JP3147900B2 - 新規なコーヒー酸誘導体であるオラポシド、およびそれを含有する化粧品用組成物、又は薬剤用組成物、特に皮膚科学用組成物 - Google Patents

新規なコーヒー酸誘導体であるオラポシド、およびそれを含有する化粧品用組成物、又は薬剤用組成物、特に皮膚科学用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、本質的には新規なコーヒー酸誘導体であ
る、オラポシド（oraposide）、及びそれを含有する化
粧品用組成物、薬剤用組成物、特に皮膚科学用組成物に
関するものである。
より詳しくは、本発明の新規な誘導体であるオラポシ
ドは、ハマウツボ（Orobanchaceae）科の植物から抽出
されるコーヒー酸誘導体である。本発明はさらに、オラ
ポシド誘導体、特にアシル化誘導体、およびそれを含有
する植物抽出液、特にハマウツボ類、ラポム・ジニステ
ィ（Rapum genistae）から抽出された植物抽出液に関す
る。
今日既になされている発明では、コーヒー酸誘導体は
クロロフィルを含有していないハマウツボ、寄生植物で
ある顕花植物からの抽出液中に存在すると開示されてい
る（文献:Andary et al.,1980,II Farmaco,1,1−30;Bri
del and Charaux,1924,C.R.Acad.Sci.178,1839を参照）
が、それらの構造は解明されていなかった。
コーヒー酸（または3,4−ジヒドロキシケイヒ酸（3,4
−dihydroxycinnamic acid））およびそれらのいくつか
の天然に存在する誘導体の薬学上の効果は、すでに数多
くの研究対象となっている。キムラらは、数多くのタン
ニン類の効果、特にコーヒー酸、およびヨモギから抽出
されるカフェオイルキナ酸誘導体（caffeoylquinic aci
d derivatives）の効果について研究（Planta Media,19
84,473−477）しており、ラットの肝臓中のミトコンド
リアおよびミクロソームにおける脂質の過酸化を抑制す
る効果について論証している。ロイコトリエン（leucot
riene）代謝およびアラキニン酸代謝に伴うリポキシゲ
ナーゼに対するこれら分子の抑制効果、および喘息のよ
うな炎症状態にあるときそれらが治療に有効かもしれな
いということは、キムラおよびオカダらによって文献
（J.of Natural Products,1987,50,392−399）に記され
ている。
異なるカフェオイル誘導体はそれらの構造が異なるよ
うに、広い分野で使用されているので、この種の新しい
分子を薬学上研究すること、または他の植物からえられ
る新しい分子を研究すること、さらに新規な薬学上の活
性又は改良された効果について研究することは有意義で
ある。
したがって、明らかに興味深い特性を有する新規な化
合物は、寄生植物である種々のエニシダ（サイティス・
スコパリウス類（Cytisus scoparius）およびパーガン
類（purgans））のようなハマウツボ科の植物と、レン
ズ豆、インゲン豆、およびナス科（トマト類、ナス類）
のような食用植物とから抽出することにより得られる。
上記ハマウツボ（broomrape）は、幹、花を咲かせる穂
からなる多年生植物であり、植物全体としては20cmから
100cmの高さに達し、その幹に沿って芽鱗があり、その
端部には球根があるが、その球根は芽鱗で覆われてい
る。植物全体としては、ヘテロサイドコーヒー酸誘導体
（heteroside caffeic ester derivatives）に富んでい
る。小さな根として巻きひげによって主たる植物の根に
付いている球根、器官は、最も高い濃度の上記ヘテロサ
イドコーヒー酸誘導体を含んでいる。
ハマウツボ、ラピュームジェニスタ類から抽出される
物質は、例えば植物の抽出液、または植物の細胞をアル
コールに浸すことによって、純粋な結晶として得られ
る。その分子構造を限定できる従来からある種々の方法
（クロマトグラフィ分離、融点測定、NMRスペクトル、
質量スペクトル、Ｘ線スペクトル、IRスペクトル、UVス
ペクトル、および種々の生化学分析）により分析する。
上記分析法により導き出された式は以下の通りである:3
−Ｏ−（α−Ｌ−ラムノピラノシル）−［２−（3,4−
ジヒドロキシフェニル）−1,2−エチリデン］−β−Ｄ
−グルコピラノシド ４−コーヒー酸エステルである。
上記物質、“オラポシド（oraposide）”と呼ばれる
べき物質であるが、この物質は以下に示す式（Ｉ）によ
って示される。ただし下記式（Ｉ）中、Ｒは水素原子を
示す。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される誘導体、ただし式
（Ｉ）中、１つ以上のＲは独立して水素原子、低（C1−
C5）アルキル基、特にメチル基、またはアシル基、特に
C1−C6を有する基、特にアセチル基を示す、に関するも
のである。
他の好ましい特性によれば、ベンゼン環のOR基のみが
アルキル化、特にメチル化されている。
グルコピラノシル環、またはラムノピラノシル環のOR
基のみがアシル化、特にアセチル化されていることが望
ましい。
オラポシドまたはその誘導体は、ハマウツボ（Oroban
chaceae）科の植物、特にハマウツボ（broomrape）であ
