JP3135769B2 - アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法Info
- Publication number
- JP3135769B2 JP3135769B2 JP05325922A JP32592293A JP3135769B2 JP 3135769 B2 JP3135769 B2 JP 3135769B2 JP 05325922 A JP05325922 A JP 05325922A JP 32592293 A JP32592293 A JP 32592293A JP 3135769 B2 JP3135769 B2 JP 3135769B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloride
- proline
- acetylthio
- methylpropanoyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性な１−（Ｄ−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン、もしくは１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン
の合成中間体である１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造方法に関す
る。
−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリ
ン、もしくは１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン
の合成中間体である１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】式（III)で示される１−（Ｄ−３−メル
カプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
（一般名：カプトプリル）及び式（IV）で示される１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン（一般名：アラセ
プリル）は、ともに強力なアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有し、優れた血圧降下剤として知られている。
カプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン
（一般名：カプトプリル）及び式（IV）で示される１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン（一般名：アラセ
プリル）は、ともに強力なアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有し、優れた血圧降下剤として知られている。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【化４】
【０００５】ところで、上記式（III)のカプトプリル及
び式（IV）のアラセプリルの重要な中間体である式（I
I）の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンの代表的な合成法として、特開
昭５６−１８９５８号公報や特開平５−２２１９６６号
公報などが挙げられる。これらの方法では、ともにショ
ッテン−バウマン反応を用いており、いずれもＬ−プロ
リンの水系溶媒中へ塩基性条件下、式（Ｉ）のＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドを滴下
する方法を採用している。
び式（IV）のアラセプリルの重要な中間体である式（I
I）の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンの代表的な合成法として、特開
昭５６−１８９５８号公報や特開平５−２２１９６６号
公報などが挙げられる。これらの方法では、ともにショ
ッテン−バウマン反応を用いており、いずれもＬ−プロ
リンの水系溶媒中へ塩基性条件下、式（Ｉ）のＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドを滴下
する方法を採用している。
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、まず特
開昭５６−１８９５８号公報や特開平５−２２１９６６
号公報により開示されている１−（Ｄ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの合成方
法では、反応系のｐＨ調整を厳密に行う必要があり、特
に後者の公報では、反応温度に変化を与えているため、
ｐＨ調整を煩雑にしている。さらに両者共に、Ｄ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドとＬ−
プロリンの主原料のうち、一方を過剰に用いるため、工
業的に有利な方法とは言い難い。
開昭５６−１８９５８号公報や特開平５−２２１９６６
号公報により開示されている１−（Ｄ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの合成方
法では、反応系のｐＨ調整を厳密に行う必要があり、特
に後者の公報では、反応温度に変化を与えているため、
ｐＨ調整を煩雑にしている。さらに両者共に、Ｄ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドとＬ−
プロリンの主原料のうち、一方を過剰に用いるため、工
業的に有利な方法とは言い難い。
【０００９】また、U.S.S.R.SU 1,165,233号公報は、第
３有機塩基の存在下にＬ−プロリンシリル体とＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドを室温
で反応させる方法を記載しているが、Ｌ−プロリンのシ
リル体は縮合時に発生する発熱等の熱に不安定であり、
分解してアンモニアガスを発生する場合もある。
３有機塩基の存在下にＬ−プロリンシリル体とＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドを室温
で反応させる方法を記載しているが、Ｌ−プロリンのシ
リル体は縮合時に発生する発熱等の熱に不安定であり、
分解してアンモニアガスを発生する場合もある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、１−（Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン（II）の製造については、Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパン酸クロライドとＬ−プロリンとの
