JP3135769B2 - アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性な1−(D−3
−メルカプト−2−メチルプロパノイル)−L−プロリ
ン、もしくは1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリル−L−フェニルアラニン
の合成中間体である1−(D−3−アセチルチオ−2−
メチルプロパノイル)−L−プロリンの製造方法に関す
る。
−メルカプト−2−メチルプロパノイル)−L−プロリ
ン、もしくは1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリル−L−フェニルアラニン
の合成中間体である1−(D−3−アセチルチオ−2−
メチルプロパノイル)−L−プロリンの製造方法に関す
る。
【0002】
【従来の技術】式(III)で示される1−(D−3−メル
カプト−2−D−メチルプロパノイル)−L−プロリン
(一般名:カプトプリル)及び式(IV)で示される1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリル−L−フェニルアラニン(一般名:アラセ
プリル)は、ともに強力なアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有し、優れた血圧降下剤として知られている。
カプト−2−D−メチルプロパノイル)−L−プロリン
(一般名:カプトプリル)及び式(IV)で示される1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリル−L−フェニルアラニン(一般名:アラセ
プリル)は、ともに強力なアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有し、優れた血圧降下剤として知られている。
【0003】
【化3】
【0004】
【化4】
【0005】ところで、上記式(III)のカプトプリル及
び式(IV)のアラセプリルの重要な中間体である式(I
I)の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパ
ノイル)−L−プロリンの代表的な合成法として、特開
昭56−18958号公報や特開平5−221966号
公報などが挙げられる。これらの方法では、ともにショ
ッテン−バウマン反応を用いており、いずれもL−プロ
リンの水系溶媒中へ塩基性条件下、式(I)のD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドを滴下
する方法を採用している。
び式(IV)のアラセプリルの重要な中間体である式(I
I)の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパ
ノイル)−L−プロリンの代表的な合成法として、特開
昭56−18958号公報や特開平5−221966号
公報などが挙げられる。これらの方法では、ともにショ
ッテン−バウマン反応を用いており、いずれもL−プロ
リンの水系溶媒中へ塩基性条件下、式(I)のD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドを滴下
する方法を採用している。
【0006】
【化5】
【0007】
【化6】
【0008】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、まず特
開昭56−18958号公報や特開平5−221966
号公報により開示されている1−(D−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンの合成方
法では、反応系のpH調整を厳密に行う必要があり、特
に後者の公報では、反応温度に変化を与えているため、
pH調整を煩雑にしている。さらに両者共に、D−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドとL−
プロリンの主原料のうち、一方を過剰に用いるため、工
業的に有利な方法とは言い難い。
開昭56−18958号公報や特開平5−221966
号公報により開示されている1−(D−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンの合成方
法では、反応系のpH調整を厳密に行う必要があり、特
に後者の公報では、反応温度に変化を与えているため、
pH調整を煩雑にしている。さらに両者共に、D−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドとL−
プロリンの主原料のうち、一方を過剰に用いるため、工
業的に有利な方法とは言い難い。
【0009】また、U.S.S.R.SU 1,165,233号公報は、第
3有機塩基の存在下にL−プロリンシリル体とD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドを室温
で反応させる方法を記載しているが、L−プロリンのシ
リル体は縮合時に発生する発熱等の熱に不安定であり、
分解してアンモニアガスを発生する場合もある。
3有機塩基の存在下にL−プロリンシリル体とD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドを室温
で反応させる方法を記載しているが、L−プロリンのシ
リル体は縮合時に発生する発熱等の熱に不安定であり、
分解してアンモニアガスを発生する場合もある。
【0010】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、1−(D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−L−プ