る、ラポム・ジニスティから抽出されることが特に好ま
しい。
この種の誘導体は、当業者にとって周知の方法によっ
て得ることができる。
特に、オラポシドの過アセチル化誘導体は、簡単な方
法で得ることができる。その方法とは、先ず無水酢酸１
に対してピリジン１が加えられた溶液にオラポシドの結
晶を溶かす。これを室温で１晩放置する。翌日、それを
濾過し、さらに得られた本発明にかかる誘導体を再び溶
かし、凍結乾燥させる。この操作により、オラポシドの
過アセチル化誘導体、つまりグルコピラノシル環または
ラムノピラノシル環のOR基がすべてアシル化された化合
物が得られる。
上記オラポシドおよびさきに述べた誘導体は、ラジカ
ルを捕獲する効果、抗酸化効果、特に脂質の過酸化防止
効果、アルドースレダクターゼ抑制効果、５−リポキシ
ゲナーゼ抑制効果、ドーパーデカルボキシラーゼ抑制効
果、アドレナリン作用性β−ブロッキング効果、抗振せ
ん効果、抗アレルギー、および鎮痛効果、抗バクテリア
効果、抗菌効果のような数多くの化学的効果、生化学的
効果を有しており、さらにUVAおよびUVB放射の広い吸収
帯を有し、それらはソーラーフィルターを使用すること
により、より有効的に使用できるということも思いがけ
ず発見された。
したがって、オラポシド、その誘導体、およびそれを
含有する植物抽出液は、特に薬剤分野、化粧品分野、食
料品分野において有用である。
本発明の第二の特性によれば、本発明は化粧品用組成
物、薬剤用組成物、特に皮膚科学用組成物であって、活
性成分として、上記式Ｉ、ただし式中、複数のＲは独立
して水素原子、低C1−C5アルキル基、特にメチル基、ま
たはアシル基、特にC1−C6であるアシル基、特にアセチ
ル基、で表されるオラポシドまたはその誘導体を含有し
ていることを特徴とする組成物、または植物抽出液に関
するものである。グルコピラノシル環またはラムノピラ
ノシル環のOR基のみがアシル化、特にアセチル化された
ようなアシル化誘導体が好ましい。また、ベンゼン環の
OR基のみがアルキル化、特にメチル化されたようなアル
キル化誘導体であることも好ましい。
本発明の好ましい具体例では、さきに述べたオラポシ
ドまたはその誘導体は、最終的な組成物中に、約0.001
重量％から約10重量％、好ましくは0.1重量％から５重
量％の割合で含有されている。
さらに、特別な具体例によれば、本発明にかかる組成
物はフリーラジカルを捕獲する効果、アルドースレダク
ターゼ抑制効果、５−リポキシゲナーゼ抑制効果、ドー
パーデカルボキシラーゼ抑制効果、β−ブロッカーのよ
うに作用する効果、震えを防止する効果、または紫外線
であるUVA放射およびUVB放射を濾過する効果を有してい
る。
好ましい変形例によれば、先に説明されたような本発
明にかかる組成物は、化粧品用組成物、又は薬剤用組成
物中に、特別な抗バクテリア用保存薬または抗真菌用保
存薬を含有していないばかりでなく、どの様な特別な抗
酸化剤さえ、特に脂質の酸化に対する抗酸化剤さえも含
有していない。
もちろん、組成は目的によって変えることができる。
したがって組成物は、注射により投与する様な形態、経
口投与、または局部的に外用することによる外部処置に
適した形態等に処方されるであろう。このため、この処
方には賦形剤が適切であり、賦形剤は化粧品用にまたは
薬剤用に含有できるものである。
本発明にかかる組成物は、特に皮膚の老化防止、およ
びしばしば日焼けによる紅斑をともなう炎症状況を治療
することに効果を有している。事実、外部からの何か、
たとえば紫外線照射、酸素還元などが原因となっている
いくつかの代謝状況、または代謝障害は不完全であり、
フリーラジカル形成の結果起こるものであり、細胞膜の
リン脂質の劣化を引き起こす。フリーラジカル生成は、
細胞老化を招く種々の生理学上の状況、たとえば癌腫
瘍、炎症、および肝臓中毒の過程を引き起こす。
したがって、本発明にかかる組成物は、局部的外用お
よび全身に投与することにより、特に炎症、その中でも
特に過剰に日光に当たったことによる炎症を治療するこ
と、細胞老化をコントロールすること、特に皮膚老化の
原因である皮膚に当たる放射線を減少させること、紫外
線であるUVA放射およびUVB放射に対して皮膚を保護する
こと、皮膚への色素沈着を防止および美容的に処理する
ことができる。それらはさらに、どの様な原因であるか
にかかわらず、肝臓中毒、および糖尿病（diabetes）、
特に真性糖尿病（diabetes mellitus）およびしばしば
糖尿病に関連して起きる水晶体障害に対しても効果を有
しており、さらに鎮痛剤、抗アレルギー剤、向精神薬、
抗パーキンソン症候群、および抗高血圧剤として効果的
である。
抗震え治療、特にパーキンソン病にかかる本発明の特
別な具体例によれば、先に述べた組成物もまた、Ｌ−ド
ーパの治療上効果的な量を含有している。事実、先に示
された式Ｉで表されるオラポシドおよびその誘導体は、
その抗震え活性においてＬ−ドーパとしての活性可能性
を有しており、特にパーキンソン病に対して効果を有し
ている。上記Ｌ−ドーパに関係した式Ｉで表されるオラ
ポシドおよびその誘導体は、動物やヒトにおいて震え誘
発因子によって生じる震えを実験的に減少させることが
できる。パーキンソン病において、（舞踏病型の）異常
な動きの改善、Ｌ−ドーパにより治療したことによる第
