構造を決定した。その結果、
RF−2918の化学構造はクパラン(cupurane)型新
規セスキテルペン(sesquiterpene)である(+)−(1R,
2S,5S)−2−メチル−5[(1S)−1,2,2
−トリメチルシクロペンチル]ビシクロ[3,1,0]
ヘキサン−2−オール−4−オンと同定された。
本発明を産生する微生物、例えば上記の本発明の菌株を
適当な培地で培養すると、本発明化合物RF−2198
が産生される。活性は菌体のアセトン抽出部にも認めら
れたが, 主に濾液中に存在した。瀘液の酢酸エチル抽出
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、n−ヘキサン
/酢酸エチルから再結晶を行なうことにより、無色針状
晶の新規化合物RF−2198を得た。次いで、該化合
物の構造を、 質量分析スペクトル(L−SIMS)、
赤外線スペクトル(IR)、核磁気共鳴スペクトル(1
Hおよび13CNMR) から推定した。さらにX線結晶解
析により、その平面構造を決定し、円二色性スペクトル
(CD)の解析により絶対構造を決定した。その結果、
RF−2918の化学構造はクパラン(cupurane)型新
規セスキテルペン(sesquiterpene)である(+)−(1R,
2S,5S)−2−メチル−5[(1S)−1,2,2
−トリメチルシクロペンチル]ビシクロ[3,1,0]
ヘキサン−2−オール−4−オンと同定された。
【0007】本発明化合物RF−2198の製造を目的
とするRF−2918株の発酵は、発酵学の分野におい
て同様の場合に用いられる培地および条件を用いて行う
ことができる。例えば、ポリペプトン、グルコース、牛
肉エキス、酵母エキスおよび食塩を含むpH約7.0の
培地にRF−2918株の種培養を接種し約28℃で約
180回転/分にて約72時間振とう培養を行なう。こ
の培養液を、シュークロース、グリセリン、酵母エキス
および牛肉エキスを含むpH約7.0の発酵培地に接種
し、180回転/分で28℃にて10日間振とう培養を
行なうと、本発明化合物が産生される。培地からの目的
化合物の分離、精製も発酵学の分野で既知の方法に従っ
て行うことができる。例えば、ハイフロスーパーセルを
用いて濾過し, 瀘液部と菌体部に分ける。瀘液を例えば
塩酸でpH7.0に調節した後、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を濃縮し、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけて精製する。活性な画分を集めて濃縮し、
適当な溶媒、例えばn−ヘキサン/酢酸エチル、から再
結晶すると無色針状晶の本発明化合物RF−2198が
得られる。後述する実施例には好適な製造方法および条
件が記載されているが、本発明はこれらに限定されるも
のではなく、RF−2918株に適した、他の培養条
件、並びに他の分離精製法を用いても目的化合物を得る
ことが可能である。さらに本発明化合物を化学合成によ
って得ることも可能であり、それら他の方法で得られる
RF−2198も全て本発明の範囲に含まれる。
とするRF−2918株の発酵は、発酵学の分野におい
て同様の場合に用いられる培地および条件を用いて行う
ことができる。例えば、ポリペプトン、グルコース、牛
肉エキス、酵母エキスおよび食塩を含むpH約7.0の
培地にRF−2918株の種培養を接種し約28℃で約
180回転/分にて約72時間振とう培養を行なう。こ
の培養液を、シュークロース、グリセリン、酵母エキス
および牛肉エキスを含むpH約7.0の発酵培地に接種
し、180回転/分で28℃にて10日間振とう培養を
行なうと、本発明化合物が産生される。培地からの目的
化合物の分離、精製も発酵学の分野で既知の方法に従っ
て行うことができる。例えば、ハイフロスーパーセルを
用いて濾過し, 瀘液部と菌体部に分ける。瀘液を例えば
塩酸でpH7.0に調節した後、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を濃縮し、例えばシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけて精製する。活性な画分を集めて濃縮し、
適当な溶媒、例えばn−ヘキサン/酢酸エチル、から再
結晶すると無色針状晶の本発明化合物RF−2198が
得られる。後述する実施例には好適な製造方法および条
件が記載されているが、本発明はこれらに限定されるも
のではなく、RF−2918株に適した、他の培養条
件、並びに他の分離精製法を用いても目的化合物を得る
ことが可能である。さらに本発明化合物を化学合成によ
って得ることも可能であり、それら他の方法で得られる
RF−2198も全て本発明の範囲に含まれる。
【0008】本発明の新規な化合物RF−2198は後
述する実験例に示すように、インビトロで抗インフルエ
ンザAウイルス活性を有していた。従って, この物質
は, 感受性ウイルスによる感染症の治療及び予防に有用
と考えられる。
述する実験例に示すように、インビトロで抗インフルエ
ンザAウイルス活性を有していた。従って, この物質
は, 感受性ウイルスによる感染症の治療及び予防に有用
と考えられる。
【0009】本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形とし
ても用いることができる。非経口投与による場合、本発
明化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いるこ
とができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
のいずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば
保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。本発明化
合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態お
よび疾患の種類によっても異なるが、通常、経口的に
は、1日あたり0.05〜2000mg、好ましくは、0.1〜500m
g、また非経口的には、1日あたり0.01〜1000mg、好ま
しくは0.05〜300mgであり、これを1〜5回に分割して投
与すればよい。以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形とし
ても用いることができる。非経口投与による場合、本発
明化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いるこ
とができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
のいずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば
保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。本発明化
合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態お
よび疾患の種類によっても異なるが、通常、経口的に
は、1日あたり0.05〜2000mg、好ましくは、0.1〜500m
g、また非経口的には、1日あたり0.01〜1000mg、好ま
しくは0.05〜300mgであり、これを1〜5回に分割して投
与すればよい。以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0010】
【実施例】実施例1 (+)−(1R,2S,5S)−2−メチル
−5[(1S)−1,2,2−トリメチルシクロペンチ
ル]ビシクロ[3,1,0]ヘキサン−2−オール−4
−オン(RF−2198) 1.発酵 ポリペプトン1.0%、グルコース2.0%、牛肉エキス
0.3%、酵母エキス0.2%、食塩0.1%、水道水
(滅菌前、pH7.0)よりなる培地100mlを含む
500ml容広口三角マイヤーにメタリチュウム エス
ピー RF−2918の種培養スラントを接種し、毎分
180回転で28℃、72時間振とう培養を行なう。こ
の培養液4mlずつをシュークロース2.0%、グリセ
リン2.0%、酵母エキス0.2%、牛肉エキス0.3%
(滅菌前、pH7.0)よりなる発酵培地100mlを
含む500ml容広口三角マイヤー100本に接種し,
毎分180回転で28℃で10日間振とう培養を行な
う。
−5[(1S)−1,2,2−トリメチルシクロペンチ
ル]ビシクロ[3,1,0]ヘキサン−2−オール−4
−オン(RF−2198) 1.発酵 ポリペプトン1.0%、グルコース2.0%、牛肉エキス
0.3%、酵母エキス0.2%、食塩0.1%、水道水
(滅菌前、pH7.0)よりなる培地100mlを含む
500ml容広口三角マイヤーにメタリチュウム エス
ピー RF−2918の種培養スラントを接種し、毎分
180回転で28℃、72時間振とう培養を行なう。こ
の培養液4mlずつをシュークロース2.0%、グリセ
リン2.0%、酵母エキス0.2%、牛肉エキス0.3%
(滅菌前、pH7.0)よりなる発酵培地100mlを
含む500ml容広口三角マイヤー100本に接種し,
毎分180回転で28℃で10日間振とう培養を行な
う。
【0011】2.分離精製 フラスコ100本の培養液をハイフロスーパーセルを用
いて濾過し、濾液部と菌体部に分ける。瀘液(6.7
L、pH8.0)を6N HClでpH7.0に調製後、
酢酸エチル抽出(2L x 2回抽出)し、減圧下溶媒
留去して残渣404mgを得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマト;カラム:SiO230g;メルク−キーセ
ルゲル(Merck Kieselgel)60、70〜230mesh、
溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)、1Fr.=
6.7ml)に付し,Fr.16〜19を集め減圧下溶媒留
去後、残渣をn−ヘキサン/酢酸エチルから再結晶し無
色針状晶のRF−2198(97mg)を得た。
いて濾過し、濾液部と菌体部に分ける。瀘液(6.7
L、pH8.0)を6N HClでpH7.0に調製後、
酢酸エチル抽出(2L x 2回抽出)し、減圧下溶媒
留去して残渣404mgを得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマト;カラム:SiO230g;メルク−キーセ
ルゲル(Merck Kieselgel)60、70〜230mesh、
溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)、1Fr.=
6.7ml)に付し,Fr.16〜19を集め減圧下溶媒留
去後、残渣をn−ヘキサン/酢酸エチルから再結晶し無
色針状晶のRF−2198(97mg)を得た。
【0012】上記の生成物(RF−2198)の物理化
学的性質は以下のとおりである。 1)形状:無色針状晶 2)溶解度:クロロホルム、エーテル、アセトン、酢酸
エチル、メタノールに可溶、n−ヘキサンに僅かに可
溶、水に不溶性。 3)融点:119〜120℃ 4)旋光度:[α]D 25=+29.7±0.7℃(c=1.