ロリン(II)の製造については、D−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパン酸クロライドとL−プロリンとの
反応において、常法例えば前記のU.S.S.R.SU 1,165,233
号公報におけるように、L−プロリンをまずシリル化し
た後これに式(I)の酸クロライドを作用させるのでは
なく、非プロトン溶媒中に式(I)の酸クロライド、L
−プロリン、トリメチルシリルクロライド等を共存さ
せ、この混合溶液中にトリエチルアミンのような有機第
三アミンを滴下すると、驚くべきことに式(II)の1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリンが定量的に生成することを発見した。本発
明は、この発見に基づき更に研究を進めて完成するに至
ったものである。
を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、1−(D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−L−プ
ロリン(II)の製造については、D−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパン酸クロライドとL−プロリンとの
反応において、常法例えば前記のU.S.S.R.SU 1,165,233
号公報におけるように、L−プロリンをまずシリル化し
た後これに式(I)の酸クロライドを作用させるのでは
なく、非プロトン溶媒中に式(I)の酸クロライド、L
−プロリン、トリメチルシリルクロライド等を共存さ
せ、この混合溶液中にトリエチルアミンのような有機第
三アミンを滴下すると、驚くべきことに式(II)の1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリンが定量的に生成することを発見した。本発
明は、この発見に基づき更に研究を進めて完成するに至
ったものである。
【0011】即ち、本発明の要旨は、非プロトン溶媒
中、式(I)で表される光学活性なD−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパン酸クロライド、L−プロリンお
よびシリルクロライド誘導体の存在下に有機第三アミン
を滴下することを特徴とする式(II)で表される1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリンの製造方法に関する。
中、式(I)で表される光学活性なD−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパン酸クロライド、L−プロリンお
よびシリルクロライド誘導体の存在下に有機第三アミン
を滴下することを特徴とする式(II)で表される1−
(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−
L−プロリンの製造方法に関する。
【0012】
【化7】
【0013】
【化8】
【0014】以下に本発明について詳細に説明する。ま
ず、式(II)の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリンの製造方法について説明
する。
ず、式(II)の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリンの製造方法について説明
する。
【0015】本発明の製造方法に用いられる光学活性な
D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライ
ドは、常法により製造することができる。例えば、D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸およびN−メ
チルモルホリンを塩化メチレン中に溶解し還流温度にま
で加熱した後、この溶液に塩化チオニルを滴下すること
により製造することができる。L−プロリンは、市販の
ものを使用することがてきる。
D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライ
ドは、常法により製造することができる。例えば、D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸およびN−メ
チルモルホリンを塩化メチレン中に溶解し還流温度にま
で加熱した後、この溶液に塩化チオニルを滴下すること
により製造することができる。L−プロリンは、市販の
ものを使用することがてきる。
【0016】本発明の製造方法に用いられるシリルクロ
ライド誘導体としては、トリメチルシリルクロライド、
n−ブチルジメチルシリルクロライドおよびtert−
ブチルジメチルシリルクロライドからなる群より選ばれ
る1種以上が挙げられる。特に好ましいのは、トリメチ
ルシリルクロライドである。これは、安価で汎用生が高
く、また本発明において充分な反応性を有するからであ
る。
ライド誘導体としては、トリメチルシリルクロライド、
n−ブチルジメチルシリルクロライドおよびtert−
ブチルジメチルシリルクロライドからなる群より選ばれ
る1種以上が挙げられる。特に好ましいのは、トリメチ
ルシリルクロライドである。これは、安価で汎用生が高
く、また本発明において充分な反応性を有するからであ
る。
【0017】本発明の製造方法に用いられる有機第三ア
ミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミンお
よびN−メチルモルホリンからなる群より選ばれる1種
以上を挙げることができる。特にトリエチルアミンが好
ましい。本発明の製造方法に用いられる非プロトン溶媒
としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素およびベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素からなる群より選ばれ
る1種以上が挙げられるが、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素が特に好ましい。
ミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミンお
よびN−メチルモルホリンからなる群より選ばれる1種
以上を挙げることができる。特にトリエチルアミンが好
ましい。本発明の製造方法に用いられる非プロトン溶媒
としては、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素およびベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素からなる群より選ばれ
る1種以上が挙げられるが、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素が特に好ましい。
【0018】本発明の製造方法においては、通常のシリ
ル化剤を用いる反応の場合のように、L−プロリンのシ
リル誘導体を含む溶液中にD−3−アセチルチオ−2−
メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させるとい
う方法を採用せず、逆に、非プロトン溶媒中にD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライド、L−
プロリンおよびシリル化剤であるトリメチルシリルクロ
ライドを共存せしめ、この混合溶液に有機第三アミンを
滴下するという方法を採っていることに最大の特徴があ
る。
ル化剤を用いる反応の場合のように、L−プロリンのシ
リル誘導体を含む溶液中にD−3−アセチルチオ−2−
メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させるとい
う方法を採用せず、逆に、非プロトン溶媒中にD−3−
アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライド、L−
プロリンおよびシリル化剤であるトリメチルシリルクロ
ライドを共存せしめ、この混合溶液に有機第三アミンを
滴下するという方法を採っていることに最大の特徴があ
る。
【0019】本発明の方法により、驚くべきことに、各
原料化合物の理論量を用いることにより、ほぼ定量的に
1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリン(II)を製造することができる。通常
のシリル化誘導体を経由する方法、すなわちL−プロリ
ンのシリル誘導体を含む溶液中にD−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させ
る方法によれば、副反応のため、シリル化誘導体経由の
方法の適用が不適当と言わざるを得ない程の低収率とな
ることに鑑みれば、本発明の方法の結果はまことに意外
というほかはない。
原料化合物の理論量を用いることにより、ほぼ定量的に
1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリン(II)を製造することができる。通常
のシリル化誘導体を経由する方法、すなわちL−プロリ
ンのシリル誘導体を含む溶液中にD−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパン酸クロライドを滴下して反応させ
る方法によれば、副反応のため、シリル化誘導体経由の
方法の適用が不適当と言わざるを得ない程の低収率とな
ることに鑑みれば、本発明の方法の結果はまことに意外
というほかはない。
【0020】この意外な結果の理由としては、種々考え
られようが、第一に、L−プロリンのシリル化が極めて
容易であること、第二に、L−プロリンのシリル誘導体
が極めて不安定であることである。このため、通常の方
法のようにL−プロリンのシリル誘導体を含む溶液に酸
クロライドを滴下すると、アンモニアの生成がみられる
ことからも分かるように、分解反応が起こり、そのため
収率が著しく低下するものと思われる。
られようが、第一に、L−プロリンのシリル化が極めて
容易であること、第二に、L−プロリンのシリル誘導体
が極めて不安定であることである。このため、通常の方
法のようにL−プロリンのシリル誘導体を含む溶液に酸
クロライドを滴下すると、アンモニアの生成がみられる
ことからも分かるように、分解反応が起こり、そのため
収率が著しく低下するものと思われる。
【0021】そして、本発明の製造方法の場合は、非プ
ロトン溶媒中で、D−3−アセチルチオ−2−メチルプ
ロパン酸クロライド、L−プロリンおよびシリル化剤が
安定に共存しており、これに有機第三アミンを滴下する
とまずL−プロリンのシリル化反応が一部起こり、こう
して生じたL−プロリンのジシリル誘導体が近くに存在
するD−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロ
ライドと直ちに反応して安定な1−(D−3−アセチル
チオ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリン−モノ
シリル誘導体が生成し、不安定なL−プロリンのジシリ
ル誘導体が反応液中に長時間存在して分解反応を受ける
ことが回避されるものと思われる。
ロトン溶媒中で、D−3−アセチルチオ−2−メチルプ
ロパン酸クロライド、L−プロリンおよびシリル化剤が
安定に共存しており、これに有機第三アミンを滴下する
とまずL−プロリンのシリル化反応が一部起こり、こう