二の障害の改善がみられた。
本発明は、幾つかの具体例を参照して以下により詳し
く説明されるであろう。それら具体例は単に説明するた
めに記されているのであって、本発明の範囲を制限する
ものではない。これら実施例は添付された何枚かの図面
を参照している。その図面とは、以下に示す通りであ
る。
図１は、処理後、３時間および７時間経過したときの
培養培地での4.106肝細胞（８日培養）により減少したL
DH（乳酸デヒドロゲナーゼ）の量を示す図である。２つ
の帯状グラフのブロックの参照番号１は、対照としての
未処理培地により得られた結果を示している。参照番号
２は、10-4Mという濃度のニトロキシニル（nitroxyni
l）で処理された培地を使用して得られた帯状グラフの
ブロックを示している。参照番号３は、10-4Mという濃
度のベルバスコシド（verbascoside）で処理された培地
を使用して得られた帯状グラフのブロックを示してい
る。参照番号４は、10-4Mという濃度のニトロキシニル
（nitroxynil）、および5.10-5Mという濃度のオラポシ
ドで処理された培地を使用して得られた帯状グラフのブ
ロックを示している。そして参照番号５は、10-4Mとい
う濃度のニトロキシニル、および5.10-5Mという濃度の
アレナリオシド（arenarioshide）で処理された培地を
使用して得られた帯状グラフのブロックを示している。
ニトロキシニルは、肝毒性試薬であり、ベルバスコシド
およびアレナリオシドはコーヒー酸以外のヘテロシドエ
ステル類であり、それらは当業者にとって周知のもので
ある。
図２は、処理後、３時間、７時間、および24時間経過
したときの培養培地での4.106肝細胞（24時間培養）に
より減少したLDH（乳酸デヒドロゲナーゼ）の量を示す
図である。上記図１に示されているように、参照番号１
は未処理培地を使用して得られた結果を示しており、参
照番号２は10-4Mクロロホルムで処理された培地を使用
して得られた結果を示し、参照番号３は10-4Mクロロホ
ルム、および5.10-5Mという濃度のオラポシドとを組み
合わせて処理した培地を使用して得られた結果を示して
いる。クロロホルムもまた肝毒性試薬である。
図３は、反応媒体中の5.10-5Mという濃度の異なるフ
ェノール性化合物による肝臓ミクロソームのリポ過酸化
の抑制を示している。参照番号１は、フェノール性化合
物を含有していない対照ロットにより得られた帯状グラ
フのブロックを示している。参照番号２はベルバスコシ
ドにより得られた結果を示している。参照番号３は、オ
ラポシドにより得られた結果を示している。参照番号４
は、アレナリオシドから得られた結果を示している。参
照番号５は、ロスマリン酸（rosmarinic acid）から得
られた結果を示している。参照番号６は、イソクロロジ
ェン酸（isochlorogenic acid）から得られた結果を示
している。参照番号７は、チコリン酸（chicoric aci
d）から得られた結果を示している。参照番号８はコー
ヒー酸から得られた結果を示し、参照番号９はビタミン
Ｅ（α−トコフェロール）から得られた結果を示してい
る。上記ベルバスコシド、オラポシド、およびアレナリ
オシドは、コーヒー酸のヘテロシドエステルであり、引
用された酸はコーヒー酸以外のエステルである。
図４は、異なる濃度のオラポシドによるウサギの肝臓
ミクロソームに対するリポ過酸化の抑制を示している。
参照番号１は、オラポシドを含有していない参照ロット
から得られた結果を示している。参照番号２は5.10-5M
という濃度のオラポシドにより得られた結果を示す。参
照番号３は10-5Mという濃度のオラポシドにより得られ
た結果を示す。参照番号４は5.10-5Mという濃度のオラ
ポシドにより得られた結果を示す。参照番号５は2.10-5
Mという濃度のオラポシドにより得られた結果を示す。
実施例１ 植物抽出液の調製、結晶の精製、オラポシドの分析、お
よび構造の確定 原料は、石油エーテルで脱脂された粉末状の植物（ハ
マウツボ）である。この粉末を、50℃において、植物粉
末400gに対して10リットルの割合で、80％エタノール、
または80℃メタノールに浸す。そして、得られた抽出液
を濃縮し、後に凍結乾燥する。凍結乾燥された抽出液
は、“粗ハマウツボ抽出液”と呼ぶ。この“粗ハマウツ
ボ抽出液”は、３重量％から５重量％のオラポシドを含
有している。
ろ過後、10％メタ重亜硫酸塩溶液の生成したばかりの
新鮮な水溶液20mlを、すばやく上記アルコール性残さに
添加する。一晩４℃に放置した後、抽出液をろ過し、次
いでアルコールを除去するようにして濃縮する。抽出液
は現段階では水生であるが、この抽出液を、過酸化物を
含有していないエチルエーテル：石油エーテル（3:1）
の混合物を用いて最終的に脱脂する。このようにして得
られた脱脂抽出液を、20リットルの酢酸エチルを用いて
繰り返し脱脂する（塩化カルシウムで再蒸留する）。こ
の“酢酸エチル”相を硫酸ナトリウム（純粋で、乾燥し
ている）を用いて乾燥させ、ついで合体し、乾燥させる
ために真空下で蒸発させる。得られた粉末状の残さ、色
は乳白色である。この粉末状の残さは“精製ハマウツボ
抽出物”と呼び、約30重量％のオラポシドを含有してい
る。この精製抽出物を熱水に溶解し、得られた溶液を室
