JP3135266B2 - アポプトシス速度向上のためのＲＡＲ−γ−特異的アゴニストリガンドの使用 - Google Patents

アポプトシス速度向上のためのＲＡＲ−γ−特異的アゴニストリガンドの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定のレチノイド類の、アポプトシス速度
を向上させるための製薬組成物の調製における使用に関
する。これらのレチノイド類は、特に光誘発性または経
時的な老化の防止及び／またはそれと闘うための化粧品
組成物においても使用できる。
細胞死には２つのメカニズムが含まれる。第１は、古
典的なタイプで、壊死と呼ばれる。モルホロジー的に、
壊死は、ミトコンドリア及び細胞質の膨張と核の歪み、
並びに、それに続く細胞の破壊とその自己分析を特徴と
し、後者は炎症現象をともなう。壊死は、受動的かつ偶
発的に起こる。組織の壊死は、一般的に、例えば物理的
外傷を受けた細胞によって、または化学的毒素によって
起こる。
細胞死の他の形態は、アポプトシス（枯死）と呼ばれ
る［Kerr,J.F.R.and Wyllie,A.H.,Br.J.Cancer,265,239
（1972）］が、壊死とは異なり、アポプトシスは炎症現
象をもたらさない。アポプトシスは、種々の生理学的状
況下で起こり得ることが報告されている。これは細胞自
滅の高度に選択的な形態であり、容易に観察可能なモル
ホロジー的及び生化学的現象によって特徴づけられる。
即ち、エンドヌクレアーゼ活性の有無によらないクロマ
チンの凝縮、アポプトシス体の形成、及びエンドヌクレ
アーゼの活性化によるデオキシリボ核酸（DNA）の180−
200塩基対DNAフラグメント（これらのフラグメントは、
アガロースゲル電気泳動によって観察できる）への断片
化が特に観察される。
アポプトシスは、組織成長、分化及び再生に含まれる
プログラムされた細胞死として認識され得る。また、細
胞の分化、成長及び成熟は、アポプトシスと密接に関連
し、細胞の分化、成長及び成熟において役割を演ずるこ
とのできる物質もまたアポプトシスの現象に関連してい
ると考えられている。
医学の分野において、いくつかの病理学的状態が、調
節不能であるか否かに関わらず修正されたアポプトシス
メカニズムを示す。即ち、アポプトシス誘発又は抑制す
ることによるアポプトシスの意図的な修正が、多くの疾
患、特に癌、自己免疫疾患及びアレルギーの場合のよう
な細胞の過剰増殖を伴う疾患、あるいは、ヒト免疫不全
ウイルス（HIV）免疫不全症候群、神経退行性疾患（ア
ルツハイマー病）または心筋梗塞の間に誘発される過剰
損傷の場合のような細胞消滅を伴う疾患の治療を可能に
することが報告されている 特に腫瘍学において、デキサメタソン、シクロホスフ
ァミド及びカプサイシンといった多くの抗新生薬がアポ
プトシスを誘発できることが注目されている。
化粧品分野では、皮膚の老化の徴候は、本質的に皮膚
の主要な生物学的メカニズムの機能低下の結果生ずるも
ので、特にアポプトシスのメカニズムを利用する。従っ
て、アポプトシスのメカニズムを誘発する全ての製品が
老化の出現及び大小の皺といった既に存在している老化
の徴候の防止及び／またはそれと闘うのに適した製品で
あると考えることが出来る。
レチノイド類の分野では、全トランス−レチン酸が、
多くの正常及び形質転換された細胞タイプの分化及び増
殖の調節剤（例えば、阻害剤、あるいは、処理する細胞
の性質によっては刺激剤）であることが知られている。
例えば、表皮のケラチン細胞等の上皮細胞の分化を阻害
する。また、黒色腫細胞などの形質転換された多くの細
胞の増殖を阻害ずる。増殖及び分化に対するこれらの効
果は、例えばHL−60プロミエロサイト細胞の場合のよう
に一又は同じタイプの細胞刺激に影響を与えうる。よっ
て、これらの細胞の増殖が全トランス−レチン酸によっ
て阻害されること、同時にそれらの顆粒球への分化及び
それらのアポプトシスが誘発されることが知られてい
る。
一般的に、全トランス−レチン酸が、RAR（レチン酸
レセプター）と呼ばれ細胞核に存在する核レセプターと
相互作用することによって細胞の分化及び増殖に作用す
ることが知られている。今日までに、各々RAR−α、RAR
−β及びRAR−γと呼ばれるRARレセプターの３つのサブ
タイプが同定されている。リガンド（例えば全トランス
−レチン酸）に結合した後、これらのレセプターは、レ
チン酸に調節される遺伝子のプロモータ領域の特異的な
反応成分（RARE）と相互作用する。RXRの天然リガンド
は、９−シス−レチン酸である。RXRはマスター調節タ
ンパク質であるとして認識されるが、それらが、RARと
の相互作用と同様に、ビタミンD3のレセプター（VD
R）、トリヨードチロキシンのレセプター（TR）及びPPA
R（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）とい
ったステロイド／甲状腺レセプターのスーパーファミリ
ーの他の成員と相互作用して、ヘテロダイマーを形成す
るからである。さらに、RXRは特異的反応成分（RXRE）
とホモダイマーの形態で相互作用しうる。これらの複合
体相互作用、及び、組織及び細胞タイプに依存して異な
って発現される多数のRAR及びRXRレセプターの存在は、
実質的に全ての細胞における多面発現性の効果を説明す
る。
通常は「レチノイド類」と呼ばれる、全トランス−レ
チン酸又は９−シス−レチン酸の合成構造類似物の多く
が文献に記載されている。これらの分子の中には、RAR
あるいはRXRに結合し、特異的に活性化できるものもあ
る。さらに、幾つかの類似物は、RARレセプターの特別
なサブタイプ（α、βまたはγ）に結合して特異的に活
性化できる。最後に、他の類似物は、これらの異なるレ
セプターに対して特別な選択的活性を示さない。この点
において、一例として、９−シス−レチン酸は、RARとR
XRの両方を活性化し、これらいずれのレセプターにも特
筆すべき選択性を持たない（非特異的アゴニストリガン
ド）が、全トランス−レチン酸は、サブタイプによらず
RARを選択的に活性化する（RAR特異的アゴニストリガン
ド）。一般的に、かつ定性的に、与えられた物質（即ち
リガンド）は、与えられたレセプターファミリーに（ま
たはこのファミリーの特定のレセプターに対して）特異
的であると言われるのは、前記物質が、このファミリー
の全てのレセプター（または、このファミリーの特定の
レセプター各々）に対して、他のファミリーの全てのレ
セプター（または、このファミリーに属するか否かに関
わらず、他の全てのレセプター各々）に対して示す親和
性より強い親和性を示すときである。
９−シス−レチン酸及び全トランス−レチン酸がアポ
プトシスの調節剤（特に細胞タイプに依存する活性化剤
又は阻害剤）であること、並びに、９−シス−レチン酸
がこれら２つの調節剤の中でより活性が高いことが報告
され、この観察結果が、全トランス−レチン酸はRARの
みを活性化するのに対して、９−シス−レチン酸はRAR
とRXRの両方を活性化するという事実によって説明でき
るということも報告されている。
従来から述べられている観点から、アポプトシスの新
規な調節剤を見出すことは興味深いことである。
この点において、本出願人は、RAR−γタイプに特異
的なレセプターのアゴニストリガンドが、種々の細胞タ
イプ、特に胸腺細胞におけるアポプトシスの優れた誘発
剤であることを見出した。
よって本発明は、RAR−γタイプのレセプターの活性
化によってアポプトシスを誘発することのできる少なく
とも１つの細胞群におけるアポプトシス速度を向上させ
るための製薬組成物の調製における、RAR−γタイプの
レセプターに特異的な少なくとも１つのアゴニストリガ
ンドの使用に関する。
また本発明は、化粧品組成物における、RAR−γタイ
プのレセプターの活性化によってアポプトシスを誘発す
ることのできる少なくとも１つの皮膚の細胞群における
アポプトシス誘発剤としての、RAR−γタイプのレセプ
ターに特異的な少なくとも１つのアゴニストリガンドの
使用にも関する。
即ち、この組成物は、特に、その回復機能に欠陥を生
じ、経時的に蓄積される皮膚の細胞を、アポプトシスに
より取り除くことによって、光誘発または経時的な皮膚