00,MeOH) 5)元素分析(C15H24O2として) 計算値:C,76.33;H,10.27 実測値:C,76.10;H,10.17 6)質量分析(HR−LSIMS):m/z237.1
847(M+H)+、計算値(C15H25O2として)23
7.1853 7)紫外スペクトル(UV):メタノール中、末端吸収 8)円二色性(CD):メタノール中、[θ]222=−
1300、[θ]282 =−4400
学的性質は以下のとおりである。 1)形状:無色針状晶 2)溶解度:クロロホルム、エーテル、アセトン、酢酸
エチル、メタノールに可溶、n−ヘキサンに僅かに可
溶、水に不溶性。 3)融点:119〜120℃ 4)旋光度:[α]D 25=+29.7±0.7℃(c=1.
00,MeOH) 5)元素分析(C15H24O2として) 計算値:C,76.33;H,10.27 実測値:C,76.10;H,10.17 6)質量分析(HR−LSIMS):m/z237.1
847(M+H)+、計算値(C15H25O2として)23
7.1853 7)紫外スペクトル(UV):メタノール中、末端吸収 8)円二色性(CD):メタノール中、[θ]222=−
1300、[θ]282 =−4400
【0013】9)赤外スペクトル(IR):λmaxCH
Cl3cm-1:3680,2950,2870,171
9,1601,1463,1373,1322,129
0 10)1H NMR:(200 MHz,CDCl3)
δ,J=Hz;0.92(3H,s),1.10(3H,
s),1.31(3H,s),1.56(3H,s),
2.21(1H,ABXのA部,JAB=18.8,JA
X=0 Hz),2.25(1H,d,d,J=3.2,
4.2 Hz),2.37(1H,ABXのB部,JAB
=18.8,JBX=1.4 Hz) 11)13C NMR:(50 MHz,CDCl3)
δ;15.54,19.16,23.25,25.71,2
7.66,30.02,36.87,39.40,42.2
4,44.30,46.63,46.98,50.09,7
1.53,210.51 12)TLC:(濃硫酸試薬で検出);酢酸エチル;R
f=0.45,CHCl3:MeOH=9:1;Rf=
0.48. 13)HPLC:カラム;LiChroCART,LiChro
sorb RP−18,7μm,4.0 X 250mm
(Cika−MERCK),溶媒;60%アセトニトリル
/0.1%TFA,流速;1ml/min,検出;UV
(220nm),保持時間(Rt);5.23min.
Cl3cm-1:3680,2950,2870,171
9,1601,1463,1373,1322,129
0 10)1H NMR:(200 MHz,CDCl3)
δ,J=Hz;0.92(3H,s),1.10(3H,
s),1.31(3H,s),1.56(3H,s),
2.21(1H,ABXのA部,JAB=18.8,JA
X=0 Hz),2.25(1H,d,d,J=3.2,
4.2 Hz),2.37(1H,ABXのB部,JAB
=18.8,JBX=1.4 Hz) 11)13C NMR:(50 MHz,CDCl3)
δ;15.54,19.16,23.25,25.71,2
7.66,30.02,36.87,39.40,42.2
4,44.30,46.63,46.98,50.09,7
1.53,210.51 12)TLC:(濃硫酸試薬で検出);酢酸エチル;R
f=0.45,CHCl3:MeOH=9:1;Rf=
0.48. 13)HPLC:カラム;LiChroCART,LiChro
sorb RP−18,7μm,4.0 X 250mm
(Cika−MERCK),溶媒;60%アセトニトリル
/0.1%TFA,流速;1ml/min,検出;UV
(220nm),保持時間(Rt);5.23min.