温で結晶化させ、そしてさらに精製するために、＋４℃
に放置する。
これら得られた結果を乾燥させ、５％エタノール−95
％水からなる混合物の熱水に再び溶解させ、冷やして再
結晶する。この操作を数回繰り返す。
純粋な結晶として得られた成分を種々の生化学分析、
物理分析、化学分析にかける。その旋光性（rotation p
ower）は（α）22D＝−110.3（メタノール）である。溶
解温度は210℃であった。1HNMRスペクトル（PPM中の
δ）は、以下の通りである。
7.46and6.18（2H,2xd,J＝16Hz,trans R−CH＝CH−R b
ond）， ５（1H,d,J＝1Hz,H−1Rha）,4.92（1H,t,J＝9,5Hz,H
−3Glc）， 4.57（1H,t,J＝2,5,9Hz,H−７′アグリコン） 4.55（1h,d,J＝7,8Hz,H−1Glc）,4.05（1H,t,J＝9,5H
z,H−3Glc）， 3.94−3.71（2H,m,J＝12Hz,2H−6Glc）， 3.57（1H,dd,J＝1,3Hz,H−２′Rha）,3.45（1H,m,H−
８′アグリコン） 3.38（1H,dd,J＝7,8,9,5Hz,H−2Glc）,1.05（3H,d,J
＝6Hz,3H−1Rha） コントロンウビコン860（商標）型の装置を用いて、
得られた物質のUVスペクトルを測定したところ、330nm
でUVAの最大吸収が見られ、290nmでUVBピークが見ら
れ、パーソルMCX（商標）と、オラポシドとを比較する
ために、微分によるUVBピーク面積を比較した結果、オ
ラポシドのUVB吸収活性はパーソルMCX（商標）のそれの
0.4倍であるということが判った。もし、オラポシドのU
VAピーク面積を微分化し、バーソル1 789（商標）のそ
れと比較したなら、オラポシドのUVAピークはバーソル1
789（商標）の0.2倍であることが判るであろう。上記
結果、および質量スペクトル、Ｘ線スペクトル、IRスペ
クトルの結果は、オラポシドが３−Ｏ−（α−Ｌ−ラム
ノピラノシル）−［２−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−1,2−エチリデン］−β−Ｄ−グルコピラノシド
（３−０−（α−Ｌ−rhamnopyranosyl）−［２−（3,4
−dihydroxyphenyl）−1,2−ethylidene］−β−Ｄ−gl
ucopyranoside）の４−コーヒー酸エステルであるとい
うことを示している。
実施例２ 培地上でのウサギの肝細胞を用いてオラポシドの保護効
果についての試験管内実験 選択された実験モデルでは、第１次培養でのウサギ肝
細胞により、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）のリリース
について調査した。このLDHリリースは肝細胞老化マー
カーを示すものである。
上記肝細胞はニトロキシニル（10-4から10-5モル）、
またはクロロホルム（10-3から10-5）で慎重に中毒にし
た。
オラポシドの効果は最終濃度0.05mMの培地で評価され
た。
図１は、オラポシドがニトロキシニル中毒の肝細胞に
よるLDHのリリースをかなり減少させることができると
いうことを示している。図２は、クロロホルムで処理さ
れた細胞への少ないが明かなる効果があること、そして
中毒作用も少々あることを示している。
オラポシド自体は100μＭという濃度でさえも細胞毒
性はない。
実施例３ ウサギの肝臓ミクロソームにおけるリポ過酸化（lipope
roxidation）抑制についての調査 リポ過酸化反応はウサギの肝臓ミクロソームがNADPH
の存在下で培養されるときに起こる。
ミクロソームは、超音波によって肝細胞を処理するこ
とによって回復する事ができる。
リポ過酸化は、プラザーら（文献:Analyt.Biochem.1
6,16,359−364）による方法に従って、マロニルジアル
デヒドの生成を通して評価した。
この反応は、5.10-5Mの濃度のコーヒー酸またはオラ
ポシドが存在しない場合（対照）、存在する場合、また
は5.10-5Mの濃度のα−トコフェロール（シグマ）（抑
制活性が知られているので対照となる）が存在する場合
に起こった。
図３は、コーヒー酸、およびα−トコフェロールが同
等の抑制活性を有していること、およびオラポシドが高
い抑制効果（100％）を有していることを明らかに示し
ている。
50％抑制を得るために必要なオラポシドの投与量は、
10-5M（図４参照）である。
さらに、フリーラジカルジェネレイター（CCl4および
H2O2）による脂質膜の酸化は効力を増した。これらの状
況下での、オラポシドによる抑制効果はCCl4では100％
であり、H2O2では90％である。
実施例４ 抗バクテリア効果、および抗真菌効果の検出 コーヒー酸およびその誘導体のいくつかはバクテリア
や真菌の成長を抑制するということは知られている。こ
の特性は10属のバクテリアを含む異なる40種とオラポシ
ドとの組み合わせ、および25種の菌を含む異なる25種と
オラポシドとの組み合わせで確認されている。
0.5mg/ml以上の投与量ですべてのバクテリア種を100
％の割合で抑制できた。テストされたバクテリア種は、
黄色ぶどう球菌、連鎖球菌（グループＡ、グループ