の老化を防止し、及び／またはそれと闘うことができ
る。
従って、最後に本発明は、光誘発または経時的な老化
を防止する及び／またはそれと闘う化粧方法に関し、こ
の方法は上記の様なアポプトシス誘発性組成物を皮膚に
適用することを特徴とする。
本発明の製薬または化粧品組成物は、生理学的に許容
される媒体を含む。
本発明では、RAR−γタイプのレセプターに特異的な
アゴニストリガンドは、このリガンドのRAR−αタイプ
のレセプターに対する解離定数の、このリガンドのRAR
−γタイプのレセプターに対する解離定数に対する比率
Ｒが10以上であり、F9細胞の分化を誘発する全てのアゴ
ニストリガンドを意味すると解される。
即ち、全トランス−レチン酸及びその類似物の幾つか
は、マウスの胚奇形癌細胞（F9細胞）の分化を誘発する
ことができることは知られており；従って、それらはRA
Rレセプターのアゴニストであると認められている。こ
の分化に伴うプラスミノーゲン活性化因子の分泌は、レ
チノイド類に対するF9細胞の生物学的反応の指標である
（Skin Pharmacol.,1990;3:pp.256−267）。
解離定数は、当業者に標準的な試験を用いて決定され
る。これらの試験は、特に以下の参考文献に記載されて
いる：（１）“Selective Synthetic Ligands for Nucl
ear Retinoic Acid Receptor Subtypes"RETINOIDS,Prog
ress in Research and Clinical Aplications,19章（26
1−267頁）,Marcel Dekker Inc.,Maria A.Livrea and L
ester Packer編集；（２）“Synthetic Retinoids:Rece
ptor Selectivity and Biological Activity"Pharmacol
Skin,Basel,Karger,1993,5巻,117−127頁；（３）“Se
lective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retino
ic Acid Receptors"Skin Pharmacology,1992,5巻,57−6
5頁；（４）“Identification of Synthetic Retinoids
with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid
Receptor−γ"Biochemical and Biophysical Research
Communications,186巻,2号,1992年７月,977−983頁；
（５）“Selective High Affinity RAR−α or RAR−β
Retinoic Acid Receptor Ligands"Mol.Pharmacol.,40
巻,556−562頁。
本発明の他の特徴、態様、目的及び利点は、以下の説
明、及び、例示をするための非限定的な種々の特別な実
施例を読むことにより、さらに明らかになるであろう。
RAR−γタイプのレセプターに特異的なアゴニストリ
ガンドとしては、以下のものを挙げることが出来る。６
−３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ナフタノン酸（naphtanoic acid）、（Ｅ）
−４−（１−ヒドロキシ−１−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−プ
ロペニル）安息香酸、４−［（Ｅ）−２−（３−（１−
アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
ペニル］安息香酸、５′,5′,8′,8′−テトラメチル−
５′,6′,7′,8′−テトラヒドロ−［2,2′］ビナフタ
レニル−６−カルボン酸、２−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフト
［2,3−ｂ］チオフェン−２−イル）安息香酸、６−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン
酸、3,7−ジメチル−７−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
4a,9b−トリメチル−1,4−メタノ−ジベンゾフラン−８
−イル）−2,4,6−ヘプタトリエノール酸、６−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタ
ノ−ジベンゾフラン−８−イル）−ナフタレン−２−カ
ルボン酸、６−［ヒドロキシイミノ−（5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−メチル］ナフタレン−２−カルボン酸、４−
［（６−ヒドロキシ−７−（１−アダマンチル）−２−
ナフチル］安息香酸、５−（5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−２−イル）−
チオフェン−２−カルボン酸、（−）−６−［ヒドロキ
シ−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−メチル］−ナフタレン−２
−カルボン酸、６−（３−アダマンタン−１−イル−４
−prop−２−イ二ロキシ（ynyloxy）−フェニル）−ナ
フタレン−２−カルボン酸、４−［２−オキソ−２−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−エトキシ］−安息香酸、４−
［２−オキソ−２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセチルア
ミノ］安息香酸、４−［２−フルオロ−２−（5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イル）−アセチルアミノ］安息香酸、６−［３−
（１−アダマンチル−４−（２−ヒドロキシプロピル）
フェニル］−２−ナフトン酸、５−［３−オキソ−３−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル）−プロペニル］−チオフェン−２
−カルボン酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−
（2,3−ジ−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−ナ
フトン酸、４−［３−ヒドロキシ−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−１
−プロピニル］安息香酸、４−［３−オキソ−３−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、４−
［（３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキ
シフェニル）エテニル］安息香酸、４−［（Ｅ）２−
（３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル
−エチニル］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル−エチニル］安息香酸、
５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フ
ェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸、５−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルエ
チニル］−２−チオフェンカルボン酸、４−［２−（３
−tert−ブチル−４−メトキシフェニル）プロペニル安
息香酸、４−｛２−［４−メトキシ−３−（１−メチル
−シクロヘキシル）フェニル］−プロペニル｝−安息香
酸、６−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−メト
キシ−２−ヒドロキシプロピル−フェニル］−２−ナフ