【0014】実験例1 RF−2198の生物学的活性 実施例で製造したRF−2198のインフルエンザAウ
イルス感染抑制作用および細胞毒性を以下の方法で試験
した。抗ウイルス活性 インフルエンザA/WSN/33株、A/Kumamo
to/5/67株、A/Osaka/5/70株を発育鶏卵
で増殖させ、感染価を測定して保存しておく。MDCK
細胞(犬の腎臓由来細胞)或いはMDBK細胞(牛の腎
臓由来細胞)を96穴マイクロテストチューブに入れ、
10%牛胎児血清を添加したE−MEM培地あるいは、
Ham F-12培地にて5%炭酸ガス中、37℃で一夜培養す
る。次いで、試料をジメチルスルホキシドに溶解し、さ
らに上記培地で適当量に希釈したものを50μlづつ各
ウェルに加える。ついでウイルスを上記培地で希釈した
ものを50μl(感染多重度0.003)加え、5%炭
酸ガス中、37℃で48時間培養する。ウイルスによる
細胞障害を50%抑制する化合物の濃度をIC50とす
る。対照としてアマンタジン(amantadine)を用い、同
様に処理した。
イルス感染抑制作用および細胞毒性を以下の方法で試験
した。抗ウイルス活性 インフルエンザA/WSN/33株、A/Kumamo
to/5/67株、A/Osaka/5/70株を発育鶏卵
で増殖させ、感染価を測定して保存しておく。MDCK
細胞(犬の腎臓由来細胞)或いはMDBK細胞(牛の腎
臓由来細胞)を96穴マイクロテストチューブに入れ、
10%牛胎児血清を添加したE−MEM培地あるいは、
Ham F-12培地にて5%炭酸ガス中、37℃で一夜培養す
る。次いで、試料をジメチルスルホキシドに溶解し、さ
らに上記培地で適当量に希釈したものを50μlづつ各
ウェルに加える。ついでウイルスを上記培地で希釈した
ものを50μl(感染多重度0.003)加え、5%炭
酸ガス中、37℃で48時間培養する。ウイルスによる
細胞障害を50%抑制する化合物の濃度をIC50とす
る。対照としてアマンタジン(amantadine)を用い、同
様に処理した。
【0015】細胞毒性試験 抗ウイルス活性測定と同様にサンプルを加え、ウイルス
の代わりに培養液50μlを加えて同様に培養し、化合
物の毒性によって細胞が50%死滅する濃度をCC50と
する。本発明のRF−2198のMDBK細胞での抗ウ
イルス活性、細胞毒性を表1に、またMDCK細胞での
A型ウイルス亜型に対する抗ウイルス活性を表2に示
す。
の代わりに培養液50μlを加えて同様に培養し、化合
物の毒性によって細胞が50%死滅する濃度をCC50と
する。本発明のRF−2198のMDBK細胞での抗ウ
イルス活性、細胞毒性を表1に、またMDCK細胞での
A型ウイルス亜型に対する抗ウイルス活性を表2に示
す。
【0016】
【表1】 表1 RF−2198によるインフルエンザA/WSN/33のMDBK細 胞での増殖抑制作用と細胞毒性 IC50(μg/ml) CC50(μg/ml) RF−2198 0.1 50−100 アマンタジン 10−100 >100
【表2】 表2 RF−2198によるインフルエンザA亜型のMDCK細胞での増殖 抑制作用 IC50(μg/ml) インフルエンザA/WSN/33 0.1 インフルエンザA/Kumamoto/5/67 1 インフルエンザA/Osaka/5/70 0.1
【0017】
【発明の効果】上記の表1および2から明らかに、本発
明のRF−2198は抗インフルエンザウイルス活性を
有する。したがって、本発明化合物を用いてインフルエ
ンザの治療を行うこと、並びに、該化合物を用いてさら
に薬効の優れた誘導体を開発することが可能である。
明のRF−2198は抗インフルエンザウイルス活性を
有する。したがって、本発明化合物を用いてインフルエ
ンザの治療を行うこと、並びに、該化合物を用いてさら
に薬効の優れた誘導体を開発することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI //(C12P 7/38 C12R 1:645) (72)発明者 上垣内 俊行 大阪府豊中市上新田1丁目28番地 K− 302 (72)発明者 板崎 弘 兵庫県宝塚市清荒神4−9−3 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 49/513 A61K 31/12 C12N 1/14 C12P 7/38 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 で示される化合物、またはその塩。
- 【請求項2】 請求項1の化合物の有効量と薬学上許容
される担体とを含有するインフルエンザAウイルス感染
症の予防または治療剤 - 【請求項3】 請求項1の化合物を産生するメタリチュ
ウム エスピー RF2918株(Metarhizium sp. RF-2
918)(FERM BP−4118)。 - 【請求項4】 メタリチュウム(Metarhizium)属に属
し、請求項1記載の化合物を産生する微生物を培養し、
得られた培養物から該化合物を分離、精製することを特
徴とする請求項1記載の化合物の製造法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1735893A JP3152532B2 (ja) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | 抗インフルエンザa活性クパラン型セスキテルペン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1735893A JP3152532B2 (ja) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | 抗インフルエンザa活性クパラン型セスキテルペン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06228040A JPH06228040A (ja) | 1994-08-16 |
JP3152532B2 true JP3152532B2 (ja) | 2001-04-03 |
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ID=11941823
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JP1735893A Expired - Fee Related JP3152532B2 (ja) | 1993-02-04 | 1993-02-04 | 抗インフルエンザa活性クパラン型セスキテルペン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3152532B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140064887A (ko) | 2011-09-22 | 2014-05-28 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 마이크로니들 패치 수납 용기 |
KR102586606B1 (ko) * | 2015-12-04 | 2023-10-10 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 마이크로니들 패치 수납도구, 하측 팔레트 및 상측 팔레트 |
-
1993
- 1993-02-04 JP JP1735893A patent/JP3152532B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR102586606B1 (ko) * | 2015-12-04 | 2023-10-10 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 마이크로니들 패치 수납도구, 하측 팔레트 및 상측 팔레트 |
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JPH06228040A (ja) | 1994-08-16 |
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