Ｄ）、大腸菌、肺炎かん菌（Klebsiella pneumonia
e）、プロテウス属の一種、プロビデンシア属の一種、
霊菌、エンテロバクター・クロアカー（Enterobacter c
loacae）、緑膿菌、サルモネラ菌（チフス菌およびパラ
チフス菌）である。
より詳細な調査が29種のバクテリアを使用して行わ
れ、黄色ブドウ球菌では0.06mg/mlの濃度では70％抑制
であり、0.12mg/mlでは80％抑制であった。
抗菌活性については、通常植物に含有されているミク
ロ真菌類を対象としてテストされた。アデロ菌類（たと
えばアルテマリア・テニューイス（altemaria tenui
s）、フザリウム・アベンセウム（Fusarium avenceu
m）、ジオトリコム・カンディダム（Geotricom candidu
m）等）、ムコール目（たとえば、ムコール・ムセド（M
ucor mucedo）、カニンガーメラ・エレガンス（Cunning
hamella elegans）、リゾプス・ニグリカンス（Rhizopu
s nigricans）等）、エンド菌類（たとえば、カンディ
ダ・リポリティカ（Candida lipolytica）、普通酵母
等）、ペレクト菌類（plectomycetes）（例えば、アス
ぺルギルス・クラバタス（Aspergillus clavatus）、黒
色アスペルギルス、ペニシリウム・クリソゲナム（Peni
cillium chrysogenum）、ペニシリウム・ルブラム（P.r
ubrum）等）、およびピレノ菌類（たとえば、シャート
ミウム・グロポスム（Chaetomium globosum）、ソーダ
リア・ヒミコラ（Sordaria himicola）等）を含む25種
について行われた。
実施例５ アルドース還元酵素（A.Rと略称する）の抑制テスト（E
C1.1.1.21）手順 酵素抑制は、牛属の動物、およびラットから得られた
新鮮な水晶体から単離された粗酵素抽出液を用いて試験
管内で評価した。反応原理は以下に示す通りである。
この反応はpH＝6.2、室温で起こり、吸光度は340nmで
測定された。テストされた分子は、２倍の蒸留水に溶解
された。
グリセロールの測定結果を通して得られた結果は、IC
50（酵素活性を50％抑制する濃度）として示されてい
る。
結果 結果を以下の表に示す。
異なる種類のヘテロシドコーヒー酸エステル（hetero
side caffeic esters）（１）および（２）のアルドー
ス還元酵素抑制活性は、２種の異なる実験方法で評価さ
れた。
結論 上記４種の分子は、ラットおよび畜牛から得られたア
ルドース還元酵素を抑制している。最も活性を有する分
子は、1.6×10-7モル／リットルのIC50であるオラポシ
ドである。今日市場で頻繁に市販されて効果があるとさ
れている分子であるソルビニル（Sorbinil:商標）の１
つで以下に示す構造を有する合成分子よりも、より活性
を有していると思われる。その構造とは、６−フルオロ
スピロクロマン−4,4′−イミダゾリン−２′,5′−ジ
オン（６−fluorospirochromane−4,4′−imidazoline
−２′,5′−dione）であり、IC50は５×10-7モル／リ
ットルである。
実施例６ ケラチノサイト培養でのオラポシドの抗フリーラジカル
活性の検出 序論 オラポシドの抗フリーラジカル活性は、周知の抗フリ
ーラジカル剤と比較して、培地中でのヒトのケラチノサ
イトの系統において調査した。
抗フリーラジカル剤の保護活性は、細胞を酸素化フリ
ーラジカル源と接触させた後、培地（細胞膜脂質のリポ
過酸化を反映させる）中のモノアルデヒド（MAD）を測
定することによって評価した（Z.A.ブレイザーらの方法
に従う、文献:1966,Anal.Biochem.16,359−64先に引用
した）。
物質の細胞中毒もまた、高濃度での乳酸デヒドロゲナ
ーゼ（LDH）の測定によって調べられた（文献:Z.Kｌin
Chem.1970,8,658およびKlin.Biochem.1972,10,182を参
照）。
これらの結果をもとに、抗フリーラジカル活性と、細
胞中毒頻度との両方の基準で分子を細胞レベルでクラス
分けした。
物質および方法 物質： −細胞：鱗状の癌から得られたヒトのケラチノサイト −培地：子牛の胎児から得られた血清（インターメッ
ド社製）の５％が添加されたベーシックな培地、DMEM
（1/2）、HAM F12（1/2） 方法： 細胞培地、および処理 培地は60mmのペトリ皿（NUNC）で用意され、種子の密
度は16m2あたり5000細胞の割合である。
種を蒔いてから１週間後、細胞のとけ込んだ単層を、
pHが８である、ビタミンＣを10-3M、FeSO4を10-4M含有
している酸素化ラジカルジェネレイターを含有する溶液
500リットルで処理し、さらにテスト中の分子にPBS緩衝
液を添加した（反応媒体）。
37℃で２時間に渡って培養させた後、この培地をMDA
の測定のため回収した。
LDHの測定 200μＭでDMSOが含有されている溶液を有する培地
と、ある量の溶媒を含有している対照培地とで化合物を
テストした。
抗フリーラジカル分子で毎日処理された培地のLDHリ
リースの量を、24時間後、および６日後に測定した。
培地から得られた上澄み液を、ピルビン酸ナトリウム
およびNADHと接触させ、分光測定法によりLDH活性の動