ト酸（naphthoic acid）、２−ヒドロキシ−４−［３−
ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル］安息
香酸、６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イロキシ）−ナフタレン−２
−カルボン酸、６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルスルファニル）
−ナフタレン−２−カルボン酸、４−［２−プロポキシ
イミノ−２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセチルアミノ］
安息香酸、６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−1H−ピロール−
２−カルボン酸、１−メチル−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロアントラセン−２−イ
ル）−1H−ピロール−２−カルボン酸、２−メトキシ−
４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−アントラセン−２−イル）安息香酸、４−［２−ノニ
ルオキシイミノ−２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）アセチル
アミノ］安息香酸、（−）−２−ヒドロキシ−４−［３
−ヒドロキシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−prop−１−
イニル］安息香酸、（＋）−２−ヒドロキシ−４−［３
−ヒドロキシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−prop−１−
イニル］安息香酸、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロ
キシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−but−１−イニル］
安息香酸、６−（３−ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イロキ
シ）−ナフタレン−２カルボン酸、３−［（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−2H−１ベンゾピラン］−７−カルボン酸、４−
［３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−prop−１−イニル］安息香酸、４−［３−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、４−
［３−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−１−プロピニル］−サリチル酸、
４−［｛３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニル｝エチニル］安息香酸、及び、４
−［｛３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
シプロピル）フェニル｝エチニル］安息香酸 本発明においては、50以上の比率Ｒを示すRAR−γタ
イプのレセプターに特異的なアゴニストリガンドを用い
るのが好ましい。例えば次のものが好ましい。６−３−
（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−２
−ナフタノン酸、６−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）ナ
フタレン−２−カルボン酸、６−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタノ−ジベンゾフ
ラン−８−イル）−ナフタレン−２−カルボン酸、６−
［ヒドロキシイミノ−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチ
ル］ナフタレン−２−カルボン酸、５−（5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−
２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸、（−）−６
−［ヒドロキシ−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メチル］−ナ
フタレン−２−カルボン酸、６−［３−（１−アダマン
チル−４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２
−ナフトン酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−２−ナフ
トン酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロ
キシフェニル−エチニル］安息香酸、５−［３−（１−
アダマンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］−２
−チオフェンカルボン酸、５−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−ヒドロキシ−フェニルエチニル］−２−チオ
フェンカルボン酸、６−［３−（１−アダマンチル）−
４−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−フェ
ニル］−２−ナフト酸、１−メチル−４−（5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロアントラセン−
２−イル）−1H−ピロール−２−カルボン酸、（−）−
２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、２−ヒド
ロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,5,8,8−テト
ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）−but−１−イニル］安息香酸。
６−３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−ナフタノン酸が特に好ましい。
よって、RAR−γタイプのレセプターに特異的なアゴ
ニストリガンドを含有する製薬組成物は、アポプトシス
の速度を向上させる必要のあるときに使用することがで
きる。当然のことながら、この効果は、特に、胸腺から
誘導された細胞の場合のように、RAR−γタイプのレセ
プターの活性化によってアポプトシスが誘発される細胞
群、従って、RAR−γタイプのレセプターが存在する細
胞群においてのみ達成される。
主に２つの場合においてアポプトシスの速度を向上さ
せる必要があることがわかる。第１の場合は、アポプト
シスの速度が不十分なことによる疾患または障害に関す
る。第２の場合は、移植中に、移植臓器を拒絶する傾向
の影響を低下させるために必要とされる処置に関する。
即ち、アポプトシス速度を向上させることによって、Ｔ
細胞の免疫反応を低下させることにより、移植臓器に対
する免疫寛容を向上させることができると考えられる。
アポプトシスの不十分な速度に伴う疾患または障害
で、特に挙げられるものは、ある種の細胞群の増殖の結
果といえる全癌性状態又は癌による疾患、自己免疫疾
患、アレルギーまたは炎症反応であり、そこでは多過ぎ
る数の障害を起こした細胞が観察され、あるいはまた、
ある種のウイルス感染であり、そこではウイルスのタン
パク質が抗アポプトシス効果を持つ。自己免疫疾患の場
合、特に、インシュリン依存性糖尿病、活性慢性肝炎、
慢性関節リウマチ、天疱瘡、多発性硬化症、筋無力症、
全身紅斑性狼瘡、クローン病、及び乾癬を挙げることが
出来る。全癌性状態について、化学線角化症を挙げるこ
ともできる。癌の場合、特に、リンパ腫、ENT球体の癌
