JP3140294B2 - アリール置換複素環式化合物 - Google Patents

アリール置換複素環式化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアリール置換複
素環式化合物に関し、より詳しくは、ニューロキニン
(neurokinin) として知られている１又は２以上の内因
性神経ペプチドタキキニン (tachykinin) の、特にニュ
ーロキニン２（ＮＫ２）レセプターにおける薬理学的機
能に拮抗する新規な１−置換４−アリールピペリジンに
関する。この新規なアリール置換複素環式化合物は、か
かる拮抗が望まれるときはいつでも有用である。かくし
て、かかる化合物は、ＮＫ２レセプターが関係する疾患
の治療に、例えば、喘息及び関連する状態の治療に価値
ある化合物である。本発明は、かかる治療に用いるため
の該新規なアリール置換複素環式化合物を含有する医薬
組成物、それらを用いる方法、及び該新規なアリール置
換複素環式化合物の製造方法も提供する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物のニューロキニンは、末梢及び
中枢神経系において見出される一組のペプチド神経伝達
物質を含む。主要な３種のニューロキニンは、サブスタ
ンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及びニ
ューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡの
Ｎ−末端延長型もある。少なくとも既知の３種のレセプ
タータイプが、該３種のニューロキニンについて既知で
ある。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫ
Ｂそれぞれが持っているそれらの相対的な選択性に基づ
き、該レセプターはそれぞれ、ニューロキニン１（ＮＫ
１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）及びニューロキニン
３（ＮＫ３）レセプターとして分類される。末梢におい
て、ＳＰ及びＮＫＡは、Ｃ線維として知られている無髄
神経終末により特徴付けられるＣ求心性感覚ニューロン
に偏在し、これらニューロンの選択的脱分極又はＣ線維
の選択的刺激によって放出される。Ｃ線維は気道表皮に
偏在し、タキキニンは喘息に見られる多くの症状に明確
に比例する強い作用を起こすことが知られている。哺乳
動物の気道内にタキキニンを放出又は導入する作用に
は、気管支収縮、微小血管の浸透性の増加、血管拡張及
びマスト細胞の活性化が含まれる。このように、タキキ
ニンは、喘息において認められる病態生理及び気道過敏
症に関係しており、放出されたタキキニンの機能は、喘
息及び関連する状態の治療に有用であるかも知れない。
ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストが報告されている。例
えば、Ｌ−６５9,８７７として知られている環状ヘキサ
ペプチドは、選択的ＮＫ２アンタゴニストとして報告さ
れている。
【０００３】非ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストも、例
えば、ヨーロッパ特許出願公表番号（ＥＰＡ）４２８４
３４及びＥＰＡ４７４５６１（対応米国特許第5,２３6,
９２１号）に報告されている。ＥＰＡ４２８４３４は、
一連の４−置換ピペリジノ及びピペラジノ誘導体であっ
て、４−置換基が、定義されたアリール基を有し、かつ
（ヒドロキシ、オキソ及びジアルキルアミノアルコキシ
イミノから選択される）第２置換基を有しても、ピペリ
ジノ基の４−位炭素と二重結合を形成してもよい炭素原
子からなる誘導体を開示している。（具体的に特許請求
した化合物における）好ましいピペリジノ基は４−ベン
ジルピペリジノ基である。公表日が１９９２年３月にあ
るＥＰＡ４７４５６１（及びその対応特許）では、開示
された一連の非ペプチド性ＮＫ２アンタゴニストに、4,
４−ジ置換ピペリジノ誘導体であって〔ａ〕第１の４−
置換基が、水素、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アル
コキシ、トリフルオロメチル及び（１〜４Ｃ）アルキル
から独立に選ばれる１の置換基で１又は２回以上置換さ
れた又は無置換のフェニル、ピリジル又はチエニル基か
ら選ばれ；そして〔ｂ〕第２の４−置換基が、多く掲げ
られたものから選ばれるが、ヒドロキシ、アセトキシ及
び（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルアミノが好ましい基
であり、又は〔ｃ〕第２の４−置換基が、それが結合し
ている炭素原子とその隣接する該複素環内の炭素原子と
で二重結合を形成する誘導体が含まれている。ＥＰＡ４
７４５６１では、化合物Ｎ−〔４−（４−アセチルアミ
ノ−４−フェニルピペリジノ）−２−（3,４−ジクロロ
フェニル）ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ
体又はいずれかのエナンチオマー）が特に好ましいもの
として特定されている。続いて、（Ｓ）−異性体が好ま
しいエナンチオマーとして特定されており、以下を見れ
ば分かるようにこれはＳＲ４８９６８として知られてい
る。第２の４−置換基が〔ｃ〕として上記した意味を有
する化合物のＥＰＡ４７４５６１における唯一の例は、
その中の実施例４１における化合物、つまりＮ−〔２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−〔４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1,2,3,６−テトラヒドロピリ
ジル〕ブチル〕−Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボン
アミドである。
【０００４】本発明者らは、ＥＰＡ４２８４３４及びＥ
ＰＡ４７４５６１に開示されたものとは異なる置換パタ
ーンを有する一連のピペリジノ誘導体である一連の非ペ
プチド性ＮＫ２アンタゴニストを発見した。そして、こ
のことは本発明者らの発明の基礎である。この発見の１
つの側面は、４−置換基だけが（以下で定義するよう
な）アリール又はヘテロアリール基であるモノ置換ピペ
リジノ誘導体を含む。例えば、本発明者らは、以下の実
施例１において開示した４−フェニルピペリジノ化合物
が、以下にテストＡとして記載した in vitro スクリー
ニング及び以下にテストＢとして記載した機能性検定法
において、強力はＮＫ２アンタゴニストであることを発
見した。本発明者らの発見後（しかし、本願の優先権主
張の基礎である英国出願９３１０７１3.４の出願日であ
る１９９３年５月２４日の前に）、更なる非ペプチド性
タキキニンアンタゴニストがＥＰＡ５１２９０１、ＥＰ
Ａ５１２９０２及びＥＰＡ５１５２４０において開示さ
れた（それぞれカナダ出願ＣＡ2,０６7,８７７；ＣＡ2,
０６7,８３４及びＣＡ2,０６7,９２４を含む対応出願を
有し、それぞれ１９９２年１１月４日の公表日を有す
る）。ＥＰＡ５１２９０１の一般的な開示内容には、第
１の４−置換基がＥＰＡ４７４５６１について上に
〔ａ〕で示したように定義したアリール基であり、第２
の４−置換基がＥＰＡ４７４５６１について上に〔ｂ〕
及び〔ｃ〕で示したように定義された4,４−ジ置換ピペ
リジノ誘導体を含む、構造的に異なる一連の化合物が含
まれている。加えて、ＥＰＡ５１２９０１は、４−アリ
ール置換基が、ＥＰＡ４７４５６１について上に〔ａ〕
で示したように定義されたモノ置換４−アリールピペリ
ジノ誘導体を一般的に開示している。しかしながら、Ｅ
ＰＡ５１２９０１には、かかる化合物の例示がない。ピ
ペリジノ基の４−位に１個の置換基を有する唯一の例
は、アリール基がピペリジノ環から離れている４−ベン
ジルピペリジノ化合物（ＥＰＡ４２８４３４における好
ましい基）である。ピペリジノ基の４−位にアリール置
換基を有するＥＰＡ５１２９０１における唯一の例は、
更に４−位に第２置換基（ＥＰＡ４７４５６１における
好ましい置換基として、ヒドロキシ、アセトキシ、アセ
チルアミノ）も有している。ＥＰＡ５１５２４０は、更
に、ピペリジノ基の４−位置換基が更にアリール基を有
するヘテロ原子（又は置換ヘテロ原子）である４−置換
ピペリジノ誘導体を含む、ＥＰＡ４２８４３４の化合物
に構造的に関連する一連の化合物を開示している。
【０００５】ＥＰＡ４７４５６１の主題に密接に関連す
る刊行物では、発行日が１９９３年４月１９日であるエ
ドモンズ−アルト(Edmonds-Alt, X.) ら, Bioorganic a
nd Medicinal Chemistry Letters (1993), 3 (5), 925-
930 〔以下、エドモンズ−アルト (1993) という〕に、
ＳＲ４８９６８及び他の構造的に関連する化合物の薬理
学的プロフィールが開示された。エドモンズ−アルト
(1993) では、ＳＲ４８９６８は、テストＡとして以下
に記載したものと類似の（〔3H〕−ＮＫＡ及び組換えヒ
トＮＫ２レセプターを用いる） in vitro 結合性スクリ
ーニングにおいて、ラット十二指腸膜からそのレセプタ
ーへの〔125I〕−ＮＫＡ結合性に関して、0.５ｎＭの阻
害定数（Ｋi ) を有するＮＫ２アンタゴニストとして報
告されている。エドモンズ−アルト (1993) は、以下の
実施例１において記載する４−フェニルピペリジノ種も
開示し、それが１００ｎＭを越えるＫi を有すると報告
している。本願で主張している優先日である１９９３年
５月２４日の後、一般的に開示された化合物の中に、追
加の４−アリールピペリジノ誘導体がＥＰＡ５５９５３
８（及び公表日が１９９３年９月にあるＣＡ２０９０７
８５及び１９９３年５月２８日に公表されたより早期の
ハンガリー出願ＨＵ９３００５８０）で開示された。Ｅ
ＰＡ５５９５３８に含まれる４−アリールピペリジノ化
合物は、ピペリジノ基の窒素が４級化されている対応す
る化合物の製造中間体であるとして一般的に開示され特
許請求されている。“４−アリール”基について定義さ
れる〔ｄ〕の意味は、（水素、ハロ、ヒドロキシ、（１
〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキル及びトリフ
ルオロメチルで１又は２回以上置換されていても置換さ
れていなくてもよい）フェニル基、（３〜７Ｃ）シクロ
アルキル基、ピリジル基又はチエニル基から選ばれる
が、４−フェニルピペリジノが例示されているだけであ
る。また、ＥＰＡ５５９５３８は、かかる４−アリール
ピペリジノ化合物、特に４−フェニルピペリジノ化合物
を、サブスタンスＰのそのレセプターにおける強力なア
ンタゴニストとして開示している。ここに実施例１とし
て開示したベンズアミドについて、エドモンズ−アルト
(1993) が生物活性が欠如していると報告しているのと
は対照的に、ＥＰＡ５５９５３８は、置換フェニルアセ
トアミド、つまりＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−Ｎ−
メチル−３−イソプロポキシフェニルアセトアミドを、
ニューロキニンレセプターに対して高い親和性を有する
ものとして開示しているが、そこに例示されたベンズア
ミド、置換ベンズアミド又は４−フルオロ−１−ナフト
イルアミド誘導体について、サブスタンスＰのアンタゴ
ニストとしての活性を除いては、そのような活性は開示
されていない。上に挙げた公表物のどれにも、置換フェ
ニル基又はヘテロアリール基のいずれかにより４−位で
モノ置換された（飽和）ピペリジノ基の例示はない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ
（実施例の後に記載した、他の式と共にローマ数字で表
した式）の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩で
ある本発明の化合物が提供される。式Ｉにおいて、Ｒ2
及びＲ3 はそれぞれ水素であるか、又はＲ2 は水素であ
りＲ3 はヒドロキシであり；Ｒ4 はアリール又はヘテロ
アリールであってアリール、アロイル、ヘテロアリール
又はヘテロアロイル置換基を有していてもよく、芳香族
又はヘテロ芳香族部分は、ハロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜５Ｃ）アルコキ
シ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲA ＲB 、Ｎ
ＲC ＲD 、Ｃ（＝ＮＲG ）ＮＲE ＲF 、ＣＯＯＲK 、Ｃ
ＯＮＲL ＲM 、メルカプト、Ｓ（Ｏ）n ＲN 、（１〜５
Ｃ）アルキル及び（１〜５Ｃ）アルカノイルから独立に
選ばれる１又は２以上の置換基を炭素上に有していても
よい。この際、ＮＲA ＲB は０〜約７の炭素原子を含有
し、ＲA とＲB はそれぞれ独立に水素、（１〜５Ｃ）ア
ルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又は
ＮＲA ＲB はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は（４−位にメチ
ル又はエチル基を有していてもよい）ピペラジニル基を
形成し、これら環基のいずれかは更に１又は２以上のメ
チル置換基を有していてもよく；ＲC は水素又は（１〜
５Ｃ）アルキルであり；ＲD は（１〜５Ｃ）アルカノイ
ル、アロイル又はヘテロアロイルであるか、又はＲD は
式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲE ＲF （Ｊは酸素、硫黄、ＮＲG 又は
ＣＨＲH である）であり；ＮＲE ＲF は０〜約７の炭素
原子を含有し、ＲE 及びＲF はそれぞれ独立に水素、
（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル
であるか、又はＮＲE ＲF はピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は
（４−位にメチル又はエチル基を有していてもよい）ピ
ペラジニル基を形成し、これら環基のいずれかは更に１
又は２以上のメチル置換基を有していてもよく、又はＲ
E は水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであり、ＲF はＲG
と共にエチレン又はトリメチレン基を形成し；ＲG は水
素又は（１〜５Ｃ）アルキルであるか、又はＲF と共に
エチレン又はトリメチレン基を形成し；ＲH はシアノ、
ニトロ又はＳＯ2 ＲJ （ＲJは（１〜５Ｃ）アルキル又
はフェニルである）であり；ＲK は水素、（１〜５Ｃ）
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル
又はヘテロアリールメチルであり；ＮＲL ＲM は０〜約
７の炭素原子を含有し、ＲL とＲM はそれぞれ独立に水
素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアル
キルであるか、又はＮＲL ＲM はピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）
又は（４−位にメチル又はエチル基を有していてもよ
い）ピペラジニル基を形成し、これら環基のいずれかは
更に１又は２以上のメチル置換基を有していてもよく；
ＲN は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアル
キル、アリール又はヘテロアリールであり、ｎは０、１
又は２の整数である。そして、ヘテロ芳香族窒素は（１
〜５Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく；更に、Ｒ
4 の（１〜５Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ又
は（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基又は部分はヒドロキ
シ、（１〜３Ｃ）アルコキシ又は１若しくは２以上のハ
ロ置換基を有していてもよい。但し、窒素又は酸素に結
合している炭素はヒドロキシ又はアルコキシ置換基を有
さず、かつアルカノイル基のα−炭素はクロロ、ブロモ
又はヨード置換基を有さない。
【０００７】又は、Ｒ3 は水素であり、Ｒ2 とＲ4 は、
二価基Ｘ1 及びＲ2 とＲ4 が結合しているピペリジノ基
の４−位炭素と共にスピロ環を形成し、Ｒ4 はｏ−置換
二価基Ｘ1 によりＲ2 と連結しているフェニルであっ
て、フェニルであるＲ4 はハロ、（１〜３Ｃ）アルキ
ル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３
Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル
及び（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる置換
基を更に有してもよく；二価基Ｘ1 はメチレン、カルボ
ニル又はスルホニルであり；Ｒ2 は、オキシ又は式−Ｎ
ＲQ −（ＲQ は水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）
のイミノである。
【０００８】但し、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であ
り、Ｒ4 が置換フェニルである化合物を除く。
【０００９】式Ｉの特有の化合物は、Ｒ2 及びＲ3 がそ
れぞれ水素であり；Ｒ4 がアリール又はヘテロアリール
であってアリール、アロイル、ヘテロアリール又はヘテ
ロアロイル置換基を有していてもよく、芳香族又はヘテ
ロ芳香族部分が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、
ニトロ、ヒドロキシ、（１〜５Ｃ）アルコキシ、（１〜
５Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲA ＲB 、ＮＲC ＲD 、
Ｃ（＝ＮＲG ）ＮＲE ＲF 、ＣＯＯＲK 、ＣＯＮＲL Ｒ
M 、Ｓ（Ｏ）n ＲN 、（１〜５Ｃ）アルキル及び（１〜
５Ｃ）アルカノイルから独立に選ばれる１又は２以上の
置換基を炭素上に有していてもよく、この際、ＮＲA Ｒ
B が０〜約７の炭素原子を含有し、ＲA とＲB がそれぞ
れ独立に水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）
シクロアルキルであるか、又はＮＲA ＲB がピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそ
のＳ酸化体）又は（４−位にメチル又はエチル基を有し
ていてもよい）ピペラジニル基を形成し；ＲC が水素又
は（１〜５Ｃ）アルキルであり；ＲD が（１〜５Ｃ）ア
ルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであるか、又
はＲD が式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲE ＲF （Ｊは酸素、硫黄、Ｎ
ＲG又はＣＨＲH である）であり；ＮＲE ＲF が０〜約
７の炭素原子を含有し、ＲE及びＲF がそれぞれ独立に
水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロア
ルキルであるか、又はＮＲE ＲF がピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化
体）又は（４−位にメチル又はエチル基を有していても
よい）ピペラジニル基を形成し、又はＲE が水素又は
（１〜５Ｃ）アルキルであり、ＲF がＲG と共にエチレ
ン又はトリメチレン基を形成し；ＲG が水素又は（１〜
５Ｃ）アルキルであるか、又はＲF と共にエチレン又は
トリメチレン基を形成し；ＲH がシアノ、ニトロ又はＳ
Ｏ2 ＲJ （ＲJ は（１〜５Ｃ）アルキル又はフェニルで
ある）であり；ＲK が水素、（１〜５Ｃ）アルキル、ア
リールメチル又はヘテロアリールメチルであり；ＮＲL
ＲM が０〜約７の炭素原子を含有し、ＲL とＲM がそれ
ぞれ独立に水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６
Ｃ）シクロアルキルであるか、又はＮＲL ＲM がピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又は
そのＳ酸化体）又は（４−位にメチル又はエチル基を有
していてもよい）ピペラジニル基を形成し；ＲN が（１
〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールであり、ｎが０、１又は２の整
数であり；そして、ヘテロ芳香族窒素が（１〜５Ｃ）ア
ルキル置換基を有していてもよく、更に、Ｒ4 の（１〜
５Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルコキシ又は（１〜５
Ｃ）アルカノイル置換基又は部分がヒドロキシ、（１〜
３Ｃ）アルコキシ又は１若しくは２以上のハロ置換基を
有していてもよいが、窒素又は酸素に結合している炭素
はヒドロキシ又はアルコキシ置換基を有さず、アルカノ
イル基のα−炭素はクロロ、ブロモ又はヨード置換基を
有さないことを条件とする、化合物又は薬学的に許容で
きるそれらの塩である。
【００１０】式Ｉの化合物は、１又は２以上の非対称に
置換された炭素原子を含有し、その結果、かかる化合物
が光学活性体、ラセミ体及び／又はジアステレオマー体
で単離され得ることが分かるであろう。幾つかの化合物
は多形現象を示すことができる。本発明が、ＮＫ２アン
タゴニスト特性を有するあらゆるラセミ体、光学活性
体、ジアステレオマー体、多形体又は立体異性体、又は
それらの混合物を包含することが理解されるべきであ
り、光学活性体の調製方法（例えば、ラセミ体の光学分
割又は光学活性な出発原料からの合成による方法）及び
以下に記載する標準試験によるＮＫ２アンタゴニスト特
性の測定方法は当該技術分野で周知である。例えば、少
なくとも９５％、９８％又は９９％エナンチオマー率を
越える、式Ｉにおいて＊印で示された中心において
（Ｓ）−配置にある型を含有するものとして特徴付けら
れる形態にある式Ｉの化合物を用いるのが好ましいとい
える。
【００１１】この明細書において、ＲA 、ＲB 、Ｒ4 等
は、一般的な基を表し他の意味を有しない。一般的な用
語である“（１〜５Ｃ）アルキル”には、直鎖及び分枝
鎖両方のアルキル基が含まれるが“プロピル”の如き個
々のアルキル基への言及は直鎖（ノルマル）基のみを含
み“イソプロピル”の如き分枝鎖異性体は具体的に言及
するものとする。類似の取決めは、他の一般的な基、例
えば、アルコキシ、アルカノイル等にも適用する。ハロ
は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アリ
ールは、フェニル基又は少なくとも１つの環が芳香族で
ある約９〜１０の環員を有するｏ−縮合二環式炭素環基
を表わす。ヘテロアリールは、炭素及び、酸素、硫黄及
び窒素からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子から
なる５又は６の環員を含有する単環式芳香環の環内炭素
を介して結合した基、並びにそれから誘導される約８〜
１０の環員のｏ−縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘
導体又はそれにプロペニレン、トリメチレン若しくはテ
トラメチレンを縮合させることにより誘導される基、並
びにそれらの安定なＮ−オキシドを包含する。アロイル
及びヘテロアロイルは、それぞれアリールカルボニル及
びヘテロアリールカルボニルをいう。
【００１２】薬学的に許容できる塩とは、生理的に許容
できるアニオンを与える酸でできた塩のことである。
【００１３】説明のためだけに、基、置換基、及び範囲
について詳細な意義を以下に掲げるが、それらは他に定
義した意義又は基及び置換基について定義した範囲内の
他の意義を排除するものではない。Ｒ4 についての詳細
な意義には、例えば、アリールについては、フェニル、
インデニル又はナフチル；ヘテロアリールについては、
フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル又はピリミジ
ル、並びに1,3,４−オキサジアゾール−２−イル、２−
イミダゾリル、又はベンズ〔ｄ〕イソオキサゾール−３
−イルが含まれる。Ｒ4 の芳香族又はヘテロ芳香族炭素
上の任意の置換基についての詳細な意義には、例えば、
ハロについては、フルオロ又はクロロ；シアノ；トリフ
ルオロメチル；ヒドロキシ；（１〜５Ｃ）アルコキシに
ついては、メトキシ又はエトキシ；（１〜５Ｃ）アルカ
ノイルオキシについては、アセトキシ；ＮＲA ＲB につ
いては、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノ；Ｎ
ＲCＲD については、アセトアミド；Ｃ（＝ＮＲG ）Ｎ
ＲE ＲF については、イミダゾリン−２−イル；ＣＯＯ
ＲK については、カルボキシ、メトキシカルボニル又は
ベンジルオキシカルボニル、並びにエトキシカルボニ
ル；ＣＯＮＲL ＲM については、カルバモイル、N,Ｎ−
ジメチルカルバモイル又はピロリジノカルボニル、、並
びにＮ−メチルカルバモイル；Ｓ（Ｏ）n ＲN について
は、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホ
ニル；（１〜５Ｃ）アルキルについては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル又は２−メチルプ
ロピル、並びにtert−ブチル；及び（１〜５Ｃ）アルカ
ノイルについては、ホルミル、アセチル及びプロピオニ
ルが含まれる。Ｒ4 のヘテロ芳香族窒素上の置換基につ
いての詳細な意義には、例えば、メチル又はエチルが含
まれる。Ｒ4 の（１〜５Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）ア
ルコキシ又は（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基又は部分
上の置換基についての詳細な意義には、例えば、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ又はトリ
フルオロが含まれる。
【００１４】式Ｉの化合物の１つの特有の群は、Ｒ2 及
びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4が、例えば、フルオ
ロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、アミ
ノ、アセトアミド、メトキシカルボニル、カルバモイ
ル、メチル、エチル又はアセチル置換基を有してもよい
フェニルである群であり、Ｒ4 がヒドロキシ置換基を有
するフェニルである群がより特有なものである。
【００１５】式Ｉの化合物の他の特有の群は、Ｒ2 が水
素であり、Ｒ3 がＲ4 に対してトランス位であるヒドロ
キシであり、そしてＲ4 がメトキシ、ヒドロキシ、メチ
ルチオ又はメチルスルフィニル置換基を有してもよいフ
ェニルである群、又はそれらの薬学的に許容できる塩で
ある。
【００１６】式Ｉの化合物の更なる特有の群は、Ｒ3 が
水素であり、Ｒ2 とＲ4 が、二価基Ｘ1 及びＲ2 とＲ4
が結合しているピペリジノ基の４−位炭素と共にスピロ
環を形成し、Ｒ4 がｏ−置換二価基Ｘ1 によりＲ2 と連
結しているフェニルであって、フェニルであるＲ4 がメ
トキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、及びメチルスルフィ
ニルから選ばれる置換基を更に有してもよく；二価基Ｘ
1 がメチレン又はカルボニルであり；Ｒ2 がオキシであ
る群、又はそれらの薬学的に許容できる塩である。
【００１７】本発明の他の特徴によれば、上で定義した
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、及び
薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体を含む医薬
組成物が提供される。
【００１８】本発明はまた、治療的用途の、特に、例え
ば、喘息又は関連する疾患の治療の如き、ＮＫＡが関係
しかつその機能の拮抗が望まれる疾患の治療に用いるた
めの、上で定義した式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
るそれらの塩も提供する。
【００１９】
【００２０】本発明の更に選り抜かれた側面は、以下に
テストＣとして記載したin vivo 試験において、式Ｉの
化合物の選り抜かれた群についての経口（p.o.）投与で
得られる（そして以下に開示する）驚くほど優れた結果
に基づいている。
【００２１】従って、本発明の選り抜かれた側面とし
て、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4 がメチル
チオ又はメチルスルフィニル置換基を有するフェニルで
ある（式Ｉにおいて＊印で示された中心において（Ｒ
Ｓ）−型又は好ましくは（Ｓ）−型のいずれかにある）
式Ｉの（光学異性体の混合物又は単一の異性体として
の）化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩が提供さ
れる。本発明の追加の選り抜かれた側面として、治療的
用途の、特に、例えば、喘息又は関連する疾患の治療の
如き、ＮＫＡが関係しかつその機能の拮抗が望まれる疾
患の治療に用いるための、上に定義した式Ｉのかかる化
合物又は薬学的に許容できるそれらの塩が提供される。
本発明の他の選り抜かれた側面として、上で定義した式
Ｉのかかる化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩、
及び薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体を含む
医薬組成物が提供される。
【００２２】本発明の他の選り抜かれた側面として、Ｒ
2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4 がピリジル（よ
り特定的には３−ピリジル）である（式Ｉにおいて＊印
で示された中心において（ＲＳ）−型又は好ましくは
（Ｓ）−型のいずれかにある）式Ｉの化合物又は薬学的
に許容できるそれらの塩が提供される。本発明の追加の
選り抜かれた側面として、治療的用途の、特に、例え
ば、喘息又は関連する疾患の治療の如き、ＮＫＡが関係
しかつその機能の拮抗が望まれる疾患の治療に用いるた
めの、上に定義した式Ｉのかかる化合物又は薬学的に許
容できるそれらの塩が提供される。本発明の他の選り抜
かれた側面として、上で定義した式Ｉのかかる化合物又
は薬学的に許容できるそれらの塩、及び薬学的に許容で
きる希釈剤又は製剤上の担体を含む医薬組成物が提供さ
れる。
【００２３】式Ｉの具体的な化合物は以下の実施例に記
載されており、そこで言及される（式Ｉにおいて＊印で
示された中心において（ＲＳ）−型又は好ましくは
（Ｓ）−型のいずれかにある）化合物及びそれらの薬学
的に許容できる塩は、本発明の更なる側面を与える。こ
れらのうち、実施例９、１３、１４、１５、１６及び１
７（特に実施例１４、１５及び１６）で言及される化合
物又は薬学的に許容できるそれらの塩が好ましい。
【００２４】式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩に
は、生理的に許容できるアニオンを与える、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエ
ンスルホン酸の如き強い無機又は有機の酸でできた塩が
含まれる。
【００２５】式Ｉの化合物は、構造的に類似する複素環
式化合物の製造について化学技術分野で既知の方法を含
む方法によって作ってもよい。上で定義した式Ｉの化合
物を製造するための方法及び中間体は本発明の更なる特
徴を提供するものであり、次の操作によって説明され
る。なお、一般的な基の意味は、特に断らない限り上で
定義した通りである。
【００２６】（ａ）式IIに対応するピペリジンを式III
のアルデヒドで還元的アルキル化によってアルキル化す
るか、又はＹが脱離基である式IVのアルキル化剤でアル
キル化する。該アルキル化は、好ましくは、例えば、実
施例１に記載するような、現場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）酸
触媒によりイミニウム塩（ｉｍｍｉｎｕｍ ｓａｌｔ）
を生成した後にアルコール性溶媒中で水素化シアノホウ
素ナトリウムで還元する、通常の還元的アルキル化によ
って行われる。該還元的アルキル化は、メタノール、テ
トラヒドロフラン又は酸性水の如き適当な溶媒中で、例
えば、水素化シアノホウ素ナトリウムの如き適当な還元
剤を用いて、−２０〜５０℃の温度で行うのが都合良
く、好ましくは０〜２５℃で行うことができる。式Ｉの
化合物は、酸付加塩、例えば、塩酸塩として単離するの
が都合が良い。
【００２７】（ｂ）Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素である
式Ｉの化合物については、Ｒ2 及びＲ3 間の炭素−炭素
結合が二重結合を形成していることを除いては式Ｉの化
合物と一致する化合物の二重結合を水素化する。水素化
は、低級アルコールの酸性溶液中、パラジウム炭触媒で
常圧で行うのが都合良く、生成物をその酸付加塩、例え
ば、実施例１に記載するようにその塩酸塩として単離す
るのが都合が良い。
【００２８】上記工程の全部又は一部において適宜保護
基を用い、次いで最終生成物が生成した段階で該保護基
を除くのが望ましいと言える。
【００２９】上記操作のいずれかを行った後、式Ｉの化
合物の薬学的に許容できる塩が要求されるときには、式
Ｉの化合物を生理的に許容できる対イオンを与える酸と
反応させることにより又は他の通常の操作により、該塩
を得ることができる。
【００３０】市販されていない場合には、上記操作に必
要な出発原料を、複素環化学の標準方法、既知の構造的
に類似の化合物の合成法に類似する方法、及び上記操作
又は実施例に記載する操作に類似する方法から選ばれる
操作により作ることができる。それらの調製のための出
発原料及び操作は、本発明の追加の側面である。
【００３１】一般に、式IIの出発原料は、実施例２に記
載する操作と類似の操作を用いて４−ピペリドンから調
製することができ、ベンジルオキシカルボニル基の如き
通常の保護基での環内窒素の保護；式Ｒ4 Ｌｉ又はＲ4
ＭｇＢｒの化合物の如き有機金属試薬での得られたピペ
リドンの処理；得られた３級アルコールの（例えば、塩
化メチレンの如き不活性溶媒中でトリフルオロ酢酸とト
リエチルシランを用いることによる）水素化分解；及び
式IIのピペリジンを得るための窒素保護基の除去を順に
行うことによりできる。また、３級アルコールを脱水し
て得られる二重結合を水素化するのも好ましいと言え
る。式IIの幾つかの化合物は、実施例９ｇ〜９ｉに記載
する操作と類似の操作を用いて、ヘテロアリール基のパ
ラジウム触媒付加によって都合よく作ることができる。
Ｒ4 がヘテロアリールである一定の化合物については、
ピペリジン−４−カルボン酸又はピペリジン−４−カル
ボニトリルを出発原料として用いて、例えば、実施例７
及び８に記載するような通常操作を用いてヘテロアリー
ル置換基を形成するのが好ましいと言える。便利である
場合には、基Ｒ4 上に要求される置換基を提供する他の
変法を行うことができる。例えば、アルキルチオ基をキ
ラルなアルキルスルフィニル基にキラル酸化する通常の
試薬の如き通常試薬を用いて、アルキルチオ置換基を対
応するアルキルスルフィニル置換基に酸化することがで
きる。（水素化分解を省略する上記と類似の順序を用い
て調製することができる）式Ｖａの４−ヒドロキシピペ
リジンを、方法（ａ）に記載した操作と類似の操作を用
いて、式III 又は式IVの出発原料でアルキル化して、例
えば、実施例１ｈに記載する式Ｖの対応する出発原料を
得ることができる。
【００３２】
【００３３】式III の中間体アルデヒドは、スキームＩ
に概説し実施例１のパートａ〜ｇに記載したようにして
調製することができる。（強酸交換樹脂を触媒として用
いて２−ブロモエタノールとジヒドロピランから通常手
段で調製される）１−ブロモ−２−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）エタンでの3,４−ジクロロフェニルア
セトニトリルのアニオンのアルキル化により、式VIのニ
トリルが得られる。このニトリルの還元により、式VII
の対応するアミンが得られる。このアミンを適当な塩基
の存在下で無水安息香酸を用いてアシル化して、式VIII
のアミドにすることができる。ヨウ化メチルでこのアミ
ドをアルキル化した後、アセタールを加水分解すると式
IXのアルコールが得られ、これを酸化して式III の中間
体を得ることができる。また、通常操作を用いて、式IX
のアルコールを式IVのアルキル化剤に転化することもで
きる。
【００３４】＊で印を付した中心が（Ｓ）絶対配置を有
する式III 又は式IVの中間体は、スキームIIに概説し実
施例９のパートａ〜ｆに記載したようにして式VII のラ
セミ化合物から得ることができる式IXの対応する化合物
から調製することができる。式VII のアセタールの加水
分解により、式Ｘのアミンが得られる。Ｄ−酒石酸で塩
を生成した後に、結晶化、再結晶及び塩基水溶液で処理
することにより、式Ｘの化合物の（Ｓ）−エナンチオマ
ーが得られる。クロルギ酸エチルで処理して得られるカ
ルバミン酸エステルの還元により、式XIのアミンの
（Ｓ）−エナンチオマーが得られる。このアミンを塩化
ベンゾイルと処理すると式IXの化合物の（Ｓ）−エナン
チオマーが得られる。これを、例えば、塩化オキサリ
ル、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンを用い
て酸化すると、式III の化合物の（Ｓ）−エナンチオマ
ーを得ることができ、また、デス−マーチン・ペリオジ
ナン（1,1,１−トリアセトキシ−1,１−ジヒドロ−1,２
−ベンズヨードオキソール−３(1H)−オン）を用いる
と、式IVの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーに転化する
ことができる。
【００３５】当業者にとって明らかであろうが、出発原
料の調製には種々の順序を利用でき、出発原料及び本発
明の生成物をもたらす順序は、合成法及び存在する基に
関して適切な考慮が行われるなら、変更することができ
る。
【００３６】本発明の化合物又は薬学的に許容できるそ
れらの塩（以下、これらを総称して“コンパウンド”と
いう）の有用性は、エドモンズ−アルト (1993) 、及び
ＥＰＡ４２８４３４又はＥＰＡ４７４５６１（又は米国
特許第5,２３6,９２１号）の如き上記のＥＰＡ公表物に
開示されかつ以下に記載するものを含む標準試験及び臨
床研究により証明することができる。
【００３７】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）レセプター結
合性検定法（テストＡ） 本発明のコンパウンドのＮＫ２レセプターにおけるＮＫ
Ａの結合性に拮抗する能力は、マウス赤白血病（ＭＥ
Ｌ）細胞内で、高親和性で選択的なＮＫ２レセプターを
有するＭＥＬ細胞膜（ＭＥＬＭ）を用いることにより発
現されるヒトＮＫ２レセプターを用いる検定法を用いて
証明することができ、次のように行われる。
【００３８】ヒトＮＫ２レセプター（ｈＮＫ２Ｒ）のＭ
ＥＬ細胞発現 マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞内での異種タンパク質発
現は、ヒトグロビン遺伝子座制御領域（ＬＣＲ）を用い
る（ギロスベルド(F. Grosveld) ら, Cell (1987) 51,
975-985)。ヒトβ−グロビン遺伝子のヒトβ−グロビン
プロモーターと第２イントロンの間にそのｃＤＮＡを挿
入して、次いでこの発現カセットをＬＣＲの下流に配置
し、ＭＥＬ細胞内に形質移入する（ニードハム(Needha
m) ら, Nucl. Acids Res. (1992) 20, 997-1003）。ヒ
トＮＫ２レセプターｃＤＮＡ（グラハム(A. Graham)
ら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8-1
6 ）は、ポリメラーゼ連鎖反応及びＤＮＡ配列分析によ
ってヒト肺ＲＮＡから単離された。ヒトＮＫ２レセプタ
ーｃＤＮＡを、ヒトβ−グロビン遺伝子のβ−グロビン
プロモーターと３’部分を含有するシャトルベクター
（ｐＭＥＧ３）内でサブクローン化した（図１）。ヒト
ＮＫ２レセプターｃＤＮＡをＥｃｏ０１０９（５’末
端）とＢａｍＨＩ（３’末端）で制限した。内部Ｈｉｎ
ｄIII 部位及び３’末端Ｅｃｏ０１０９部位を含有する
オリゴヌクレオチドリンカー−アダプターをｈＮＫ２Ｒ
ｃＤＮＡ断片に連結した。上層鎖オリゴヌクレオチドの
配列＝５’ｄ（ＧＣＧＣＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＧ）（配
列番号：１）であり、下層鎖オリゴヌクレオチドの配列
＝５’ｄ（ＧＴＣＣＣＣＡＴＡＡＧＣＴＴＧＣＧＣ）
（配列番号：２）であった。これらを標準法によりｈＮ
Ｋ２Ｒ断片にアニーリングして連結した。ＨｉｎｄIII
で切断した後、得られた断片をシャトルベクターｐＭＥ
Ｇ３のポリリンカー内のＨｉｎｄIII 及びＢａｍＨＩ部
位内にクローン化した。該構築体（ｐＭＥＧ３／ｈＮＫ
２Ｒ）を、ｃＤＮＡ／ベクターの５’末端及び３’末端
連結部を制限地図作成及び配列分析することにより確か
めた。次いで、これを大腸菌ＤＨ５α内に形質転換し、
プラスミドＤＮＡを標準法により単離して制限地図作成
及びＤＮＡ配列分析により確かめた。β−グロビンプロ
モーター、ヒトＮＫ２レセプターｃＤＮＡ及び３’β−
グロビン遺伝子断片を保持するＣｌａＩ／Ａｓｐ７１８
カセットを切り取ってプラスミドｐＧＳＥ１４１７内の
ＬＣＲの下流にサブクローン化した（図２）。ｐＭＥＧ
３／ｈＮＫ２Ｒ構築体をＣｌａＩ及びＡｓｐ７１８で切
断して、発現ベクターＧＳＥ１４１７内のＣｌａＩ及び
Ａｓｐ７１８部位（ＬＣＲの３’）内に直接クローン化
した。構築体ＧＳＥ１４１７／ｈＮＫ２Ｒ（１3.９ｋ
ｂ）を制限地図作成により確かめた。大腸菌ＤＨ５αを
形質転換し、組換えプラスミドを制限地図作成により確
かめた。ＭＥＬ Ｃ８８細胞（ダイセロス (Deisserot
h) ら, Cell (1978) 15, 55-63 ）をＰｖｕＩ線状化ｐ
ＧＳＥ１４１７／ヒトＮＫ２レセプターＤＮＡでエレク
トロポレーション（アントニオ(M. Antoniou) ら, Meth
ods Molecular Biology (1991) 7, 421-434 ）に付し
た。形質移入直後に、細胞を培地で１０4 及び１０5 細
胞／ｍＬに希釈して１ｍＬずつを２４ウェルプレートの
各ウェルに分配した。形質移入２４時間後にＧ４１８を
１ｍｇ／ｍＬの濃度まで添加して安定な形質移入体を選
択した。選択培地添加７〜１０日後に個々のクローンを
摘み取り又はプールして個体群を生成させた。図３は、
形質移入ＭＥＬ／ヒトＮＫ２レセプター細胞系を単離す
るために用いた戦略を示すものである。発現研究のため
に、細胞を４日間対数増殖状態に維持し、次いでジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を２％（ｖ／ｖ）の最終濃
度まで添加して分化、従って発現を誘発した。ｍＲＮＡ
及びＮＫＡ結合性分析のために、誘発４日後にサンプル
を取った。その結果は、クローン＃１が最高レベルでｈ
ＮＫ２Ｒ（ｈＮＫ２ＲｍＲＮＡ及び特異的ＮＫＡ結合性
の両方）を発現することを示した。このクローンを拡大
して、今では月当たり２０リッター規模で定常的に醗酵
しており、またテストＡに用いるために供給した。
【００３９】ＭＥＬ細胞から調製した、高親和性ＮＫ２
レセプターを含有する膜試料（ＭＥＬＭ）は、次の僅か
な変更を加え以外は、公表された手順（アーロニイ (Ah
aroney) ら, Neuropeptides (1992) 23, 121-130）に従
って調製した：（１）均質化緩衝液にヨードアセトアミ
ド（１ｍＭ）を含めた；（２）均質化を公表されたよう
にして行ったが１０秒というより短い時間でより遅い速
度（１０に設定）で１回行った；（３）ＫＣｌ／ＥＤＴ
Ａでの平衡化工程は行わなかった。典型的な試料では、
ＭＥＬＭへの 3Ｈ−ＮＫＡ（2.５ｎＭ）の結合性は、高
度に特異的（８８±４％）であり、タンパク質濃度に直
線的に依存し、僅か２６μｇタンパク質／ｍＬの有意な
結合性が検出された。平衡−競合実験では、ＫD ＝１１
８７ｎＭ、Ｂmax ＝２２２９ｆモル／ｍｇタンパク質を
有する、高親和性で高密度のレセプターへの結合性が証
明された。
【００４０】〔4,５− 3Ｈ−Ｌｅｕ9 〕−ＮＫＡとして
の放射性リガンド 3Ｈ−ニューロキニンＡ（ 3Ｈ−ＮＫ
Ａ）（典型的な特異的活性，１１７Ｃｉ／ミリモル）
は、ケンブリッジ・リサーチ・バイオケミカルズから慣
用の合成法により得られ、＞９５％純度である。ＨＰＬ
Ｃ分析を繰り返すことによって、該リガンドは適切な貯
蔵条件（0.２％メルカプトエタノールを含むアルゴン封
入ケイ素化バイアル瓶）下で安定であることが証明され
た。また、レセプター結合性検定において分解又は代謝
は見られない。
【００４１】５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ7.４）、５ｍ
Ｍ Ｍｇ++、１００μＭチオルファン(thiorphan) 、１
ｎＭ 3Ｈ−ＮＫＡ、0.０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、３０ｍ
ＭＫ+ 、及び３００μＭジチオスレイトールからなるイ
ンキュベーション緩衝液を用いて該検定を行い、膜タン
パク質の濃度を約0.０５〜0.０２５ｍｇ／試験管に保
つ。非特異的結合は、１μＭ ＮＫＡで常に定める。各
試験管に次のものを加えた：１５０μＬインキュベーシ
ョン緩衝液、２０μＬ 3Ｈ−ＮＫＡ、２０μＬコンパウ
ンド、適当な場合にＮＫＡ又は緩衝液、及び１２５μＬ
膜懸濁液。膜を添加することにより反応を開始する。試
験管を２５℃で６０分間、震盪水浴中でインキュベート
する。0.０１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン中、室温
で少なくとも４時間浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィル
ターを用いるブランデル(Brandel) 細胞採取システムを
用いて、試験管を１０ｍＬの氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ
で洗浄することにより反応を停止して、膜を集める。フ
ィルターをシンチレーションバイエル中に置いて、ベッ
クマンＬＳ６０００ＬＬシンチレーションカウンターで
読み取る。結合定数Ｋi を標準法により計算して、典型
的には幾つかのかかる測定値の平均値を出す。Ｋi 値を
負の対数に変換して−ｌｏｇモルＫi （即ち、ｐＫi ）
として表してもよい。
【００４２】この検定法を最初に用いる際に、標準化合
物Ｌ−６５9,８７７について測定したＩＣ50が、ＭＥＬ
Ｍへの 3Ｈ−ＮＫＡ結合に対して３０ｎＭであることが
分かった。ＮＫ２レセプターにおける結合性についての
コンパウンドの選択性は、標準検定法を用いる他のレセ
プターにおけるその結合性を測定することによって、例
えば、ＮＫ１レセプターに選択的な組織試料内のＳＰの
トリチウム標識誘導体を用いる検定法又はＮＫ３レセプ
ターに選択的な組織試料内のＮＫＢのトリチウム標識誘
導体を用いる検定法によって示すことができる。
【００４３】モルモット気管検定法（テストＢ） 以下に記載する試験においては、ＮＫＡ又は〔β−ａｌ
ａ8 〕−ＮＫＡ（４−１０）のいずれかをアゴニストと
して用いる。本明細書の全体を通してこの選ばれたアゴ
ニストをＡＧという。本発明のコンパウンドの肺組織に
おけるＡＧの機能と拮抗する能力は、モルモット気管内
での機能性検定法を用いて証明することができ、次のよ
うにして行われる。
【００４４】後頭部を痛烈に一撃することによって雄の
モルモットを殺す。気管を切除し、余分な組織を切り取
って２分節に分割する。次の組成（ｍＭ）の生理食塩水
を含む、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 で継続的に通気した水
ジャケット付（３7.５℃）組織浴内のステンレススチー
ル製あぶみの間に各分節をリングとして吊るす：ＮａＣ
ｌ １１９；ＫＣｌ 4.６；ＣａＣｌ2 1.８；ＭｇＣｌ
2 0.５；ＮａＨ2 ＰＯ4 １；ＮａＨＣＯ3 ２５；グルコ
ース１１；チオルファン0.００１；及びインドメタシン
0.００５。各組織にかける初期張力は１ｇで、これは他
の薬剤を添加する前の0.５〜1.５時間の平衡化時間全体
を通して維持する。グラス(Grass) ＦＴ−０３力変換器
(force transducer) を介するグラスポリグラフで、収
縮応答を測定する。
【００４５】張力がベースラインレベルに戻れるように
３０分間の洗浄時間を介在させながら、単一濃度のＡＧ
（１０ｎＭ）で組織を繰り返し攻撃する。２回の攻撃後
にＡＧに対する収縮強度が一定レベルに到達するので、
アゴニストに曝す回数が３回目になる１５分前又はその
後に該組織浴に各コンパウンドを添加することによって
ＡＧへの応答阻害について試験する。コンパウンド存在
下でのＡＧへの収縮応答を２回目（コンパウンド不存在
下）のＡＧ攻撃で得られた収縮応答と比較する。コンパ
ウンドが統計的に有意な収縮減少（ｐ＜0.０５）をもた
らす場合に阻害率（％）を測定し、２回目の収縮応答を
１００％として計算する。
【００４６】下記の標準式を用いて試験した各濃度につ
いての見掛け解離定数（ＫB ）を計算することによって
選択したコンパウンドの効力を評価する。
【００４７】ＫB ＝〔アンタゴニスト〕／（供与量比−
１） 供与量比＝真数〔（ＡＧ−ｌｏｇコンパウンドなしのモ
ルＥＣ50）−（ＡＧ−ｌｏｇコンパウンド有りのモルＥ
Ｃ50）〕 ＫB 値は、負の対数に変換して−ｌｏｇモルＫB （即
ち、ｐＫB ）として表してもよい。この評価について、
対になった気管リングを用いて、コンパウンド不存在及
び存在下（インキュベーション時間３０分）でのＡＧに
ついての完全な濃度−応答曲線が得られる。ＡＧの効力
は、各曲線におけるそれ自身の最大応答レベルの５０％
で決定される。ＥＣ50値は、負の対数に変換して−ｌｏ
ｇモルＥＣ50として表される。ＡＧへの最大収縮応答
は、ＡＧへの最大応答を、最初の平衡化時間後に添加し
たカルバコール（３０μＭ）により起こる収縮の％とし
て表わすことにより決定される。コンパウンドによりＡ
Ｇへの最大応答の統計的に有意な減少（ｐ＜0.０５）が
もたらされる場合には、１００％として用いる未処理の
対になった組織におけるカルバコール収縮の％と比較し
て阻害率（％）を計算する。
【００４８】モルモット苦痛複式呼吸（呼吸困難）検定
法（テストＣ） ＮＫ２レセプターにおけるＮＫＡのアンタゴニストとし
ての本発明のコンパウンドの活性は、例えば、スナイダ
ーらによりロイコトリエンアンタゴニストの評価のため
に記載された定形的モルモットエアロゾル試験（スナイ
ダー (Snyder,D.W.) 、リベラチ (Liberati, N.J.) 及
びマッカーシー (McCarthy, M.M.), Conscious guinea-
pig aerosol model for evaluation of peptide leukot
riene antagonists. J. Pharmacol. Meth. (1988) 19,
219 ）を修正して適合させることによって、実験動物で
in vivo で証明することもできる。スナイダーらにより
以前に記載された、頭だけがエアロゾルで気管支収縮薬
アゴニストに曝されるようにモルモットをしっかり固定
する透明プラスチック室を用いて、６匹の意識あるモル
モットに各操作の間に同時にアゴニストをエアロゾルに
より投与する。タキカイニンＮＫ２−選択性アゴニス
ト、つまり〔β−ａｌａ8 〕−ＮＫＡ（４−１０）、３
×１０-5Ｍを、デビルビス(Devilbiss) モデル２５超音
波噴霧器から、２Ｌ／分の速度で該室に入る空気流にエ
アロゾル化する。
【００４９】モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験約
１６時間前に固定する。〔β−ａｌａ8 〕−ＮＫＡ（４
−１０）又はそれらの賦形剤（生理食塩水中１０％ＰＥ
Ｇ４００）の作用の遮断について評価されるべきコンパ
ウンドを、エアロゾルアゴニスト攻撃の前のいろいろな
時点で経口又は静脈内投与する。全てのモルモットをア
トロピン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，４５分前に処
理）、インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内，３０
分前に処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ，腹腔
内，３０分前に処理）、及びチオルファン（５分間の１
ｍｇ／ｍｌエアロゾル，１５分前に処理）で前処理す
る。
【００５０】アゴニストでのエアロゾル攻撃により、ま
ず呼吸速度が上昇してから早いうちに腹筋が僅かに連動
する徴候と共に低下する。曝し続けるにつれて、呼吸速
度は更に低下して呼吸は更に苦しくなり腹筋がより大き
く連動するようになる。明確に認識できる終点は、著し
い腹筋の連動を示しながらモルモットの呼吸パターンが
堅実に遅くなり、深くなり、そして落ち着く時点であ
る。ストップウォッチを用いて、エアロゾル攻撃の開始
からこの終点までの時間（秒）を各モルモットについて
測定する。一般に、モルモットはこの終点に達した後に
虚脱状態になり、アゴニスト誘発呼吸困難から回復しな
い。アンタゴニストは、この終点に到達する時間を長く
する。モルモットは、最大時間７８０秒間アゴニストの
エアロゾル投与を受ける。
【００５１】薬剤処理群と対応する賦形剤処理コントロ
ール群の間の差を、対になっていない観察についてのス
チューデントのｔ−検定を用いて比較する。
【００５２】標準法を用いて、本発明のコンパウンドの
効能を証明するための臨床研究を行うことができる。例
えば、喘息又は喘息様状態の症状を予防又は治療するコ
ンパウンドの能力は、吸入冷気又はアレルゲンの攻撃を
用いて証明することができ、例えば、ＦＥＶ1 （１秒間
における強制呼気体積）及びＦＶＣ（強制肺活量）の如
き標準的肺測定値により評価することができ、標準法の
統計的解析により解析することができる。
【００５３】テストＡ又はテストＢにおけるコンパウン
ドの活性の関与は喘息に限定されず、むしろこの試験は
ＮＫＡの一般的拮抗作用の証拠を提供することが分か
る。一般に、試験した本発明のコンパウンドは、テスト
Ａにおいて１μＭ又はそれより大幅に少ないＫi という
統計的に有意な活性を示した。例えば、典型的には、2.