反応において、常法例えば前記のU.S.S.R.SU 1,165,233
号公報におけるように、Ｌ−プロリンをまずシリル化し
た後これに式（Ｉ）の酸クロライドを作用させるのでは
なく、非プロトン溶媒中に式（Ｉ）の酸クロライド、Ｌ
−プロリン、トリメチルシリルクロライド等を共存さ
せ、この混合溶液中にトリエチルアミンのような有機第
三アミンを滴下すると、驚くべきことに式（II）の１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンが定量的に生成することを発見した。本発
明は、この発見に基づき更に研究を進めて完成するに至
ったものである。
を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、１−（Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリン（II）の製造については、Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパン酸クロライドとＬ−プロリンとの
反応において、常法例えば前記のU.S.S.R.SU 1,165,233
号公報におけるように、Ｌ−プロリンをまずシリル化し
た後これに式（Ｉ）の酸クロライドを作用させるのでは
なく、非プロトン溶媒中に式（Ｉ）の酸クロライド、Ｌ
−プロリン、トリメチルシリルクロライド等を共存さ
せ、この混合溶液中にトリエチルアミンのような有機第
三アミンを滴下すると、驚くべきことに式（II）の１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンが定量的に生成することを発見した。本発
明は、この発見に基づき更に研究を進めて完成するに至
ったものである。
【００１１】即ち、本発明の要旨は、非プロトン溶媒
中、式（Ｉ）で表される光学活性なＤ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパン酸クロライド、Ｌ−プロリンお
よびシリルクロライド誘導体の存在下に有機第三アミン
を滴下することを特徴とする式（II）で表される１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造方法に関する。
中、式（Ｉ）で表される光学活性なＤ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパン酸クロライド、Ｌ−プロリンお
よびシリルクロライド誘導体の存在下に有機第三アミン
を滴下することを特徴とする式（II）で表される１−
（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリンの製造方法に関する。
【００１２】
【化７】
【００１３】
【化８】
【００１４】以下に本発明について詳細に説明する。ま
ず、式(II)の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造方法について説明
する。
ず、式(II)の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造方法について説明
する。
【００１５】本発明の製造方法に用いられる光学活性な
Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライ
ドは、常法により製造することができる。例えば、Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸およびＮ−メ
チルモルホリンを塩化メチレン中に溶解し還流温度にま
で加熱した後、この溶液に塩化チオニルを滴下すること
により製造することができる。Ｌ−プロリンは、市販の
ものを使用することがてきる。
Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライ
ドは、常法により製造することができる。例えば、Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸およびＮ−メ
チルモルホリンを塩化メチレン中に溶解し還流温度にま
で加熱した後、この溶液に塩化チオニルを滴下すること
により製造することができる。Ｌ−プロリンは、市販の
ものを使用することがてきる。
【００１６】本発明の製造方法に用いられるシリルクロ
ライド誘導体としては、トリメチルシリルクロライド、
ｎ−ブチルジメチルシリルクロライドおよびｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロライドからなる群より選ばれ
る１種以上が挙げられる。特に好ましいのは、トリメチ
ルシリルクロライドである。これは、安価で汎用生が高
く、また本発明において充分な反応性を有するからであ
る。
ライド誘導体としては、トリメチルシリルクロライド、
ｎ−ブチルジメチルシリルクロライドおよびｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロライドからなる群より選ばれ
る１種以上が挙げられる。特に好ましいのは、トリメチ
ルシリルクロライドである。これは、安価で汎用生が高
く、また本発明において充分な反応性を有するからであ
る。
【００１７】本発明の製造方法に用いられる有機第三ア
ミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミンお
よびＮ−メチルモルホリンからなる群より選ばれる１種
以上を挙げることができる。特にトリエチルアミンが好
ましい。本発明の製造方法に用いられる非プロトン溶媒
としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素およびベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素からなる群より選ばれ
る１種以上が挙げられるが、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素が特に好ましい。
ミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミンお
よびＮ−メチルモルホリンからなる群より選ばれる１種
以上を挙げることができる。特にトリエチルアミンが好
ましい。本発明の製造方法に用いられる非プロトン溶媒
としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素およびベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素からなる群より選ばれ
る１種以上が挙げられるが、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素が特に好ましい。