といった上皮性癌腫、及び卵巣癌といったホルモン依存
性主要を挙げることができる。上記のウイルス感染の中
で、特に挙げられるものは、ヘルペスウイルス、アデノ
ウイルス及び天然痘ウイルス（ポックスウイルス）であ
る。挙げることのできるアレルギーまたは炎症反応は、
接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、喘息、及び蕁麻疹であ
る。
本発明の組成物は、経腸、腸管外、局所または目によ
って投与することができる。製薬組成物は、全身経路
（注射または潅流）で投与するのに適した形態にパッケ
ージするのが好ましい。
経腸経路で投与する場合、組成物、特に製薬組成物
は、錠剤、硬質ゼラチンカプセル、被覆錠剤、シロッ
プ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルション、マイク
ロ球体またはナノ球体、あるいは、放出制御できる脂質
またはポリマー小胞の形態とすることができる。腸管外
経路で投与される場合、組成物は、潅流または注射用の
溶液または懸濁液の形態であってよい。
本発明で用いられるRAR−γタイプのレセプターに特
異的なアゴニストリガンドは、通常は、体重1kg当たり
に0.01から100mgの１日の投与量であり、１から３回投
与される。
局所経路で投与されるとき、本発明の製薬または化粧
品組成物、特に皮膚及び粘膜の処置をするためのもの
は、軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、パウダー、吸
収バッファー、溶液、ゲル、スプレー、ローション又は
懸濁液の形態である。また、マイクロ球体又はナノ球
体、あるいは脂質又はポリマー小胞、あるいはポリマー
バッチ及びヒドロゲルの形態でもよく、それらは放出制
御が可能である。この局所投与される組成物は、無水形
態でも水性形態でもよい。
目の経路で投与するとき、組成物は主に点眼剤の形態
である。
RAR−γタイプのレセプターに特異的なアゴニストリ
ガンドは、局所又は目に用いられる場合は、組成物の全
重量に対して、0.001から10重量％、好ましくは0.1から
１重量％の濃度で含有される。
本発明は最後に、上記のようにアポプトシスを誘発す
る化粧品組成物、即ち、化粧品に許容される媒体中に、
RAR−γタイプのレセプターに特異的な少なくとも１つ
のアゴニストリガンドを含んでなり、アポプトシスを誘
発する化粧品組成物を皮膚に適用することを特徴とす
る、光誘発または経時的な老化を防止する及び／または
それと闘う化粧方法に関する。
当然のことながら、上記の組成物は、不活性または薬
力学的な活性添加剤、あるいはこれらの添加剤の複数を
さらに含んでもよく、特に、湿潤剤；ヒドロキノン、ア
ゼル酸（azelaic acid）、カフェー酸またはコウジ酸等
の脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセリン、PEG400、チアモ
ルホリノン及びその誘導体、又は尿素等の加湿剤;S−カ
ルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジル−システアミ
ン、及びそれらの塩又は誘導体、または過酸化ベンゾイ
ル等の抗脂漏剤又は抗アクネ剤；ケトコナゾールまたは
ポリメチレン−4,5−イソチアゾリドニン−３−オン等
の抗真菌剤；抗菌剤、カロチノイド、特にβ−カロチ
ン；アントラリン及びその誘導体等の抗乾癬剤；そして
最後に、エイコサ−5,8,11,14−テトライン酸（tetrain
oic acid）及びエイコサ−5,8,11−トリン酸（trynoic
acid）及びそれらのエステル及びアミドが挙げられる。
また、これらの組成物は、味覚向上剤、パラヒドロキ
シ安息香酸エステル等の防腐剤、安定化剤、水分調節
剤、pH調節剤、浸透圧修正用の薬剤、乳化剤、UV−Ａ及
びUV−Ｂフィルター、酸化防止剤、α−トコフェロー
ル、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキ
シトルエン等を含んでもよい。
当業者は、考えられる添加によって、本来本発明が有
する有利な特性が変化すること又は実質的に変化するこ
とのないように、これらの組成物に添加すべき可能な化
合物（類）を当然に確認するであろう。
ここに、本発明を例示するための、非限定的な複数の
実施例を与える。
実施例１ この実験は、RAR−γに特異的なアゴニストリガンド
の、アポプトシス誘発剤としてのin vivoでの有効性を
示すものである。
４週齢の雌NMRIマウス（Gdollo,ハンガリー,LATIから
販売）を用いた。胸腺にアポプトシスを誘発するため
に、これらの雌マウスに、0.8mlの生理食塩水と0.2mlの
エタノールの混合液中に溶解した、0.5mgのデキサメタ
ソンまたは0.5mgの６−３−（１−アダマンチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸のいずれか
を注射した。
デキサメタソンは、周知のアポプトシス誘発剤であ
る。このようにして、胸腺の退縮が観察された。即ち、
上記の処理の48時間後に、胸腺の重量が約75％減少し
た。同様の効果が、６−３−（１−アダマンチル）−４
−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸でも観察さ
れたが、この場合は、処理の48時間後に胸腺重量が約60
％減少した。
さらに、この試験と同様の方法で処理した動物又は処
理しない動物から、処理後の異なる時点において胸腺サ
ンプルを取り出した。洗浄及びホモジナイゼーションの
後、［3H］プトレシンのN,N′−ジメチルカゼインへの
取り込みを検出することにより、それらのトランスグル
タミナーゼ活性を測定した。トランスグルタミナーゼの
活性は、１時間当たりにタンパク質に取り込まれる
［3H］プトレシンのナノモルで計算した。
組織トランスグルタミナーゼは、アポプトシスの誘発
に含まれる成分であることが報告されている［Piacenti
ni,M.等，（1994）Apoptosis:The Molecular Basis of
Apoptosis in Disease.Curr.Comm.Cell ＆ Mol.§Biol.
8（Tomei L.D＞and Cope,F.O.編）143−165頁］。
このように、上記の胸腺の退縮は、マウスをRAR−γ
特異的アゴニストリガンドで処理した結果であり、それ
は、組織トランスグルタミナーゼの活性に付随し、それ
に比例する出来事であることが観察された。
さらに引き続いて行った、処理胸腺から回収したDNA
のアガロースゲル電気泳動による分析により、この胸腺
の退縮は、DNAフラグメントの出現と関連づけられた
（詳細な方法は実施例２に示す）。
実施例２ この実施例は、他のタイプのレチノイドと比較した、
RAR−ガンマ特異的アゴニストリガンドのアポプトシス
誘発剤としてのin vitroでの有効性を示すものである。
細胞の培養及び調製 未処理の４週齢の雌NMRIマウス（Godollo,ハンガリ
ー,LATIから販売）の胸腺から、胸腺細胞懸濁液を調製
した。用いた媒質は、Sigma RPMI 1640媒質であり、そ
れにGibcoのウシ胎児血清、2mMのグルタミン及び100 IU
のペニシリン並びに1ml当たり100μｇのストレプトマイ
シンを添加した。次いで、胸腺細胞を洗浄し、最終濃度
が107細胞/mlとなるように希釈した後、加湿インキュベ
ータ内で、５％CO2及び95％空気の雰囲気下、37℃でイ
ンキュベートした。細胞死は、トリパンブルー（trypan
blue）の取り込みによって測定した。
DNAの定性的及び定量的分析 胸腺細胞を、24 wellにおいて、異なる濃度の試験す
べき種々の化合物ととものインキュベートした。６時間
のインキュベートの後、0.8mlの細胞懸濁液を、0.5％
（v/v）のTriton X−100、10mMのTris、20mMのEDTAを含
み、pH8.0の溶解バッファー0.7mlを添加することにより
溶解し、次いで、13,000gで15分間遠心分離した。
・DNAの定量分析:DNAを上清に含有せしめ（フラグメ
ント）、ペレット（無傷のクロマチン）を、等量の10％
トリクロロ酢酸で沈降させ、５％トリクロロ酢酸で再懸
濁し、次いでジフェニルアミン試薬を用いて定量した
（Burton,K.,（1956）Biochem,J.,62,315−322）。
・DNAの定性分析：平行して、上清を0.15mMのNaClを
含むエタノール中で終夜沈降させた。ペレットを、10mM
のTris、1mMのEDTAを含み、pH8.0のバッファーに再度溶
解させ、次いでこれらの溶液を、RNaseで処理し；さら
に続いて等容量のフェノール及びクロロホルム／イソア
ミルアルコール（24/1）で抽出し、その後、DNAをエタ
ノール中で沈降させた後、1.8％アガロースゲル中で、6
0Vで３時間電気泳動させた。次いで、ゲルを臭化エチジ
ウムで染色した後にDNAフラグメントをUV光で可視化し
た。得られたゲルは、DNAフラグメントの梯子模様を提
供し、それは180から200の塩基対の多重であり、アポプ
トシス誘発に典型的である。実験を通して、断片化の程
度は、死亡してトリパンブルー試験に陽性な細胞の数に
関連する。
定量分析の結果を下記の表１にまとめる。
この表のDNAフラグメントのパーセントは、処理した
胸腺で得られたDNAフラグメントのパーセントと、非処
理胸腺で得られたDNAフラグメントのパーセント（これ
らの胸腺のアポプトシスの基本速度）との違いに相当す
る。
これらの結果は、Ｒが増加するとDNAフラグメントの
パーセントが明らかに向上することを示している。よっ
て、RAR−γのリガンドの特異性が増加すると、アポプ
トシス誘発効果は向上する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/352 Ａ６１Ｋ 31/352 31/381 31/381 31/40 31/40 31/60 31/60 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/10 3/10 17/00 17/00 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (72)発明者 ツォンディ，ツーツァ ハンガリー国 4032 デブレセン ポロ ズレイ ストリート 80 (72)発明者 レイシャール，ユーヴェ フランス国 06620 ポン−デュ−ルー プ アンシャン シュマン ドゥ フェ ル 73 ヴィラ ヴァルローズ (56)参考文献 特開 平８−59459（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−333318（ＪＰ，Ａ) ＯＮＣＯＧＥＮＥ，Ｖｏｌ．11，Ｎ ｏ．３，（Ａｕｇ．1995）ｐ．493−504 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/00,7/00,31/192 A61K 31/195,31/343,31/352 A61K 31/381,31/40,31/60 A61P 1/16,3/10,17/00 A61P 17/06,29/00,31/12 A61P 35/00,37/00 A61P 37/08,43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】RAR−γタイプのレセプターに特異的な少
    なくとも１つのアゴニストリガンドからなる、RAR−γ
    タイプのレセプターの活性化によってアポプトシスを誘
    発することのできる少なくとも１つの細胞群用のアポプ
    トシス速度向上剤。
  2. 【請求項２】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸、（Ｅ）
    −４−（１−ヒドロキシ−１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−プ
    ロペニル）安息香酸、４−［（Ｅ）−２−（３−（１−
    アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
    ペニル］安息香酸、５′,5′,8′,8′−テトラメチル−
    ５′,6′,7′,8′−テトラヒドロ−［2,2′］ビナフタ
    レニル−６−カルボン酸、２−（5,5,8,8−テトラメチ
    ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
    −ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、４−（5,
    5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフト
    ［2,3−ｂ］チオフェン−２−イル）安息香酸、６−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン
    酸、3,7−ジメチル−７−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
    4a,9b−トリメチル−1,4−メタノ−ジベンゾフラン−８
    −イル）−2,4,6−ヘプタトリエノール酸、６−（1,2,
    3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタ
    ノ−ジベンゾフラン−８−イル）−ナフタレン−２−カ
    ルボン酸、６−［ヒドロキシイミノ−（5,5,8,8−テト
    ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
    イル）−メチル］ナフタレン−２−カルボン酸、４−
    ［（６−ヒドロキシ−７−（１−アダマンチル）−２−
    ナフチル］安息香酸、５−（5,5,8,8−テトラメチル−
    5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−２−イル）−
    チオフェン−２−カルボン酸、（−）−６−［ヒドロキ
    シ−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −ナフタレン−２−イル）−メチル］−ナフタレン−２
    −カルボン酸、６−（３−アダマンタン−１−イル−４
    −prop−２−イ二ロキシ−フェニル）−ナフタレン−２
    −カルボン酸、４−［２−オキソ−２−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−エトキシ］−安息香酸、４−［２−オキソ−
    ２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −ナフタレン−２−イル）−アセチルアミノ］安息香
    酸、４−［２−フルオロ−２−（5,5,8,8−テトラメチ
    ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
    −アセチルアミノ］安息香酸、６−［３−（１−アダマ
    ンチル−４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−
    ２−ナフトン酸、５−［３−オキソ−３−（5,5,8,8−
    テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
    ２−イル）−プロペニル］−チオフェン−２−カルボン
    酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−（2,3−ジ−
    ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−ナフトン酸、４
    −［３−ヒドロキシ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
    8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニ
    ル］安息香酸、４−［３−オキソ−３−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−prop−１−イニル］安息香酸、４−［（３−