６、９、2.８、２1.１、2.０、１３、３、及び3.５のナ
ノモルＫi 値が、それぞれ実施例１、２、６、７、９、
１０、１３及び２４に記載の化合物について測定され
た。テストＢでは、典型的には、５又はそれより大きい
ｐＫB が本発明のコンパウンドについて測定された。例
えば、8.０、8.３、8.５、7.１、8.６、8.０、8.６及び
8.２のｐＫB 値が、典型的には、それぞれ実施例１、
２、６、７、９、１０、１３及び２４について測定され
た。テストＡでＫi 値として測定されたコンパウンドの
活性と、テストＢで測定されたｐＫB の如き他の検定法
で測定された値との間に、常に直接の相関関係があると
は限らないということに留意すべきである。本発明のコ
ンパウンドの静脈内又は経口投与後の不都合な副作用
は、テストＣにおいて記録されなかった。
【００５４】アゴニストで攻撃する２時間前の経口投与
後のテストＣにおける、本発明の選択された側面の化合
物についての実施例１の化合物と比較した驚くほど優れ
た結果を以下に示す。
【００５５】
【表１】 上で議論したように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容で
きるそれらの塩は、ＮＫＡアンタゴニスト特性を有して
いる。従って、それは、気管支収縮、微小血管浸透性の
増加、血管拡張及びマスト細胞の活性化を含むことが知
られているＮＫＡの少なくとも１の機能に拮抗する。従
って、本発明の特徴の１つは、治療を必要とするヒト又
は他の哺乳動物における、ＮＫＡが関係しかつその機能
の拮抗が望まれる疾患の治療、例えば、喘息又は関連す
る疾患の治療に式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそ
れらの塩を使用することである。加えて、新たな疾患モ
デル若しくはＮＫＡが関係する疾患を治療するための新
たな治療剤の開発に用いる検定法の開発及び標準化又は
それらの診断用検定法のための薬学的基準として式Ｉの
化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を使用するこ
とにより、本発明の他の特徴が提供される。
【００５６】かかる疾患の治療に用いる場合、本発明の
化合物は、一般に、先に定義した式Ｉの化合物又は薬学
的に許容できるそれらの塩、及び薬学的に許容できる希
釈剤又は製剤上の担体を含む適当な医薬組成物として投
与され、該組成物は選ばれる個々の投与経路に適合させ
られる。かかる組成物は本発明の更なる特徴として提供
される。それは、通常操作及び賦形剤及び結合剤を用い
て得ることができ、それは多様な投与形態のうちの１種
であってもよい。かかる形態には、例えば、経口投与の
ための錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁剤；直腸投与
のための坐剤；静脈内又は筋肉内点滴又は注射による投
与のための無菌溶液剤又は懸濁剤；吸入による投与のた
めエアロゾル剤又は噴霧器溶液剤又は懸濁剤；又はラク
トースの如き薬学的に許容できる固体希釈剤を伴ったガ
ス注入法による投与のための粉末剤が含まれる。
【００５７】経口投与には、２５０ｍｇまで（典型的に
は５〜１００ｍｇ）の式Ｉの化合物を含有する錠剤又は
カプセル剤を都合良く用いることができる。吸入による
投与には、式Ｉの化合物を、例えば、１日当たり５〜１
００ｍｇの投与量で１日に１回又は２〜４回に分割して
ヒトに投与することになろう。同様に、静脈内又は筋肉
内注射又は点滴には、１０重量％まで（典型的には0.０
５〜５重量％）の式Ｉの化合物を含有する無菌溶液剤又
は懸濁剤を都合良く用いることができる。
【００５８】投与すべき式Ｉの化合物の量は、投与経路
及び治療される患者の症状の重さ及び体重及び年齢を考
慮して、当該技術分野で周知の原則に従って必然的に変
動する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物は（人の
如き）温血動物に投与されるであろうから、例えば、
０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（普通は0.１〜５ｍｇ／ｋ
ｇ）の量を投与する。式Ｉの化合物の当量の薬学的に許
容できる塩が一般に用いられることが理解されよう。
【００５９】以下に、実施例により本発明を説明するが
それらは本発明を限定するものではない。特に断らない
限り、以下の事項が適用される。
【００６０】（ｉ）温度は摂氏（℃）で示している。操
作は室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の温度で行
った。
【００６１】（ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒の留去は減圧下（６００〜４０００パス
カル；4.５〜３０ｍｍＨｇ）６０℃までの浴温でロータ
リーエバポレーターを用いて行った。
【００６２】(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーを意味し、逆相クロ
マトグラフィーは、オクタデシルシラン（ＯＤＳ）でコ
ーティングされた、３２〜７４μの粒径を有する“ＰＲ
ＥＰ−４０−ＯＤＳ”（米国ペンシルバミア州アストン
のボドマン・ケミカルズ (Bodman Chemicals) からのＡ
ｒｔ７３１７４０−１００）として知られている充填剤
でのクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで行った。
【００６３】（iv）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡
したので反応時間は説明のために示しているに過ぎな
い。
【００６４】（ｖ）融点は補正したものではなく、(de
c) は分解を意味する。所与の融点は記載した物質につ
いて得られたものである。多形性により、試料によって
異なる融点を有する物質が単離され得る。
【００６５】（vi）最終生成物は、満足のゆくプロトン
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した。
【００６６】(vii) 収率は説明のためにのみ示したもの
であり、必ずしも究めた方法によって得られたものでは
ない。より多くの物質が必要な場合には更に繰り返し調
製した。
【００６７】(viii) ＮＭＲデータが示されている場
合、該データは、主要特性プロトンについて、溶媒とし
て重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−d6）を用
いて３００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）と比較したδ値の形であるが、部
分的にはｐｐｍで示している。シグナルの形について通
常の略号を用いる。ＡＢスペクトルについては、直接認
められたシフトを示している。カップリング定数（Ｊ）
はＨｚで示している。Ａｒは、そのような帰属を行う場
合に芳香族プロトンを示している。
【００６８】（ix）化学記号はそれらの通常の意味を有
する。ＳＩ単位及び記号を用いる。
【００６９】（ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐ
ａ）で示している。高圧はゲージ圧としてバールで示し
ている。
【００７０】（xi）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）で示
している。
【００７１】(xii) マススペクトル（ＭＳ）は、化学的
イオン化（ＣＩ）様式で７０電子ボルトの電子エネルギ
ーで直接照射プローブを用いて運転した。この場合、所
定のイオン化は電子衝撃（ＥＩ）又は速い原子射突（Ｆ
ＡＢ）によって行われた。ｍ／ｚの値を示しており、概
して、ペアレントマスを表わすイオンだけを示してい
る。
【００７２】
【実施例】実施例１ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−（４−フェニルピペリジノ）ブチル〕−Ｎ−メチルベ
ンズアミド・塩酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−フェニル−1,2,3,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）ブチル〕−Ｎ−メチルベン
ズアミド（0.２８ｇ）をメタノール性塩化水素（２ｍ
Ｌ）で処理し、１０重量％パラジウム炭（0.０３ｇ）を
添加した。該反応混合液を常圧で2.５時間水素化に付し
た。この時間の終わりに、該反応混合液を追加の１０％
パラジウム炭（0.０３ｇ）で処理して、水素化を更に１
６時間継続した。該反応混合液を珪藻土で濾過して溶媒
を留去した。得られた物質をエーテルで処理して溶媒を
留去し、この工程を２回繰り返した。酢酸エチル、メタ
ノール、エーテル及びヘキサンの混合液から残渣を結晶
化させ、エーテル及びヘキサンの混合液で洗浄し、減圧
乾燥して表題の化合物を白色固体として得た（0.１１
ｇ）；ｍｐ１４２〜１４８℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.
8-2.4 (m,6), 2.6-3.2 (m,9), 3.5-3.9 (m,4), 7.0-7.6
(m,13) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）。Ｃ29Ｈ32
Ｃl2N2Ｏ・ＨＣｌ・H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６3.
３３；Ｈ，6.４１；Ｎ，5.０９；実測値：Ｃ，６3.４
６；Ｈ，6.１２；Ｎ，5.１３。
【００７３】中間体のＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−（４−フェニル−1,2,3,６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミ
ドは次のように調製した。
【００７４】ａ． ２−テトラヒドロピラン−２−イル
オキシエチル・ブロミド。機械的に攪拌した、ヘキサン
（２０００ｍＬ）中のジヒドロピラン（１０００ｍＬ）
の溶液及び強酸樹脂（１0.０ｇ）に、２−ブロモエタノ
ール（９８５ｇ）を1.５時間かけて冷水浴内で内温を３
５〜４０℃に維持しながら滴下した。室温で一晩攪拌し
た後、ヘキサンを溶離液として該反応混合物をクロマト
グラフィーに付した。ヘキサンを留去して黄褐色液体を
得、２インチ（５ｃｍ）径のビグルー(vigreux) カラム
で蒸留し、７５〜９５℃（3,３００〜4,７００Ｐａ）で
沸騰する物質を取った。この物質を再蒸留して該エーテ
ル体をオイルとして得た（１１９5.５ｇ）；ｂｐ８０〜
９０℃（２６６６Ｐａ）；ＮＭＲ：4.68 (m,1), 4.01
(m,1),3.89 (m,1), 3.77 (m,1), 3.52 (m,3), 1.75-150
(m,6)。
【００７５】ｂ． α−〔２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル〕−3,４−ジクロロフェニルア
セトニトリル。テトラヒドロフラン（４Ｌ）中の水素化
ナトリウム（２１8.０ｇの５５％油中懸濁物）の溶液
に、氷水浴内で１０℃で、テトラヒドロフラン（２Ｌ）
中の3,４−ジクロロフェニルアセトニトリル（８９3.０
ｇ）を４５分かけて添加し、得られた溶液を室温で２時
間攪拌した。該混合液を氷水浴中で冷却して、２−テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシエチル・ブロミド（１
０７6.０ｇ）を希釈しないで２５分かけて滴下した。該
混合液を室温で一晩攪拌してから２Ｌずつに４分割し
た。それぞれを飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し
て、エーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を洗浄（塩化アンモニウム水溶液）し、乾燥して溶媒
を留去した。ヘキサン：塩化メチレン（勾配１００：
０，０：１００）を溶離液として、得られた物質をクロ
マトグラフィーに付し、該ニトリル体をオイルとして得
た（９３２ｇ）；ＮＭＲ：7.47(m,4), 7.20 (m,2), 4.5
7 (m,2), 4.08 (m,2), 3.85 (m,4), 3.54 (m,3), 3.37
(m,1), 2.15 (m,4), 1.77 (m,4), 1.56 (m,8)。
【００７６】ｃ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）−
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルア
ミン。９５％エタノール（1.１Ｌ）及び濃アンモニア水
（５５０ｍＬ）中の上記ニトリル（１２8.３ｇ）の溶液
にラネーニッケル（２5.０ｇ）を添加した。該混合液を
水素雰囲気（3.６５バール）下、室温で1.５日間水素化
した。該混合液を珪藻土で濾過して触媒を除き、得られ
た濾液の溶媒を留去した。塩化メチレン：メタノール
（勾配１００：０，９５：５）を溶離液として、得られ
た物質をクロマトグラフィーに付し、該アミン体をオイ
ルとして得た（９１ｇ）；ＮＭＲ：7.40 (s,1), 7.38
(s,1), 7.32 (d,1,J=2.1), 7.28 (d,1,J=2.0), 7.07 (d
d,1,J=2.1,4.9), 7.04 (dd,1,J=2.1,4.9), 4.50 (m,1),
4.43 (m,1), 3.70 (m,4), 3.45 (m,2), 3.27 (m,1),
3.17 (m,1), 2.97-2.75 (m,6), 2.00 (m,2), 1.82-1.66
(m,6), 1.53 (m,8), 1.18 (br(broad) s,4)；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【００７７】ｄ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル〕ベンズアミド。塩化メチレン（３５ｍＬ）中の２
−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（2.５ｇ）の溶液
にトリエチルアミン（1.１ｍＬ）及び無水安息香酸（1.
８５ｇ）を添加し、得られた溶液を４５分間攪拌した。
該混合液を洗浄（0.２Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、
水）し、乾燥し、溶媒を留去して、該アミド体をオイル
として得た（3.３ｇ）；ＮＭＲ：7.63 (m,4), 7.46 (m,
2), 7.37 (m,8), 7.09 (m,2), 6.22 (m,2), 4.50 (m,
1), 4.33 (m,1), 3.8 (m,5), 3.63 (m,1), 3.5 (m,4),
3.36 (m,1), 3.23 (m,1), 3.11 (m,2), 2.06 (m,2), 1.
90-1.77(m,4), 1.68 (m,2), 1.51 (m,8) ；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝３３８〔（Ｍ＋１）−テトラヒドロピラニル〕。
【００７８】ｅ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル〕−Ｎ−メチルベンズアミド。ジメチルスルホキシ
ド（２０ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブ
チル〕ベンズアミド（3.３ｇ）の溶液に粉末状水酸化カ
リウム（1.６ｇ）を添加し、続いて１５分後にヨウ化メ
チル（1.０ｍＬ）を添加した。１時間後、該混合液を水
（３３０ｍＬ）で希釈して塩化メチレンで抽出した。合
わせた有機抽出液を乾燥して溶媒を留去し、該Ｎ−メチ
ルベンズアミド体をオイルとして得た（3.１ｇ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３５２〔（Ｍ＋１）−テトラヒドロピラニ
ル〕。
【００７９】ｆ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−〔２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミ
ド（１0.５ｇ）の溶液に６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加
し、得られた溶液を一晩攪拌した。該混合液を１０Ｎ水
酸化ナトリウムで中和し、水で希釈して塩化メチレンで
抽出した。有機層を乾燥して溶媒を留去した。得られた
黄色固体をエーテル中に懸濁してから濾過し、該アルコ
ール体を白色固体として得た（8.４ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝３５２（Ｍ＋１）。
【００８０】ｇ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド。
塩化メチレン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（８７８ｍ
ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、塩化メチレン（２ｍ
Ｌ）中のジメチルスルホキシド（５９５ｍｇ）の溶液を
滴下した。得られた混合液を−７８℃で１５分間攪拌
し、塩化メチレン（１０ｍＬ）／ジメチルスルホキシド
（２ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）
−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
（1.２２ｇ）の溶液を滴下した。該混合液を−７８℃で
１時間攪拌し、トリエチルアミン（1.７５ｇ）で処理
し、室温に温めて１時間攪拌した。次いで、該混合液を
水に注いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を洗浄
（水、食塩水）し、乾燥し、活性ケイ酸マグネシウム
（フロリシル(Florisil) (商標））で濾過して溶媒を留
去し、該アルデヒド体を淡黄色オイルとして得た（1.１
８ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０〔（Ｍ＋１），35Ｃｌ
2 〕。
【００８１】ｈ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド。メタノール
（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン（1.９９ｇ）の溶液を０℃に冷却し、酢酸を添加し
てｐＨを８に調整した。この溶液に、メタノール（２０
ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド（3.５７
ｇ）を添加し、得られた反応混合液を水素化シアノホウ
素ナトリウム（0.７６５ｇ）で処理した。室温に温め
て、該反応混合液を１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で処理した。この溶液を塩化メチレンで抽出
し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）して溶媒を留去した。
塩化メチレン：メタノール（９０：１０）を溶離液とし
て、得られた物質をクロマトグラフィーにより精製し
て、該ピペリジン体を得た（2.４２ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl3）：1.5-2.5 (m,10), 2.68 (br,4), 3.47 (s,3),
3.5-3.57 (m,1), 6.8-7.5 (m,13) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
１１（Ｍ＋１）。この物質を更に精製することなく次工
程に用いた。
【００８２】ｉ． Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−フェニル−1,2, 3,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル）ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。実施例１ｈにおいて記載したアルコール体（2.５
ｇ）と濃塩酸（２０ｍＬ）の混合物を１００℃に２時間
加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）して溶媒を留去
した。メタノール：塩化メチレン（１：１２）を溶離液
として、得られた物質をクロマトグラフィーにより精製
して、該テトラヒドロピリジン体を得た（0.８１ｇ）；
ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：1.5-1.9 (br,3), 2.3 (br,1), 2.
7-2.4 (m,3), 2.76 (s,2), 3.04 (s,3), 3.14 (br,1),
3.8-3.7 (m,2), 6.08 (d,1,J=18), 6.9-7.6 (m,13)；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）。この物質を更に特性を
明らかにすることなく次工程に用いた。
【００８３】実施例１（別法） 該表題の化合物を次のような方法でも調製した。
【００８４】メタノール（１８ｍＬ）中の４−フェニル
ピペリジン（0.４８ｇ）の溶液に酢酸１８滴を添加して
から、メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチル
ベンズアミド（1.０４ｇ）の溶液を添加した。水素化シ
アノホウ素ナトリウム（0.２８ｇ）で処理し、周囲温度
で１６時間攪拌した。該混合液を水で処理して溶媒を留
去した。残渣を塩化メチレンで希釈して洗浄した（炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液）。有機層を乾燥（無水硫酸
ナトリウム）して溶媒を留去した。塩化メチレン：メタ
ノール（９５：５）を溶離液としてクロマトグラフィー
に付し、オイルを得た（1.６ｇ）。この物質を次のよう
にして対応する塩酸塩に転化した。即ち、このオイルを
塩化メチレン（６ｍＬ）中に溶解し、エーテル性塩化水
素（６ｍＬ）で処理し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈
した。得られた懸濁液を２６時間攪拌して、析出物を濾
取して表題の化合物を得た（0.９８ｇ）；ｍｐ１０２〜
１４１℃ (dec)。この物質は実施例１において上記した
４−フェニルピペリジン化合物と同一であった。
【００８５】実施例２ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（0.１９ｇ）
及びＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキ
ソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド（0.３５ｇ）を実
施例１（別法）に記載した操作と類似の操作に付して粗
製物を得た。この物質を塩酸塩に転換して表題の化合物
を白色固体として得た（0.４２ｇ）；ｍｐ８５〜１００
℃ (dec)；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.29-1.38 (br,2), 2.
05 (br,5), 2.2 (br,1), 2.7 (s,2), 2.7-3.3 (br,5),
3.4-3.7 (br,2), 3.7-3.9 (br,5), 6.9-7.0 (m,33), 7.
15-7.24 (m,4), 7.36-7.45 (m,4), 7.56-7.62 (m,1) ；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）。Ｃ30Ｈ34Ｃl2N2O2・
ＨＣｌ・0.７５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６2.６
１；Ｈ，6.３９；Ｎ，4.８７；実測値：Ｃ，６2.７３；
Ｈ，6.７８；Ｎ，4.７６。
【００８６】中間体の４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペリジンは次のように調製した。
【００８７】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリドン。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の
４−ピペリドン・塩酸塩（１1.９６ｇ）の懸濁液を０℃
に冷却して、クロルギ酸ベンジル（１4.３ｍＬ）を滴下
した。該反応混合液に６７ｍＬの水酸化ナトリウム水溶
液（７６ｍＬの水中に7.８４ｇ）を滴下し、２時間攪拌
した。該反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
で洗浄し、乾燥して溶媒を留去し、該ピペリドン体を淡
黄色オイルとして得た（２0.５８ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）：2.45 (t,4,J=6), 3.79 (t,4,J=6), 5.18 (s,2),
7.32-7.38 (m,5) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋１）。
この物質を更に精製することなく次工程に用いた。
【００８８】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジ
ン。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のアニソール
（2.１９ｇ）の溶液を−７８℃に冷却して、tert−ブチ
ルリチウム（1.７Ｍペンタン溶液１２ｍＬ）で処理し
た。得られた反応混合液を−１５℃に温めて４５分間攪
拌した。該反応混合液を−７８℃に冷却し直し、テトラ
ヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリドン（4.６７ｇ）の溶液で処理した。
該反応混合液を−１５℃に温めて１時間攪拌した後、放
置して周囲温度に到達させ７２時間攪拌した。該反応混
合液を水で希釈して、酢酸エチルで数回抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し溶媒を留去して粗生成物を得た。ヘ
キサン：酢酸エチル（２：１）を溶離液としてクロマト
グラフィーに付し、該アルコール体と出発原料の混合物
を得た（2.９８ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.95-2.04
(m,4), 2.9 (br,2), 3.90 (s,3), 5.15 (s,2), 6.93-6.
99 (m,2), 7.21-7.36 (m,7)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２
（Ｍ＋１）。この物質を更に精製することなく次工程に
用いた。
【００８９】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−メトキシフェニル）ピペリジン。塩化メチレン
（４５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン
（2.５９ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（8.６ｇ）で処
理し、続けてトリエチルシラン（１7.５ｇ）で処理し
た。得られた褐色反応混合液を５分間攪拌してから、炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。該炭酸水素ナ
トリウム溶液を塩化メチレンで抽出した。該塩化メチレ
ン溶液を乾燥し溶媒を留去して、該脱ヒドロキシ化合物
を得た（2.１ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.55-1.66
(m,2), 1.78-1.82 (br,2), 2.91 (m,2), 3.11 (m,1),
3.8と3.82 (s,3), 4.32 (br,2), 5.12-5.28 (m,2), 6.8
4 (d,4,J=9), 6.87-6.95 (m,1), 7.11-7.25 (m,2), 7.2
9-7.38 (m,5) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。こ
の物質を更に精製することなく次工程に用いた。
【００９０】ｄ． ４−（２−メトキシフェニル）ピペ
リジン。エタノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジ
ン（0.６７ｇ）の溶液をシクロヘキセン（4.２ｍＬ）で
処理し、続けて１０％パラジウム炭（0.１３ｇ）で処理
した。２時間還流した後、該反応混合液を室温まで冷却
し、エーテルで希釈して１Ｎ塩酸で抽出した。水層を炭
酸水素ナトリウムで塩基性にして塩化メチレンで抽出し
た。該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去
して、該ピペリジン体を得た（0.２ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃl3）：1.60(dq,2,J1=12,J2=4), 1.73-1.82 (br,2),
2.74-2.83 (dt,2,J1=12,J2=2), 3.02-3.2 (m,3), 3.82
(s,3), 6.84 (d,1,J=8), 6.9 (m,1), 7.15-7.26 (m,2)
；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋１）。この物質を更に
精製することなく次工程に用いた。
【００９１】実施例３ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（４−メトキシフェニル）ピペリ
ジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（４−メトキシフェニル）ピペリジンを用いたこと
を除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作
を用いて、該Ｎ−メチルベンズアミド体を調製した。塩
化メチレン：メタノール（１９：１）を溶離液として、
得られた生成物をクロマトグラフィーに付し、塩酸塩に
転化して表題の化合物を白色固体として得た；ｍｐ１６
７〜１６９℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.92-2.05 (m,3),
2.24 (br,1), 2.79 (s,3), 2.8-3.3 (m,4), 3.3-3.6
(m,3), 3.7-3.9 (m,4), 6.88 (m,2), 7.0 (d,1,J=8),
7.16-7.22 (m,4), 7.37-7.45 (m,4), 7.57-7.64 (m,1)
；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）。Ｃ30Ｈ34Ｃl2N2O
2・ＨＣｌ・0.７５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６2.
１３；Ｈ，6.４３；Ｎ，4.８３；実測値：Ｃ，６2.３
９；Ｈ，6.２０；Ｎ，4.８２。
【００９２】中間体の４−（４−メトキシフェニル）ピ
ペリジンは次のように調製した。
【００９３】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジ
ン。反応液を−７８℃以上に温めなかったことを除き、
４−ブロモアニソールを実施例２ｂに記載した操作と類
似の操作に付し、該アルコール体を得た。該生成物には
出発ピペリドンが混ざっていた（ＮＭＲによれば４：
３）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.7 (d,2,J=13), 1.8-2.1
(br,2), 3.2 (br,2),3.8 (m,3), 4.1 (br,2), 5.1 (s,
2), 6.87-6.9 (m,2), 7.25-7.4 (m,7)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
３２４（Ｍ−１８）。この物質を更に精製することなく
次工程に用いた。
【００９４】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキ
シフェニル）ピペリジンを実施例２ｃに記載した操作と
類似の操作に付した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）
を溶離液として、得られた生成物をクロマトグラフィー
に付し、該脱ヒドロキシ化合物を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）：2.61 (m,1),2.81 (br,2), 3.78 (s,3), 4.32 (b
r,2), 5.15 (s,2), 6.84 (d,2,J=7), 7.1 (d,2,J=8),
7.31-7.38 (m,5)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
この物質を更に精製することなく次工程に用いた。
【００９５】ｃ． ４−（４−メトキシフェニル）ピペ
リジン。エタノール（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
（0.４２ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭（0.０４ｇ）
で処理し、常圧で１６時間水素化した。該反応混合液を
珪藻土で濾過して溶媒を留去し、４−（４−メトキシフ
ェニル）ピペリジンを無色オイルとして得た（0.２２
ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.59-1.71 (m,2), 1.85
(d,2,J=12), 2.71-2.81 (dt,2,J=12), 3.19-3.23(br,
2), 3.79 (s,3), 6.83-6.87 (m,2), 7.12-7.26 (m,2)
；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋１）。この物質を更に
精製することなく次工程に用いた。
【００９６】実施例４ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（３−メトキシフェニル）ピペリ
ジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（３−メトキシフェニル）ピペリジンを用いたこと
を除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作
を用いて、該Ｎ−メチルベンズアミド体を調製した。塩
化メチレン：メタノール（１９：１）を溶離液として、
得られた生成物をクロマトグラフィーに付し、塩酸塩に
転化して表題の化合物を白色固体として得た（0.２５
ｇ）；ｍｐ１７２〜１７６℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.
85-2.14 (br,3), 2.15-2.36 (br,1), 2.6-2.95 (br,4),
2.9-3.3 (m,4), 3.4-3.7 (m,2), 3.7-3.9 (br,1), 3.9
6 (s,3), 6.78-6.83 (m,3), 6.99 (d,1,J=7), 7.1-7.3
(m,3), 7.36-7.43 (m,4), 7.56-7.63 (m,1) ；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）。Ｃ30Ｈ34Ｃl2N2O2・ＨＣｌ・
0.５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６3.１１；Ｈ，6.３
５；Ｎ，4.９１；実測値：Ｃ，６3.０１；Ｈ，6.２１；
Ｎ，4.８０。
【００９７】中間体の４−（３−メトキシフェニル）ピ
ペリジンは次のように調製した。
【００９８】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジ
ン。反応液を−７８℃以上に温めなかったこと及びアニ
ソールの代わりに３−ブロモアニソールを用いたことを
除き、実施例２ｂに記載した方法と類似の方法を用い
て、該アルコール体を調製した。該生成物には出発ピペ
リドンが混ざっていた（ＮＭＲにより２：１と示され
た）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.72-1.77 (br,2), 2.04
(br,2), 3.25 (br,2), 3.8 (s,3), 4.0-4.25 (br,2),
5.1 (s,2), 6.83 (m,2), 7.02-7.4 (m,2), 7.26-7.39
(m,6)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１８）。この物質
を更に精製することなく次工程に用いた。
【００９９】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（３−メトキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキ
シフェニル）ピペリジン（1.７９ｇ）を実施例２ｃに記
載した操作と類似の操作に付した。ヘキサン：酢酸エチ
ル（２：１）を溶離液として、該粗生成物をクロマトグ
ラフィーに付し、該脱ヒドロキシ化合物を得た（1.２９
ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）；この物質のＮ
ＭＲは複雑であった。この物質を更に精製することなく
次工程に用いた。
【０１００】ｃ． ４−（３−メトキシフェニル）ピペ
リジン。実施例３Ｃに記載した操作と類似の操作を用い
た。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−メトキ
シフェニル）ピペリジン（0.４２ｇ）を１０％パラジウ
ム炭の存在下で接触水素化して、４−（３−メトキシフ
ェニル）ピペリジンを淡黄色オイルとして得た（0.１９
ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.64-1.77 (m,2), 1.85 (b
r,2), 2.74 (m,2),3.21-3.25 (br,2), 3.80 (s,3), 6.7
3-6.83 (m,3), 7.21-7.26 (t,1,J=8)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
１９２（Ｍ＋１）。この物質を更に精製することなく次
工程に用いた。
【０１０１】実施例５ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペ
リジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて、該Ｎ−メチルベンズアミド体を調製した。
塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離液として、
該生成物をクロマトグラフィーに付し、塩酸塩に転化し
て表題の化合物を白色固体として得た（0.２８ｇ）；ｍ
ｐ１４８〜１５４℃ (dec)；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-
2.14 (br,4), 2.1-2.2 (br,2), 2.7-3.1 (m,8), 3.5-3.
7 (br,2), 3.81-3.85 (m,2), 6.7(d,2,J=8), 6.9-7.2
(m,5), 7.3-7.44 (m,4.5), 7.5-7.6 (m,1.5)；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2・ＨＣｌ・
0.５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６2.５３；Ｈ，6.１
５；Ｎ，5.０３；実測値：Ｃ，６2.５３；Ｈ，6.２０；
Ｎ，4.９５。
【０１０２】中間体の４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１０３】ａ． ４−ベンジルオキシブロモベンゼ
ン。ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−ブロ
モフェノール（１7.３ｇ）の溶液を炭酸カリウム（１5.
２ｇ）で処理し、続けて臭化ベンジル（１7.１ｇ，１1.
９ｍＬ）で処理した。周囲温度で１６時間攪拌した後、
該反応混合液を水とヘキサンで希釈した。水層をヘキサ
ン：エーテル（５：１）で抽出した。該有機抽出液を洗
浄（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水）し、乾燥して
溶媒を留去し、該ブロモベンゼン体を白色固体として得
た（２3.４ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：5.03 (s,2), 6.
85 (dd,2,J1=5,J2=2), 7.3-7.4 (m,7)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２６３（Ｍ＋１）。この物質を更に精製することなく次
工程に用いた。
【０１０４】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピ
ペリジン。テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の４−
ベンジルオキシブロモベンゼン（6.６ｇ）の溶液を−７
８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（2.５Ｍヘキサン
溶液１０ｍＬ）で処理した。−７８℃で２０分間攪拌し
た後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリドン（5.８５ｇ）の溶液
を添加し、該反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した
後、０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を水（１０ｍ
Ｌ）で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れをヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離液と
してクロマトグラフィーに付し、２画分を得た（それぞ
れ1.９１及び4.０５ｇ）。第１画分は、ＮＭＲによる
と、該アルコール体と出発ケトンの１：１混合物であ
り、第２画分は該アルコール体であった（３９％収
率）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.74 (d,2,J=13), 2.04 (b
r,1), 3.32 (m,2), 4.09 (br,2), 5.05 (s,2), 5.14
(s,2),6.96 (m,2), 7.29-7.49 (m,12) ；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４５０（Ｍ＋１８）。
【０１０５】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−
ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例２Ｃに記
載した操作と類似の操作に付した。ヘキサン：酢酸エチ
ル（２：１）を溶離液として、得られた生成物をクロマ
トグラフィーに付し、対応するアルケンが混ざった該脱
ヒドロキシ化合物を得た（3.４８ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４０２（Ｍ＋１）。この物質のＮＭＲは複雑であった。
この物質を更に精製することなく次工程に用いた。
【０１０６】ｄ． ４−（４−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
ベンジルオキシフェニル）ピペリジン（0.６５ｇ）を実
施例３Ｃに記載した操作と類似の操作に付し、４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを褐色固体として得
た（0.２８ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.3-1.5 (m,2),
1.6 (br,2), 2.9-3.0 (br,2), 6.66 (d,J=8), 6.99
(d,2,J=8) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）。この物
質を更に精製することなく次工程に用いた。
【０１０７】実施例６ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペ
リジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて、該Ｎ−メチルベンズアミド体を調製した。
塩化メチレン：メタノール（１９：１）を溶離液とし
て、得られた生成物をクロマトグラフィーに付し、塩酸
塩に転化して表題の化合物を白色固体として得た（0.３
３ｇ）；ｍｐ２２５〜２２８℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：
1.9-2.1 (br,5), 2.3 (br,2), 2.79 (s,3), 3.6 (br,
2), 3.81-3.85 (m,2), 6.79 (m,2), 7.0-7.3 (m,5), 7.
3-7.5 (m,4.5), 7.6 (m,1.5)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１
（Ｍ＋１）。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2・ＨＣｌ・0.５H2Ｏの元
素分析：理論値：Ｃ，６2.５３；Ｈ，6.１５；Ｎ，5.０
３；実測値：Ｃ，６2.５８；Ｈ，6.１３；Ｎ，4.９４。
【０１０８】中間体の４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１０９】ａ． ２−ベンジルオキシブロモベンゼ
ン。ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２−ブロ
モフェノール（１7.３ｇ）の溶液を炭酸カリウム（１5.
２ｇ）で処理し、続けて臭化ベンジル（１7.１ｇ，１1.
９ｍＬ）で処理した。室温で３時間攪拌した後、該反応
混合液を水とヘキサンで希釈した。水層をヘキサンで抽
出し、有機層を洗浄（水、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩
水）し、乾燥して溶媒を留去し、生成物を無色オイルと
して得た（２2.９４ｇ）。この物質を減圧下で分留して
該ブロモベンゼン体を得た（１6.５２ｇ）；ｂｐ１１０
〜１４５℃（１３３３Ｐａ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：5.
17 (s,2), 6.65 (dt,1,J=8,J=1), 6.92-6.96 (dd,1,J=
8,J=1), 7.19-7.26 (m,1), 7.33-7.42 (m,3), 7.46-7.5
0 (m,2),7.55 (dd,1,J=9,J=2) 。この物質を更に精製す
ることなく次工程に用いた。
【０１１０】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシフェニル）ピ
ペリジン。２−ベンジルオキシブロモベンゼンを用いた
ことを除き、実施例５ｂに記載した操作と類似の操作を
用いて、粗ヒドロキシ化合物を調製した。ヘキサン：イ
ソプロパノール（９：１）を溶離液として、得られた生
成物をクロマトグラフィーに付し、該ヒドロキシ化合物
を得た（2.８６ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：2.04 (m,
4), 3.4 (br,2), 4.0-4.1 (br,3), 5.13-5.16(m,4), 6.
96-7.02 (m,2), 7.22-7.27 (m,3), 7.30-7.41 (m,9)；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋１）。
【０１１１】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−
ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例２Ｃに記
載した操作と類似の操作に付した。ヘキサン：酢酸エチ
ル（３：１）を溶離液として、得られた生成物をクロマ
トグラフィーに付し、該ピペリジン体を得た（1.６７
ｇ，不純物混入）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.60-1.64
(m,4), 1.84 (br,2), 2.89 (br,2), 3.15-3.2 (m,1),
4.31 (s,2), 5.09 (d,2,J=7), 5.17 (d,2), 6.91-7.15
(m,2), 7.17-7.21(m,2), 7.25-7.41 (m,10) ；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４０２（Ｍ＋１）。この物質を更に精製すること
なく次工程に用いた。
【０１１２】ｄ． ４−（２−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを実施例３Ｃに記
載した操作と類似の操作に付し、４−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジンを褐色固体として得た（0.３６
ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.7-1.9 (m,4), 2.77-2.86
(m,2), 2.99-3.04 (m,1), 3.23 (d,2,J=12), 4.17 (s,
2), 6.72 (d,1,J=8),6.84 (t,1,J=7), 7.05 (m,1)；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）。この物質を更に精製す
ることなく次工程に用いた。
【０１１３】実施例７ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（５−メチル− 1,3,４−オキサジ
アゾール−２−イル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチ
ルベンズアミド・塩酸塩 ４−（５−メチル−1,3,４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピペリジンを用いたことを除き、実施例１（別法）
に記載した操作と類似の操作を用いて、表題の化合物を
白色固体として得た；ｍｐ１２１〜１２４℃；ＮＭＲ：
7.61-7.19 (m,8), 3.82-3.75 (m,2), 3.07,2.77 (2s,3,
N-CH3), 2.51 (s,3), 2.40-2.00 (br m,8)；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５２９（Ｍ＋１＋２８）、ｍ／ｚ＝５０１〔（Ｍ＋
１），35Ｃｌ2 〕。Ｃ26Ｈ30Ｃl2N4O2・1.０ＨＣｌ・0.
２５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，５7.５７；Ｈ，5.８
５；Ｎ，１0.３３；実測値：Ｃ，５7.５３；Ｈ，6.０
１；Ｎ，１0.０６。
【０１１４】中間体のピペリジンは次のように調製し
た。
【０１１５】ａ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−ピペリジンカルボン酸エチル。クロロホルム（２
００ｍＬ）中の４−ピペリジンカルボン酸エチル（１4.
７１ｇ）及びトリエチルアミン（１2.０４ｇ）の溶液を
０℃に冷却し、クロルギ酸ベンジル（１7.９１ｇ）を滴
下した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌したあと、
室温まで温めて１２時間攪拌した。次いで、該混合液を
洗浄（１Ｎ塩酸，食塩水）し乾燥し濾過し、溶媒を留去
して淡黄色オイルを得た（２6.４ｇ）。塩化メチレン：
メタノール（９５：５）を溶離液として、該オイルをク
ロマトグラフィーに付し、該ウレタン体を無色シロップ
として得た（２2.１５ｇ；ＮＭＲ：7.35 (m,5), 5.07
(s,2), 4.06 (q,2,J=7.0), 3.91 (br d,2,J=13.3), 2.9
5 (br,2), 2.53 (m,1), 1.82 (br d,2,J=13.3), 1.41
(m,2), 1.18 (t,3,J=7.0) 。
【０１１６】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジンカルボンヒドラジド。エタノール（３０ｍ
Ｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペ
リジンカルボン酸エチル（2.５０ｇ）及び抱水ヒドラジ
ン（0.６５ｇ）の溶液を１６時間還流した。次いで、追
加の抱水ヒドラジン（1.２９ｇ）を添加して、該混合液
を更に２４時間加熱した。次いで、該反応混合液を冷却
して溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、続
けて水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥し、濾
過して溶媒を留去した。該固体をエーテル中に懸濁し、
濾過及び乾燥して該カルボンヒドラジド体を白色固体と
して得た（1.６９ｇ）；ｍｐ１２３〜１２５℃；ＮＭ
Ｒ：7.35 (m,5), 5.11 (s,2), 4.21 (br,2), 2.82 (br,
2), 2.25(m,1), 1.85-1.60 (m,4) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
０８（Ｍ＋１＋２８）。
【０１１７】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（５−エトキシ−５−メチル− 1,3,４−オキサジアゾ
リン−２−イル）ピペリジン。エタノール（５ｍＬ）中
の１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカル
ボンヒドラジド（0.６６ｇ）及びアセトイミド酸エチル
・塩酸塩（0.３５ｇ）の懸濁液を３時間還流した後、室
温まで冷却して溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンに
溶解し、洗浄（水，食塩水）し、乾燥し、溶媒を留去し
て該オキサジアゾリン−２−イルピペリジン体を白色固
体として得た（0.６６ｇ）；ｍｐ１２９〜１３１℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣl3）：8.66 (s,1), 7.35 (m,5), 5.13 (s,
2), 4.21-4.15 (m,2), 4.04 (q,2,J=7.0), 3.10 (m,1),
2.89 (m,2), 1.98 (s,3), 1.80-1.60 (m,4), 1.28 (t,
3,J=7.0)。Ｃ18Ｈ25N3O4の元素分析：理論値：Ｃ，６2.
２３；Ｈ，7.２５；Ｎ，１2.１０；実測値：Ｃ，６2.０
３；Ｈ，7.１１；Ｎ，１2.００。
【０１１８】ｄ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（５−メチル−1,3,４−オキサジアゾール−２−イ
ル）ピペリジン。ピリジン（0.２５ｍＬ）を含有するト
ルエン（５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（５−エトキシ−５−メチル−1,3,４−オキサジア
ゾリン−２−イル）ピペリジン（２００ｍｇ）の溶液を
２０時間還流した。該混合液を室温まで冷却して溶媒を
留去した。クロロホルム：メタノール：アンモニア水
（９８：２：１）を溶離液として、残渣をクロマトグラ
フィーにより精製して、該1,3,４−オキサジアゾール誘
導体を透明オイルとして得た（0.１４３ｇ）；ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：7.35 (m,5), 5.13 (s,2), 4.16 (br d,
2,J=12.8), 3.05 (m,1), 2.50 (s,3), 2.04 (m,2), 1.8
3 (m,2)。
【０１１９】ｅ． ４−（５−メチル−1,3,４−オキサ
ジアゾール−２−イル）ピペリジン。エタノール（５ｍ
Ｌ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−メ
チル−1,3,４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジ
ン（0.１８ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭（0.０５０
ｇ）で１バールの水素圧で水素化した。次いで、珪藻土
で濾過して触媒を除き、濾物をエタノールで洗浄し、溶
媒を留去して、該ピペリジン体を白色結晶性固体として
得た（0.９８ｇ）；ｍｐ６４〜６６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）：3.17 (m,2), 2.98 (m,1), 2.75 (dt,2,J=2.6,12.
0), 2.51 (s,3), 2.01 (m,2), 1.75 (m,2)；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝１９６（Ｍ＋１＋２８）。
【０１２０】実施例８ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフ
ェニル）−４−〔４−（４−エトキシカルボニルイミダ
ゾール−２−イル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチル
ベンズアミド ４−（４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−イ
ル）ピペリジンを用いたことを除き、実施例１（別法）
に記載した操作と類似の操作を用いて、表題の化合物を
白色固体として得た；ｍｐ９６〜１０２℃；ＮＭＲ：7.
60-7.05 (m,9), 4.30 (q,2,J=7.2), 3.78 (m,2), 3.04,
2.77 (2s,3,N-CH3), 2.20-1.75 (m,8), 1.34 (t,3,J=7.
2)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５〔（Ｍ＋１＋２８），35Ｃ
ｌ〕，ｍ／ｚ＝５５９〔（Ｍ＋１），37Ｃｌ〕，ｍ／ｚ
＝５５７〔（Ｍ＋１），35Ｃｌ〕。Ｃ29Ｈ34Ｃl2N4O3・
0.５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.４８；Ｈ，6.２
３；Ｎ，9.８９；実測値：Ｃ，６1.６９；Ｈ，6.３５；
Ｎ，9.５９。
【０１２１】中間体のピペリジンは次のように調製し
た。
【０１２２】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−シアノピペリジン。１０％炭酸ナトリウム水溶液（１
００ｍＬ）中の４−シアノピペリジン（5.００ｇ）の溶
液を０℃に冷却し、クロルギ酸ベンジル（9.３０ｇ）を
滴下した。得られた混合液を室温まで温めて１６時間攪
拌した。該２相混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を水及び食塩水で洗浄し、合わせて乾燥し、濾過し
て溶媒を留去した。酢酸エチル：ヘキサン（勾配１：
４，１：２）を溶離液として、得られたオイルをクロマ
トグラフィーにより精製して、該保護されたピペリジン
を透明オイルとして得た（9.６４ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
２４５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：7.35 (m,5),
5.13 (s,2), 3.71 (m,2), 3.44 (m,2), 2.81 (m,1), 1.
88-1.60(m,4) 。
【０１２３】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジンカルボンアミドキシム。水（５ｍＬ）中の
塩酸ヒドロキシルアミン（0.３４０ｇ）の溶液を炭酸ナ
トリウム（0.２６ｇ）で処理し、続いてエタノール（１
０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−シア
ノピペリジン（1.００ｇ）の溶液で処理した。得られた
混合液を３時間還流した。追加の塩酸ヒドロキシルアミ
ン（0.３４０ｇ）及び炭酸ナトリウム（0.２６ｇ）を添
加し、該混合液を更に１４時間還流した。該混合液を冷
却して溶媒を留去した。半固体残渣を塩化メチレン中に
懸濁し、濾過して該固体生成物を乾燥して、該カルボン
アミドキシムを白色固体として得た（0.７０ｇ）；ｍｐ
１１１〜１１３℃；ＮＭＲ：8.83 (s,1), 7.35 (m,5),
5.33 (br s,2), 5.07 (s,2), 4.02 (br d,2,J=13.1),
2.80 (br,2), 2.19 (m,1), 1.69(br d,2,J=11.0), 1.55
-1.42 (m,2) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１２４】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジンカルボンアミド Ｏ−（（Ｅ／Ｚ）−２−
エトキシカルボニルビニル）オキシム。メタノール（１
５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジンカルボンアミドキシム（1.５０ｇ）及びプロピオ
ール酸エチル（0.６３３ｇ）の溶液を１６時間還流した
後、溶媒を留去した。塩化メチレン：酢酸エチル（２：
１）を溶離液として、得られた黄褐色シロップをクロマ
トグラフィーにより精製して、該ビニルオキシムを異性
体の混合物として得た（1.６８ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）：7.80 (d,0.3,J=12.2), 7.35 (m,5), 7.20 (d,0.
7,J=7.0), 5.59 (d,0.3,J=12.2), 5.12 (s,2), 4.84
(d,0.7,J=7.0), 4.24-4.08 (m,4), 2.84 (br,2), 2.30
(m,1), 1.83(br m,2), 1.54 (br m,2), 1.25 (m,3)。
【０１２５】ｄ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−イル）
ピペリジン。メシチレン（５０ｍＬ）中の１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジンカルボンアミド Ｏ
−（（Ｅ／Ｚ）−２−エトキシカルボニルビニル）オキ
シム（1.６８ｇ）の溶液を３時間還流した。溶媒を留去
して、クロロホルム：メタノール：アンモニア水（９７
０：３０：１）を溶離液として、残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製して、該イミダゾール誘導体を淡褐色泡
状物として得た（0.８５ｇ）；ＮＭＲ：7.75 (d,J=2.
1), 7.35 (m,5), 5.09 (s,2), 4.21 (q,2,J=7.1), 4.04
(br d,2,J=13.2), 2.91 (m,3), 1.88 (m,2), 1.62 (m,
2), 1.24 (t,3,J=7.1)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１
＋２８）。
【０１２６】ｅ． ４−（４−エトキシカルボニルイミ
ダゾール−２−イル）ピペリジン。エタノール（２０ｍ
Ｌ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−エ
トキシカルボニルイミダゾール−２−イル）ピペリジン
（0.１０ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭（0.１０ｇ）
で3.４５バールの水素圧で１時間水素化した。該混合物
を珪藻土で濾過し、濾物をエタノールで洗浄した。濾液
の溶媒を留去して、該ピペリジン誘導体を白色泡状物と
して得た（0.５１０ｇ）；ＮＭＲ：7.65 (s,1), 4.18
(q,2,J=7.1), 2.99 (br d,2,J=12.2 H), 2.75 (m,1),
2.55 (m,2), 1.80 (br d,2,J=12.6), 1.57 (m,2), 1.25
(t,3,J=7.1)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１＋２
８）。
【０１２７】実施例９ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−〔４−（３−ピリジル）ピペリ
ジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用い
て、４−（３−ピリジル）ピペリジンを、（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いてアルキル化し
た。塩化メチレン：メタノール（９：１）を溶離液とし
て、該粗生成物をクロマトグラフィーに付してから、塩
酸塩に転化して表題の化合物を白色固体として得た（0.
２５３ｇ）；ｍｐ７０〜１４０℃ (dec)；ＮＭＲ：1.8-
2.4 (m,6), 2.73 (s,3), 2.8-3.2 (br s,5), 7.0-7.2
(m,3), 7.4 (s,4), 7.5-7.7 (m,2), 7.9 (m,1), 8.2 (b
r s,1), 8.7 (d,2,J=5)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋
１）。Ｃ28Ｈ31ＣｌN3Ｏ・2.２ＨＣｌ・３H2Ｏの元素分
析：理論値：Ｃ，５3.９４；Ｈ，6.３１；Ｎ，6.７４；
実測値：Ｃ，５3.５３；Ｈ，6.１６；Ｎ，6.６５。
【０１２８】（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
は次のように調製した。
【０１２９】ａ． ２−（3,４−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチルアミン。メタノール（３３００ｍ
Ｌ）中の２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（５５
０ｇ）の機械的に攪拌した溶液に、6.０Ｎ塩酸（３５２
ｍＬ）を一度に添加すると僅かに発熱した。３時間攪拌
した後、反応混合液の溶媒を留去し、残渣を水で３Ｌに
希釈した。この溶液をエーテルで抽出して（５００ｍＬ
×２）、ペレット状水酸化ナトリウム（１００ｇ）で塩
基性にし、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×４）。
合わせた酢酸エチル抽出液を洗浄（８００ｍＬ飽和塩化
ナトリウム）、乾燥、及び溶媒留去して、該アルコール
体を黄褐色オイルとして得た（３６７ｇ）。これは高真
空下で固化した；ＮＭＲ：7.39 (d,1,J=8.2), 7.28 (d,
1,J=2.0), 7.04 (dd,1,J=8.2,2.0), 3.65 (m,1), 3.50
(m,1), 2.90 (m,2), 2.71 (m,1), 2.25 (m,2), 1.86
(m,2) 。
【０１３０】ｂ． （Ｓ）−２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチルアミン。メタノール（４
Ｌ）中のＤ−酒石酸（２２２ｇ）の機械的に攪拌した還
流状態の溶液に、熱メタノール（２Ｌ）中の上記アミノ
アルコール（３４２ｇ）を一度に添加して、追加のメタ
ノール（１Ｌ）で洗い落とした。該混合液を加熱して還
流させた。沸点に達する前に結晶が析出し始めた。1.５
時間還流した後、該溶液を室温まで徐々に冷却してから
３日間攪拌した。酒石酸塩の第１晶を吸引濾過によって
取り、６０℃のオーブンで減圧乾燥して生成物を得た
（２３２ｇ）。この物質を沸騰メタノール（１3.５Ｌ）
中に投入して１時間還流を維持して、１Ｌのメタノール
を留出させた。該混合物を室温まで徐々に冷却してから
４日間攪拌した。吸引濾過によって第１晶を取り、乾燥
して固体を得た（１７8.８ｇ）。該メタノール濾液を約
３Ｌ容量に濃縮した。得られた懸濁液を加熱し直して還
流させ、透明溶液にし、攪拌しながら室温まで徐々に冷
却した。第２晶を取った（４3.８ｇ）。光学分割された
アミノアルコール酒石酸塩の取得晶を合わせて（２２2.
６ｇ）、1.０Ｎ水酸化ナトリウム（1.５Ｌ）中に投入し
て塩化メチレンで抽出した（５００ｍＬ×４）。合わせ
た有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し
て、くすんだ白色固体として光学純度が上昇したアミノ
アルコール体を得た（１３５.４ｇ）；ｍｐ８０〜２
℃；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ）：7.47 (d,1,J=8.3), 7.42 (d,
1,J=2.1), 7.17 (dd,1,J=8.2,2.1), 3.47 (m,1), 3.34
(m,1), 2.83 (m,3), 1.92 (m,1), 1.74 (m,1) ；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０１３１】ｃ． （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕カルバミン酸エ
チル。−３０℃に冷却した塩化メチレン（６００ｍＬ）
中の上記アミノアルコール体（５0.０ｇ）及びトリエチ
ルアミン（２4.９ｇ）の機械的に攪拌した溶液に、クロ
ルギ酸エチル（２5.５ｇ）を２０分かけて滴下した。滴
下中、内温を−２０〜−２５℃に維持した。次いで、該
反応混合液を室温まで４時間かけて徐々に温めてから洗
浄した（１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及
び飽和塩化ナトリウム水溶液）。分液した塩化メチレン
相を乾燥し、溶媒を留去して、該カルバミン酸エステル
を黄色オイルとして得た（６5.３ｇ）；ＮＭＲ（ＣD3Ｏ
Ｄ）：7.44 (d,1,J=8.3), 7.38 (d,1,J=2.1), 7.15 (d
d,1,J=8.3,2.1), 3.99 (q,2,J=7.1), 3.45 (m,1), 3.29
(m,3), 2.97 (m,1), 1.92 (m,1), 1.75 (m,1), 1.16
(t,3,J=7.1) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０１３２】ｄ． （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルア
ミン。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（１6.０ｇ）の機械的に攪拌した懸
濁液に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の上記カ
ルバミン酸エステル（６5.３ｇ）を３０分かけて滴下し
た。滴下中、内温は４５℃まで上昇した。該反応混合液
を４時間還流し、次いで室温まで冷却して一晩攪拌し
た。該混合液を氷浴中で冷却して、飽和硫酸ナトリウム
水溶液（５０ｍＬ）を４５分かけて滴下した。更に１時
間攪拌した後、固体無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を添
加した。３０分間攪拌した後、該混合液を珪藻土で濾過
し、濾液の溶媒を留去して、該メチルアミン体を黄色オ
イルとして得た（５2.９ｇ）；ＮＭＲ：7.37 (d,1,J=8.
2), 7.27 (d,1,J=2.0), 7.01 (dd,1,J=8.2,2.1), 3.69
(m,1), 3.53 (m,1), 3.40 (m,2), 2.76 (m,3), 2.45
(m,3), 1.89 (m,2) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋
１）。
【０１３３】ｅ． （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルベ
ンズアミド。氷浴中で冷却した塩化メチレン（１Ｌ）中
の上記アミン（５2.９ｇ）及びトリエチルアミン（５4.
０ｇ）の機械的に攪拌した溶液に、内温を５〜８℃に維
持しながら、塩化メチレン（２００ｍＬ）中の塩化ベン
ゾイル（３1.５ｇ）を４５分かけて滴下した。該反応混
合液を室温で３時間攪拌してから洗浄した（１Ｎ塩酸、
食塩水）。分離した塩化メチレン層を濃縮して黄色オイ
ルを得、これを塩化メチレン：メタノール（勾配１０
０：０，９５：５）を溶離液としてクロマトグラフィー
に付し、該ベンズアミド体を白色固体として得た（６5.
６ｇ）；ｍｐ１２３〜５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ
＋１）；〔ａ〕D ＝−１8.３°（ｃ＝2.４６，ＣH3Ｏ
Ｈ）。
【０１３４】ｆ． （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロ
ロフェニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズ
アミド。塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の上記アルコー
ル（１2.９ｇ）を、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のデ
ス−マーチン・ペリオジナン（１8.６ｇ）及びtert−ブ
タノール（4.５ｍＬ）の溶液中に管を通して添加した。
５分間攪拌した後、該反応混合液をエーテル（６００ｍ
Ｌ）及び水（８２５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１
9.７ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム・５水和物（６4.５
ｇ）の溶液で希釈した。該２相系を両方の層が透明にな
るまで（約３０分間）、激しく攪拌した。分液した有機
層を洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）し、乾燥
し、溶媒を留去した。塩化メチレン：エーテル（１：
１）を溶離液として、該粗製物をクロマトグラフィーに
付し、エーテルから析出させ濾取して、該アルデヒド体
を白色固体として得た（9.７ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５
０（Ｍ＋１）。
【０１３５】中間体の４−（３−ピリジル）ピペリジン
は次のように調製した。
【０１３６】ｇ． １−ベンジルオキシカルボニル−1,
2,3,６−テトラヒドロピリジン。塩化メチレン（２００
ｍＬ）中の1,2,3,６−テトラヒドロピリジン（5.０ｇ）
の溶液を０℃に冷却して、トリエチルアミン（１0.１ｍ
Ｌ）で処理してから、クロルギ酸ベンジル（１0.３ｍ
Ｌ）で処理した。該反応混合液を０℃で１時間攪拌し、
塩化メチレンで希釈、水洗（希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム溶液）し、乾燥して溶媒を留去した。粗生成物を蒸留
して、該Ｎ−保護誘導体を得た（１1.０１ｇ）；ｂｐ１
６０〜１６５℃（２6.７Ｐａ）；ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：
2.15 (br,2), 3.5 (t,2,J=6), 3.96 (m,2), 5.15 (s,
2), 5.8 ( ２つの幅広いピーク,2), 7.4 (m,5)；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０１３７】ｈ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（３−ピリジル）−1,2,3,４−テトラヒドロピリジ
ン。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の１−ベンジ
ルオキシカルボニル−1,2,3,４−テトラヒドロピリジン
（8.６９ｇ）の溶液を３−ブロモピリジン（6.３２
ｇ）、トリエチルアミン（5.６ｍＬ）及び酢酸パラジウ
ム（II）（0.４９９ｇ）で処理した。該反応混合液を１
００℃に１６時間加熱し、室温まで冷却して、水で希釈
して、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、合わ
せた有機層を乾燥して溶媒を留去し、粗生成物を得た。
この物質を減圧蒸留して、１２０℃（６6.７Ｐａ）で留
出する揮発性物質を除いた。ヘキサン：酢酸エチル
（１：１）を溶離液として、残渣をクロマトグラフィー
に付し、該カップリング生成物を得た（0.７１４ｇ）；
ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：1.7 (br s,2), 2.16(br m,1), 3.
5-3.7 (m,2), 4.9-5.1 (dm,2), 5.2 (m,2), 7.0-7.5
(m,8), 8.5(m,2) ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０１３８】ｉ． ４−（３−ピリジル）ピペリジン。
エタノール（５０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（３−ピリジル）−1,2,3,４−テトラヒドロ
ピリジン（0.７１４ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭
（0.１ｇ）で処理して、3.４４バールの水素雰囲気下室
温で１６時間水素化した。該反応混合液を珪藻土で濾過
して触媒を除き、得られた濾液の溶媒を留去して、該ピ
ペリジン体を得た（0.３９３ｇ）；ＮＭＲ（ＣＤＣ
l3）：1.7 (m,4), 2.8 (m,4), 3.2 (m,2), 7.3 (m,1),
7.5 (m,1), 8.5 (m,2)；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ＋
１）。
【０１３９】実施例１０ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−４−〔（３Ｒ*，４Ｒ*）−３−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジノ〕ブチル−Ｎ−メチルベンズ
アミド・塩酸塩 メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｒ*，４Ｒ*）−３−ヒド
ロキシ−４−フェニルピペリジン（0.１６ｇ）の溶液を
酢酸（６滴）で処理して０℃に冷却し、メタノール（５
ｍＬ）中のＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド（0.２８
ｇ）の溶液で処理した後、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム（0.０８ｇ）で処理した。室温で１６時間攪拌した
後、該反応混合液の溶媒を留去してから、塩化メチレン
に溶解させた。該溶液を洗浄（炭酸ナトリウム，塩化ナ
トリウム溶液）し、乾燥して溶媒を留去し、粗生成物を
得た。この生成物を、塩化メチレン中に溶解してエーテ
ル中の無水塩化水素で処理することによって塩酸塩に転
化した。エーテルで希釈して２時間攪拌したら該固体を
集めて、表題の化合物を白色固体として得た（0.３６
ｇ）；ｍｐ１０５〜１４１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１
（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.8-2.2 (m,4), 2.5 (s,3),4.1(b
r,1), 6.98-7.70 (m,13)。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2・ＨＣｌ・
H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.５４；Ｈ，6.２３；
Ｎ，4.９５；実測値：Ｃ，６1.６３；Ｈ，6.２４；Ｎ，
5.００。
【０１４０】中間体の（３Ｒ*，４Ｒ*）−３−ヒドロキ
シ−４−フェニルピペリジンは次のように調製した。
【０１４１】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン。塩化メチレン
（９０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン（１０ｇ）の懸濁液をトリエチルアミン（5.７１
ｇ）で処理し−６℃に冷却した。該反応混合液にクロル
ギ酸ベンジル（9.６２ｇ）を１ｍＬずつ加え、３時間攪
拌してからクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ
ＨＣｌで洗浄し、そしてクロロホルムで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して粗製物を
得た。メタノール：塩化メチレン（１：３０）を溶離液
としてクロマトグラフィーに付し、該ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン体を得た（9.４ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ
＝３１２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.6 (d,2,J=10), 1.77-
1.89 (m,2), 3.91 (m,2), 5.09 (s,2), 7.18-7.48 (m,1
0) 。
【０１４２】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−フェニル−1,2,3,６−テトラヒドロピリジン。濃塩酸
（６０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（8.８９ｇ）の溶
液を１００℃に１５分間加熱した。室温に冷却した後、
該反応混合液を炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ中７７
ｇ）で中和して、塩化メチレンで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を留去
して粗生成物を得た。メタノール：塩化メチレン（１：
９９）を溶離液としてクロマトグラフィーに付し、該テ
トラヒドロピリジン体を粘稠液体として得た（6.３
ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：2.07
-2.36 (m,2), 4.0 (m,2), 5.12 (２ピーク,2), 7.26-7.
69 (m,10)。
【０１４３】ｃ．（３Ｒ*，４Ｒ*）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ベンジル
オキシカルボニル−４−フェニル−1,2,3,６−テトラヒ
ドロピリジン（1.０ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ボラ
ン：テトラヒドロフラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液
3.７５ｍＬ）で処理した。該反応混合液を周囲温度で１
６時間攪拌して、メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、３
Ｎ水酸化ナトリウム（1.２５ｍＬ）で処理した。得られ
た反応混合液を０℃い冷却して３０％過酸化水素水（0.
５８ｍＬ）で処理した。２時間還流した後、該反応混合
液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層を水で洗浄してその水層を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を留去し
て粗生成物を得た（0.８８ｇ）。ヘキサン：酢酸エチル
（３：１）を溶離液としてクロマトグラフィーに付し、
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジンを得た（0.３１ｇ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.54-1.72
(m,2), 3.51 (m,1), 4.02 (m,1), 4.17 (m,1), 4.86
(d,1,J=5), 5.1 (s,2),7.17-7.37 (m,10)。
【０１４４】ｄ． （３Ｒ*，４Ｒ*）−３−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン。メタノール（３０ｍＬ）中
の（３Ｒ*，４Ｒ*）−１−ベンジルオキシカルボニル−
３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（0.３ｇ）の
溶液を１０％パラジウム炭（0.０３ｇ）で処理して、水
素雰囲気下で２時間水素化した。該反応混合液を珪藻土
で濾過してから溶媒を留去して、（３Ｒ*，４Ｒ*）−３
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを得た（0.２
ｇ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.44
-1.58 (m,2), 2.23-2.5 (m,9), 4.36 (br,1), 7.13-7.2
9 (m,5)。
【０１４５】実施例１１ Ｎ−〔（２Ｒ）−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチル
ベンズアミド・塩酸塩 （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン（約８０％Ｓ，Ｓ異性体）及び（Ｒ）−Ｎ−〔２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ
−メチルベンズアミドを用いたことを除き、実施例１０
に記載した操作と類似の操作を用いて、表題の化合物
（約８０％Ｓ，Ｓ異性体）を調製した；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6＋ＣF3ＣＯＯ
Ｄ）：1.9-2.2 (br,4), 2.76 (s,3), 3.74 (br,1), 3.9
8 (br,1), 7.02-7.72 (m,13)。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2・ＨＣ
ｌ・H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.５４；Ｈ，6.２
３；Ｎ，4.９５；実測値：Ｃ，６1.７５；Ｈ，6.２０；
Ｎ，4.８９。
【０１４６】中間体の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン（約８０％Ｓ，Ｓ異性体）は
次のように調製した。
【０１４７】ａ． （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ン。２０ｍＬのテトラヒドロフラン中のN,N'−ビス（モ
ノイソピノカンフェニルボラン）− N,N,N',N'−テトラ
メチルエチレンジアミン〔Ｒ−アルペン−ボラミン（商
標）〕（1.０ｇ）の溶液を三フッ化ホウ素エーテル錯化
合物（0.５９ｍＬ）で処理して、室温で1.５時間攪拌し
た。攪拌を止めて、生成した析出物を沈澱させた。シリ
ンジで上澄み液を捨てて、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（1.４１ｇ）に添加した。得られた反応混合物を−２５
℃で１６時間放置した。この時間の終わりに、該反応混
合物を室温に温め、１６時間攪拌し、メタノール（0.４
９ｍＬ）で処理してから３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.
７６ｍＬ）で処理し、最後に３０％過酸化水素水（1.４
７ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を６０℃に１
時間加熱し、室温まで冷却して、１００ｍＬ酢酸エチル
及び水で希釈した。水層を分液して酢酸エチルで抽出し
た。該有機層を乾燥して溶媒を留去し粗生成物を得た。
酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を溶離液としてクロマ
トグラフィーに付し、該生成物を得た（0.３２ｇ）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6
＋ＣF3ＣＯＯＤ）：1.62-1.73 (m,2), 2.56 (br,1), 2.
55 (br,1), 3.57 (m,1), 4.09 (d,1,J=13), 4.25 (d,d,
1,J=12,J=4), 5.13 (s,2), 7.16-7.41(m,10) 。
【０１４８】水酸基がＮ−3,５−ジメチルベンジルカル
バミン酸エステルに誘導されたシリカゲル支持セルロー
ス誘導体の１０μ粒子のカラム（J.T.ベイカー(Baker)
社から入手したキラルセル(chiralcel) ＯＤ）〔キラル
セルはダイセル化学工業の商標である〕での高速液体ク
ロマトグラフィーにより、溶離液としてエタノール：ヘ
キサン（１：７）を用いてこの物質を分析したところ、
２種の可能な光学異性体のうちの１種が８１％あること
が分かった。
【０１４９】ｂ． （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン。（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジンを実施例１０ｄに記載した操作と類似の操作に
付して、該ピペリジン体を得た（0.１８ｇ）；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）。この物質は更にその特性を明
らかにすることも精製することもなく次工程に用いた。
【０１５０】（Ｒ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
は、Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−ヒド
ロキシブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドの光学分割に
より得られた（Ｒ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルベンズア
ミドの酸化により得たものである。該分割は、分取高速
液体クロマトグラフィーによって行い、水酸基が４−メ
チル安息香酸エステルに誘導されたシリカゲル支持セル
ロース誘導体の１０μ粒子の５０ｍｍ×５０ｃｍカラム
（J.T.ベイカー(Baker) 社から入手したキラルセルＯ
Ｊ）を用い、ヘキサン：エタノール（３：１）で５４ｍ
Ｌ／分の流速で溶離して２３０ｎｍでＵＶ検出した。
【０１５１】実施例１２ Ｎ−〔（２Ｓ）−（3,４−ジ
クロロフェニル）−４−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチル
ベンズアミド・塩酸塩 （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン（約８０％Ｓ，Ｓ異性体）及び（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ
−メチルベンズアミドを用いたことを除き、実施例１０
に記載した操作と類似の操作を用いて、表題の化合物
（約８０％Ｓ，Ｓ異性体）を調製した；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6＋ＣF3ＣＯＯ
Ｄ）：1.8-2.4 (m,4), 2.74 (s,3), 3.4-3.7 (m,3), 6.
91-7.68 (m,8), 9.55 (2ピーク,1)。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2
・ＨＣｌ・H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.５４；
Ｈ，6.２３；Ｎ，4.９５；実測値：Ｃ，６1.６５；Ｈ，
6.１３；Ｎ，4.８９。
【０１５２】（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
は、実施例１１ｂの後に記載した分取高速液体クロマト
グラフィーによるＮ−〔２−（3,４−ジクロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミ
ドの光学分割により得られた（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４
−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ−
メチルベンズアミドの酸化により得たものである。
【０１５３】実施例１３ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−４−〔４−（２−メチルチオフェニル）ピ
ペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジンを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メ
タノールでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転
化して白色固体を得た；ｍｐ９８〜１１８℃；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５４１；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.9-2.3 (m,6),
2.4 (s,1), 2.7-2.8 (2s,3), 2.9-3.4 (br,6), 3.5-3.9
(m,4), 7.0 (m,4), 7.3-7.6 (m,7), 7.5-7.6 (m,2)。
Ｃ30Ｈ34Ｃl2ＮO2Ｓ・1.０ＨＣｌ・1.０H2Ｏの元素分
析：理論値：Ｃ，６0.４５；Ｈ，6.２６；Ｎ，4.７０；
実測値：Ｃ，６0.４３；Ｈ，5.９１；Ｎ，4.６３。
【０１５４】中間体の４−（２−メチルチオフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１５５】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリ
ジン。２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−ブロ
モチオアニソール（1.０５ｇ）の溶液を−７８℃に冷却
して、２ｍＬのｎ−ブチルリチウム・2.５Ｍヘキサン溶
液で処理した。添加し終わった後、反応混合液を３０分
間攪拌してから、１ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン（1.
１７ｇ）の溶液で処理した。−７８℃で３０分間攪拌し
た後、該反応混合液を６℃に温めて１０ｍＬの水で処理
した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し溶媒を留去
して粗生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル（６：４）
を溶離液とするクロマトグラフィーによりこの物質を精
製して、目的の物質を得た（0.２７ｇ）；ＭＳ：３５
８；ＮＭＲ：1.9-2.1 (br,4), 2.5 (s,3), 3.4 (br,2),
4.1b (br,2), 5.1 (s,2), 7.1-7.5 (m,9)。
【０１５６】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン。塩化メチレ
ン（８０ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリ
ジン（2.８９ｇ）の溶液を6.２ｍＬのトリフルオロ酢酸
で処理し、続けて２5.７ｍＬのトリエチルシランで処理
して１６時間攪拌した。この時間の終わりに、揮発性物
質を減圧留去して得られた残渣をクロマトグラフィーに
付した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するこ
とにより、目的の物質を得た（2.０２ｇ）；ＭＳ：３４
２（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.5-1.6 (br,2), 1.8-1.9 (m,
2), 2.45 (s,3), 2.8-2.9 (m,2), 3.1-3.2 (m,1), 4.3
(br,2), 5.1 (s,2), 7.1-7.2 (m,2), 7.2-7.3 (m,2),
7.3-7.4(m,5) 。
【０１５７】ｃ． ４−（２−メチルチオフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−
メチルチオフェニル）ピペリジン（0.３４ｇ）及びチオ
アニソール（0.５８ｍＬ）の混合液をトリフルオロ酢酸
（５ｍＬ）で処理し、該混合液を６０℃に３０分間加熱
した。この時間の終わりに、該反応混合液を濃縮してエ
ーテルで希釈した。水で抽出し、水層を炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得た。
５％トリエチルアミンを含有する塩化メチレン：メタノ
ール（１９：１）を溶離液とするクロマトグラフィーに
よりこの物質を精製して、目的の生成物を得た（0.１３
ｇ）；ＭＳ：２０８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：1.4-1.8 (q,
d,2,J1=25,J2=12,2), 1.8-1.9 (m,2), 2.46 (s,3), 2.8
-2.9 (d,t,J1=12,J2=2.7,2), 3.1-3.2 (m,1), 3.3 (br,
2), 4.0 (br,1), 7.1-7.3 (m,4)。
【０１５８】実施例１４ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−メチルスルフィ
ニルフェニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベン
ズアミド・塩酸塩 ４−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン及
び（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メ
タノールでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転
化して白色固体を得た；ｍｐ７１〜１４４℃；ＭＳ：５
５７；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.9-2.3 (m,6), 2.4 (s,
1), 2.7-2.8 (2s,3), 2.9-3.4 (br,6), 3.5-3.9 (m,4),
7.0 (m,4), 7.3-7.6 (m,7), 7.5-7.6 (m,2)。Ｃ30Ｈ34
Ｃl2ＮO2Ｓ・1.０ＨＣｌ・1.０H2Ｏの元素分析：理論
値：Ｃ，６0.４５；Ｈ，6.２６；Ｎ，4.７０；実測値：
Ｃ，６0.４３；Ｈ，5.９１；Ｎ，4.６３。
【０１５９】中間体の４−（２−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンは次のように調製した。
【０１６０】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン。６
０ｍＬのクロロホルム中の１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−（２−メチルチオフェニル）ピペリジン（実施
例１３に記載したようにして調製した）（3.２７ｇ）の
溶液を氷冷して、トランス−２−（フェニルスルホニ
ル）−３−フェニルオキサジリジン（2.５ｇ）（ビシュ
ワカーマ(Vishwakarma) ら, Org. Syn, 66, 203-210 ）
と処理した。該反応混合液を１時間かけて室温まで温め
て溶媒を留去した。この残渣を酢酸エチル：メタノール
（９：１）を溶離液とするクロマトグラフィーに付し
て、目的の化合物を得た（1.７１ｇ）；ＭＳ：３５８；
ＮＭＲ：1.6-1.9 (m,4), 2.7 (s,3), 2.8-3.0 (br,3),
4.4-4.5 (br,2), 5.2 (s,2), 7.2-7.3 (m,1), 7.3-7.4
(m,5), 7.4-7.5 (m,2), 8.0 (m,1)。
【０１６１】ｂ． ４−（２−メチルスルフィニルフェ
ニル）ピペリジン。８ｍＬのトリフルオロ酢酸中の１−
ベンジルオキシカルボニル−４−４−（２−メチルスル
フィニルフェニル）ピペリジン（1.６６ｇ）の溶液を４
５分間還流した。この時間の終わりに、該反応混合液を
濃縮してトルエンで処理した。溶媒を留去してから残渣
を追加のトルエンで処理する操作を繰り返した。最終残
渣を減圧乾燥して、塩化メチレン：メタノール：トリエ
チルアミン（１９：１：１）を溶離液とするクロマトグ
ラフィーにより精製して、目的の生成物を得た（0.８７
ｇ）；ＭＳ：２２４；ＮＭＲ：1.6-2.4 (m,4), 2.7 (2
ピーク,3), 2.9-3.2 (m,3), 3.3-3.5(m,2), 5.3-5.7 (b
r,1), 7.4-7.5 (m,3), 7.9-8.0 (m,1) 。
【０１６２】実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（４−メチルチオフェ
ニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
・塩酸塩 ４−（４−メチルチオフェニル）ピペリジン及び（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたことを除
き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用
いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メタノー
ルでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転化して
白色固体を得た；ｍｐ７３〜９２℃；ＭＳ：５４１；Ｎ
ＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.2 (m,6), 2.4 (s,1), 2.7
(s,3), 2.6-3.2 (m,6), 3.4-3.8 (m,4), 6.9 (d,J=7,
1), 7.1-7.2 (m,6), 7.3 (m,5), 7.5 (m,1) 。Ｃ30Ｈ34
Ｃl2ＮO2Ｓ・1.０ＨＣｌ・1.０H2Ｏの元素分析：理論
値：Ｃ，６0.４５；Ｈ，6.２６；Ｎ，4.７０；実測値：
Ｃ，６0.２３；Ｈ，5.８５；Ｎ，4.７０。
【０１６３】中間体の４−（４−メチルチオフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１６４】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル）ピペリ
ジン。４−ブロモチオアニソールを用いたことを除き、
実施例１３ａに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した；ＭＳ：３５８；ＮＭＲ：1.7 (d,J
=13,2), 2.0 (br,2), 2.5 (s,3), 3.2 (br,2), 4.1(br,
2), 5.1 (s,2), 7.2-7.4 (m,9) 。
【０１６５】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−メチルチオフェニル）ピペリジン。１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ルチオフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、実施
例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用いて表題の化
合物を不純物との混合物として得た；ＭＳ（推定）：３
４２；ＮＭＲ：1.6 (br,2), 1.8 (br,2), 2.6 (m,1),
2.9-3.0 (br,2), 4.4(br,2), 7.1-7.4 (m,4)。不純物に
対応する追加のピークも見られた。この物質は更に精製
することなく用いた。
【０１６６】ｃ． ４−（４−メチルチオフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
メチルチオフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１３ｃに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を得た；ＭＳ：２０８；ＮＭＲ：1.7-1.8 (d,
q,J1=12,J2=4,2), 1.8 (d,J=10,2), 2.46 (s,3), 2.5-
2.6 (m,1), 2.7-2.8 (m,3), 3.2 (d,J=12,2), 7.1-7.2
(m,2) 。
【０１６７】実施例１６ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベン
ズアミド・塩酸塩 ４−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン及
び（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メ
タノールでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転
化して白色固体を得た；ｍｐ９４〜１２５℃；ＭＳ：５
５７；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.3 (m,6), 2.8 (s,
6), 2.8-3.3 (br,6), 3.4-3.9 (m,4), 7.9-7.7 (m,12)
。Ｃ30Ｈ34Ｃl2ＮO2Ｓ・1.０ＨＣｌ・1.５H2Ｏの元素
分析：理論値：Ｃ，５8.０２；Ｈ，6.１７；Ｎ，4.５
１；実測値：Ｃ，５7.７４；Ｈ，6.００；Ｎ，5.０１。
【０１６８】中間体の４−（４−メチルスルフィニルフ
ェニル）ピペリジンは次のように調製した。
【０１６９】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン。４
−（４−メチルチオフェニル）ピペリジンを用いたこと
を除き、実施例１４ａに記載した操作と類似の操作を用
いて目的の化合物を調製した。酢酸エチル：メタノール
でのクロマトグラフィーにより、白色固体が得られた；
ＭＳ：３５８；ＮＭＲ：1.6-1.7 (m,2), 1.86 (d,J=12,
2), 2.7-2.8 (m,4),2.9 (br,2), 4.3 (br,2), 5.2 (s,
2), 7.2-7.7 (m,9) 。
【０１７０】ｂ． ４−（４−メチルスルフィニルフェ
ニル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジンを用
いたことを除き、実施例１４ｂに記載した操作と類似の
操作を用いて目的の化合物を調製した；ＭＳ：２２４；
ＮＭＲ：1.6-1.8 (d,q,J1=12,J2=4,2), 1.9 (d,J=12,
2), 2.5 (s,1), 2.6-2.8 (m,6), 3.25 (d,J=12,2), 7.4
(d,J=8,2), 7.6 (t,d,J1=8,J2=2,2) 。
【０１７１】実施例１７ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−ヒドロキシフェ
ニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
・塩酸塩 ４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン及び（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたことを除
き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用
いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メタノー
ルでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転化して
白色固体を得た；ｍｐ２０５〜２１０℃；ＭＳ：５１
１；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.7-2.3 (m,6), 2.7 (s,1),
2.8-3.1 (m,6), 3.2-3.8 (m,5), 6.7-6.8 (m,2), 7.0
(t,J=7,3), 7.2 (br,2), 7.4 (br,2), 7.4 (br,4), 7.5
-7.7 (m,2), 9.5 (s,10), 10.5 (s,1) 。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N
2O2・1.０ＨＣｌ・0.７５H2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，６2.０４；Ｈ，6.１９；Ｎ，4.９９；実測値：Ｃ，
６2.２４；Ｈ，6.１５；Ｎ，5.０８。
【０１７２】中間体の４−（２−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１７３】ａ． ベンジル ２−ブロモフェニルエー
テル。２−ブロモフェノール（１4.９ｇ）を含有する２
００ｍＬのジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム（１
5.２ｇ）の懸濁液を臭化ベンジル（１7.１ｇ）と処理し
た。３時間攪拌した後、該反応混合液を水で希釈してヘ
キサンで抽出した。ヘキサン層を水、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して、粗生成物をオイルとして得た。こ
の物質を減圧下で分留することによって精製し、純粋な
該エーテル体を得た（１6.５２ｇ）；ｂｐ１１０〜１４
５℃（１３３Ｐａ）；ＭＳ：２６９；ＮＭＲ：5.2 (s,
2), 6.8-6.9 (d,t,J1=7.5,J2=1.3,1), 6.9-7.0 (d,d,J1
=8,J2=1.3,1), 7.2-7.4 (m,7), 7.5 (m,2), 7.5-7.6
(d,d,J1=8,J2=6,1)。
【０１７４】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）ピペリジン。５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中
のベンジル ２−ブロモフェニルエーテル（3.５ｇ）の
溶液を−７８℃に冷却して、ヘキサン中の2.５Ｍｎ−ブ
チルリチウム溶液5.３ｍＬで処理した後、３ｍＬの無水
テトラヒドロフラン中の１−ベンジルオキシカルボニル
−４−オキソピペリジン（3.１ｇ）の溶液で処理した。
−７８℃で１時間攪拌した後、該反応混合液を０℃に温
め、２時間攪拌した後、室温まで温めた。水を添加し、
酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗生成物を得た。この物質をヘキサ
ン：イソプロパノール（９：１）を溶離液とするクロマ
トグラフィーにより精製して、目的の化合物を固体とし
て得た（2.８６ｇ）；ＭＳ：４１８；ＮＭＲ：2.0 (br,
4), 3.3-3.4 (br.2), 3.9-4.1 (s,3), 5.1 (2s,4), 6.9
-7.0 (m,2), 7.2-7.3 (m,2), 7.3-7.4 (m,10) 。
【０１７５】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−
ベンジルオキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除
き、実施例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用いて
目的の化合物を調製した。この物質をヘキサン：酢酸エ
チル（２：１）を溶離液とするクロマトグラフィーによ
り精製して、不純物を含む目的の化合物を得た；ＭＳ：
４０２；ＮＭＲ：1.5-1.7 (m,2), 1.8 (d,J=12,2), 2.9
(br,2), 3.2 (m,1), 4.3 (br,2), 5.0-5.2 (m,4), 6.9
-7.0 (m,2),7.1-7.2 (m,2), 7.3-7.4 (m,10) 。不純物
に対応する他のＮＭＲシグナルも見られた。この物質は
更に精製することなく次工程の用いた。
【０１７６】ｄ． ４−（２−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン。２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルオキシフェ
ニル）ピペリジン（1.２２ｇ）の溶液を１０％パラジウ
ム炭触媒（0.１２ｇ）で処理して、大気圧下で１６時間
水素化した。濾過し、濾液の溶媒を留去して目的の生成
物を固体として得た（0.３６ｇ）；ＭＳ：１７８；ＮＭ
Ｒ：1.8-1.9 (m,4),2.7-2.8 (m,2), 3.0 (m,1), 3.2
(d,J=12,2), 5.4 (br,2), 6.7 (d,J=8,1), 6.8 (t,J=7,
1), 7.0-7.1 (m,1), 7.1 (d,J=7,2) 。
【０１７７】実施例１８ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
・塩酸塩 ４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン及び（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたことを除
き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用
いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メタノー
ルでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転化して
白色固体を得た；ｍｐ１７８〜１８２℃；ＭＳ：５１
１；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.3 (m,6), 2.8 (s,3),
2.8-3.3 (m,6), 3.4-3.9 (m,4), 6.6-6.7 (m,3), 7.0
(d,J=7,1), 7.1-7.2 (m,3), 7.3-7.6 (m,6)；〔α〕D
＝−４0.３°，ｃ＝0.６４５（メタノール）。Ｃ29Ｈ32
Ｃl2N2O2・1.０ＨＣｌ・0.５H2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，６2.５４；Ｈ，6.１５；Ｎ，5.０３；実測値：Ｃ，
６2.１９；Ｈ，6.１０；Ｎ，5.０。
【０１７８】中間体の４−（３−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１７９】ａ． ベンジル ３−ブロモフェニルエー
テル。３−ブロモフェノールを用いたことを除き、実施
例１７ａに記載した操作と類似の操作を用いて目的の化
合物を白色固体として調製した；ＭＳ：２６３；ＮＭ
Ｒ：5.0 (s,2), 6.9 (m,1),7.0-7.2 (m,3), 7.3-7.4
(m,5)。
【０１８０】ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−４−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）ピペリジン。ベンジル ３−ブロモフェニルエーテ
ルを用いたことを除き、実施例１７ｂに記載した操作と
類似の操作を用いて目的の化合物を調製した。この物質
をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離液とす
るクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物を
固体として得た（2.４４ｇ）；ＭＳ：４００（Ｍ−１
８）；ＮＭＲ：1.6-1.7 (m,3), 2.0 (br,2), 3.3(br.
2), 4.1 (br,2), 5.0 (s,2), 5.1 (s,2), 6.9 (m,1),
7.0 (m,1), 7.1 (m,2), 7.2-7.5 (m,11)。
【０１８１】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（３−ベン
ジルオキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した。この物質をヘキサン：酢酸エチル
（３：１）を溶離液とするクロマトグラフィーにより精
製して、不純物を含む目的の化合物を得た；ＭＳ：４０
２；ＮＭＲ：1.5-1.7 (m,2), 1.8 (d,J=12,2), 2.6 (m,
1), 2.9 (br,2), 4.3 (br,2), 5.0 (s,2), 5.1 (s,2),
6.7-7.4 (m,14)。不純物に対応する他のＮＭＲシグナル
も見られた。この物質は更に精製することなく次工程の
用いた。
【０１８２】ｄ． ４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−
ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１７ｄに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した；ＭＳ：１７８；ＮＭＲ：1.6-1.7
(m,2), 1.8-1.9 (m,2), 2.0-2.4 (m,4), 2.5-2.6 (m,
1), 2.7-2.8 (d,q,J1=12,J2=2.6,1), 3.2 (br,d,J=12,
1), 6.6-6.7 (m,1), 6.7-6.8 (m,1), 7.0 (d,J=0.5,1),
7.1-7.2 (t,J=7.7,1) 。
【０１８３】実施例１９ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
・塩酸塩 ４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン及び（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたことを除
き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用
いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：メタノー
ルでクロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転化して
白色固体を得た；ｍｐ１４４〜１６０℃；ＭＳ：５１
１；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.2 (m,6), 2.7 (s,3),
2.8-3.3 (m,5), 3.4-3.9 (m,3), 6.7(d,J=8,2), 7.0-7.
2 (m,5), 7.3-7.6 (m,5) ；〔α〕D ＝−３6.８°，ｃ
＝1.０６（メタノール）。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O2・1.０ＨＣ
ｌ・0.５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６2.５４；Ｈ，
6.１５；Ｎ，5.０３；実測値：Ｃ，６2.１６；Ｈ，6.２
０；Ｎ，4.７４。
【０１８４】中間体の４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペリジンは次のように調製した。
【０１８５】ａ． ベンジル ４−ブロモフェニルエー
テル。４−ブロモフェノールを用いたことを除き、実施
例１７ａに記載した操作と類似の操作を用いて目的の化
合物を白色固体として調製した；ＭＳ：２６３；ＮＭ
Ｒ：5.0 (s,2), 6.8 (d,d,J1=7,J2=2.2,2), 7.3-7.4
(m,7) 。
【０１８６】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピ
ペリジン。ベンジル ４−ブロモフェニルエーテルを用
いたことを除き、実施例１７ｂに記載した操作と類似の
操作を用いて目的の化合物を白色固体として調製した。
この物質をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶
離液とするクロマトグラフィーにより精製して、目的の
化合物を固体として得た（2.４４ｇ）；ＭＳ：４１８；
ＮＭＲ：1.7 (d,J=13,2), 1.9-2.0 (br,2),3.3 (br,2),
4.1 (br,2), 5.05 (s,2), 5.14 (s,2), 6.9-7.0 (m,
2), 7.3-7.5 (m,12) 。
【０１８７】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−ベン
ジルオキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した。この物質をヘキサン：酢酸エチル
（３：１）を溶離液とするクロマトグラフィーにより精
製して、不純物を含む目的の化合物を得た；ＭＳ：４０
２；ＮＭＲ：1.5 (m,2), 1.8 (br,2), 2.6 (m,1), 2.9
(br,2), 4.4 (br,2), 5.0-5.2 (s,4), 6.9 (m,2), 7.1
(m,1), 7.2-7.5 (m,11) 。不純物に対応する他のＮＭＲ
シグナルも見られた。この物質は更に精製することなく
次工程の用いた。
【０１８８】ｄ． ４−（４−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−
ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１７ｄに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した；ＭＳ：１７８；ＮＭＲ：1.3-1.5
(m,2), 1.6 (d,J=11,2), 2.3-2.5 (m,3), 3.0 (d,J=12,
2), 6.6 (d,J=8,2), 7.0 (d,J=8,2)。
【０１８９】実施例２０ Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロ
フェニル）−４−〔４−（2,４−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・
塩酸塩 ４−（2,４−ジヒドロキシフェニル）ピペリジンを用い
たことを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似
の操作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレ
ン：メタノールでクロマトグラフィーに付した後、塩酸
塩に転化して白色固体を得た；ｍｐ１８４〜１９０℃；
ＭＳ：５２７；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.0 (m,5),
2.0-2.1 (br,1), 2.6 (s,2), 2.6-3.2 (m,7), 3.3-3.5
(m,2), 3.7-3.8 (m,2), 6.1 (m,2), 6.7 (m,1), 6.9
(m,1), 7.0-7.1 (m,2), 7.2-7.6 (m,7)。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N
2O3・1.０ＨＣｌ・1.０H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，
５9.８５；Ｈ，6.００；Ｎ，4.８１；実測値：Ｃ，５9.
７；Ｈ，5.８９；Ｎ，4.７３。
【０１９０】中間体の４−（2,４−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジンは次のように調製した。
【０１９１】ａ． 2,4−ジベンジルオキシブロモベン
ゼン。４−ブロモレゾルシノールを用い、２当量の臭化
ベンジル及び炭酸カリウムを用いたことを除き、実施例
１７ａに記載した操作と類似の操作を用いて目的の化合
物を白色固体として調製した；ＭＳ：３６９；ＮＭＲ：
5.0 (s,2), 5.1 (s,2), 6.47 (d,d,J1=8,J2=2.6,1), 6.
6 (d,J=2.7,1), 7.2-7.5 (m,11) 。
【０１９２】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（2,４−ジベンジルオキシフェニ
ル）ピペリジン。2,4−ジベンジルオキシブロモベンゼ
ンを用いたことを除き、実施例１７ｂに記載した操作と
類似の操作を用いて目的の化合物を調製した。この物質
をヘキサン：イソプロパノール（９：１）を溶離液とす
るクロマトグラフィーにより精製して、目的の物質をオ
イルとして得た（2.４４ｇ）；ＭＳ：５２４；ＮＭＲ：
1.8-2.1 (m,4), 3.3 (br,2), 3.9 (s,1), 4.0-4.1 (br,
2), 5.03 (s,2), 5.09 (s,2), 5.13 (s,2), 6.5 (d,d,J
1=9,J2=2.4,1),6.7 (d,J=2.4,1), 7.1 (d,J=8,1), 7.2-
7.5 (m,18) 。
【０１９３】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（2,4−ジヒドロキシフェニル）ピペリジン。１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（2,4
−ジベンジルオキシフェニル）ピペリジンを用いたこと
を除き、実施例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用
いて目的の化合物を調製した。この物質をヘキサン：酢
酸エチル（３：１）を溶離液とするクロマトグラフィー
により精製して、不純物を含む目的の物質を得た；Ｍ
Ｓ：５０８；ＮＭＲ：1.5-1.7 (m,2), 1.7-1.9(br,2),
2.8 (m,2), 3.0 (m,2), 4.3-4.4 (br,2), 5.0 (s,2),
5.05 (s,2), 5.17 (s,2), 6.54 (d,d,J1=8,J2=2.4,1),
6.0 (d,J=2,2), 7.0 (d,J=8,1), 7.2-7.4 (m,15)。不純
物に対応する他のＮＭＲシグナルも見られた。この物質
は更に精製することなく次工程の用いた。
【０１９４】ｄ． ４−（2,4−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（2,４−ジヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いたこ
とを除き、実施例１７ｄに記載した操作と類似の操作を
用いて目的の化合物を調製した；ＭＳ：１９４；ＮＭ
Ｒ：1.5-1.7 (m,2), 1.7-1.9 (m,2), 2.7-2.8 (m,2),
2.9-3.0 (m,1), 3.0-3.1 (m,2), 6.2 (m,2), 6.88 (d,J
=8,1)。
【０１９５】実施例２１ Ｎ−〔２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−〔４−（2,5−ジメトキシフェニル）
ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸
塩 ４−（2,５−ジメトキシフェニル）ピペリジンを用いた
ことを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の
操作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレン：
メタノール（９：１）でクロマトグラフィーに付した
後、塩酸塩に転化して白色固体を得た；ｍｐ８５〜１１
０℃ (dec)；ＭＳ：５５５；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.9-
2.2 (m,6), 2.8 (s,3), 2.8-3.2 (m,6), 3.5-3.6 (m,
3), 3.75 (s,3), 3.79 (s,3), 3.8-3.9 (m,1), 6.7-6.8
(m,2), 6.9 (d,J=9,1), 7.0-7.2 (m,3), 7.4-7.5 (m,
4), 7.6 (m,1)。Ｃ31Ｈ36Ｃl2N2O3・1.０ＨＣｌ・1.５H
2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６0.１５；Ｈ，6.５１；
Ｎ，4.５３；実測値：Ｃ，６0.２３；Ｈ，6.１２；Ｎ，
4.５１。
【０１９６】中間体の４−（2,５−ジメトキシフェニ
ル）ピペリジンは次のように調製した。
【０１９７】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（2,5−ジメトキシフェニル）ピペ
リジン。2,5−ジメトキシブロモベンゼンを用いたこと
を除き、実施例１３ａに記載した操作と類似の操作を用
いて目的の化合物を調製した。この物質を酢酸エチル：
ヘキサンから結晶化させて白色固体を得た；ＭＳ：３７
２；ＮＭＲ：1.9-2.0 (m,4), 3.4 (br.2), 3.76 (s,3),
3.86 (s,3), 4.1 (br,2), 4.2 (s,1), 5.1 (s,2), 6.7
-6.8 (m,3), 7.2-7.4 (m,5) 。
【０１９８】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（2,5−ジメトキシフェニル）ピペリジン。１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（2,５−
ジメトキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除き、
実施例１３ｂに記載した操作と類似の操作を用いて目的
の化合物を調製した。この物質をヘキサン：酢酸エチル
（３：１）を溶離液とするクロマトグラフィーにより精
製して、不純物を含む目的の物質を得た；ＭＳ：５５
６；ＮＭＲ：1.5-1.6 (m,2), 1.8 (d,J=12,2),2.9 (m,
2), 3.1 (m,1), 4.3-4.3 (m,2), 5.1 (s,1), 6.7-6.8
(m,3), 7.2-7.8(m,5) 。不純物に対応する他のＮＭＲシ
グナルも見られた。この物質は更に精製することなく次
工程の用いた。
【０１９９】ｃ． ４−（2,5−ジメトキシフェニル）
ピペリジン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（2,
５−ジメトキシフェニル）ピペリジンを用いたことを除
き、実施例１７ｃに記載した操作と類似の操作を用いて
目的の化合物を調製した；ＭＳ：２２２；ＮＭＲ：1.6
(d,q,J1=12,J2=3.9,2), 1.7-1.8 (m,3), 2.7-2.8 (d,t,
J1=12,J2=2.5,2), 3.0-3.1 (m,1), 3.1 (d,J=12,2), 3.
7 (s,3), 3.8 (s,3), 6.65 (d,d,J1=9,J2=3,1), 6.8
(m,2) 。
【０２００】実施例２２ Ｎ−〔２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−〔４−（2,5−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・
塩酸塩 ４−（2,５−ジヒドロキシフェニル）ピペリジンを用い
たことを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似
の操作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メチレ
ン：メタノール：トリエチルアミン（１９：１：１）で
クロマトグラフィーに付した後、塩酸塩に転化して白色
固体を得た；ｍｐ１６８〜１７５℃；ＭＳ：５２７；Ｎ
ＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.8-2.2 (m,6), 2.7 (s,2), 2.7-3.
3 (m,7), 3.4-3.8 (m,4), 6.4-6.6 (m,3), 6.9-7.2 (m,
3), 7.3-7.6 (m,5) 。Ｃ29Ｈ32Ｃl2N2O3・1.０ＨＣｌ・
1.０H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，５9.８５；Ｈ，6.０
６；Ｎ，4.８１；実測値：Ｃ，５9.６３；Ｈ，5.８８；
Ｎ，4.７７。
【０２０１】中間体の４−（2,５−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジンは次のように調製した。
【０２０２】ａ． ４−（2,5−ジヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン。実施例２１ｂに記載したようにして調
製した１−ベンジルオキシカルボニル−４−（2,５−ジ
メトキシフェニル）ピペリジン（0.５４ｇ）の塩化メチ
レン１０ｍＬ中の溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン中
の三臭化ホウ素の溶液（1.０Ｍ，９ｍＬ）で処理した。
０℃で１時間攪拌した後、該反応混合液を室温まで温め
た。この時間の終わりに、該反応混合液を０℃に冷却
し、メタノールで反応を停止させた。得られた溶液を濃
縮してから、更にメタノールを加えた。溶媒を留去し、
生成物を黄色固体として得た（0.４２ｇ）；ＭＳ：１９
４；ＮＭＲ：1.6-1.9 (m,4), 3.0 (m,2),3.3 (br,2),
6.4-6.5 (m,2), 6.6 (d,J=8,1), 8.3-8.8 (m,3) 。
【０２０３】実施例２３ Ｎ−〔２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（スピロ〔イソベンゾフラン−１(3
H), 4'−ピペリジン〕−1'−イル）ブチル〕−Ｎ−メチ
ルベンズアミド・塩酸塩 スピロ〔イソベンゾフラン−１(3H), 4'−ピペリジン〕
を用いたことを除き、実施例１（別法）に記載した操作
と類似の操作を用いて表題の化合物を調製した。塩化メ
チレン：メタノールを溶離液としてクロマトグラフィー
に付した後、塩酸塩に転化して白色固体を得た；ｍｐ１
２０〜１２６℃；ＭＳ：５２３；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：
1.9 (br,3), 1.9-2.3 (m,3), 2.8 (s,3), 2.8-3.5 (br,
5), 3.5(m,2), 3.8 (m,2), 5.1 (s,2), 7.0 (br,1), 7.
2-7.6 (m,11) 。Ｃ30Ｈ32Ｃl2N2O2・1.０ＨＣｌ・1.５H
2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.３９；Ｈ，6.１８；
Ｎ，4.７７；実測値：Ｃ，６1.２４；Ｈ，5.８２；Ｎ，
4.７６。
【０２０４】中間体のスピロ〔イソベンゾフラン−１(3
H), 4'−ピペリジン〕は次のように調製した。
【０２０５】ａ． 1'−ベンジルオキシカルボニル−３
−オキソスピロ〔イソベンゾフラン−１(3H), 4'−ピペ
リジン〕。２００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のＮ
−メチルベンズアミド（0.３８ｇ）の溶液を−７８℃に
冷却して、tert−ブチルリチウム（1.７Ｍ，３０ｍＬ）
で処理した。添加終了時に、該反応混合液を０℃に温め
てこの温度で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却し直し
た。２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−ピペリドン（5.８３ｇ）の溶液で処
理した後、該反応混合液を−７８℃で４０分間攪拌して
から、３００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応を
止めた。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成
物を得た。この物質を酢酸エチル：ヘキサン（６：４）
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより部分的
に精製して、目的の物質を得た（5.２５ｇ）；ＭＳ：２
３８（Ｍ−９９）；ＮＭＲ：1.6-1.7 (m,2), 2.0-2.1
(m,2), 3.4 (br,2), 4.0-4.1 (br,2), 5.2 (s,1), 7.2-
7.4 (m,5), 7.5 (m,1), 7.7 (m,1), 7.9 (m,1) 。
【０２０６】ｂ． ３−オキソスピロ〔イソベンゾフラ
ン−１(3H), 4'−ピペリジン〕。1'−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−オキソスピロ〔イソベンゾフラン−１(3
H), 4'−ピペリジン〕を用いたことを除き、実施例１７
ｄに記載した操作と類似の操作を用いて目的の化合物を
調製した；ＭＳ：２０４；ＮＭＲ：1.6-1.7 (m,2),2.0-
2.1 (m,2), 3.0-3.2 (m,4), 7.4 (d,J=7,1), 7.5 (d,t,
J1=7.5,J2=0.9,1),7.7 (m,1), 7.9 (m,1) 。
【０２０７】ｃ． スピロ〔イソベンゾフラン−１(3
H), 4'−ピペリジン〕。３５ｍＬのテトラヒドロフラン
で希釈した水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１
Ｍ，7.５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却して、三フッ化ホウ
素エーテル錯化合物（6.９ｍＬ）を含有する４０ｍＬの
無水テトラヒドロフラン中の３−オキソスピロ〔イソベ
ンゾフラン−１(3H), 4'−ピペリジン〕（0.３８ｇ）の
懸濁液に加えた。該反応混合液を室温まで温め、次いで
３時間還流した。この時間の終わりに、該反応混合液を
氷冷して、５％ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理し、続いて水
（８ｍＬ）で処理した。減圧濃縮した後、該反応混合液
を濃塩酸（８ｍＬ）で処理し、還流させ、室温まで冷却
し、水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを５に調節し
てエーテルで抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基
性（ｐＨ１１）にして、塩化メチレンで２回抽出した。
塩化メチレン層を乾燥し溶媒を留去して目的の生成物を
得た（0.２８ｇ）；ＭＳ：１９０；ＮＭＲ：7-1.1.9
(m,4), 2.9-3.1 (m,4), 5.1 (s,2), 7.1-7.3 (m,4)。こ
の物質は更に精製することなく次工程の用いた。
【０２０８】実施例２４ Ｎ−〔２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−（３−オキソスピロ〔イソベンゾフラ
ン−１(3H), 4'−ピペリジン〕−1'−イル）ブチル〕−
Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ３−オキソスピロ〔イソベンゾフラン−１(3H), 4'−ピ
ペリジン〕（実施例２３ｂに記載したようにして調製し
た）を用いたことを除き、実施例１（別法）に記載した
操作と類似の操作を用いて表題の化合物を調製した。塩
酸塩に転化して白色固体を得た；ｍｐ１６３〜１６８
℃；ＭＳ：５３７；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：2.0 (br,3),
2.3 (m,1), 2.6 (m,2), 2.8 (s,2), 3.0 (m,2), 3.2-3.
4 (m,3), 3.5-3.9 (m,5)。Ｃ30Ｈ30Ｃl2N2O3・1.０ＨＣ
ｌ・0.５H2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ，６1.８１；Ｈ，
5.５３；Ｎ，4.８１；実測値：Ｃ，６1.５５；Ｈ，5.５
４；Ｎ，4.９１。
【０２０９】実施例２５ Ｎ−〔２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−４−〔４−（４−Ｎ−メチルカルバモイル
フェニル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズア
ミド・塩酸塩 ４−（４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル）ピペリジ
ンを用いたことを除き、実施例１（別法）に記載した操
作と類似の操作を用いて表題の化合物を調製した。塩化
メチレン：メタノールでクロマトグラフィーに付した
後、塩酸塩に転化して白色固体を得た；ｍｐ２４７〜２
４９℃；ＭＳ：５５２；ＮＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：2.0-2.3
(m,6), 2.7-3.5 (m,3), 3.5-3.9 (m,4), 7.0 (br,1),
7.2 (m,2),7.3-7.6 (m,7), 7.8 (d,J=8,2)。Ｃ31Ｈ35Ｃ
l2N3O2・1.０ＨＣｌ・1.０H2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，６1.３４；Ｈ，6.３１；Ｎ，6.９２；実測値：Ｃ，
６1.４３；Ｈ，6.１２；Ｎ，6.９３。
【０２１０】中間体の４−（４−Ｎ−メチルカルバモイ
ルフェニル）ピペリジンは次のように調製した。
【０２１１】ａ． 塩化４−ブロモベンゾイル。４−ブ
ロモ安息香酸（５ｇ）及び塩化チオニル（１５ｍＬ）の
混合物を室温で１６時間攪拌した後、６時間還流し、室
温で１６時間攪拌した。この時間の終わりに、該反応混
合液をクロロホルムで希釈しから溶媒を留去した。残渣
をトルエンで処理して留去し、この操作を３回繰り返し
た。生成物を固体として得た（5.６３ｇ）；ＭＳ：２２
１；ＮＭＲ：7.5 (m,2), 7.9-8.1 (m,2)。
【０２１２】ｂ． ４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド。５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の塩化４−ブロモ
ベンゾイル（5.６ｇ）の溶液を０℃に冷却し、メチルア
ミン水溶液（４０％，５ｍＬ）で処理した。添加し終わ
った後、該反応混合液を室温まで温めて１６時間攪拌し
た。この時間の終わりに、該反応混合液を水で希釈しか
ら酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％ＨＣｌで洗浄し
た後、炭酸ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥してから溶媒を留去し、白色固体を得た（4.６４
ｇ）；ＭＳ：２１４；ＮＭＲ：3.0 (d,J=5,3), 6.2 (b
r,1), 7.5-7.6 (m,2), 7.6-7.7 (m,2) 。
【０２１３】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（４−Ｎ−メチルカルバモイルフェ
ニル）ピペリジン。４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドを用いたことを除き、実施例１７ｂに記載した操作と
類似の操作を用いて目的の化合物を調製した。この物質
をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするクロ
マトグラフィーにより精製して、目的の生成物を得た；
ＭＳ：３６９；ＮＭＲ：1.7 (m,2), 2.0 (br,2), 2.2
(s,1), 3.0 (d,J=5,3), 3.3 (br,2), 4.1 (br,2), 6.2
(d,J=4,1), 5.1 (s,2), 7.3-7.4 (m,5), 7.5 (d,J=8,
2), 7.7 (d,J=8,2)。
【０２１４】ｄ． ４−（４−Ｎ−メチルカルバモイル
フェニル）−1,2,3,６−テトラヒドロピリジン。7.７ｍ
Ｌのトリフルオロ酢酸中の１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−（４−Ｎ−メチルカルバモイ
ルフェニル）ピペリジン（0.３７ｇ）を8.０ｍＬのトリ
エチルシランで処理して１６時間還流した。この時間の
終わりに、揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をヘ
キサン中に懸濁して目的の生成物を不純物が混ざった固
体として得た（0.３ｇ）；ＭＳ：２１９；ＮＭＲ：1.7-
1.9 (m,2), 1.9 (br,2), 2.8 (m,3), 2.9-3.0 (m,4),
7.3 (d,J=4,2), 7.5-7.6 (m,2) 。不純物に対応する他
のＮＭＲシグナルも見られた。
【０２１５】ｅ． ４−（４−Ｎ−メチルカルバモイル
フェニル）ピペリジン。４−（４−Ｎ−メチルカルバモ
イルフェニル）−1,2,3,６−テトラヒドロピリジン（0.
３ｇ）、チオアニソール（0.５８ｍＬ）、メタノール１
５ｍＬ、濃塩酸（0.２５ｍＬ）、及び酸化白金（５ｍ
ｇ）の混合液を１６時間水素化した（水素圧3.４バー
ル）この時間の終わりに、該反応混合物を珪藻土で濾過
して、溶媒を留去し、クロマトグラフィーにより精製し
た。塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン
（８：２：0.５）での溶出により、目的の生成物が黄色
固体として得られた（0.１９ｇ）；ＭＳ：２１９；ＮＭ
Ｒ：1.2 (m,d,2), 1.5-1.8 (m,2), 2.5-2.7 (m,3), 2.7
(d,t,J=4,2), 3.0 (d,J=12,2), 7.3 (d,J=8,2), 7.76
(d,J=8,2), 8.36 (br,1)。
【０２１６】実施例２６ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−フルオロピリド
−３−イル）ピペリジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズ
アミド・塩酸塩 ４−（２−フルオロピリド−３−イル）ピペリジノン及
び（Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４
−オキソブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたこ
とを除き、実施例１（別法）に記載した操作と類似の操
作を用いて表題の化合物を調製した。塩酸塩に転化して
白色固体を得た；ｍｐ７４〜９５℃；ＭＳ：５１４；Ｎ
ＭＲ（ＣD3ＯＤ) ：1.9-2.3 (br,6), 2.7-3.2 (m,9),
3.4-3.9 (m,4), 7.0-7.2 (m,3), 7.3-7.4 (m,5), 7.6
(m,2), 7.8-7.9 (t,J=8,1), 8.1 (d,J=4,1) 。Ｃ28Ｈ30
Ｃl2ＦN3Ｏ・1.０ＨＣｌ・0.５H2Ｏの元素分析：理論
値：Ｃ，６0.０６；Ｈ，5.７６；Ｎ，7.５０；実測値：
Ｃ，６0.１３；Ｈ，6.０６；Ｎ，7.０２。
【０２１７】中間体の４−（２−フルオロピリド−３−
イル）ピペリジノンは次のように調製した。
【０２１８】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−フルオロピリド−３−イル）
ピペリジン。３００ｍＬの無水テトラヒドロフラン：ヘ
キサン中のリチウム・ジイソプロピルアミド（0.３１モ
ル）の−７８℃の溶液に、４０ｍＬの無水テトラヒドロ
フラン中の２−フルオロピリジン（２4.６ｍＬ）の溶液
を添加した。該反応混合液は−５０℃に昇温したが−７
４℃に戻して、３００ｍＬの無水テトラヒドロフラン中
の臭化リチウム（５5.５ｇ）及び１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−オキソピペリジン（５5.５ｇ）の溶液
を、該反応混合液の温度が−７０℃以下を維持できるよ
うに滴下した。滴下し終えた後、該反応混合液を−３０
℃に温めてから水で処理した。有機層を分液して、水層
をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、
溶媒を留去して粗生成物を得た。この物質をカラムクロ
マトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。
【０２１９】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−フルオロピリド−３−イル）−1,2,3,６−テト
ラヒドロピリジン。５０ｍＬの塩化メチレン中の１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−
フルオロピリド−３−イル）ピペリジン（3.３ｇ）の溶
液を０℃に冷却し、１０ｍＬのピリジンで処理した後に
塩化チオニル（0.８０ｍＬ）で処理した。室温で１６時
間攪拌した後、該反応混合液を水で希釈して炭酸ナトリ
ウム溶液で処理した。塩化メチレンで２回抽出し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物
を得た。この物質をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を
溶離液とするクロマトグラフィーにより精製して目的の
物質を得た（2.３５ｇ）；ＭＳ：３１３；ＮＭＲ：2.5
(br,2), 3.7 (t,J=5.6,2), 4.1-4.4 (d,d,J1=5.6,J2=2.
7,2), 5.2 (s,2), 6.0 (br,1),7.2 (m,1), 7.3-7.4 (m,
5), 7.6-7.7 (m,1), 8.1 (d,d,J1=3.4,J2=1.4,1) 。
【０２２０】ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−フルオロピリド−３−イル）ピペリジン。５０
ｍＬのエタノール中の１−ベンジルオキシカルボニル−
４−（２−フルオロピリド−３−イル）−1,2,3,６−テ
トラヒドロピリジン（2.０４ｇ）の溶液を酸化白金（0.
２２ｇ）で処理して、該混合液を１６時間水素化した
（水素圧3.４バール）。この時間の終わりに、該反応混
合液を珪藻土で濾過し、濾液の溶媒を留去して目的の物
質を白色固体として得た（2.０ｇ）；ＭＳ：３１５；Ｎ
ＭＲ：1.6 (br,2), 1.8-1.9 (d,J=14,2), 2.8-3.1 (m,
3), 4.3 (br,2),5.1 (s,2), 7.1-7.2 (m,1), 7.2-7.4
(m,5), 7.6 (m,1), 8.1 (m,1)。
【０２２１】ｄ． ４−（２−フルオロピリド−３−イ
ル）ピペリジン。５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−フルオロピリド−
３−イル）ピペリジン（0.３６ｇ）の溶液を３０分間還
流してから溶媒を留去した。こうして得られた残渣をク
ロロホルムに溶解させてから溶媒を留去した。この操作
を３回繰り返した後、目的の生成物をオイルとして得た
（0.６４ｇ）；ＭＳ：１８１；ＮＭＲ：1.6-2.1 (m,4),
3.0-3.4 (m,5), 7.2-7.5 (m,2), 7.8-7.9 (m,4), 8.1
(m,1), 8.2-8.8 (br,2) 。
【０２２２】実施例２７ （Ｓ）−Ｎ−〔２−（3,4−
ジクロロフェニル）−４−〔４−（２−ピリジル）ピペ
リジノ〕ブチル〕−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩 ４−（２−ピリジル）ピペリジノン及び（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（3,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを用いたことを除き、実
施例１（別法）に記載した操作と類似の操作を用いて表
題の化合物を調製した。塩酸塩に転化して白色固体を得
た；ｍｐ２００〜２０２℃；ＭＳ：４９６；ＮＭＲ：2.
14 (br,8), 2.7 (s,3), 3.4-3.9 (m,8), 6.9-7.7 (m,1
2), 8.16 (m,1), 8.68 (m,1), 10.4 (br,1)。Ｃ28Ｈ31
Ｃl2N3Ｏ・2.０ＨＣｌ・0.５H2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ，５8.１４；Ｈ，5.９２；Ｎ，7.２６；実測値：Ｃ，
５8.００；Ｈ，5.９０；Ｎ，7.５６。
【０２２３】中間体の４−（２−ピリジル）ピペリジノ
ンは次のように調製した。
【０２２４】ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）ピペリジン。５０
ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２−ブロモピリジン
（1.５８ｇ）の−７８℃の溶液に、tert−ブチルリチウ
ム（1.７Ｍ，6.５ｍＬ）を添加し、該反応混合液を−７
８℃で１時間攪拌した。この時間の終わりに、２０ｍＬ
の無水テトラヒドロフラン中の１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−オキソピペリジン（2.３４ｇ）の溶液を添
加して、該反応混合液を−７８℃で更に１時間攪拌し
た。該反応混合液を室温に温めて塩化アンモニウム水溶
液を添加し、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥してから溶媒を留去して、粗生成物を得た。この物
質をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して目的の生成物を
得た（1.０ｇ）；ＭＳ：３１３；ＮＭＲ：6.63 (m,3),
1.94 (m,2), 3.37 (m,2), 4.13 (m,2)。
【０２２５】ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ピリジル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン。２０ｍＬの塩化メチレン中の１−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）ピペ
リジン（0.８ｇ）の溶液を０℃でピリジン（２ｍＬ）と
処理し、続いて塩化チオニル（0.２２ｍＬ）で処理し
た。該反応混合液を室温まで温め、１６時間攪拌した。
この時間の終わりに、該反応混合液を水で希釈して、酢
酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸銅の溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製物を
得た。この物質をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶
離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して目
的の生成物を得た（0.４８ｇ）；ＭＳ：２９５；ＮＭ
Ｒ：2.67 (m,2), 3.74 (m,2), 4.2 (m,2), 5.18 (s,2),
6.6 (m,1), 7.18 (m,1), 7.36 (m,6), 7.68 (m,1), 8.
56 (m,1)。
【０２２６】ｃ． ４−（２−ピリジル）ピペリジノ
ン。１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジ
ル）−1,2,3,６−テトラヒドロピリジンを用いたことを
除き、実施例１７ｃに記載した操作と類似の操作を用い
て目的の化合物を調製した；ＭＳ：１６３；ＮＭＲ：1.
66 (m,2), 2.0 (m,2), 2.4 (m,2), 2.7 (m,2), 3.7 (m,
1)。不純物の存在も見られた。
【０２２７】実施例２８ 以下は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの
塩（以下、コンパウンドＸという）を治療的又は予防的
に投与するのに用いることができる代表的な医薬投与製
剤を示すものである。
【０２２８】 （ｉ） 錠剤 １ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ １００.０ ラクトース ７７.５ ポビドン １５.０ クロスカルメロース・ナトリウム １２.０ (Croscarmellose Sodium) 微結晶セルロース ９２.５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ ３００.０ （ii） 錠剤 ２ ｍｇ／錠剤 コンパウンドＸ ２０.０ 微結晶セルロース ４１０.０ スターチ ５０.０ スターチグリコール酸ナトリウム １５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ ５００.０ (iii) カプセル剤 ｍｇ／カプセル コンパウンドＸ １０.０ コロイド状二酸化ケイ素 １.５ ラクトース ４６５.５ ゲル化前のスターチ １２０.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ ６００.０ （iv） エアロゾル剤 ｍｇ／缶 コンパウンドＸ ２０.０ オレイン酸 １０.０ トリクロロモノフルオロメタン ５,０００.０ ジクロロジフルオロメタン １０,０００.０ ジクロロテトラフルオロエタン ５,０００.０ 上記の医薬組成物は、活性成分コンパウンドＸの量及び
タイプの変化に合わせるための周知の薬学的技術に従っ
て変動することができる。エアロゾル剤（iv）は、投与
量が計量できる標準的なエアロゾルディスペンサーと共
に用いることができる。
【０２２９】
【化８】
【化９】
【化１０】
【０２３０】
【配列表】
配列番号：１ 配列の長さ：１５ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列 GCGCAAGCTT ATGGG 配列番号：２ 配列の長さ：１８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列 GTCCCCATAA GCTTGCGC
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＭＥＬ細胞発現ベクター構築体ｐＭＥＧ３／
ｈＮＫ２Ｒの構築を示す。
【図２】 発現ベクター構築体ＧＳＥ１４１７／ｈＮＫ
２Ｒの構築を示す。
【図３】 ＭＥＬ Ｃ８８細胞内におけるヒトＮＫレセ
プターの発現を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/08 11/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/34 211/34 211/42 211/42 401/04 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 413/04 413/04 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 413/04 211:00 271:00） (72)発明者 アショックマー・ビッカッパ・シャンヴ ィ アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウ ィルミントン，コンコード・パイク 1800，ゼネカ・インコーポレーテッド内 (56)参考文献 米国特許2891066（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 211/22 A61K 31/451 A61K 31/4523 A61K 31/4525 A61K 31/454 A61K 31/4545 C07D 211/14 C07D 211/34 C07D 211/42 C07D 401/04 C07D 405/04 C07D 409/04 C07D 413/04 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる
    それらの塩。 【化１】 〔式中、 Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素であるか、又はＲ2 は水素
    でありＲ3 はヒドロキシであり；Ｒ4 はアリール又はヘ
    テロアリールであってアリール、アロイル、ヘテロアリ
    ール又はヘテロアロイル置換基を有していてもよく、芳
    香族又はヘテロ芳香族部分は、ハロ、シアノ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜５Ｃ）アルコ
    キシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ＮＲA ＲB 、
    ＮＲC ＲD 、Ｃ（＝ＮＲG ）ＮＲE ＲF 、ＣＯＯＲK 、
    ＣＯＮＲL ＲM 、メルカプト、Ｓ（Ｏ）n ＲN 、（１〜
    ５Ｃ）アルキル及び（１〜５Ｃ）アルカノイルから独立
    に選ばれる１又は２以上の置換基を炭素上に有していて
    もよい。この際、ＮＲA ＲB は０〜約７の炭素原子を含
    有し、ＲA とＲB はそれぞれ独立に水素、（１〜５Ｃ）
    アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又
    はＮＲA ＲB はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
    チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は（４−位にメ
    チル又はエチル基を有していてもよい）ピペラジニル基
    を形成し、これら環基のうち任意の環基は更に１又は２
    以上のメチル置換基を有していてもよく；ＲC は水素又
    は（１〜５Ｃ）アルキルであり；ＲD は（１〜５Ｃ）ア
    ルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであるか、又
    はＲD は式Ｃ（＝Ｊ）ＮＲE ＲF （Ｊは酸素、硫黄、Ｎ
    ＲG 又はＣＨＲH である）であり；ＮＲE ＲF は０〜約
    ７の炭素原子を含有し、ＲE 及びＲF はそれぞれ独立に
    水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロア
    ルキルであるか、又はＮＲE ＲF はピロリジノ、ピペリ
    ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化
    体）又は（４−位にメチル又はエチル基を有していても
    よい）ピペラジニル基を形成し、これら環基のうち任意
    の環基は更に１又は２以上のメチル置換基を有していて
    もよく、又はＲE は水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであ
    り、ＲF はＲG と共にエチレン又はトリメチレン基を形
    成し；ＲG は水素又は（１〜５Ｃ）アルキルであるか、
    又はＲF と共にエチレン又はトリメチレン基を形成し；
    ＲH はシアノ、ニトロ又はＳＯ2 ＲJ （ＲJは（１〜５
    Ｃ）アルキル又はフェニルである）であり；ＲK は水
    素、（１〜５Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、アリールメチル又はヘテロアリールメチルであり；
    ＮＲL ＲM は０〜約７の炭素原子を含有し、ＲL とＲM
    はそれぞれ独立に水素、（１〜５Ｃ）アルキル又は（３
    〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、又はＮＲL ＲM はピ
    ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
    （又はそのＳ酸化体）又は（４−位にメチル又はエチル
    基を有していてもよい）ピペラジニル基を形成し、これ
    ら環基のうち任意の環基は更に１又は２以上のメチル置
    換基を有していてもよく；ＲN は（１〜６Ｃ）アルキ
    ル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール又はヘテロ
    アリールであり、ｎは０、１又は２の整数である。そし
    て、ヘテロ芳香族窒素は（１〜５Ｃ）アルキル置換基を
    有していてもよく；更に、Ｒ4 の（１〜５Ｃ）アルキ
    ル、（１〜５Ｃ）アルコキシ又は（１〜５Ｃ）アルカノ
    イル置換基又は部分はヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコ
    キシ又は１若しくは２以上のハロ置換基を有していても
    よい。但し、窒素又は酸素に結合している炭素はヒドロ
    キシ及びアルコキシ置換基を有さず、アルカノイル基の
    α−炭素はクロロ、ブロモ及びヨード置換基を有さな
    い。又は、Ｒ3 は水素であり、Ｒ2 とＲ4 は、二価基Ｘ
    1 及びＲ2 とＲ4 が結合しているピペリジノ基の４−位
    炭素と共にスピロ環を形成し、Ｒ4 はｏ−置換二価基Ｘ
    1 によりＲ2 と連結しているフェニルであって、フェニ
    ルであるＲ4 はハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３
    Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチ
    オ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜３
    Ｃ）アルキルスルホニルから選ばれる置換基を更に有し
    てもよく；二価基Ｘ1 はメチレン、カルボニル又はスル
    ホニルであり；Ｒ2 は、オキシ又は式−ＮＲQ −（ＲQ
    は水素又は（１〜３Ｃ）アルキルである）のイミノであ
    る。但し、Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4 が
    非置換フェニルである化合物を除く。〕
  2. 【請求項２】 Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり；Ｒ4
    がアリール又はヘテロアリールであってアリール、ア
    ロイル、ヘテロアリール又はヘテロアロイル置換基を有
    していてもよく、芳香族又はヘテロ芳香族部分が、ハ
    ロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキ
    シ、（１〜５Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイ
    ルオキシ、ＮＲA ＲB 、ＮＲC ＲD 、Ｃ（＝ＮＲG ）Ｎ
    ＲE ＲF 、ＣＯＯＲK 、ＣＯＮＲL ＲM 、Ｓ（Ｏ）n Ｒ
    N 、（１〜５Ｃ）アルキル及び（１〜５Ｃ）アルカノイ
    ルから独立に選ばれる１又は２以上の置換基を炭素上に
    有していてもよく、この際、ＮＲA ＲB が０〜約７の炭
    素原子を含有し、ＲA とＲB がそれぞれ独立に水素、
    （１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル
    であるか、又はＮＲA ＲB がピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は
    （４−位にメチル又はエチル基を有していてもよい）ピ
    ペラジニル基を形成し；ＲC が水素又は（１〜５Ｃ）ア
    ルキルであり；ＲD が（１〜５Ｃ）アルカノイル、アロ
    イル又はヘテロアロイルであるか、又はＲD が式Ｃ（＝
    Ｊ）ＮＲE ＲF （Ｊは酸素、硫黄、ＮＲG又はＣＨＲH
    である）であり；ＮＲE ＲF が０〜約７の炭素原子を含
    有し、ＲE及びＲF がそれぞれ独立に水素、（１〜５
    Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルである
    か、又はＮＲE ＲF がピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
    リノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は（４−
    位にメチル又はエチル基を有していてもよい）ピペラジ
    ニル基を形成し、又はＲE が水素又は（１〜５Ｃ）アル
    キルであり、ＲF がＲG と共にエチレン又はトリメチレ
    ン基を形成し；ＲG が水素又は（１〜５Ｃ）アルキルで
    あるか、又はＲF と共にエチレン又はトリメチレン基を
    形成し；ＲH がシアノ、ニトロ又はＳＯ2 ＲJ （ＲJ は
    （１〜５Ｃ）アルキル又はフェニルである）であり；Ｒ
    K が水素、（１〜５Ｃ）アルキル、アリールメチル又は
    ヘテロアリールメチルであり；ＮＲL ＲM が０〜約７の
    炭素原子を含有し、ＲL とＲM がそれぞれ独立に水素、
    （１〜５Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル
    であるか、又はＮＲL ＲM がピロリジノ、ピペリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ（又はそのＳ酸化体）又は
    （４−位にメチル又はエチル基を有していてもよい）ピ
    ペラジニル基を形成し；ＲN が（１〜６Ｃ）アルキル、
    （３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリ
    ールであり、ｎが０、１又は２の整数であり；そして、
    ヘテロ芳香族窒素が（１〜５Ｃ）アルキル置換基を有し
    ていてもよく、更に、Ｒ4 の（１〜５Ｃ）アルキル、
    （１〜５Ｃ）アルコキシ又は（１〜５Ｃ）アルカノイル
    置換基又は部分がヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ
    又は１若しくは２以上のハロ置換基を有していてもよい
    が、窒素又は酸素に結合している炭素はヒドロキシ及び
    アルコキシ置換基を有さず、アルカノイル基のα−炭素
    はクロロ、ブロモ及びヨード置換基を有さないことを条
    件とする、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許
    容できるそれらの塩。
  3. 【請求項３】 アリールが、フェニル、インデニル又は
    ナフチルであり；ヘテロアリールが、フリル、チエニ
    ル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、1,3,４−オキサ
    ジアゾール−２−イル、２−イミダゾリル、又はベンズ
    〔ｄ〕イソオキサゾール−３−イルであり；Ｒ4 の芳香
    族又はヘテロ芳香族炭素上の任意の置換基が、フルオ
    ロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、アミノ、メチル
    アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、イミダゾリン
    −２−イル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ベンジ
    ルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイ
    ル、N,Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニ
    ル、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスル
    フィニル、メチルスルホニル、メチル、エチル、プロピ
    ル、ブチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、tert
    −ブチル、ホルミル、アセチル、プロピオニルであり；
    Ｒ4 のヘテロ芳香族窒素上の置換基がメチル又はエチル
    であり；そしてＲ4の（１〜５Ｃ）アルキル、（１〜５
    Ｃ）アルコキシ又は（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基又
    は部分上の置換基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ
    シ、クロロ、フルオロ又はトリフルオロである、請求項
    １記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素であり、Ｒ4
    がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、アセト
    キシ、アミノ、アセトアミド、メトキシカルボニル、カ
    ルバモイル、メチル、エチル又はアセチル置換基を有す
    るフェニルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4 がヒドロキシ置換基を有するフェニ
    ルである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がＲ4 に対して
    トランス位であるヒドロキシであり、そしてＲ4 がメト
    キシ、ヒドロキシ、メチルチオ又はメチルスルフィニル
    置換基を有してもよいフェニルである、請求項１記載の
    式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3 が水素であり、Ｒ2 とＲ4 が二価基
    Ｘ1 及びＲ2 とＲ4が結合しているピペリジノ基の４−
    位炭素と共にスピロ環を形成し、Ｒ4 がｏ−置換二価基
    Ｘ1 によりＲ2 と連結しているフェニルであって、フェ
    ニルであるＲ4がメトキシ、ヒドロキシ、メチルチオ、
    及びメチルスルフィニルから選ばれる置換基を更に有し
    てもよく；二価基Ｘ1 がメチレン又はカルボニルであ
    り；Ｒ2がオキシである、請求項１記載の式Ｉの化合
    物。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物の置換ピペリジノ部分が、
    ４−フェニルピペリジノ、４−（２−メトキシフェニ
    ル）ピペリジノ、４−（３−メトキシフェニル）ピペリ
    ジノ、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジノ、４−
    （２−ヒドロキシフェニル）ピペリジノ、４−（３−ヒ
    ドロキシフェニル）ピペリジノ、４−（４−ヒドロキシ
    フェニル）ピペリジノ、４−（５−メチル−1,3,４−オ
    キサジアゾール−２−イル）ピペリジノ、４−（４−エ
    トキシカルボニルイミダゾール−２−イル）ピペリジ
    ノ、４−（３−ピリジル）ピペリジノ、４−（２−ピリ
    ジル）ピペリジノ、４−（２−フルオロピリド−３−イ
    ル）ピペリジノ、（３Ｒ*，４Ｒ*）−３−ヒドロキシ−
    ４−フェニルピペリジノ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロ
    キシ−４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルチオ
    フェニル）ピペリジノ、４−（４−メチルチオフェニ
    ル）ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニ
    ル）ピペリジノ、４−（４−メチルスルフィニルフェニ
    ル）ピペリジノ、４−（2,４−ジヒドロキシフェニル）
    ピペリジノ、４−（2,５−ジメトキシフェニル）ピペリ
    ジノ、４−（2,５−ジヒドロキシフェニル）ピペリジ
    ノ、スピロ〔イソベンゾフラン−１(3H)，4'−ピペリジ
    ン〕−1'−イル、３−オキソスピロ〔イソベンゾフラン
    −１(3H)，4'−ピペリジン〕−1'−イル、及び４−（４
    −Ｎ−メチルカルバモイルフェニル）ピペリジノから選
    ばれる、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる
    それらの塩。 【化２】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素であり、Ｒ4 はメ
    チルチオ又はメチルスルフィニル置換基を有するフェニ
    ルである。）
  10. 【請求項１０】 式Ｉの化合物の置換ピペリジノ部分
    が、４−（４−メチルチオフェニル）ピペリジノ、４−
    （２−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノ、及び
    ４−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジノか
    ら選ばれる、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 下式Ｉの化合物又は薬学的に許容でき
    るそれらの塩。 【化３】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素であり、Ｒ4 はピ
    リジルである。）
  12. 【請求項１２】 Ｒ4 が３−ピリジルである、請求項１
    １記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 生理学的に許容できるアニオンを提供
    する酸でできた請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
    塩。
  14. 【請求項１４】 薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上
    の担体及び請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉ
    の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を含む医薬
    組成物であって、ＮＫＡが関係しかつその機能の拮抗が
    望まれる疾患の治療用の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩の製
    造方法であって、 （ａ）式II 【化４】 の対応するピペリジンを式III 【化５】 のアルデヒドでの還元的アルキル化によってアルキル化
    すること、又は式IV 【化６】 （式中、Ｙは脱離基である。）のアルキル化剤でアルキ
    ル化すること； （ｂ）Ｒ2 及びＲ3 がそれぞれ水素である式Ｉの化合物
    については、Ｒ2 及びＲ3 間の炭素−炭素結合が二重結
    合を形成していることを除いては式Ｉの化合物と一致す
    る化合物の二重結合を水素化することを特徴とし；そし
    て上記操作のいずれかを行った後、式Ｉの化合物の薬学
    的に許容できる塩が要求されるときには、生理的に許容
    できる対イオンを与える酸と反応させることにより又は
    任意の他の通常の操作により該塩を生成し； そして式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、より具体的な記載の
    ある場合を除いて、請求項１〜１３のいずれか１項で定
    義した意味を有する、ことを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上
    の担体及び請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉ
    の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を含む医薬
    組成物であって、喘息及びその関連状態の治療用の医薬
    組成物。
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