【００１８】本発明の製造方法においては、通常のシリ
ル化剤を用いる反応の場合のように、Ｌ−プロリンのシ
リル誘導体を含む溶液中にＤ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させるとい
う方法を採用せず、逆に、非プロトン溶媒中にＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライド、Ｌ−
プロリンおよびシリル化剤であるトリメチルシリルクロ
ライドを共存せしめ、この混合溶液に有機第三アミンを
滴下するという方法を採っていることに最大の特徴があ
る。
ル化剤を用いる反応の場合のように、Ｌ−プロリンのシ
リル誘導体を含む溶液中にＤ−３−アセチルチオ−２−
メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させるとい
う方法を採用せず、逆に、非プロトン溶媒中にＤ−３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライド、Ｌ−
プロリンおよびシリル化剤であるトリメチルシリルクロ
ライドを共存せしめ、この混合溶液に有機第三アミンを
滴下するという方法を採っていることに最大の特徴があ
る。
【００１９】本発明の方法により、驚くべきことに、各
原料化合物の理論量を用いることにより、ほぼ定量的に
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン(II)を製造することができる。通常
のシリル化誘導体を経由する方法、すなわちＬ−プロリ
ンのシリル誘導体を含む溶液中にＤ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させ
る方法によれば、副反応のため、シリル化誘導体経由の
方法の適用が不適当と言わざるを得ない程の低収率とな
ることに鑑みれば、本発明の方法の結果はまことに意外
というほかはない。
原料化合物の理論量を用いることにより、ほぼ定量的に
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリン(II)を製造することができる。通常
のシリル化誘導体を経由する方法、すなわちＬ−プロリ
ンのシリル誘導体を含む溶液中にＤ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させ
る方法によれば、副反応のため、シリル化誘導体経由の
方法の適用が不適当と言わざるを得ない程の低収率とな
ることに鑑みれば、本発明の方法の結果はまことに意外
というほかはない。
【００２０】この意外な結果の理由としては、種々考え
られようが、第一に、Ｌ−プロリンのシリル化が極めて
容易であること、第二に、Ｌ−プロリンのシリル誘導体
が極めて不安定であることである。このため、通常の方
法のようにＬ−プロリンのシリル誘導体を含む溶液に酸
クロライドを滴下すると、アンモニアの生成がみられる
ことからも分かるように、分解反応が起こり、そのため
収率が著しく低下するものと思われる。
られようが、第一に、Ｌ−プロリンのシリル化が極めて
容易であること、第二に、Ｌ−プロリンのシリル誘導体
が極めて不安定であることである。このため、通常の方
法のようにＬ−プロリンのシリル誘導体を含む溶液に酸
クロライドを滴下すると、アンモニアの生成がみられる
ことからも分かるように、分解反応が起こり、そのため
収率が著しく低下するものと思われる。
【００２１】そして、本発明の製造方法の場合は、非プ
ロトン溶媒中で、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパン酸クロライド、Ｌ−プロリンおよびシリル化剤が
安定に共存しており、これに有機第三アミンを滴下する
とまずＬ−プロリンのシリル化反応が一部起こり、こう
して生じたＬ−プロリンのジシリル誘導体が近くに存在
するＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロ
ライドと直ちに反応して安定な１−（Ｄ−３−アセチル
チオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン−モノ
シリル誘導体が生成し、不安定なＬ−プロリンのジシリ
ル誘導体が反応液中に長時間存在して分解反応を受ける
ことが回避されるものと思われる。
ロトン溶媒中で、Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパン酸クロライド、Ｌ−プロリンおよびシリル化剤が
安定に共存しており、これに有機第三アミンを滴下する
とまずＬ−プロリンのシリル化反応が一部起こり、こう
して生じたＬ−プロリンのジシリル誘導体が近くに存在
するＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロ
ライドと直ちに反応して安定な１−（Ｄ−３−アセチル
チオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン−モノ
シリル誘導体が生成し、不安定なＬ−プロリンのジシリ
ル誘導体が反応液中に長時間存在して分解反応を受ける
ことが回避されるものと思われる。
【００２２】通常のシリル化反応には、トリメチルシリ
ルクロライドとアセトアミドおよび反応開始剤として第
三アミンが必要であるが、本発明の反応には、アセトア
ミドの存在が必ずしも要求されない。このことは、Ｌ−
プロリンのシリル化反応が極めて容易に進行するためシ
リル化剤がトリメチルシリルアセトアミドである必要は
なく、トリメチルシリルクロライドが直接Ｌ−プロリン
のシリル化剤として作用していることを示唆している。
ただし、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジ
メチルホルムアミド等の反応系への添加は反応の妨げと
はならず、むしろ反応収率の向上に寄与する場合もあ
る。
ルクロライドとアセトアミドおよび反応開始剤として第
三アミンが必要であるが、本発明の反応には、アセトア
ミドの存在が必ずしも要求されない。このことは、Ｌ−
プロリンのシリル化反応が極めて容易に進行するためシ
リル化剤がトリメチルシリルアセトアミドである必要は
なく、トリメチルシリルクロライドが直接Ｌ−プロリン
のシリル化剤として作用していることを示唆している。
ただし、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジ
メチルホルムアミド等の反応系への添加は反応の妨げと
はならず、むしろ反応収率の向上に寄与する場合もあ
る。
【００２３】本発明の製造方法においては、反応に関与
するＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロ
ライド、Ｌ−プロリン、トリメチルシリルクロライド、
アセトアミドおよびトリエチルアミンはすべて理論量、
即ちシリル化剤の場合は２倍モル、その他のものは等モ
ルを使用するのみで充分である。この事実も副反応がほ
とんど起こっていないことの傍証といえる。
するＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロ
ライド、Ｌ−プロリン、トリメチルシリルクロライド、
アセトアミドおよびトリエチルアミンはすべて理論量、
即ちシリル化剤の場合は２倍モル、その他のものは等モ
ルを使用するのみで充分である。この事実も副反応がほ
とんど起こっていないことの傍証といえる。
【００２４】本発明の製造方法における有機第三アミン
の滴下方法は、通常−２０〜４５℃において１〜２４時
間かけて行う。より好ましくは１５〜４５℃において１
〜１０時間かけて行う。滴下後の反応温度は、通常−２
０〜８５℃、好ましくは５〜６５℃、さらに好ましくは
１５〜４５℃で行われる。滴下後の反応時間は、反応温
度にもよるが、１〜４８時間、好ましくは２〜１０時間
である。
の滴下方法は、通常−２０〜４５℃において１〜２４時
間かけて行う。より好ましくは１５〜４５℃において１
〜１０時間かけて行う。滴下後の反応温度は、通常−２
０〜８５℃、好ましくは５〜６５℃、さらに好ましくは
１５〜４５℃で行われる。滴下後の反応時間は、反応温
度にもよるが、１〜４８時間、好ましくは２〜１０時間
である。
【００２５】本発明の製造方法により得られる１−（Ｄ
−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリン(II)を単離するには、反応終了液に水を添加し
て生成物のシリル基を加水分解した後、有機溶媒層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、有機
溶媒を留去することにより行うことができる。反応収率
が定量的であることから、生成物の収率およびその純度
は極めて高い。
−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリン(II)を単離するには、反応終了液に水を添加し
て生成物のシリル基を加水分解した後、有機溶媒層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、有機
溶媒を留去することにより行うことができる。反応収率
が定量的であることから、生成物の収率およびその純度
は極めて高い。
【００２６】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。
【００２７】実施例１ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸３０．０
ｇ（０．１８５モル）およびＮ−メチルモルホリン０．
０５ｇを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル２４．２ｇ（０．２０３
モル）を１時間かけて滴下し、さらに４時間還流下に攪
拌した。減圧下において塩化メチレンおよび残存塩化チ
オニルを留去し、ついで塩化メチレン２４０ｍｌを加
え、溶液の温度を室温に調整した。次に、この溶液にＬ
−プロリン２１．３ｇ（０．１８５モル）およびトリメ
チルシリルクロライド４０．２ｇ（０．３７０モル）を
加えた。
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸３０．０
ｇ（０．１８５モル）およびＮ−メチルモルホリン０．
０５ｇを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル２４．２ｇ（０．２０３
モル）を１時間かけて滴下し、さらに４時間還流下に攪
拌した。減圧下において塩化メチレンおよび残存塩化チ
オニルを留去し、ついで塩化メチレン２４０ｍｌを加
え、溶液の温度を室温に調整した。次に、この溶液にＬ
−プロリン２１．３ｇ（０．１８５モル）およびトリメ
チルシリルクロライド４０．２ｇ（０．３７０モル）を
加えた。
【００２８】最後に、室温下で、３０分かけてトリエチ
ルアミン３７．４ｇ（０．３７０モル）をゆっくり滴下
し、さらに４時間攪拌した。
ルアミン３７．４ｇ（０．３７０モル）をゆっくり滴下
し、さらに４時間攪拌した。
【００２９】水６０ｍｌを加えてシリル誘導体を加水分
解し、塩化メチレン層をさらに水６０ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理を行い、塩化メチ
レンを減圧下に留去して、１−（Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを４６．６
ｇ得た（収率９７．２％）。この生成物は、純度が高く
（ＨＰＬＣ法により９６．０％）、さらに酢酸エチルま
たは酢酸エチル−ｎ−ヘプタン混合溶媒等からの再結晶
により精製することができる。
解し、塩化メチレン層をさらに水６０ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理を行い、塩化メチ
レンを減圧下に留去して、１−（Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを４６．６
ｇ得た（収率９７．２％）。この生成物は、純度が高く
（ＨＰＬＣ法により９６．０％）、さらに酢酸エチルま
たは酢酸エチル−ｎ−ヘプタン混合溶媒等からの再結晶
により精製することができる。
【００３０】実施例２ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸５０．０
ｇ（０．３０８モル）及びＮ−メチルモルホリン０．０
５ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル４０．４ｇ（０．３４０
モル）を１時間半かけて滴下し、さらに４時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン１００ｍｌを加え、Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。この溶液に、塩化メチレン３
００ｍｌにＬ−プロリン３５．５ｇ（０．３０８モル）
及びアセタミド３６．５ｇ（０．６１６モル）を懸濁し
て加え、さらにトリメチルシリルクロライド６７．０ｇ
（０．６１６モル）及び前述のＤ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を
加えた。
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸５０．０
ｇ（０．３０８モル）及びＮ−メチルモルホリン０．０
５ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル４０．４ｇ（０．３４０