    （１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル）エテニル］安息香酸、４−［（Ｅ）２−（３−（１
    −アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル−エチニ
    ル］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−
    ヒドロキシフェニル−エチニル］安息香酸、５−［３−
    （１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニルエチ
    ニル］−２−チオフェンカルボン酸、５−［３−（１−
    アダマンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］−２
    −チオフェンカルボン酸、４−［２−（３−tert−ブチ
    ル−４−メトキシフェニル）プロペニル安息香酸、４−
    ｛２−（４−メトキシ−３−（１−メチル−シクロヘキ
    シル）フェニル］−プロペニル｝−安息香酸、６−［３
    −（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２−ヒ
    ドロキシプロピル−フェニル］−２−ナフト酸、２−ヒ
    ドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テ
    トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）
    −１−プロピニル］安息香酸、６−（5,5,8,8−テトラ
    メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
    ロキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸、６−（5,5,8,
    8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イルスルファニル）−ナフタレン−２−カルボン
    酸、４−［２−プロポキシイミノ−２−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−アセチルアミノ］安息香酸、６−（5,5,8,8
    −テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−1H−ピロール−２−カルボン酸、１−メ
    チル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
    ヒドロアントラセン−２−イル）−1H−ピロール−２−
    カルボン酸、２−メトキシ−４−（5,5,8,8−テトラメ
    チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−２−イ
    ル）安息香酸、４−［２−ノニルオキシイミノ−２−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）アセチルアミノ］安息香酸、
    （−）−２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、
    （＋）−２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、
    ２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,5,8,
    8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−but−１−イニル］安息香酸、６−（３
    −ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
    ドロ−ナフタレン−２−イロキシ）−ナフタレン−２−
    カルボン酸、３−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
    −テトラメチル−２−ナフチル）−2H−１ベンゾピラ
    ン］−７−カルボン酸、４−［３−（3,5−ジ−tert−
    ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−prop−１−イニ
    ル］安息香酸、４−［３−（5,5,8,8−テトラメチル−
    5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−pro
    p−１−イニル］安息香酸、４−［３−（5,6,7,8−テト
    ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
    １−プロピニル］−サリチル酸、４−［｛３−（１−ア
    ダマンチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
    ル｝エチニル］安息香酸、及び、４−［｛３−（１−ア
    ダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニ
    ル｝エチニル］安息香酸から選択されることを特徴とす
    る請求項１に記載のアポプトシス速度向上剤。
  3. 【請求項３】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、50以上の比率Ｒを示すことを特徴
    とする請求項１または２に記載のアポプトシス速度向上
    剤。
  4. 【請求項４】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸、６−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン
    酸、６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
    ル−1,4−メタノ−ジベンゾフラン−８−イル）−ナフ
    タレン−２−カルボン酸、６−［ヒドロキシイミノ−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−メチル］ナフタレン−２−カル
    ボン酸、５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
    ラヒドロ−アントラセン−２−イル）−チオフェン−２
    −カルボン酸、（−）−６−［ヒドロキシ−（5,5,8,8
    −テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン
    酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−（２−ヒドロ
    キシプロピル）フェニル］−２−ナフトン酸、６−［３
    −（１−アダマンチル−４−（2,3−ジヒドロキシプロ
    ピル）フェニル］−２−ナフトン酸、４−［３−（１−
    アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル−エチニル］
    安息香酸、５−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシフェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸、
    ５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フ
    ェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸、６−
    ［３−（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２
    −ヒドロキシプロピル）−フェニル］−２−ナフト酸、
    １−メチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
    テトラヒドロアントラセン−２−イル）−1H−ピロール
    −２−カルボン酸、（−）−２−ヒドロキシ−４−［３
    −ヒドロキシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
    −テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−prop−１−
    イニル］安息香酸、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロ
    キシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−but−１−イニル］
    安息香酸であることを特徴とする請求項１から３のいず
    れかに記載のアポプトシス速度向上剤。
  5. 【請求項５】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸であるこ
    とを特徴とする請求項４に記載のアポプトシス速度向上
    剤。
  6. 【請求項６】RAR−γタイプのレセプターに特異的な少
    なくとも１つのアゴニストリガンドからなる、RAR−γ
    タイプのレセプターの活性化によってアポプトシスを誘
    発することのできる少なくとも１つの皮膚の細胞群の化
    粧品用のアポプトシス誘発剤。
  7. 【請求項７】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸、（Ｅ）
    −４−（１−ヒドロキシ−１−（5,6,7,8−テトラヒド
    ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−プ
    ロペニル）安息香酸、４−［（Ｅ）−２−（３−（１−
    アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロ
    ペニル］安息香酸、５′,5′,8′,8′−テトラメチル−
    ５′,6′,7′,8′−テトラヒドロ−［2,2′］ビナフタ
    レニル−６−カルボン酸、２−（5,5,8,8−テトラメチ
    ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
    −ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、４−（5,
    5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフト
    ［2,3−ｂ］チオフェン−２−イル）安息香酸、６−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン
    酸、3,7−ジメチル−７−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
    4a,9b−トリメチル−1,4−メタノ−ジベンゾフラン−８
    −イル）−2,4,6−ヘプタトリエノール酸、６−（1,2,
    3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチル−1,4−メタ
    ノ−ジベンゾフラン−８−イル）−ナフタレン−２−カ
    ルボン酸、６−［ヒドロキシイミノ−（5,5,8,8−テト
    ラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
    イル）−メチル］ナフタレン−２−カルボン酸、４−
    ［（６−ヒドロキシ−７−（１−アダマンチル）−２−
    ナフチル］安息香酸、５−（5,5,8,8−テトラメチル−
    5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−２−イル）−
    チオフェン−２−カルボン酸、（−）−６−［ヒドロキ
    シ−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −ナフタレン−２−イル）−メチル］−ナフタレン−２
    −カルボン酸、６−（３−アダマンタン−１−イル−４
    −prop−２−イ二ロキシ−フェニル）−ナフタレン−２
    −カルボン酸、４−［２−オキソ−２−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−エトキシ］−安息香酸、４−［２−オキソ−
    ２−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −ナフタレン−２−イル）−アセチルアミノ］安息香
    酸、４−［２−フルオロ−２−（5,5,8,8−テトラメチ
    ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）
    −アセチルアミノ］安息香酸、６−［３−（１−アダマ
    ンチル−４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル］−
    ２−ナフトン酸、５−［３−オキソ−３−（5,5,8,8−
    テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
    ２−イル）−プロペニル］−チオフェン−２−カルボン
    酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−（2,3−ジ−
    ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−ナフトン酸、４
    −［３−ヒドロキシ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
    8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニ
    ル］安息香酸、４−［３−オキソ−３−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−prop−１−イニル］安息香酸、４−［（３−
    （１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル）エテニル］安息香酸、４−［（Ｅ）２−（３−（１
    −アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル−エチニ
    ル］安息香酸、４−［３−（１−アダマンチル）−４−
    ヒドロキシフェニル−エチニル］安息香酸、５−［３−
    （１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニルエチ
    ニル］−２−チオフェンカルボン酸、５−［３−（１−
    アダマンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］−２
    −チオフェンカルボン酸、４−［２−（３−tert−ブチ
    ル−４−メトキシフェニル）プロペニル安息香酸、４−
    ｛２−（４−メトキシ−３−（１−メチル−シクロヘキ
    シル）フェニル］−プロペニル｝−安息香酸、６−［３
    −（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２−ヒ
    ドロキシプロピル−フェニル］−２−ナフト酸、２−ヒ
    ドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,6,7,8−テ
    トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）
    −１−プロピニル］安息香酸、６−（5,5,8,8−テトラ
    メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
    ロキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸、６−（5,5,8,
    8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イルスルファニル）−ナフタレン−２カルボン
    酸、４−［２−プロポキシイミノ−２−（5,5,8,8−テ
    トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −イル）−アセチルアミノ］安息香酸、６−（5,5,8,8
    −テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−1H−ピロール−２−カルボン酸、１−メ
    チル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
    ヒドロアントラセン−２−イル）−1H−ピロール−２−
    カルボン酸、２−メトキシ−４−（5,5,8,8−テトラメ
    チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−アントラセン−２−イ
    ル）安息香酸、４−［２−ノニルオキシイミノ−２−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）アセチルアミノ］安息香酸、
    （−）−２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、
    （＋）−２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−prop−１−イニル］安息香酸、
    ２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロキシ−３−（5,5,8,
    8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−but−１−イニル］安息香酸、６−（３
    −ブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
    ドロ−ナフタレン−２−イロキシ）−ナフタレン−２−
    カルボン酸、３−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
    −テトラメチル−２−ナフチル）−2H−１ベンゾピラ
    ン］−７−カルボン酸、４−［３−（3,5−ジ−tert−
    ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−prop−１−イニ
    ル］安息香酸、４−［３−（5,5,8,8−テトラメチル−
    5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−pro
    p−１−イニル］安息香酸、４−［３−（5,6,7,8−テト
    ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
    １−プロピニル］−サリチル酸、４−［｛３−（１−ア
    ダマンチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
    ル｝エチニル］安息香酸、及び、４−［｛３−（１−ア
    ダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニ
    ル｝エチニル］安息香酸から選択されることを特徴とす
    る請求項６に記載のアポプトシス誘発剤。
  8. 【請求項８】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、50以上の比率Ｒを示すことを特徴
    とする請求項６または７に記載のアポプトシス誘発剤。
  9. 【請求項９】RAR−γタイプのレセプターに特異的なア
    ゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸、６−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−カルボニル）ナフタレン−２−カルボン
    酸、６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4a,9b−トリメチ
    ル−1,4−メタノ−ジベンゾフラン−８−イル）−ナフ
    タレン−２−カルボン酸、６−［ヒドロキシイミノ−
    （5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−イル）−メチル］ナフタレン−２−カル
    ボン酸、５−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
    ラヒドロ−アントラセン−２−イル）−チオフェン−２
    −カルボン酸、（−）−６−［ヒドロキシ−（5,5,8,8
    −テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イル）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン
    酸、６−［３−（１−アダマンチル−４−（２−ヒドロ
    キシプロピル）フェニル］−２−ナフトン酸、６−［３
    −（１−アダマンチル−４−（2,3−ジヒドロキシプロ
    ピル）フェニル］−２−ナフトン酸、４−［３−（１−
    アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル−エチニル］
    安息香酸、５−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシフェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸、
    ５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フ
    ェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸、６−
    ［３−（１−アダマンチル）−４−（３−メトキシ−２
    −ヒドロキシプロピル）−フェニル］−２−ナフト酸、
    １−メチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
    テトラヒドロアントラセン−２−イル）−1H−ピロール
    −２−カルボン酸、（−）−２−ヒドロキシ−４−［３
    −ヒドロキシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
    −テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−prop−１−
    イニル］安息香酸、２−ヒドロキシ−４−［３−ヒドロ
    キシ−３−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−but−１−イニル］
    安息香酸であることを特徴とする請求項６から８のいず
    れかに記載のアポプトシス誘発剤。
  10. 【請求項１０】RAR−γタイプのレセプターに特異的な
    アゴニストリガンドが、６−３−（１−アダマンチル）
    −４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフタノン酸である
    ことを特徴とする請求項９に記載のアポプトシス誘発
    剤。
  11. 【請求項１１】光誘発または経時的な老化を防止する及
    び／またはそれと闘うために請求項６から10のいずれか
    に記載のアポプトシス誘発剤を化粧品に許容される媒体
    中に含む化粧品組成物を皮膚に適用することを特徴とす
    る非治療的化粧方法。
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