態を測定した（ボエヒュリンガーキット（Boehringer k
it））。
LDH活性はOD/min（ODは光学密度を意味する）の増加
により明らかになった。LDH活性は、分子の細胞毒性を
反映している。
MDAの測定 細胞を２時間にわたって保温した後、500μｌの反応
媒体をサンプルとし、532nmでMDAを測定するために、チ
オバルビツール酸を添加した。
結果は、MDA生成の抑制％で示されている。
テストされた物質 −αトコフェロール｝対照物質 −BHT ｝ 〃 −オラポシド 結果、および結論 細胞毒性（Cytotoxicity） これは、200μＭの３種の物質でテストした。結果
は、対照（＋DMSO）とともに、接触させてから第１回の
３日後のOD増加を％で示してある。
BHTの高い細胞毒性は第１日目からLDHのリリースが高
いことから納得がいく、ということに注意すべきであ
る。また、α−トコフェロールは、BHTと比較すると細
胞毒性が少ない。そしてオラポシドは、細胞毒性作用を
示さない。
MDAの測定 この測定は、反応混合物で２時間保温された、100μ
Ｍという濃度の３種の物質において行われた。生成され
たMDAは分光光度計により測定され、その結果は、対照
（反応媒体のみ）と比較して、この物質の生成を抑制す
る％として表されている。
抗ラジカル物質の保護力は、以下の通り評価した。
α−トコフェロール :100％ BHT :64±２％ オラポシド（第１実験）:70±３％ （第２実験）:60±15％ （３種の測定方法による平均） オラポシドの保護力はBHTのそれと同等であり、α−
トコフェロールのそれと比較して少々落ちることが示さ
れている。
結論 培地の上澄み液のMDAを測定して得られた結果から、
われわれは100μＭの濃度のオラポシドの抗フリーラジ
カル活性を評価することができる。それはBHTと同程度
であるが、α−トコフェロールよりも少々効果が落ち
る。
しかしながら、上記２種の対照物質と異なり、200μ
Ｍという濃度まで細胞毒性を示さないということは注目
すべき事実である。
本発明にかかるオラポシドおよびその誘導体を含有す
る数多くの化粧品用組成、または薬剤用組成を以下に示
す。
特に記載しない限り、「％」は「重量％」を示す。
実施例７ 日焼け後使用するゲル（抗炎症性） −粗ハマウツボ抽出液（実施例１に従う） 20％ −2.5％グリセリンを含有するカルボポル940Rゲル 70％ −ヒアルロン酸 0.1％ −従来の防腐剤 0.2％ −香料 0.2％ −合計100％にするために必要なH2O 100％ 実施例８ 抗老化クリーム リポソーム類の中にカプセル化されたオラポシド（＊） ・・・・・・・・・・25％ 麦芽油・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・10％ 自己乳化剤ベース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・５％ 合計100％にするために必要な従来の防腐剤を含む水と
香料の抗酸化剤 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100％ （＊）オラポシドを含有するリポソームの組成は以下の
通りである。
−ダイズレシチン 3.6 −β−シトステロール 0.4 −オラポシド 0.4 −ダイズペプチド 1.0 −合計100％にするための水 100％ オラポシドを水相中に存在する。
実施例９ マークライトニングセーラム −精製されたハマウツボ抽出液（実施例１中の） ５％ −エタノール 20％ −グリセリン水 60％ −ゲル状物質 0.6％ −香料 0.1％ −防腐剤 0.2％ −合計100％にするための水 100％ 実施例10 サンプロテクター −精製されたハマウツボ抽出液（実施例１中の） 10％ −微粉末チタン ２％ −非イオン性乳化剤 ５％ −オイル類 30％ −中和ゲル2.5％を含むカルボポル940R 0.2％ −シリコーン ５％ −合計100％にするための防腐剤を含む水と抗酸化剤と
香料 100％ 実施例11 薬剤用組成物 先に記載された式（Ｉ）で表されるオラポシドまたは
その誘導体を600mg含有する経口投与用のカプセルは、
従来から用いられている賦形剤を使用してカプセル化し
た。
得られたカプセルは、特にパーキンソン病の治療に対
して使用され、１日あたり、４から６カプセル投与され
た。その量は１日あたり、身体1kgに対して1mgから6mg
の純粋なオラポシドを含有している。
本発明はまた、化粧品用組成物または薬剤用組成物、
特に皮膚科学用組成物であって、化粧品としてまたは薬
剤として含有できる補形剤、主薬、賦形剤に、先に述べ
たオラポシドまたはその誘導体の効果的な量が混合され
てことを特徴とする組成物に関するものである。0.001
重量％から約10重量％、より好ましくは0.1重量％から
約５重量％のオラポシドまたはその誘導体が、上記混合
物、特に局所治療に使用される成分に含有されているこ
とが好ましい。
さらに、本発明は、何等かの原因により発生したフリ
ーラジカルによって生じた状況を処置するための方法で
あって、好ましい形状で、先に記した式Ｉで表されるオ
ラポシドまたはその誘導体の効果的な量を上記状況の１
つを被っている患者に投与することからなる方法に関す
るものである。
この治療プロセスの１つの具体例によれば、特に局部
治療用成分として使用する場合、0.001重量％から約10
重量％、より好ましくは0.1重量％から約５重量％の先
に述べたオラポシドまたはその誘導体が投与される。
特別な具体例によれば、炎症、特に過剰に太陽に晒さ
れたことが原因である炎症は、好ましい結果を得るため
に、先に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘
導体の好ましい量を局部的に外用したり、経口投与、直
腸投与、または注射したりすることによって治療され
る。
本発明の他の変形によれば、老化した細胞、特に老化
した皮膚および放射が引き起こした老化は、好ましい結
果を得るために、先に述べた式Ｉで表されるオラポシド
またはその誘導体の好ましい量を局部に外用することに
よって美容的に処理できまたは防止できる。
本発明の他の変形によれば、好ましい紫外線プロテク
ト効果を得るために、先に述べた式Ｉで表されるオラポ
シドまたはその誘導体の好ましい量を局部に外用するこ
とによって、皮膚は紫外線であるUVAおよびUVB放射に対
して保護される。
本発明の他の変形によれば、皮膚への色素沈着は、先
に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体の
好ましい量を局部に外用することによって、防止または
美容的に処理される。
本発明の他の具体例によれば、好ましい効果を得るた
めに、先に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその
誘導体の好ましい量を投与、好ましくは経口投与、また
は注射することによって、何らかの原因によって生じた
肝臓中毒を治療することができる。本発明の他の具体例
によれば、糖尿病、特に真性糖尿病、または糖尿病に関
係した水晶体障害は、先に述べた式Ｉで表されるオラポ
シドまたはその誘導体の好ましい量を、そのような状況
にある患者に好ましい形状で、投与することによって治
療することができる。
本発明の他の具体例によれば、痛みは、先に述べた式
Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体の好ましい量
を、そのような痛みを被っている患者に好ましい形態で
投与することによって治療することができる。
本発明の他の具体例によれば、抗アレルギー治療は、
先に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体
の好ましい量を、アレルギーを有する患者に好ましい形
態で投与することによって行うことができる。
本発明の他の具体例によれば、パーキンソン病は、先
に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体の
好ましい量、好ましくはα−ドーパと組み合わせて、パ
ーキンソン病患者に好ましい形態で投与することによっ
て治療することができる。
本発明の他の具体例によれば、抗高血圧治療は、先に
述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体の好
ましい量を、動脈高血圧患者に好ましい形態で投与する
ことによって行うことができる。
本発明の他の具体例によれば、抗−振せん治療は、先
に述べた式Ｉで表されるオラポシドまたはその誘導体の
好ましい量を、振せん、特にパーキンソン病からくる振
せんを有する患者に、好ましい形態で投与することによ
って行うことができる。
本発明の他の具体例によれば、先に述べた式Ｉで表さ
れるオラポシドまたはその誘導体の好ましい量を、充分
な精神作用効果を得るために、好ましい形で患者に投与
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/7024 Ａ６１Ｋ 31/7024 35/78 35/78 Ｃ Ｊ Ｒ Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 17/00 17/00 17/16 17/16 31/04 31/04 31/10 31/10 39/06 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/18 A61K 7/00 A61K 31/7024 A61K 35/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、１つ又はそれ以上のＲは独立して、水素原子、
    低C1−C5アルキル基またはC1−C6アシル基を示す） で表されるオラポシドからなることを特徴とする新規な
    コーヒー酸誘導体。
  2. 【請求項２】前記アルキル基がメチルであることを特徴
    とする請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】前記アシル基がアセチルであることを特徴
    とする請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】グルコピラノシルとラムノピラノシルから
    なる群から選択される環上のOR基のみがアシル化されて
    いることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】前記OR基がアセチル化されていることを特
    徴とする請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】ベンゼン環上のOR基がメチル化されている
    ことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】前記オラポシドが、ハマウツボ（Orobanch
    acae）科の植物から抽出されることを特徴とする請求項
    １から６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記植物が、ラプム・ジェニスタ（Rapum
    genistae）であることを特徴とする請求項７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】化粧品用に含有できる賦形剤の中に、請求
    項１から８のいずれか１項記載の式（Ｉ）のオラポシド
    化合物の化粧品での有効量を活性成分として含むことを
    特徴とする皮膚上に局所適用される化粧品用組成物。
  10. 【請求項１０】前記活性成分の0.001から10重量％まで
    を含むことを特徴とする請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】前記活性成分の0.1から５重量％までを
    含むことを特徴とする請求項９記載の組成物。
  12. 【請求項１２】肝臓保護、フリーラジカルによって生じ
    た肝臓中毒に対する保護、フリーラジカルによって生じ
    たリポ過酸化に対する保護、抗炎症またはフリーラジカ
    ル捕獲のための薬剤用組成物であり、薬剤用に含有でき
    る賦形剤の中に、薬剤として有効な量の請求項１から８
    のいずれか１項記載の式（Ｉ）のオラポシド化合物を薬
    剤の有効成分として含むことを特徴とする薬剤用組成
    物。
  13. 【請求項１３】アルドース還元酵素の抑制のための薬剤
    用組成物であり、薬剤用に含有できる賦形剤の中に、薬
    剤として有効な量の請求項１から８のいずれか１項記載
    の式（Ｉ）のオラポシド化合物を薬剤の有効成分として
    含むことを特徴とする薬剤用組成物。
  14. 【請求項１４】細菌と真菌の増殖を抑制するための薬剤
    組成物であり、薬剤用に含有できる賦形剤の中に、薬剤
    として有効な量の請求項１から８のいずれか１項記載の
    式（Ｉ）のオラポシド化合物を薬剤の有効成分として含
    むことを特徴とする薬剤用組成物。
  15. 【請求項１５】紫外線放射に晒されることからの保護の
    ための薬剤組成物であり、薬剤用に含有できる賦形剤の
    中に、薬剤として有効な量の請求項１から８のいずれか
    １項記載の式（Ｉ）のオラポシド化合物を薬剤の有効成
    分として含むことを特徴とする薬剤用組成物。
  16. 【請求項１６】前記活性成分を0.001から10重量％含ん
    でいる請求項12から15のいずれか１項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記活性成分を0.1から５重量％含んで
    いる請求項12から15のいずれか１項記載の組成物。
  18. 【請求項１８】皮膚細胞の抗老化、サンプロテクショ
    ン、抗紫外線放射および皮膚の色素沈着の美容的な処理
    から選択される化粧品用活性を有する化粧品用組成物で
    あり、化粧品用に含有できる賦形剤の中に、化粧品用に
    有効な量の請求項１から８のいずれか１項記載のオラポ
    シド化合物を有効成分として含むことを特徴とする化粧
    品用組成物。
  19. 【請求項１９】日焼け後使用するゲル、抗老化クリー
    ム、マークライトニングセーラムおよびサンプロテクタ
    ーから選択されることを特徴とする請求項18記載の化粧
    品用組成物。
  20. 【請求項２０】前記式（Ｉ）のオラポシド化合物が、リ
    ポソーム中にカプセル化されて存在するか、あるいは粗
    または精製ハマウツボ抽出物として存在することを特徴
    とする請求項19記載の化粧品用組成物。
  21. 【請求項２１】化粧用に含有できる賦形剤中に、請求項
    １から８のいずれか１項記載の式（Ｉ）のオラポシド化
    合物の化粧品用に有効な量を美容的に処理するべき望ま
    しい皮膚部位に適用することを含む、美容的スキンケア
    方法。
  22. 【請求項２２】前記スキンケアが、皮膚細胞の抗老化、
    サンプロテクション、抗紫外線放射および皮膚の色素沈
    着の美容的な処理からなる群から選択されることを特徴
    とする請求項21記載の美容的スキンケア方法。
JP50647591A 1991-03-21 1991-03-21 新規なコーヒー酸誘導体であるオラポシド、およびそれを含有する化粧品用組成物、又は薬剤用組成物、特に皮膚科学用組成物 Expired - Fee Related JP3147900B2 (ja)

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