モル）を１時間半かけて滴下し、さらに４時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン１００ｍｌを加え、Ｄ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。この溶液に、塩化メチレン３
００ｍｌにＬ−プロリン３５．５ｇ（０．３０８モル）
及びアセタミド３６．５ｇ（０．６１６モル）を懸濁し
て加え、さらにトリメチルシリルクロライド６７．０ｇ
（０．６１６モル）及び前述のＤ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を
加えた。
【００３１】最後に、室温下にてトリエチルアミン６
２．４ｇ（０．６１６モル）を３０分かけてゆっくり滴
下し、さらに７時間攪拌した。水１００ｍｌで水解後、
塩化メチレン層を水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥処理を行い、減圧下にて塩化メチレンを
留去すると、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリン７９．２ｇを得た。収率
９９．１％。この生成物をＨＰＬＣ法で分析したとこ
ろ、純度は９８．８％であった。
２．４ｇ（０．６１６モル）を３０分かけてゆっくり滴
下し、さらに７時間攪拌した。水１００ｍｌで水解後、
塩化メチレン層を水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥処理を行い、減圧下にて塩化メチレンを
留去すると、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリン７９．２ｇを得た。収率
９９．１％。この生成物をＨＰＬＣ法で分析したとこ
ろ、純度は９８．８％であった。
【００３２】比較例１ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸５０．０
ｇ（０．３０８モル）及びＮ−メチルモルホリン０．０
５ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温する。これに塩化チオニル４０．４ｇ（０．３４０
モル）を１時間半かけて滴下し、さらに４時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン１００ｍｌを加えてＤ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。次にこの溶液にＬ−プロリン
３５．５ｇ（０．３０８モル）及びアセタミド３６．５
ｇ（０．６１６モル）を塩化メチレン３００ｍｌに懸濁
して加え、さらにトリメチルシリルクロライド６７．０
ｇ（０．６１６モル）を加えた。これにトリエチルアミ
ン６２．４ｇ（０．６１６モル）を室温下３０分かけて
滴下し、さらに２５〜３５℃で２時間攪拌を行った。
ル）−Ｌ−プロリンの製造 Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸５０．０
ｇ（０．３０８モル）及びＮ−メチルモルホリン０．０
５ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、還流温度まで
昇温する。これに塩化チオニル４０．４ｇ（０．３４０
モル）を１時間半かけて滴下し、さらに４時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン１００ｍｌを加えてＤ−
３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。次にこの溶液にＬ−プロリン
３５．５ｇ（０．３０８モル）及びアセタミド３６．５
ｇ（０．６１６モル）を塩化メチレン３００ｍｌに懸濁
して加え、さらにトリメチルシリルクロライド６７．０
ｇ（０．６１６モル）を加えた。これにトリエチルアミ
ン６２．４ｇ（０．６１６モル）を室温下３０分かけて
滴下し、さらに２５〜３５℃で２時間攪拌を行った。
【００３３】最後に、前述のＤ−３−アセチルチオ−２
−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を室
温下１時間かけて滴下した。４時間室温で攪拌した後、
水１００ｍｌで水解し、塩化メチレン層を水２００ｍｌ
で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥処理したのち濃縮して純度約７０％のｏｉｌ状の目
的物を得た。さらにこれを酢酸エチル−ｎ−ヘプタン
１：２で精製し、５４．７ｇの１−（Ｄ−３−アセチル
チオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを得
た。収率６８．４％、純度９７．０％（ＨＰＬＣ法）。
−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を室
温下１時間かけて滴下した。４時間室温で攪拌した後、
水１００ｍｌで水解し、塩化メチレン層を水２００ｍｌ
で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥処理したのち濃縮して純度約７０％のｏｉｌ状の目
的物を得た。さらにこれを酢酸エチル−ｎ−ヘプタン
１：２で精製し、５４．７ｇの１−（Ｄ−３−アセチル
チオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを得
た。収率６８．４％、純度９７．０％（ＨＰＬＣ法）。
【００３４】比較例２ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−プロリンの製造 トリエチルアミン滴下後の撹拌を６時間おこなったこと
の他は比較例１と同様にして１−（Ｄ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを製造を
おこなった。反応液の色調が悪く、得られた油状の物質
中の目的物の含量は４６．６％（ＨＰＬＣ）、収率は４
４．７％であった。
ル）−Ｌ−プロリンの製造 トリエチルアミン滴下後の撹拌を６時間おこなったこと
の他は比較例１と同様にして１−（Ｄ−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを製造を
おこなった。反応液の色調が悪く、得られた油状の物質
中の目的物の含量は４６．６％（ＨＰＬＣ）、収率は４
４．７％であった。
【００３５】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、簡易な操作
により、理論量の原料化合物を用いて、ほぼ定量的に、
高純度の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを製造することができる。