して生じたL−プロリンのジシリル誘導体が近くに存在
するD−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロ
ライドと直ちに反応して安定な1−(D−3−アセチル
チオ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリン−モノ
シリル誘導体が生成し、不安定なL−プロリンのジシリ
ル誘導体が反応液中に長時間存在して分解反応を受ける
ことが回避されるものと思われる。
【0022】通常のシリル化反応には、トリメチルシリ
ルクロライドとアセトアミドおよび反応開始剤として第
三アミンが必要であるが、本発明の反応には、アセトア
ミドの存在が必ずしも要求されない。このことは、L−
プロリンのシリル化反応が極めて容易に進行するためシ
リル化剤がトリメチルシリルアセトアミドである必要は
なく、トリメチルシリルクロライドが直接L−プロリン
のシリル化剤として作用していることを示唆している。
ただし、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジ
メチルホルムアミド等の反応系への添加は反応の妨げと
はならず、むしろ反応収率の向上に寄与する場合もあ
る。
ルクロライドとアセトアミドおよび反応開始剤として第
三アミンが必要であるが、本発明の反応には、アセトア
ミドの存在が必ずしも要求されない。このことは、L−
プロリンのシリル化反応が極めて容易に進行するためシ
リル化剤がトリメチルシリルアセトアミドである必要は
なく、トリメチルシリルクロライドが直接L−プロリン
のシリル化剤として作用していることを示唆している。
ただし、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジ
メチルホルムアミド等の反応系への添加は反応の妨げと
はならず、むしろ反応収率の向上に寄与する場合もあ
る。
【0023】本発明の製造方法においては、反応に関与
するD−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロ
ライド、L−プロリン、トリメチルシリルクロライド、
アセトアミドおよびトリエチルアミンはすべて理論量、
即ちシリル化剤の場合は2倍モル、その他のものは等モ
ルを使用するのみで充分である。この事実も副反応がほ
とんど起こっていないことの傍証といえる。
するD−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロ
ライド、L−プロリン、トリメチルシリルクロライド、
アセトアミドおよびトリエチルアミンはすべて理論量、
即ちシリル化剤の場合は2倍モル、その他のものは等モ
ルを使用するのみで充分である。この事実も副反応がほ
とんど起こっていないことの傍証といえる。
【0024】本発明の製造方法における有機第三アミン
の滴下方法は、通常−20〜45℃において1〜24時
間かけて行う。より好ましくは15〜45℃において1
〜10時間かけて行う。滴下後の反応温度は、通常−2
0〜85℃、好ましくは5〜65℃、さらに好ましくは
15〜45℃で行われる。滴下後の反応時間は、反応温
度にもよるが、1〜48時間、好ましくは2〜10時間
である。
の滴下方法は、通常−20〜45℃において1〜24時
間かけて行う。より好ましくは15〜45℃において1
〜10時間かけて行う。滴下後の反応温度は、通常−2
0〜85℃、好ましくは5〜65℃、さらに好ましくは
15〜45℃で行われる。滴下後の反応時間は、反応温
度にもよるが、1〜48時間、好ましくは2〜10時間
である。
【0025】本発明の製造方法により得られる1−(D
−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−L−
プロリン(II)を単離するには、反応終了液に水を添加し
て生成物のシリル基を加水分解した後、有機溶媒層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、有機
溶媒を留去することにより行うことができる。反応収率
が定量的であることから、生成物の収率およびその純度
は極めて高い。
−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイル)−L−
プロリン(II)を単離するには、反応終了液に水を添加し
て生成物のシリル基を加水分解した後、有機溶媒層を水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、有機
溶媒を留去することにより行うことができる。反応収率
が定量的であることから、生成物の収率およびその純度
は極めて高い。
【0026】
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。
【0027】実施例1 1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸30.0
g(0.185モル)およびN−メチルモルホリン0.
05gを塩化メチレン60mlに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル24.2g(0.203
モル)を1時間かけて滴下し、さらに4時間還流下に攪
拌した。減圧下において塩化メチレンおよび残存塩化チ
オニルを留去し、ついで塩化メチレン240mlを加
え、溶液の温度を室温に調整した。次に、この溶液にL
−プロリン21.3g(0.185モル)およびトリメ
チルシリルクロライド40.2g(0.370モル)を
加えた。
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸30.0
g(0.185モル)およびN−メチルモルホリン0.
05gを塩化メチレン60mlに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル24.2g(0.203
モル)を1時間かけて滴下し、さらに4時間還流下に攪
拌した。減圧下において塩化メチレンおよび残存塩化チ
オニルを留去し、ついで塩化メチレン240mlを加
え、溶液の温度を室温に調整した。次に、この溶液にL
−プロリン21.3g(0.185モル)およびトリメ
チルシリルクロライド40.2g(0.370モル)を
加えた。
【0028】最後に、室温下で、30分かけてトリエチ
ルアミン37.4g(0.370モル)をゆっくり滴下
し、さらに4時間攪拌した。
ルアミン37.4g(0.370モル)をゆっくり滴下
し、さらに4時間攪拌した。
【0029】水60mlを加えてシリル誘導体を加水分
解し、塩化メチレン層をさらに水60mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理を行い、塩化メチ
レンを減圧下に留去して、1−(D−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを46.6
g得た(収率97.2%)。この生成物は、純度が高く
(HPLC法により96.0%)、さらに酢酸エチルま
たは酢酸エチル−n−ヘプタン混合溶媒等からの再結晶
により精製することができる。
解し、塩化メチレン層をさらに水60mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理を行い、塩化メチ
レンを減圧下に留去して、1−(D−3−アセチルチオ
−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを46.6
g得た(収率97.2%)。この生成物は、純度が高く
(HPLC法により96.0%)、さらに酢酸エチルま
たは酢酸エチル−n−ヘプタン混合溶媒等からの再結晶
により精製することができる。
【0030】実施例2 1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸50.0
g(0.308モル)及びN−メチルモルホリン0.0
5gを塩化メチレン100mlに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル40.4g(0.340
モル)を1時間半かけて滴下し、さらに4時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン100mlを加え、D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。この溶液に、塩化メチレン3
00mlにL−プロリン35.5g(0.308モル)
及びアセタミド36.5g(0.616モル)を懸濁し
て加え、さらにトリメチルシリルクロライド67.0g
(0.616モル)及び前述のD−3−アセチルチオ−
2−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を
加えた。
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸50.0
g(0.308モル)及びN−メチルモルホリン0.0
5gを塩化メチレン100mlに溶解し、還流温度まで
昇温した。これに塩化チオニル40.4g(0.340
モル)を1時間半かけて滴下し、さらに4時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン100mlを加え、D−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。この溶液に、塩化メチレン3
00mlにL−プロリン35.5g(0.308モル)
及びアセタミド36.5g(0.616モル)を懸濁し
て加え、さらにトリメチルシリルクロライド67.0g
(0.616モル)及び前述のD−3−アセチルチオ−
2−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を
加えた。
【0031】最後に、室温下にてトリエチルアミン6
2.4g(0.616モル)を30分かけてゆっくり滴
下し、さらに7時間攪拌した。水100mlで水解後、
塩化メチレン層を水200mlで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥処理を行い、減圧下にて塩化メチレンを
留去すると、1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリン79.2gを得た。収率
99.1%。この生成物をHPLC法で分析したとこ
ろ、純度は98.8%であった。
2.4g(0.616モル)を30分かけてゆっくり滴
下し、さらに7時間攪拌した。水100mlで水解後、
塩化メチレン層を水200mlで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥処理を行い、減圧下にて塩化メチレンを
留去すると、1−(D−3−アセチルチオ−2−メチル
プロパノイル)−L−プロリン79.2gを得た。収率
99.1%。この生成物をHPLC法で分析したとこ
ろ、純度は98.8%であった。
【0032】比較例1 1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸50.0
g(0.308モル)及びN−メチルモルホリン0.0
5gを塩化メチレン100mlに溶解し、還流温度まで
昇温する。これに塩化チオニル40.4g(0.340
モル)を1時間半かけて滴下し、さらに4時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン100mlを加えてD−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。次にこの溶液にL−プロリン
35.5g(0.308モル)及びアセタミド36.5
g(0.616モル)を塩化メチレン300mlに懸濁
して加え、さらにトリメチルシリルクロライド67.0
g(0.616モル)を加えた。これにトリエチルアミ
ン62.4g(0.616モル)を室温下30分かけて
滴下し、さらに25〜35℃で2時間攪拌を行った。
ル)−L−プロリンの製造 D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸50.0
g(0.308モル)及びN−メチルモルホリン0.0
5gを塩化メチレン100mlに溶解し、還流温度まで
昇温する。これに塩化チオニル40.4g(0.340
モル)を1時間半かけて滴下し、さらに4時間還流下に
攪拌した。減圧下において塩化メチレン及び残存塩化チ
オニルを留去し、塩化メチレン100mlを加えてD−
3−アセチルチオ−2−メチルプロパン酸クロライドの
塩化メチレン溶液とした。次にこの溶液にL−プロリン
35.5g(0.308モル)及びアセタミド36.5
g(0.616モル)を塩化メチレン300mlに懸濁
して加え、さらにトリメチルシリルクロライド67.0
g(0.616モル)を加えた。これにトリエチルアミ
ン62.4g(0.616モル)を室温下30分かけて
滴下し、さらに25〜35℃で2時間攪拌を行った。
【0033】最後に、前述のD−3−アセチルチオ−2
−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を室
温下1時間かけて滴下した。4時間室温で攪拌した後、
水100mlで水解し、塩化メチレン層を水200ml
で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥処理したのち濃縮して純度約70%のoil状の目
的物を得た。さらにこれを酢酸エチル−n−ヘプタン
1:2で精製し、54.7gの1−(D−3−アセチル
チオ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを得
た。収率68.4%、純度97.0%(HPLC法)。
−メチルプロパン酸クロライドの塩化メチレン溶液を室
温下1時間かけて滴下した。4時間室温で攪拌した後、
水100mlで水解し、塩化メチレン層を水200ml
で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥処理したのち濃縮して純度約70%のoil状の目
的物を得た。さらにこれを酢酸エチル−n−ヘプタン
1:2で精製し、54.7gの1−(D−3−アセチル
チオ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを得
た。収率68.4%、純度97.0%(HPLC法)。
【0034】比較例2 1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロパノイ
ル)−L−プロリンの製造 トリエチルアミン滴下後の撹拌を6時間おこなったこと
の他は比較例1と同様にして1−(D−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを製造を
おこなった。反応液の色調が悪く、得られた油状の物質
中の目的物の含量は46.6%(HPLC)、収率は4
4.7%であった。
ル)−L−プロリンの製造 トリエチルアミン滴下後の撹拌を6時間おこなったこと
の他は比較例1と同様にして1−(D−3−アセチルチ
オ−2−メチルプロパノイル)−L−プロリンを製造を
おこなった。反応液の色調が悪く、得られた油状の物質
中の目的物の含量は46.6%(HPLC)、収率は4
4.7%であった。
【0035】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、簡易な操作
により、理論量の原料化合物を用いて、ほぼ定量的に、
高純度の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロ
パノイル)−L−プロリンを製造することができる。
により、理論量の原料化合物を用いて、ほぼ定量的に、
高純度の1−(D−3−アセチルチオ−2−メチルプロ
パノイル)−L−プロリンを製造することができる。
Claims (5)
- 【請求項1】 非プロトン溶媒中、式(I)で表される
光学活性なD−3−アセチルチオ−2−メチルプロパン
酸クロライド、L−プロリンおよびシリルクロライド誘
導体の存在下に有機第三アミンを滴下することを特徴と
する式(II)で表される1−(D−3−アセチルチオ−
2−メチルプロパノイル)−L−プロリンの製造方法。 【化1】 【化2】 - 【請求項2】 シリルクロライド誘導体がトリメチルシ
リルクロライド、n−ブチルジメチルシリルクロライド
およびtert−ブチルジメチルシリルクロライドから
なる群より選ばれる1種以上であることを特徴とする請
求項1記載の製造方法。 - 【請求項3】 非プロトン溶媒が塩化メチレン、塩化エ
チレン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群より
選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項1記載
の製造方法。 - 【請求項4】 有機第三アミンがトリエチルアミン、ト
リメチルアミンまたはN−メチルモルホリンである請求
項1ないし請求項3いずれか1項記載の製造方法。 - 【請求項5】 アセトアミド、ジメチルアセトアミドま
たはN,N−ジメチルホルムアミドをさらに存在せしめ
ることを特徴とする請求項1ないし請求項4いずれか1
項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05325922A JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP05325922A JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07149717A JPH07149717A (ja) | 1995-06-13 |
JP3135769B2 true JP3135769B2 (ja) | 2001-02-19 |
Family
ID=18182098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP05325922A Expired - Fee Related JP3135769B2 (ja) | 1993-11-29 | 1993-11-29 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤中間体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3135769B2 (ja) |
-
1993
- 1993-11-29 JP JP05325922A patent/JP3135769B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07149717A (ja) | 1995-06-13 |
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