により、理論量の原料化合物を用いて、ほぼ定量的に、
高純度の１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを製造することができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 非プロトン溶媒中、式（Ｉ）で表される
光学活性なＤ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン
酸クロライド、Ｌ−プロリンおよびシリルクロライド誘
導体の存在下に有機第三アミンを滴下することを特徴と
する式（II）で表される１−（Ｄ−３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの製造方法。 【化１】 【化２】 - 【請求項２】 シリルクロライド誘導体がトリメチルシ
リルクロライド、ｎ−ブチルジメチルシリルクロライド
およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドから
なる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 非プロトン溶媒が塩化メチレン、塩化エ
チレン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群より
選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項４】 有機第三アミンがトリエチルアミン、ト
リメチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである請求
項１ないし請求項３いずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項５】 アセトアミド、ジメチルアセトアミドま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをさらに存在せしめ
ることを特徴とする請求項１ないし請求項４いずれか１
項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05325922A JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05325922A JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149717A JPH07149717A (ja) | 1995-06-13 |
| JP3135769B2 true JP3135769B2 (ja) | 2001-02-19 |
Family
ID=18182098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05325922A Expired - Fee Related JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3135769B2 (ja) |
-
1993
- 1993-11-29 JP JP05325922A patent/JP3135769B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07149717A (ja) | 1995-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005521634A (ja) | レパグリニドの製法 | |
| JP3135769B2 (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 | |
| KR100205767B1 (ko) | 아제티디논의 입체 선택적인 제조방법 | |
| JPH0737440B2 (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| JP2639782B2 (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 | |
| KR100317425B1 (ko) | 할로겐화제 및 수산기의 할로겐화 방법 | |
| JPS63297367A (ja) | ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法 | |
| JP3179592B2 (ja) | １−ベンジルヒダントインの製造方法 | |
| JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| CA1238632A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyloxyethyl esters of penicillins and novel intermediates | |
| JP3007610B2 (ja) | シアノホルメートエステルの製造方法 | |
| KR20090123371A (ko) | 발사르탄의 개선된 제조방법 | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| JP3812371B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルの製造法 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| JP2761677B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| JPH10287650A (ja) | １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JP3580064B2 (ja) | プロトカテキュアルデヒドの製造方法 | |
| JPH09124569A (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
| JPH03862B2 (ja) | ||
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| KR100390550B1 (ko) | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 | |
| KR100594568B1 (ko) | 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법 | |
| JP2702221B2 (ja) | チアゾールカルボン酸クロライド鉱酸塩類及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |