JP3113334B2 - ジヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリミジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧症薬として有
用な新規ジヒドロピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明によれば、たとえば抗高血圧症薬
として有用な新規化合物が開示される。本発明の化合物
は、一般式(Ｉ)：
【化１４】 で示される化合物および一般式(Ｉ’)：
【化１５】
【０００３】(式中、Ｒ1は炭素数が１〜１０のアルキ
ル、炭素数が３〜１０のアルケニルまたはアルキニルま
たはこれら基がＦもしくは−ＣＯ2Ｒ22で置換された
基；炭素数が３〜８のシクロアルキル、炭素数が４〜１
０のシクロアルキルアルキル、炭素数が５〜１０のシク
ロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニ
ル；Ｆもしくは−ＣＯ2Ｒ22で任意に置換された−(ＣＨ
2)sＺ(ＣＨ2)mＲ’(式中、Ｒ’はＨ、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4ア
ルキニルである)；ベンジル、またはフェニル環が１個
または２個のハロゲン、炭素数が１〜４のアルコキシ、
炭素数が１〜４のアルキル、ハロアルキルもしくはニト
ロで置換された置換ベンジル；−ＳＲ4、−ＯＲ4(式
中、Ｒ4はＨではない)または−ＮＲ4Ｒ5；
【０００４】Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｒ4’、−ＣＮ、ハ
ロアルキル、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＣＯＯＲ4、ＣＯ
Ｒ4、(Ｒ4’Ｏ)アルキル、(Ｒ4’Ｓ)アルキル、(置換ア
ミノ)アルキル；Ｒ3はＲ4、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯ−置換アミノ、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、
式：
【化１６】 で示される基、−ＳＯ2Ｒ(式中、ＲはＲ4、アミノアル
キルまたは(置換アミノ)アルキル)、(Ｒ4’Ｏ)アルキ
ル、(Ｒ4’Ｓ)アルキル、(置換アミノ)アルキル、
(Ｒ4’ＯＯＣ)アルキル、(Ｒ4’ＣＯ)アルキル、(アミ
ノ−ＣＯ)アルキル、(置換アミノ−ＣＯ)アルキル、(Ｒ
ＯＣＯ)アルキル(式中、Ｒは水素以外のＲ4である)；ま
たは
【０００５】Ｒ2とＲ3とは一緒になって式：
【化１７】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
ともに５〜７員環を形成する；Ｒ2とＲ3とは、それらが
結合している炭素原子と一緒になってアリールまたはヘ
テロシクロを形成してもよい；Ｒ4、Ｒ4’およびＲ
5は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテ
ロシクロ)アルキルおよびハロアルキルから選ばれた
基；
【０００６】またはＲ4とＲ5とは、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、任意に他の５〜７員環に融
合した５〜７員炭素環を形成してもよい；またはＲ4と
Ｒ5とは、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成してもよ
い；Ｒ6は、式：
【化１８】
【化１９】
【化２０】 で示される基；
【０００７】Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、炭
素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアシルオキ
シ、炭素数が１〜４のアルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ
9、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨ
ＯＲ10、−ＳＯ2ＮＨ2、アリール、フリルまたは式：
【化２１】 で示される基；Ｒ8はＨ、ハロゲン、炭素数が１〜４の
アルキルまたは炭素数が１〜４のアルコキシ；Ｒ9は水
素または式：
【化２２】 で示される基；
【０００８】Ｒ10は水素、メチルまたはベンジル；Ｒ11
は炭素数が１〜６のアルキル、ＮＲ12Ｒ13；Ｒ12および
Ｒ13は、それぞれ独立に水素、ベンジルもしくは炭素数
が１〜６のアルキルであるか、またはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって４〜７員環を形成する３〜
６メチレン基である；Ｒ14は水素、炭素数が１〜５のア
ルキルまたはフェニル；Ｒ15は式：
【化２３】 で示される基；
【０００９】Ｒ16はＨ、炭素数が１〜４のアルキル、−
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｒ17；Ｒ17は
Ｈ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3；Ｒ18
は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ2Ｒ19；Ｒ19はＨ、炭素
数が１〜６のアルキル、炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル、フェニルまたはベンジル；Ｒ20およびＲ20’は、そ
れぞれ独立にＨ、炭素数が１〜５のアルキルまたはフェ
ニル；Ｘは炭素−炭素単結合、式：
【化２４】 で示される基；
【００１０】Ｒ21はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、ベ
ンジルまたはアリール；Ｒ22はＨ、炭素数が１〜８のア
ルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素数が３〜６
のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ23は
式：
【化２５】 で示される基；Ｒ24およびＲ25は、それぞれ独立に炭素
数が１〜４のアルキルであるかまたは一緒になって−
(ＣＨ2)qである；
【００１１】ＺはＯ、ＮＲ19またはＳ；ｍは１〜５の整
数；ｎは０〜２の整数；ｐは０〜２の整数；ｑは２また
は３；ｓは０〜５の整数である)で示されるその異性体
である。
【００１２】本発明は、その最も広い範囲において、上
記式(Ｉ)および式(Ｉ’)で示される化合物および該化合
物を用いた医薬組成物および方法に関する。本明細書に
おいて単独または一層大きな基の一部として使用する
「アルキル」なる語は、炭素数が１〜１０の基を意味す
る。炭素数が１〜４のアルキル基が好ましい。本明細書
において単独または一層大きな基の一部として使用する
「シクロアルキル」なる語は、炭素数が３〜７の基を意味
する。本明細書において単独または一層大きな基の一部
として使用する「アルコキシ」なる語は、炭素数が１〜８
の基を意味する。炭素数が１〜３のアルコキシ基が好ま
しい。
【００１３】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として使用する「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好
ましい。本明細書において「アルケニル」および「アルキ
ニル」とは、直鎖基および分枝鎖基の両方を包含する。
炭素数が２〜１０の基が好ましい。本明細書において
「ハロアルキル」とは、上記アルキル基における１個また
は２個以上の水素が塩素、臭素またはフッ素基で置換し
たものをいい、たとえばトリフルオロメチル(好まし
い)、ペンタフルオロエチル、２,２,２−トリクロロエ
チル、クロロメチル、ブロモメチルなどが挙げられる。
【００１４】本明細書において「アリール」とは、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、モノ置換フェニル、
モノ置換１−ナフチル、モノ置換２−ナフチル(該置換
基は、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のア
ルキルチオ、炭素数が１〜４のアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキ
ル(式中、アルキルは炭素数が１〜４のもの)、−Ｎ(ア
ルキル)2(式中、アルキルは炭素数が１〜４のもの)、Ｃ
Ｆ3、ＯＣＨＦ2、式：
【化２６】 で示される基、式：
【化２７】 で示される基、−ＯＣＨ2−シクロアルキルまたは−Ｓ
−ＣＨ2−シクロアルキルである)、ジ置換フェニル、ジ
置換１−ナフチルまたはジ置換２−ナフチル(該置換基
は、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3、ニトロ、アミノおよびＯＣＨＦ2から選ばれた基で
ある)をいう。
【００１５】本明細書において「ヘテロシクロ」とは、１
〜４個のＮ原子、または１個のＯ原子、または１個のＳ
原子、または１個のＯ原子と１個もしくは２個のＮ原
子、または１個のＳ原子と１個もしくは２個のＮ原子を
含有する、完全に飽和されたまたは不飽和の５原子また
は６原子からなる環をいう。ヘテロシクロ環は、利用で
きる炭素原子により結合する。好ましい単環ヘテロシク
ロ基としては、２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
ル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、およびイミダゾリルなどが挙げられる。上記２
−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルはまた、
炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキ
シおよび炭素数が１〜４のアルキルチオより選ばれた置
換基を利用できる炭素上に有していてもよい。
【００１６】ヘテロシクロなる語にはまた二環基も含ま
れ、該二環基において、上記で定義したＯ、ＳおよびＮ
原子を含有する５員環または６員環がベンゼン環に融合
しており、該二環基はベンゼン環上の利用できる炭素原
子により結合する。好ましい二環ヘテロシクロ基として
は、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリ
ル、７−インドリル、４−イソインドリル、５−イソイ
ンドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、
５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８
−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニ
ル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、４−ベ
ンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチ
アゾリル、７−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾキサゾリ
ル、５−ベンゾキサゾリル、６−ベンゾキサゾリル、７
−ベンゾキサゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベ
ンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベン
ズイミダゾリル、４−ベンゾキサジアゾリル、５−ベン
ゾキサジアゾリル、６−ベンゾキサジアゾリル、７−ベ
ンゾキサジアゾリル、４−ベンゾフラザニル、５−ベン
ゾフラザニル、６−ベンゾフラザニルおよび７−ベンゾ
フラザニルなどが挙げられる。
【００１７】本明細書において「置換アミノ」とは、式：
−ＮＺ1Ｚ2(式中、Ｚ1は水素、アルキルまたはアリール
−(ＣＨ2)m−、Ｚ2はアルキルまたはアリール−(ＣＨ2)
m−(式中、ｍは０〜２の整数)、またはＺ1とＺ2とはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モル
ホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、
４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキ
ル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−
ピペラジニル、置換１−ピロリジニル、置換１−ピペリ
ジニルまたは置換１−アゼピニル(置換基はアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシ)を形成する)で示される基をい
う。
【００１８】本発明の式(Ｉ)で示される化合物は、炭酸
カリウムなどの塩基の存在下、およびジメチルホルムア
ミドなどの有機溶媒の存在下、式(ＩＩ)：
【化２８】 で示される化合物を式(ＩＩＩ)：
【化２９】 (式中、Ｌは、たとえばハロゲン、式：
【化３０】 で示される基などの脱離基である)で示される化合物に
カップリングすることにより調製することができる。
【００１９】上記化合物(ＩＩ)を化合物(ＩＩＩ)でアル
キル化して化合物(Ｉ)を得る反応には、しばしば異性体
生成物(Ｉ’)がともなうが、該異性体生成物(Ｉ’)は通
常のクロマトグラフィー法または結晶化法により生成物
(Ｉ)から分離することができる。Ｒ4とＲ5とがともにア
ルキル基(たとえばメチル)であるかまたは一緒になって
スピロ炭素環(spirocarbocyclic ring)を形成する場合
は、化合物(Ｉ’)は上記アルキル化反応の唯一の生成物
となる。Ｒ6〜Ｒ8のいずれかが化合物(ＩＩ)のアルキル
化を妨害する官能基(たとえば、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ基など)を含んでいる場合は、そのような基
は反応の間に保護しておかなければならない。適当な保
護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ト
リフェニルメチルなどが挙げられる。
【００２０】Ｒ2がハロゲン(たとえば塩素)であり、Ｒ3
が−ＣＯＯＲである式(ＩＩ)の化合物は、まず、ジメチ
ルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸カリウムやカリ
ウムter−ブトキシドなどの塩基の存在下、式(ＩＶ)：
【化３１】 (式中、Ｘはハロゲンである)で示されるアミジンを式
(Ｖ)：
【化３２】 で示されるオレフィンと反応させて、式(ＶＩ)：
【化３３】 で示されるピリミジン化合物を得ることにより調製する
ことができる。ついで、上記で得た式(ＶＩ)のピリミジ
ン化合物を塩素化剤(たとえば、オキシ塩化リン)の存在
下で加熱することにより、式(ＩＩ)で示される中間体
(式中、Ｒ2は塩素、Ｒ3は−ＣＯＯＲである)を得ること
ができる。式(ＩＩ)においてＲ2が塩素以外のハロゲン
である化合物も同様にして調製することができる。
【００２１】式(ＩＩ)においてＲ2がハロゲン以外の基
である中間体を得るには、まず、溶媒(たとえば、ジメ
チルホルムアミド)中、たとえば重炭酸ナトリウムの存
在下、上記式(ＩＶ)で示されるアミジンを式(ＶＩＩ)：
【化３４】 で示されるオレフィンと反応させることにより、式(Ｖ
ＩＩＩ)：
【化３５】 で示される中間体を得る。ついで、上記中間体(ＶＩＩ
Ｉ)を、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の
存在下、ベンゼンやジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒中で加熱することにより環化して、式(ＩＩ)において
Ｒ2がハロゲン以外の基である化合物を得る。
【００２２】式(ＩＩ)においてＲ4とＲ5とがそれらが結
合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成
している化合物は、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリ
ウムの存在下、式(ＩＸ)：
【化３６】 で示される化合物を上記式(ＩＶ)で示されるアミジンと
反応させることにより調製することができる。これら化
合物(すなわち、Ｒ4とＲ5とがそれらが結合している炭
素原子と一緒になってカルボニル基を形成している)は
また、上記式(ＶＩ)で示される化合物を二酸化マンガン
やジクロロジシアノキノンなどの酸化剤を用いて酸化す
ることによっても調製することができる。
【００２３】別法として、式(ＩＩ)においてＲ4および
Ｒ5がカルボニル基である化合物は、エタノールやジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中、重炭酸ナトリウム
や酢酸ナトリウムの存在下、式(Ｘ)：
【化３７】 で示される化合物を上記式(ＩＶ)で示されるアミジンと
反応させることによっても調製することができる。式
(ＩＩ)で示される他のジヒドロピリミジン化合物は、文
献記載の方法、たとえば、アットウオール(K.Atwal)ら
のJ.Org.Chem.,Vol.５４、５８９８頁(１９８９)および
該文献中に引用された文献に記載の方法に従って調製す
ることができる。式(ＩＩＩ)で示される化合物は、デュ
ポンのヨーロッパ特許出願第０２５３３１０号明細書に
記載された方法により調製することができる。
【００２４】式(Ｉ)および式(Ｉ’)で示される化合物
は、「＊」で示されるように、ピリミジン環内に不斉中心
を有し得る。また、いずれのＲ基も不斉中心を有し得
る。それゆえ、式(Ｉ)の化合物は、ジアステレオマー体
にて、またはそれらの混合物として存在し得る。上記方
法において、出発物質としてラセミ体、エナンシオマー
またはジアステレオマーを用いることができる。ジアス
テレオマー生成物が調製される場合は、それらは通常の
クロマトグラフィー法または分別結晶化法により分離す
ることができる。
【００２５】上記Ｒ基のいずれかがアリールであるかま
たはアリールで終わっているか(該アリールは、１個ま
たは２個以上のヒドロキシ基もしくはアミノ基で置換さ
れたフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであ
る)、またはヘテロシクロであるかまたはヘテロシクロ
で終わっているか(該ヘテロシクロ環はイミダゾリルの
ようなＮＨを含有している)、またはたとえばヒドロキ
シ、アミノもしくはメルカプトで置換されたアルキルで
あるか該アルキルで終わっている場合は、これらヒドロ
キシ、アミノ、またはメルカプト官能基は反応の間に保
護しておかなければならない。適当な保護基の例として
は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。保護
基の除去は、反応完了後に水素化、酸処理、または他の
公知手段により行う。
【００２６】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ1が
炭素数３〜５のアルキルであり；Ｒ2がＨ、アルキル、
ハロアルキル、塩素またはアリールであり；Ｒ3が−Ｃ
ＯＯＲであり；Ｒ4が水素またはアルキルでありＲ5がア
ルキルまたはアリールであるかまたはＲ4およびＲ5がそ
れらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形
成しており；Ｒ6が−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルであ
り；Ｒ7がアルキルまたは水素であり；Ｒ8が水素である
化合物が挙げられる。
【００２７】本発明の最も好ましい化合物としては、Ｒ
1がｎ−ブチルであり；Ｒ2がＨ、−ＣＦ3、塩素、フェ
ニルまたは４−クロロフェニルであり；Ｒ3が−ＣＯＯ
Ｃ2Ｈ5であり；Ｒ4が水素またはメチルでありＲ5がメチ
ルまたはアリールであるかまたはＲ4およびＲ5がそれら
が結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成し
ており；Ｒ6が２−ＣＯＯＨまたは２−テトラゾリルで
あり；Ｒ7が水素であり；Ｒ8が水素である化合物が挙げ
られる。
【００２８】本発明の式(Ｉ)および(Ｉ’)で示される化
合物は、ホルモンであるアンギオテンシンＩＩ(Ａ−Ｉ
Ｉ)の作用を抑制するため、たとえば抗高血圧症薬とし
て有用である。酵素レニンが血漿中の偽性グロブリンで
あるアンギオテンシノーゲンに作用するとアンギオテン
シンＩが生成される。アンギオテンシンＩは、アンギオ
テンシン変換酵素(ＡＣＥ)によりアンギオテンシンＩＩ
に変換される。アンギオテンシンＩＩは活性な昇圧物質
であり、種々の哺乳動物種、たとえばヒトにおける幾つ
かの形態の高血圧の原因となると考えられてきた。本発
明の化合物は、標的細胞上のＡ−ＩＩレセプターにおい
てＡ−ＩＩの作用を抑制するため、このホルモン−レセ
プター相互反応により生じる血圧上昇を防ぐことができ
る。それゆえ、本発明の化合物の１種(またはその組み
合わせ)を含有する組成物を投与することにより、哺乳
動物種(たとえば、ヒト)におけるアンギオテンシン依存
性高血圧を緩和することができる。
【００２９】１日に体重１ｋｇ当たり約０.１〜１００
ｍｇ、好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約１〜１５ｍ
ｇにて１回投与または好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが、血圧を下げるのに適当である。本発明の化合
物は経口で投与するのが好ましいが、鼻腔内投与、経皮
投与、および非経口(たとえば、皮下、筋肉内、静脈内
または腹腔内など)投与を用いることもできる。本発明
の化合物はまた、鬱血性心不全、心臓肥大、認識機能の
喪失、腎不全の治療／予防に有用であり、また腎移植に
も有用である。
【００３０】本発明の化合物はまた、高血圧または鬱血
性心不全の治療のため、利尿剤ととともに調合すること
もできる。本発明の化合物と利尿剤とからなる組み合わ
せ物は、有効量(１日の全投与量は、本発明の化合物が
約３０〜６００ｍｇ、好ましくは約３０〜３３０ｍｇ、
利尿剤が約１５〜３００ｍｇ、好ましくは約１５〜２０
０ｍｇである)にてそのような治療を必要とする哺乳動
物種に投与することができる。本発明の化合物とともに
用いることのできる利尿剤の例としては、チアジド利尿
剤、たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、フルメチアジド、ハイドロフルメチアジド、ベンド
ロフルメチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロル
メチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、並び
にエタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フ
ロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリドおよびスピロノラクトンおよびそれらの塩な
どが挙げられる。
【００３１】本発明の式(Ｉ)および(Ｉ’)で示される化
合物は、血圧を下げるのに使用するため、経口投与用の
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤に、非経口または
鼻腔内投与用の滅菌溶液または懸濁液に、または経皮パ
ッチ剤などの医薬組成物に調合することができる。約１
０〜５００ｍｇの本発明の化合物(Ｉ)を、許容された製
薬実務で要求されるように、生理学的に許容し得るビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香
剤などとともに単位投与剤型中で混ぜ合わせる。このよ
うな組成物または調製物中の活性物質の量は、上記範囲
の適当な投与量が得られるようなものにする。
【００３２】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。実施例１ ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル]メチル]−４−クロロ−１,６−ジヒド
ロ−６−メチル−１−ピリミジン−５−カルボン酸、エ
チルエステル： Ａ．ペンタンイミドアミド、モノ塩酸塩：０℃(氷浴)の
無水エタノール(１２５ｍＬ)にアンモニアガスをゆっく
りと２０分間通した。得られた溶液にペンタンイミド酸
(pentanimidic acid)エチルエステル、モノ塩酸塩(２５
ｇ、１５１ミリモル)を一度に加えた。この反応混合物
を０℃で３０分間撹拌して透明な溶液を得た。この溶液
を０℃でさらに３時間放置し、減圧下で溶媒を蒸発させ
て標記Ａ化合物を薄黄色の半固体(２２ｇ)として得、こ
れを精製することなく次の反応に用いた。
【００３３】Ｂ．(トランス)−２−ブチル−１,４,５,
６−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−ピリ
ミジンカルボン酸、エチルエステル：ジメチルホルムア
ミド(１２ｍＬ)中のエチリデンマロン酸ジエチル(４,６
２ｍＬ、２５.３ミリモル)の溶液に、アルゴン下、室温
にて標記Ａ化合物(３.４６ｇ、２５.３ミリモル)および
重炭酸ナトリウム(６.３ｇ、２７５.０ミリモル)を加え
た。この反応混合物を室温にて１４時間撹拌し、酢酸エ
チルで希釈した。不溶性の物質を濾取し、濾液を飽和重
炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。
【００３４】無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を蒸発させ、得られた残渣をイソプロピルエーテルで
トリチュレートしてオフホワイトの固体(２.５４ｇ)を
得た。母液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー(１５％アセトン／ジクロロメタン)により精製して
薄黄色の油状物(１.６６ｇ)を得、全部で４.２ｇの標記
Ｂ化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ９.８(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、４.
２４(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、４.１２(ｍ、１Ｈ)、
３.２(ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ)、２.３(ｔ、Ｊ＝
７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.６(ｑｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２
Ｈ)、１.３７(ｍ、２Ｈ)、１.４〜１.２(ｍ、５Ｈ)、
０.９２(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ3) １６８.４、１６８.１、１５３.４、６１.７、
５２.８、５２.７５、３５.０、２８.２、２２.１、２
０.４、１４.０、１３.６ｐｐｍ
【００３５】Ｃ．６−ブチル−４−クロロ−１,２−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−ピリミジンカルボン酸、エチ
ルエステル：標記Ｂで得たエステル(１.６６ｇ、６.９
ミリモル)およびオキシ塩化リン(２８ｍＬ)を含有する
反応混合物を、アルゴン下、還流温度(油浴温度：１２
０℃)にて６時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減
圧下で蒸発させ、残渣をトルエンとともに２回共蒸発さ
せて標記Ｃ化合物を油状物(１.８ｇ、粗製)として得、
これを精製することなく次の反応に用いた。
【００３６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.７０(ｑ、Ｊ
＝６.５Ｈｚ、１Ｈ)、４.２(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｔ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.７(ｑｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２
Ｈ)、１.４〜１.２(ｍ、５Ｈ)、０.９２(ｔ、Ｊ＝７.６
Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６４.１、１
４４.６、１０３.６、６０.６、４７.９、３４.２、２
９.３、２３.４、２２.２、１４.１、１３.６ｐｐｍ
【００３７】Ｄ．６−ブチル−４−クロロ−１−[[２’
−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル][１,１’−
ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,２−ジヒドロ−２
−メチル−３−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル：ジメチルホルムアミド(１４ｍＬ)中の上記標記Ｃの
化合物(１.９ｇ、粗製)の溶液を、細かく破砕した炭酸
カリウム(３.８７ｇ、２７.４ミリモル)および４’−
(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−２−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２.５１ｇ、８.３
ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０号に従って調
製)で処理した。この反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。若干の未反応出発物質が存在していた。炭酸カリウ
ム(３.８ｇ)および臭化カリウム(１.１ｇ)をさらに加
え、得られた反応混合物をさらに１５時間撹拌した。こ
れを酢酸エチルで希釈し、濾過した。この濾液を水、食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を蒸発させて黄色の油状物を得、これをシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー(１５％酢酸エチル／
ヘキサン)により精製して標記Ｄの化合物を黄色の泡
(２.５８ｇ、７１％)として得た。
【００３８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.８８(ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.６〜７.３(ｍ、７Ｈ)、４.９
２(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.６(ｍ、２Ｈ)、
４.２５(ｍ、２Ｈ)、２.５(ｍ、２Ｈ)、１.６５(ｍ、２
Ｈ)、１.５〜１.３(ｍ、１７Ｈ)、１.０(ｔ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.７、１
６４.２、１６３.９、１４８.２、１４１.８、１４１.
１、１３４.１、１３２.６、１３０.７、１３０.４、１
２９.７、１２９.３、１２９.２、１２８.６、１２７.
３、１２５.９、１０１.９、８１.２、７７.２、６０.
２、５４.１、５２.３、３４.０、２９.１、２７.６、
２２.５、１８.４、１４.２、１３.７ｐｐｍ
【００３９】Ｅ．２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−４−クロ
ロ−１,６−ジヒドロ−６−メチル−１−ピリミジン−
５−カルボン酸、エチルエステル：ジクロロメタン(２
０ｍＬ)中の標記Ｄの化合物(２.５８ｇ、４.９２ミリモ
ル)の溶液にトリフルオロ酢酸(８.０ｍＬ)を加え、この
反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー(３％メタノール／ジクロロメタン)により精製し
てオフホワイトの固体(１.１４ｇ)を得た。この物質を
エーテル(数滴のメタノールを含有)から再結晶して標記
化合物(４５６ｍｇ；融点９３〜９５℃)を得た。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９４(ｄ、Ｊ
＝６.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１
Ｈ)、７.５〜７.２(ｍ、６Ｈ)、４.８０(ｄ、Ｊ＝１５.
８Ｈｚ、１Ｈ)、４.５(ｍ、２Ｈ)、４.２５(ｍ、２
Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.３６
(ｍ、２Ｈ)、１.２４(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.
２(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、３Ｈ)、０.９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、３Ｈ)；
【００４１】13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７１.５、１６
４.５、１６４.３、１４７.５、１４２.１、１４１.
５、１３４.０、１３１.６、１３０.８、１３０.５、１
３０.３、１２９.３、１２７.４、１２６.２、１０２.
１、７７.２、６０.４、５４.０、５２.５、３３.６、
２９.２、２２.５、１８.４、１４.２、１３.６ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ4・０.２７Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６５.９０、Ｈ６.２８、Ｎ５.９１、Ｃ
ｌ ７.４８ 実測値(％)：Ｃ６６.３０、Ｈ６.８１、Ｎ５.５１、Ｃ
ｌ ７.５０
【００４２】実施例２ ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジヒドロ−６−オキ
ソピリミジン−５−カルボン酸、メチルエステル：Ａ．
２−ブチル−１,６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン
−５−カルボン酸、メチルエステル：
【００４３】ジメチルホルムアミド(６.５ｍＬ)中にペ
ンタンイミジン、モノ塩酸塩(１.５６ｇ、１１.５ミリ
モル)、メトキシメチレンマロン酸ジメチル(２.０ｇ、
１１.５ミリモル、コンビー(L.Combie)、ゲームズ(D.E.
Games)およびジェームズ(A.W.G.James)のＪ.Ｃ.Ｓ.Ｐer
kinＩ、１９７９、４６４の記載に従って調製)および重
炭酸ナトリウム(２.９ｇ、３.４５ミリモル)を含有する
反応混合物を、アルゴン下、室温にて５時間撹拌した。
これを６０℃にて一夜加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸
エチルで希釈した。固体を濾取し、濾液を水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸
発させ、得られた油状残渣(１.５４ｇ)をフラッシュク
ロマトグラフィー(５％アセトン／ジクロロメタン)によ
り精製した。所望の生成物をジクロロメタン／イソプロ
ピルエーテルから結晶化させて、標記Ａの化合物を無色
固体(１９５ｍｇ)として得た。
【００４４】融点：１５３〜１５５℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ８.７５(ｓ、１Ｈ)、３.９
(ｓ、３Ｈ)、２.８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.８
(ｑｎ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、１.４５(ｑｎ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ、２Ｈ)、０.９５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13
Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.８、１６４.１、１６１.
７、１６１.１、１１４.４、５２.１、３５.２、２９.
２、２２.１、１３.５
【００４５】Ｂ．２−ブチル−１−[[２’−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソピ
リミジン−５−カルボン酸、メチルエステル：ジメチル
ホルムアミド(２.０ｍＬ)中の標記Ａの化合物(１８０ｍ
ｇ、０.８６ミリモル)の溶液に、アルゴン下、細かく破
砕した炭酸カリウム(３５６ｍｇ、２.５８ミリモル)お
よび４’−ブロモメチル−[１,１’−ビフェニル]−２
−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(３１１
ｍｇ、１.０３ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０
の記載に従って調製)を加えた。この反応混合物を室温
にて一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾取
し、得られた濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(２０〜４０％酢酸エ
チル／ヘキサン)により精製して、標記Ｂの化合物(１９
６ｍｇ)を得た。
【００４６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ８.７(ｓ、１
Ｈ)、７.８(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、7.５(ｔ、Ｊ＝
７.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、
７.２(ｍ、５Ｈ)、５.４(ｓ、２Ｈ)、３.９(ｓ、３
Ｈ)、２.７８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.７２(ｑ
ｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８(ｑｎ、Ｊ＝７.６
Ｈｚ、２Ｈ)、１.２５(ｓ、９Ｈ)、０.９２(ｔ、Ｊ＝
７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.
７、１６７.４、１５９.０、１５８.１、１４１.８、１
４１.２、１３３.７、１３０.７、１３０.４、１２９.
７、１２９.２、１２７.３、１２６.６、１１４.４、８
１.３、５２.４、４６.３０、３５.４、２８.７、２７.
６、２７.６、２２.３、１３.７ｐｐｍ
【００４７】Ｃ．２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジ
ヒドロ−６−オキソピリミジン−５ーカルボン酸、メチ
ルエステル：ジクロロメタン(５ｍＬ)中の標記Ｂの化合
物(１８０ｍｇ、０.３８ミリモル)の溶液にトリフルオ
ロ酢酸(１ｍＬ)を加え、この反応混合物を室温にて２時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー(３〜１０％メタ
ノール／ジクロロメタン)により精製して無色油状物を
得、これをエタノール／エーテルから結晶化して標記化
合物を無色固体(５９ｍｇ)として得た。
【００４８】融点：１６６〜１６８℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ９.６６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、
８.７(ｓ、１Ｈ)、７.９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、
７.５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４(ｔ、Ｊ＝７.
７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３〜７.１(ｍ、５Ｈ)、５.３８
(ｓ、２Ｈ)、３.９(ｓ、３Ｈ)、２.７７(ｔ、Ｊ＝７.０
Ｈｚ、２Ｈ)、１.６(ｑｎ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.
３６(ｑｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、０.８４(ｔ、Ｊ＝
７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７２.
０、１６７.９、１６４.４、１５９.０、１５７.７、１
４２.０、１４１.１、１３３.６、１３１.６、１３０.
９、１３０.４、１３０.１、１２９.１、１２７.３、１
２６.５、１１４.２、７６.５、５２.3、46.７、３５.
１、２８.８、２２.２、２０.８、１３.５ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ5・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６７.８４、Ｈ５.８１、Ｎ６.５９ 実測値(％)：Ｃ６７.６１、Ｈ５.８３、Ｎ６.４６
【００４９】実施例３ ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジヒドロ−５−メチ
ル−６−オキソピリミジン−４−カルボン酸、エチルエ
ステル、モノナトリウム塩：Ａ．２−ブチル−１,６−
ジヒドロ−５−メチル−６−オキソピリミジン−４−カ
ルボン酸、エチルエステル：
【００５０】ジメチルホルムアミド(６.５ｍＬ)中にペ
ンタンイミジン、モノ塩酸塩(２.９５ｇ、２１.６ミリ
モル)、オキサルプロピオン酸ジエチル(４.１ｍＬ、２
１.６ミリモル)および重炭酸ナトリウム(２.９ｇ、３.
４５ミリモル)を含有する反応混合物を、アルゴン下、
室温にて５時間撹拌した。これを９０℃にて一夜加熱
し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を
濾取し、得られた濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた
褐色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１５
％酢酸エチル／ジクロロメタン)により精製して、標記
Ａの化合物を薄黄色の固体(１.６ｇ)として得た。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.４(ｍ、２
Ｈ)、２.７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.２(ｓ、３
Ｈ)、１.７８(ｍ、２Ｈ)、１.４(ｍ、５Ｈ)、０.９５
(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
１６５.９、１６５.７、１６０.１、１５１.６、１２
２.０、６２.０、３５.０、２９.６、２２.２、１４.
１、１３.６、１１.１ｐｐｍ
【００５２】Ｂ．２−ブチル−１−[[２’−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]
−４−イル]メチル]−１,６−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソピリミジン−５−カルボン酸、メチルエステ
ル：ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の標記Ａの化合
物(１.６ｇ、７.１３ミリモル)の溶液に、アルゴン下、
細かく破砕した炭酸カリウム(２.９５ｇ、２１.４ミリ
モル)および４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニ
ル]−２−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
(２.３ｇ、７.１３ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３
１０に記載の方法に従って調製)を加えた。この反応混
合物を室温にて一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。固
体を濾取し、得られた濾液を水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得ら
れた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１５〜２５
％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して標記Ｂの化合
物(１.５６ｇ)を無色油状物として得た。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.７８(ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１
Ｈ)、７.４０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７
(ｍ、３Ｈ)、７.１８(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、５.
３６(ｓ、２Ｈ)、４.４２(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、
２.７３(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.２６(ｓ、３
Ｈ)、１.７２(ｑｎ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.４１
(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２５(ｓ、９Ｈ)、０.
９２(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3) １６７.７、１６５.８、１６３.６、１５９.９、
１４８.８、１４１.５、１４１.２、１３４.０、１３
２.７、１３０.６、１３０.４、１２９.６、１２９.
１、１２７.２、１２６.２、１２１.９、８１.２、７
７.２、６１.９、４６.８、３４.９、２９.０、２７.
５、２２.３、１４.１、１３.７、１２.２ｐｐｍ
【００５４】Ｃ．２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジ
ヒドロ−５−メチル−６−オキソピリミジン−４−カル
ボン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩：ジクロロ
メタン(１５ｍＬ)中の標記Ｂの化合物(１.５６ｇ、３.
０９ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(１５ｍＬ)を
加え、この反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(３５％アセトン／ヘキサン)により
精製して無色の泡(１.３９ｇ)を得た。これをテトラヒ
ドロフラン(１０ｍＬ)中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで処理した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１０％
水性アセトンとともに撹拌して標記化合物を無色固体
(２２０ｍｇ)として得た。
【００５５】融点：１３９〜１４１℃(１００℃で軟化)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、遊離酸)δ ９.７(ｂｒ ｓ、１
Ｈ)、７.９(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５(ｔ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１
Ｈ)、７.２８(ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、３Ｈ)、７.１５
(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、５.３６(ｓ、２Ｈ)、４.
４３(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.７４(ｔ、Ｊ＝７.
０Ｈｚ、２Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)、１.６４(ｍ、２
Ｈ)、１.３４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.８５
(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
１７２.２、１６５.３、１６３.７、１６０.６、１４
８.２、１４２.５、１４０.９、１３４.０、１３１.
９、１３１.１、１３０.６、１２９.４、１２９.１、１
２７.３、１２６.３、１２２.３、７７.２、６２.０、
４７.１、３４.３、２９.３、２２.３、１４.０、１３.
６、１２.２ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ26Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｎａ・１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６３.９３、Ｈ５.９８、Ｎ５.７３、Ｎ
ａ４.７１ 実測値(％)：Ｃ６４.２２、Ｈ６.０２、Ｎ５.６１、Ｎ
ａ４.５４
【００５６】実施例４ ２−ブチル−４−クロロ−１,６−ジヒドロ−６−メチ
ル−１−[[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,
１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]ピリミジン−５
−カルボン酸、エチルエステル、モノカリウム塩：Ａ．
２−ブチル−４−クロロ−１,６−ジヒドロ−６−メチ
ル−１−[[２’−(１−(トリフェニルメチル)テトラゾ
ール−５−イル)[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メ
チル]ピリミジン−５−カルボン酸、エチルエステル：
【００５７】ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中の実施例
１工程Ｃの化合物(７８０ｍｇ、３.０４ミリモル)の溶
液を、細かく破砕した炭酸カリウム(１.６６ｇ、１２.
０ミリモル)およびＮ−トリフェニルメチル−５−[２−
(４’−ブロモメチルビフェニリル)テトラゾール(２.５
４ｇ、４.５５ミリモル；米国特許第４,８７４,８７６
号に記載の方法に従って調製)で処理した。この反応混
合物を室温にて一夜撹拌させた。ブロマイド(５００ｍ
ｇ)をさらに加え、反応混合物を６５℃に８時間加熱し
た。これを酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で
洗浄すると、無色沈殿が溶液から析出した。この２相溶
液をセライトパッドで濾過し、有機層を分離し、水、食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を蒸発させると黄色の泡が得られ、これをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー(１５％アセトン／
ヘキサン)により精製して、標記Ａ化合物(１.２ｇ)を薄
黄色の泡として得た。
【００５８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ８.０５(ｄｄ、
Ｊ＝７.０Ｈｚおよび１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.７〜６.９
(ｍ、２２Ｈ)、４.７３、４.４２(ＡＢｑ、Ｊ＝１６.４
Ｈｚ、２Ｈ)、４.５３(ｑ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.
２４(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、１.７０(ｍ、２
Ｈ)、１.４(ｍ、２Ｈ)、１.３(ｍ、６Ｈ)、１.０(ｔ、
Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６
４.０、１６３.２、１４１.３、１４１.２、１３３.
８、１３０.６、１３０.２、１３０.０、１２８.３、１
２７.７、１２７.６、１２６.２、１２５.７、１０２.
０、８２.０、６０.２、５４.１、５２.２、３４.０、
２９.０、２２.５、１８.４、１４.２、１３.７ｐｐｍ
Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１,６−ジヒドロ−６−
メチル−１−[[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]ピリミジン
−５−カルボン酸、エチルエステル，モノカリウム塩：
【００５９】テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)および水
(２ｍＬ)中の上記工程Ａで得た化合物(１.０２ｇ、１.
３８ミリモル)の溶液にトルフルオロ酢酸(３.０ｍＬ)を
加え、この反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を
トルエン(１００ｍＬ)で希釈し、蒸発させた。得られた
残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
(７％メタノール／ジクロロメタン)により精製して薄黄
色の泡(６８５ｍｇ)を得た。この物質をテトラヒドロフ
ラン(１０ｍＬ)中に溶解し、１Ｎ水酸化カリウム(１.５
ｍＬ)で処理した。殆どの溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ
−２０カラム中に通して７０〜９０％メタノール／水で
溶出した。所望の物質を含有しているフラクションをプ
ールし、蒸発させた。水(７.０ｍＬ)中の残渣(透明な溶
液が得られるまで痕跡量のメタノールを添加)を凍結乾
燥して、標記化合物を薄黄色の固体(４０２ｍｇ)として
得た(１３０〜１３５℃で縮む)。
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ ７.４(ｍ、４
Ｈ)、７.２５(ｓ、４Ｈ)、４.７、４.４６(ＡＢｑ、Ｊ
＝１６Ｈｚ、２Ｈ)、４.４(ｑ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１
Ｈ)、４.０３(ｍ、２Ｈ)、２.２５(ｍ、２Ｈ)、１.４
(ｍ、２Ｈ)、１.２５(ｍ、２Ｈ)、１.１(ｔ、Ｊ＝６.０
Ｈｚ、３Ｈ)、１.０４(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.
８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3Ｏ
Ｄ) １６６.６、１６５.５、１６２.２、１４８.６、１
４２.６、１４２.３、１３５.５、１３１.８、１３１.
３、１３０.９、１３０.３、１２８.３、１２７.４、１
０３.１、６１.５、５５.１、５３.４、３４.４、３０.
３、２３.４、１８.４、１４.６、１４.０ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2Ｋ・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ５７.８３、Ｈ５.４１、Ｎ１５.５６、
Ｃｌ ６.５７ 実測値(％)：Ｃ５７.９０、Ｈ５.７７、Ｎ１５.４９、
Ｃｌ ６.６６
【００６１】実施例５ ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジヒドロ−４,６−
ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル、トリフルオロ酢酸塩： Ａ．エチル−２−(エチリジン)アセトアセテート：アセ
ト酢酸エチル(１３.０ｇ、１００ミリモル)とアセトア
ルデヒド(９４.８ｇ、１０９ミリモル)との混合物に−
５℃にてピペリジン(０.３ｇ、３.５ミリモル)を加え、
混合物をこの温度にて４８時間保持した。ついで、この
反応混合物を１０％硫酸で中和し、エチルエーテルで希
釈した。有機層を分離し、水(１００ｍＬ)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して標記Ａ化
合物(９.６ｇ)を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.０(ｍ、１Ｈ)、４.３６
(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)、２.０４(ｄ、Ｊ＝７.
７Ｈｚ、３Ｈ)、１.３８(ｍ、３Ｈ)
【００６２】Ｂ．２−ブチル−１,６−ジヒドロ−４,６
−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル：ジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)中の実施例１工程
Ａの化合物(２.８９ｇ、２１.１ミリモル)の溶液に、ア
ルゴン下、カリウムｔ−ブトキシド(２.２ｇ、１９.２
ミリモル)を加え、この反応混合物を〜１５分間撹拌し
た。ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の上記工程Ａの
化合物(３.０ｇ、１９.２ミリモル)の溶液を加え、この
反応混合物を０℃にて〜１５分間撹拌し、この反応混合
物にｐ−トルエンスルホン酸(７.３ｇ、３８.４ミリモ
ル)を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間、１
００℃で１.５時間加熱した。これを室温に冷却し、２
Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水(３×１５０ｍＬ)および食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸
発させ、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー(３０％アセトン／ヘキサン)により精製
して、標記Ｂ化合物を薄黄色の油状物(４.０ｇ)として
得た。
【００６３】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９(ｓ、１
Ｈ)、４.４０(ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０７
(ｍ、２Ｈ)、２.１８(ｓ、３Ｈ)、２.１２(ｔ、Ｊ＝７.
６Ｈｚ、２Ｈ)、１.５(pent、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、
１.４〜１.２(ｍ、５Ｈ)、１.０２(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ、３Ｈ)、０.８２(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.２、１５５.５、１４８.
３、１００.８、５９.3、48.８、３６.４、３１.４、２
２.５、２２.３、１９.２、１４.４、１３.８ｐｐｍ Ｃ．２−ブチル−１−[[２’−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]−４−イル]メ
チル]−１,６−ジヒドロ−４,６−ジメチル−５−ピリ
ミジンカルボン酸、エチルエステル：
【００６４】ジメチルホルムアミド(１４ｍＬ)中の上記
工程Ｂの化合物(１.０ｇ、４.２ミリモル)の溶液を、細
かく破砕した炭酸カリウム(２.３ｇ、１６.８ミリモル)
および４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−
２−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(１.
５２ｇ、５.０ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０
号に記載の方法に従って調製)で処理した。この反応混
合物を室温にて一夜撹拌した。これを水(１００ｍＬ)中
に注ぎ、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機
層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を蒸発させて薄黄色の油状物を得、これを
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(５％メ
タノール／クロロホルム)により精製して、標記Ｃの化
合物を黄色の泡(１.４ｇ)として得た。
【００６５】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.７６(ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６〜７.２４(ｍ、７Ｈ)、
４.８０(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ
＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、
１Ｈ)、４.１０(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、２.３５
(ｓ、３Ｈ)、１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.５〜１.１(ｍ、１
７Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ3) １６７.７、１６５.２、１６３.９、１
５５.０、１４１.８、１３５.１、１３２.６、１２９.
８、１２９.７、１２８.５、１２８.２、１２７.３、１
２６.２、１２５.９、１０１.９、８１.２、７７.２、
６０.２、５４.１、５２.３、３４.０、２９.１、２７.
６、２２.５、１８.４、１４.２、１３.７ｐｐｍ
【００６６】Ｄ．２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジヒ
ドロ−４,６−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、
エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩：ジクロロメタン
(１０ｍＬ)中の上記工程Ｃの化合物(１.０ｇ、２.２ミ
リモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(３.０ｍＬ)を加え、
この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発
させ、得られた残渣をエチルエーテルでトリチュレート
して標記化合物(７００ｍｇ)を得た(融点：１４４〜１
４６℃)。
【００６７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９７(ｄ、Ｊ
＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１
Ｈ)、７.５〜７.２(ｍ、６Ｈ)、４.９２(ｄ、Ｊ＝１６.
８Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、Ｊ＝１５.８Ｈｚ、１
Ｈ)、４.５７(ｑ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５
(ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、２.５
(ｓ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.４８(ｑ、Ｊ＝７.１
Ｈｚ、２Ｈ)、１.２５(ｍ、６Ｈ)、０.９６(ｔ、Ｊ＝
７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７０.
３、１６４.８、１６４.０、１４４.３、１４２.７、１
４１.４、１３１.５、１３０.９、１３０.７、１３０.
６、１３０.４、１２９.８、１２７.７、１２６.５、１
０５.８、６１.２、５３.２、５２.９、３０.２、２９.
１、２２.３、１８.９、１６.９、１４.１、１３.４ｐ
ｐｍ 元素分析値(Ｃ29Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ6として) 計算値(％)：Ｃ６１.９１、Ｈ５.９１、Ｎ４.９９、Ｆ
１０.１３ 実測値(％)：Ｃ６１.８１、Ｈ５.９９、Ｎ４.８９、Ｆ
１０.４３
【００６８】実施例６ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−６−クロロ−１,４−ジヒド
ロ−４,４−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エ
チルエステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−６,６−ジメチル−４−オキソ−１,
４,５,６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸、
エチルエステル：
【００６９】ジメチルホルムアミド(７.０ｍＬ)中の実
施例１工程Ａの化合物(３.５３ｇ、２５.８７ミリモル)
の溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムter−ブトキ
シド(２.５７ｇ、２２.８５ミリモル)を加えた。冷浴を
除き、得られた懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。こ
の反応混合物にジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中のイソ
プロピリデンマロン酸ジエチル(４.０ｇ、１９.９ミリ
モル)を加えた。これを室温にて一夜撹拌し、ついで７
０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をコンバインし
て水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を蒸発させて標記Ａ化合物を薄黄色の油状物
(４.９７ｇ)として得た。
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ９.６(ｂｒ
ｓ、１Ｈ)、４.２(ｍ、２Ｈ)、３.２５(ｓ、１Ｈ)、２.
３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６(ｑｎ、Ｊ＝７.７
Ｈｚ、２Ｈ)、１.３８(ｍ、２Ｈ)、１.３２(ｔ、Ｊ＝
７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.２６(ｓ、６Ｈ)、０.９１(ｔ、
Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６
８.２、１６７.３、１５２.３、６１.１３、５６.１
８、５５.９５、３４.９５、２８.２７、２７.８、２
５.０５、２１.９、１３.８５、１３.５ｐｐｍ Ｂ．６−ブチル−４−クロロ−１,２−ジヒドロ−２,２
−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル：
【００７１】オキシ塩化リン(１０ｍＬ)中に上記工程Ａ
で得た化合物(３.０ｇ、１１.９ミリモル)を含有する反
応混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応混合物
を層クロマトグラフィーにかけたところ、いくらかの出
発物質が存在することが示された。加熱をさらに５時間
続けた。この反応混合物を室温に冷却し、殆どのオキシ
塩化リンを真空下で留去した。得られた褐色の残渣を酢
酸エチル中に入れ、１０％炭酸ナトリウム、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２、０.０１％トリエチルア
ミンを含有)により精製して、標記Ｂ化合物を薄黄色の
油状物(１.０３ｇ)として得た(このものは、放置すると
固化した)。
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.３０(ｑ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.２４(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２
Ｈ)、１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.５５(ｓ、６Ｈ)、１.４４
(ｍ、２Ｈ)、１.４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.９
８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3) １６５.６６、１６１.９５、１０９.１、６０.
６、５５.１、３５.６５、３０.２、２９.２、２２.
３、１４.０５、１３.７ｐｐｍＣ．２−ブチル−１−
[[２’−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル][１,
１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−６−クロロ−
１,４−ジヒドロ−４,４−ジメチル−５−ピリミジンカ
ルボン酸、エチルエステル：
【００７３】ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の上記工
程Ｂの化合物(４００ｍｇ、１.４７ミリモル)の溶液
に、アルゴン下、室温にて炭酸セシウム(１.４３ｇ、
４.４１ミリモル)および４’−(ブロモメチル)[１,１’
−ビフェニル]−２−カルボン酸、１,１−ジメチルエチ
ルエステル(６６２ｍｇ、１.９ミリモル；デュポンのＥ
Ｐ２５３,３１０号に記載の方法に従って調製)を加え
た。この反応混合物を室温にて５時間撹拌し、エーテル
で希釈した。固体を濾去し、濾液を水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２
０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、標記Ｃ化
合物を無色油状物(７２０ｍｇ)として得た(このもの
は、冷室中に放置すると固化した)。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.８６(ｄｄ、
Ｊ＝１.２および７.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.３〜７.６(ｍ、
７Ｈ)、５.０(ｓ、２Ｈ)、４.３２(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.４５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.７
(ｍ、２Ｈ)、１.３５〜１.５(ｍ、５Ｈ)、１.４(ｓ、６
Ｈ)、１.３２(ｓ、９Ｈ)、１.０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.８、１６５.
９、１５２.６、１４１.４、１４１.２、１３６.３、１
３２.８、１３０.６、１３０.５、１３０.４、１２９.
６、１２９.０、１２７.２、１２６.３、１１２.４、８
１.２、６０.８、５５.４、４８.７、３４.０、３０.
２、２９.５、２７.５、２２.３２、１４.０、１３.８
ｐｐｍ
【００７５】Ｄ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−６−クロ
ロ−１,４−ジヒドロ−４,４−ジメチル−５−ピリミジ
ンカルボン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩：ジ
クロロメタン(５ｍＬ)中の上記工程Ｃで得た化合物(７
８５ｍｇ、１.４６ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸
(４ｍＬ)を加え、この反応混合物を室温にて一夜撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をトルエンとともに
共蒸発させた。得られた油状生成物をメタノール(２ｍ
Ｌ)中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理してそのナ
トリウム塩に変えた。殆どのメタノールを蒸発させ、残
渣をＨＰ−２０カラム中に通し、３０％水性メタノール
で溶出した。得られた生成物を一夜凍結乾燥させて標記
化合物を無色固体(５１０ｍｇ)として得た。
【００７６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ ７.７１(ｄ、Ｊ
＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、７.４(ｍ、５
Ｈ)、５.１(ｓ、２Ｈ)、４.３７(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
２Ｈ)、２.６(ｍ、２Ｈ)、１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５５
(ｍ、２Ｈ)、１.４５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.
４２(ｓ、６Ｈ)、１.０８(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ) １７８.２、１６７.１、１５
７.１、１４２.９、１３９.１、１３７.２、１３０.
７、１３０.２、１２８.９、１２８.２、１２７.９、１
２７.６、１１４.１、６２.２、５６.６、３４.５、３
０.８、３０.３、２３.２８、１４.４、１４.１ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ27Ｈ30ＣｌＮ2Ｏ4Ｎａ・０.７５Ｈ2Ｏと
して) 計算値(％)：Ｃ６２.５５、Ｈ６.１２、Ｎ５.４０、Ｃ
ｌ ６.８４ 実測値(％)：Ｃ６２.３５、Ｈ６.０３、Ｎ５.２１、Ｃ
ｌ ７.１５
【００７７】実施例７ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−４−クロロ−１,６−ジヒド
ロ−６−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチル
エステル、モノナトリウム塩： Ａ．(トランス)−２−ブチル−１,４,５,６−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−６−フェニル−５−ピリミジンカル
ボン酸、エチルエステル：
【００７８】ジメチルホルムアミド(６.０ｍＬ)中の実
施例１工程Ａで得た化合物(１.９８ｇ、１４.５ミリモ
ル)の溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムtert−ブ
トキシド(１.６ｇ、１４.０ミリモル)を加えた。冷浴を
除き、得られた懸濁液を室温にて３０分間撹拌した。こ
の反応混合物にジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中のベン
ザルマロン酸ジエチル(３.０ｇ、１２.０８ミリモル)を
加えた。この反応混合物を室温にて一夜撹拌した。これ
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をコ
ンバインして水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して標記Ａ化合物
を無色油状物(２.６ｇ)として得た。
【００７９】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ９.４(ｓ、１
Ｈ)、７.４(ｍ、５Ｈ)、５.１４(ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈ
ｚ、１Ｈ)、４.２２(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.５
６(ｄ、Ｊ＝１１.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.４(ｔ、Ｊ＝７.６
Ｈｚ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.５(ｍ、２Ｈ)、１.
２３(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.０(ｔ、Ｊ＝７.６
Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.９、１
６７.７、１５４.６、１４０.１、１２８.７、１２８.
３、１２７.８、１２７.５、１２６.９、６１.６、６
１.２、６１.１、５３.７、５３.０、２８.２、２８.
０、２２.１、１３.９、１３.７、１３.５ｐｐｍ
【００８０】Ｂ．６−ブチル−４−クロロ−１,２−ジ
ヒドロ−２−フェニル−３−ピリミジンカルボン酸、エ
チルエステル：オキシ塩化リン(５ｍＬ)中に上記工程Ａ
の化合物(６８４ｍｇ、２.３１ミリモル)を含有する反
応混合物を、アルゴン下、還流温度(油浴温度：１２０
℃)にて６時間加熱した。殆どのオキシ塩化リンを減圧
下で留去し、得られた褐色の残渣を酢酸エチル中に入
れ、１０％炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させて
標記Ｂ化合物を黄色の油状物(６２７ｍｇ)として得、こ
れを精製することなく次の工程に用いた。
【００８１】Ｃ．２−ブチル−１−[(２’−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]
−４−イル)メチル]−４−クロロ−１,６−ジヒドロ−
６−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエス
テル：ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中に上記工程Ｂの
化合物(６２７ｍｇ、１.９５ミリモル)を含有する溶液
を、炭酸セシウム(１.２７ｇ、３.９ミリモル)および
４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−２−カ
ルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(８１４ｍ
ｇ、２.３４ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０に
記載の方法に従って調製)で処理した。この反応混合物
を室温で一夜撹拌し、エーテルで希釈した。固体を濾去
し、濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、標記Ｃ化合物
を薄黄色の泡(６２４ｍｇ)として得た。
【００８２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ ７.８５(ｄ、
Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３〜７.６(ｍ、１２Ｈ)、
５.４(ｓ、１Ｈ)、４.７８、４.２９(ＡＢｑ、Ｊ＝１
６.４Ｈｚ、２Ｈ)、４.１(ｍ、２Ｈ)、２.６(ｍ、２
Ｈ)、１.６７(ｍ、２Ｈ)、１.４(ｍ、２Ｈ)、１.３３
(ｓ、９Ｈ)、１.１７(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.
９３(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3) １６８.６、１６５.１、１６４.８、１４３.１、
１４２.１、１３３.９、１３３.６、１３１.７、１３
１.４、１３０.７、１３０.５、１２９.８、１２９.
０、１２８.５、１２８.３、１２７.１、１０３.５、８
２.２、６２.４、６１.３、５２.４、３５.０、２９.
７、２８.６、２３.５、１４.９、１４.６ｐｐｍ
【００８３】Ｄ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−４−クロ
ロ−１,６−ジヒドロ−６−フェニル−５−ピリミジン
カルボン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩：ジク
ロロメタン(５ｍＬ)中の上記工程Ｃで得た化合物(６０
０ｍｇ、１.０２ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸
(４.０ｍＬ)を加え、この反応混合物を室温にて一夜撹
拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣(６０５ｍｇ)を
メタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して
そのナトリウム塩に変えた。殆どのメタノールを蒸発さ
せ、残渣をＨＰ−２０カラム(３５％水性メタノール)中
に通し、一夜凍結乾燥させて標記化合物を無色固体(３
４０ｍｇ)として得た。
【００８４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ ７.７１(ｄ、Ｊ
＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、７.４５(ｍ、
１０Ｈ)、５.５(ｓ、１Ｈ)、５.０、４.４２(ＡＢｑ、
Ｊ＝１６.４Ｈｚ、２Ｈ)、４.１(ｍ、２Ｈ)、２.７
(ｍ、２Ｈ)、２.５５(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、
１.５(ｍ、２Ｈ)、１.２(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、
１.０(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)：13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ3
ＯＤ) １６８.０、１６６.５、１６５.１、１６２.０、
１４３.３、１４２.６、１３９.０、１３４.５、１３
０.７、１３０.１、１３０.０、１２８.９、１２８.
５、１２８.２、１２８.０。１２７.７、１０３.６、６
２.５、６１.５、５３.０、３４.７７、３０.２、２３.
５、１４.４、１４.０ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ31Ｈ30ＣｌＮ2Ｏ4Ｎａ・１.４Ｈ2Ｏとし
て) 計算値(％)：Ｃ６４.３５、Ｈ５.７２、Ｎ４.８４、Ｃ
ｌ ６.１３ 実測値(％)：Ｃ６４.４０、Ｈ５.５５、Ｎ４.７９、Ｃ
ｌ ５.９８
【００８５】実施例８ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチル
エステル、トリフルオロ酢酸(１：１)塩： Ａ．エチル−２−(エチリジン)ベンゾイルアセテート：
ベンゾイル酢酸エチル(２１.３ｇ、１００ミリモル)と
アセトアルデヒド(４.８ｇ、１０９ミリモル)との混合
物に−５℃にてピペリジン(０.３ｇ、３.５ミリモル)を
加え、この混合物を同温度にて４８時間保持した。つい
で、この混合物を１０％硫酸で中和し、酢酸エチルで希
釈した。有機層を分離し、水(１００ｍＬ)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して標記Ａ化
合物を油状物(２１.０ｇ)として得た。
【００８６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.８６(ｄ、Ｊ
＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)、７.４(ｍ、３Ｈ)、７.２２(ｄ、
Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.１０(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、
２Ｈ)、１.７４(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、１.１０
(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
１９４.１、１６５.１、１４３.１、１３３.４、１２
８.７、１２８.５、６０.７、１５.１、１３.７ｐｐｍ
Ｂ．２−ブチル−１,６−ジヒドロ−６−メチル−４−
フェニル−５−ピペリジンカルボン酸、エチルエステ
ル：
【００８７】ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の実施
例１工程Ａの化合物(２.８９ｇ、２１.１ミリモル)の溶
液に、アルゴン下、カリウムｔ−ブトキシド(２.２ｇ、
１９.２ミリモル)を加え、この反応混合物を〜１５分間
撹拌した。ジメチルホルムアミド(９１０ｍＬ)中の上記
工程Ａの化合物(３.０ｇ、１９.２ミリモル)の溶液を加
え、この反応混合物を〜１５分間撹拌し、ついで、この
反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸(７.３ｇ、３８.
４ミリモル)を０℃にて加えた。この反応混合物を８０
℃にて１６時間、１００℃にて２時間加熱した。つい
で、この反応混合物を冷却し、５０％水酸化ナトリウム
溶液中に注ぎ、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出し
た。有機層を水(３×１５０ｍＬ)および食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発
させ、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(１０％ヘキサン／酢酸エチル)により精製
して、標記Ｂ化合物を薄黄色の油状物(３.５ｇ)として
得た。
【００８８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.８３(ｍ、１
Ｈ)、７.２５(ｍ、５Ｈ)、４.５０(ｑ、Ｊ＝６.５Ｈ
ｚ、１Ｈ)、４.１２(ｍ、１Ｈ)、３.８０(ｍ、２Ｈ)、
２,１０(ｍ、２Ｈ)、１.５４(ｍ、２Ｈ)、１.３０(ｍ、
２Ｈ)、１.１６(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.８５
(ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
１６７.２、１５５.５、１４８.３、１００.８、５９.
３、４８.８、３６.４、３１.４、２２.５、２２.３、
１９.２、１４.４、１３.８ｐｐｍ Ｃ．２−ブチル−１−[[２’−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル][１,１−ビフェニル]−４−イル]メチ
ル]−１,６−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−５
−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【００８９】ジメチルホルムアミド(１４ｍＬ)中の上記
工程Ｂの化合物(１.０ｇ、４.２ミリモル)の溶液を、細
かく破砕した炭酸カリウム(２.３ｇ、１６.８ミリモル)
および４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−
２−カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(１.
５２ｇ、５.０ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０
号に記載の方法に従って調製)で処理した。この反応混
合物を室温にて一夜撹拌した。これを水(１００ｍＬ)中
に注ぎ、酢酸エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機
層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得、これをシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(５％メタ
ノール／クロロホルム)により精製して、標記Ｃの化合
物を黄色の泡(１.４ｇ)として得た。
【００９０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.７６(ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６〜７.２４(ｍ、７Ｈ)、
４.８０(ｄ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ
＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、
１Ｈ)、４.１０(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、２.３５
(ｓ、３Ｈ)、１.６０(ｍ、２Ｈ)、１.５〜１.１(ｍ、１
７Ｈ)、０.９０(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ3) １６７.７、１６５.２、１６３.９、１
５５.０、１４１.８、１３５.１、１３２.６、１２９.
８、１２９.７、１２８.５、１２８.２、１２７.３、１
２６.２、１２５.９、１０１.９、８１.２、７７.２、
６０.２、５４.１、５２.３、３４.０、２９.１、２７.
６、２２.５、１８.４、１４.２、１３.７ｐｐｍ
【００９１】Ｄ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジ
ヒドロ−６−メチル−４−フェニル−５−ピリミジンカ
ルボン酸、エチルエステル、トリフルオロ酢酸(１：１)
塩：ジクロロメタン(１５ｍＬ)中の上記工程Ｃの化合物
(１.２ｇ、２.１ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸
(５.０ｍＬ)を加え、この反応混合物を室温にて３時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエチルエー
テルでトリチュレートして標記化合物(７５０ｍｇ)を得
た。
【００９２】融点：１５３〜１５５℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９１(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ、１Ｈ)、７.５(ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５〜
７.２(ｍ、１１Ｈ)、４.８４(ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、１
Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝１９.３、１Ｈ)、４.５５(ｍ、
１Ｈ)、３.９０(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｍ、２Ｈ)、１.７
(ｍ、２Ｈ)、１.４３(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.
３５(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.９２(ｔ、Ｊ＝７.
１Ｈｚ、３Ｈ)、０.８２(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)；
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７０.５、１６５.５、１６
４.３、１４５.１、１４３.１、１４１.７、１３１.
７、１３１.０、１３０.７、１３０.２、１２９.３、１
２８.２、１２７.９、１２７.１、１０５.９、６１.
４、５３.６、５３.４、３０.７、２９.５、２２.７、
１９.２、１３.８、１３.６ｐｐｍ
【００９３】元素分析値(Ｃ34Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ6として) 計算値(％)：Ｃ６５.３８、Ｈ５.６５、Ｎ４.４８、Ｆ
９.１２ 実測値(％)：Ｃ６５.２３、Ｈ５.５９、Ｎ４.４７、Ｆ
９.１５実施例９ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−４−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチル
エステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−４−
フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル：
【００９４】ベンゼン(５ｍＬ)中の実施例７工程Ａで得
た化合物(４４０ｍｇ、１.４８ミリモル)の溶液に二酸
化マンガン(３８８ｍｇ、４.４６ミリモル)を加え、こ
の反応液を室温にて一夜撹拌した。これを７０℃(油浴
温度)にて８時間加熱した。二酸化マンガン(４８８ｍ
ｇ)をさらに加え、加熱をさらに一夜続けた。この反応
混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン−メタノール
(１０：１)で希釈した。このものをシリカゲルおよびセ
ライトのパッドで２回濾過した。濾液を蒸発させ、得ら
れた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて標記
Ａ化合物を無色固体(１２０ｍｇ)として得た。母液を濃
縮し、分取クロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン
／５０：５０)により精製してさらに物質(４１ｍｇ)を
得、全部で１７８ｍｇを得た。
【００９５】融点：１４３〜１４５℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.６(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
２Ｈ)、４.４(ｍ、３Ｈ)、４.１５(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.７(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.７５
(ｍ、２Ｈ)、１.４(ｍ、２Ｈ)、１.０５(ｔ、Ｊ＝７.２
Ｈｚ、２Ｈ)、０.９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ) 元素分析値(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ3として) 計算値(％)：Ｃ６７.９８、Ｈ６.７１、Ｎ９.３３ 実測値(％)：Ｃ６７.６１、Ｈ６.７０、Ｎ９.２８ Ｂ．２−ブチル−１−[[２’−[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]−４−イル]メ
チル]−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−４−フェニルピ
リミジン−５−カルボン酸、エチルエステル
【００９６】ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中の上記工
程Ａで得た化合物(１７２ｍｇ、０.５８ミリモル)の溶
液を炭酸セシウム(３７８ｍｇ、１.１６ミリモル)およ
び４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−２−
カルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(２４４ｍ
ｇ、０.７０ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０号
に記載の方法に従って調製)で処理した。この反応混合
物を室温にて２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。固
体を濾去し、濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(２５％酢酸エチル／
ヘキサン)により精製して、標記Ｂ化合物(１７５ｍｇ)
を無色油状物として得た。
【００９７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９(ｍ、１
Ｈ)、７.８(ｍ、２Ｈ)、７.３〜７.６(ｍ、２ １０
Ｈ)、５.５(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、
２Ｈ)、２.９(ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.８５
(ｍ、２Ｈ)、１.５(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、
１.２５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)、１.０(ｔ、Ｊ＝
７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.６
５、１６５.９、１６２.３、１６０.３、１５８.９、１
４１.６、１４１.２、１３６.９、１３３.９、１３２.
７、１３０.６、１３０.４、１３０.２、１２９.６、１
２９.１、１２８.３、１２８.２、１２７.２、１２６.
５、１１６.３、８１.２、６１.６、４６.３、３４.
８、２８.６、２７.５、２２.２、１３.７ｐｐｍ
【００９８】Ｏ−アルキル化物質である２−ブチル−４
−[(２−カルボキシ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)
メチル]−６−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、
１,１−ジメチルエチルエステルをカラムから単離する
こともできた。Ｃ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキ
シ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−
ジヒドロ−６−オキソ−４−フェニル−５−ピリミジン
カルボン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩：
【００９９】ジクロロメタン(２ｍＬ)中の上記工程Ｂで
得た化合物(１７５ｍｇ、０.３１ミリモル)の溶液にト
リフルオロ酢酸(２.０ｍＬ)を加え、この反応混合物を
室温にて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をメタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理す
ることによりそのナトリウム塩に変えた。メタノールの
殆どを蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラムに通して３５
％水性メタノールで溶出した。得られた生成物を一夜凍
結乾燥させて標記Ｃ化合物を無色固体(１１０ｍｇ)とし
て得た。
【０１００】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.８４(ｍ、２
Ｈ)、７.６〜７.７５(ｍ、６Ｈ)、７.３５〜７.５(ｍ、
５Ｈ)、５.６(ｓ、２Ｈ)、４.３４(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ、２Ｈ)、３.０１(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、１.９
(ｍ、２Ｈ)、１.５５(ｍ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.
１Ｈｚ、３Ｈ)、１.０６(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、遊離酸)１７２.７、１６５.
６、１６３.４、１６０.５、１５９.１、１４２.６、１
４１.０、１３６.０、１３３.８、１３２.１、１３１.
１、１３０.７、１３０.５、１２９.１、１２８.９、１
２８.３、１２８.２、１２８.１、１２７.４、１２６.
６、１２５.２、１１６.４、６１.９、４６.９、３４.
５、２８.９、２２.２、２１.４、１３.６ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ31Ｈ29Ｎ2Ｏ5Ｎａ・１.５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６６.５７、Ｈ５.７６、Ｎ５.０１ 実測値(％)：Ｃ６６.６７、Ｈ５.３９、Ｎ４.９１
【０１０１】実施例１０ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジヒドロ−４−メチ
ル−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエ
ステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−１,６−ジヒドロ−４−メチル−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【０１０２】ベンゼン(１０ｍＬ)中の実施例１工程Ｂで
得た化合物(１.０ｇ、４.１６ミリモル)の溶液に二酸化
マンガン(３.６２ｍｇ、４１.６ミリモル)を加え、この
反応液を室温にて一夜撹拌した。これを７０℃(油浴温
度)にて２４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷
却し、ジクロロメタン−メタノール(１０：１)で希釈し
た。これをシリカゲルおよびセライトを含有するパッド
で濾過した(２×)。濾液を蒸発させて黄色の油状物(６
１０ｍｇ)を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：１)により精製して標記Ａ
化合物を無色固体(３１０ｍｇ)として得た(少量の未反
応出発物質を含有)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ４.３
(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.５８(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.６６(ｍ、２Ｈ)、
１.２９(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.２０(ｍ、２
Ｈ)、０.８５(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ3) １６５.４、１６２.８、１６２.３、１６
２.０、１１６.５、６１.３、３５.０、２９.４、２２.
６、２２.０、１３.９、１３.４
【０１０３】Ｂ．２−ブチル−１−[(２’−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル][１,１’−ビフェニル]
−４−イル)メチル]−１,６−ジヒドロ−４−メチル−
６−オキソピリミジン−５−カルボン酸、エチルエステ
ル：ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)中に上記工程Ａで得
た化合物(３００ｍｇ、１.２６ミリモル)を含有する溶
液に炭酸セシウム(８１５ｍｇ、２.５ミリモル)および
４’−(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−２−カ
ルボン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(５２４ｍ
ｇ、１.５ミリモル；デュポンのＥＰ２５３,３１０号に
記載の方法に従って調製)を加えた。この反応混合物を
室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾
去し、濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(２５％酢酸エチル／ヘキサ
ン)により精製して、標記Ｂ化合物(２２１ｍｇ)を無色
油状物として得た。
【０１０４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.７７(ｄｄ、
Ｊ＝７.０および１.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３〜７.５(ｍ、
２Ｈ)、７.２５(ｍ、５Ｈ)、５.３４(ｓ、２Ｈ)、４.４
(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.４(ｓ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.４
(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)、１.２３(ｓ、９Ｈ)、０.
９(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3) １６７.６、１６５.７、１６２.４、１６１.７、
１５９.６、１４１.５、１４１.１、１３４.０、１３
２.７、１３０.６、１３０.３、１２９.５、１２９.
０、１２７.１、１２６.３、１１６.７、８１.１、６
１.４、４６.２、３４.８、２８.９、２７.５、２２.
４、１４.１、１３.６ｐｐｍ
【０１０５】Ｏ−アルキル化物質である２−ブチル−４
−[(２−カルボキシ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)
メチル]−６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸、１,
１−ジメチルエチルエステルをカラムから単離すること
もできた。Ｃ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−オキソ−５−ピリミジンカル
ボン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩：
【０１０６】ジクロロメタン(４ｍＬ)中の上記工程Ｂで
得た化合物(２２０ｍｇ、０.４４ミリモル)の溶液にト
リフルオロ酢酸(３.０ｍＬ)を加え、この反応混合物を
室温にて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をメタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理す
ることによりそのナトリウム塩に変えた。メタノールの
殆どを蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラムに通して３０
％水性メタノールで溶出した。得られた生成物を一夜凍
結乾燥させて標記Ｃ化合物を無色固体(１６６ｍｇ)とし
て得た。
【０１０７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ ７.６４(ｄ、Ｊ
＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、７.５５(ｍ、１Ｈ)、７.４(ｍ、
３ Ｈ Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ)、５.
５(ｓ、２Ｈ)、４.４５(ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、
２.８５(ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.４５(ｓ、３
Ｈ)、１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.５(ｍ、５Ｈ)、１.０
(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、
遊離酸) １７２.１、１６５.２、１６４.１、１５８.
９、１５８.４、１４２.２、１４１.２、１３２.９、１
３２.０、１３０.７、１２９.４、１２８.９、１２８.
１、１２７.５、１２６.４、１２５.２、１１６.９、６
２.１、４７.２、３３.６、２９.６、２２.３、２０.
１、１３.９、１３.３ｐｐｍ 元素分析値(Ｃ26Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｎａ・０.６Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６４.８８、Ｈ５.９０、Ｎ５.８２ 実測値(％)：Ｃ６４.７１、Ｈ５.７９、Ｎ５.６４
【０１０８】実施例１１ ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ[１,１’−ビフェ
ニル]−４−イル)メチル]−４−[(４−クロロフェニ
ル)]−１,６−ジヒドロ−６−メチル−５−ピリミジン
カルボン酸、エチルエステル、トリフルオロ酢酸(１：
１)塩：Ａ．エチル−２−(エチリジン)４−クロロベン
ゾイルアセテート：ｐ−クロロベンゾイル酢酸エチル
(２.０ｇ、８.８ミリモル)とアセトアルデヒド(０.４３
ｇ、９.７ミリモル)との混合物に−５℃にてピペリジン
(２滴)を加え、この混合物を同温度にて４８時間保持し
た。ついで、この反応混合物を１０％硫酸で中性にし、
エチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水(１０
０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
真空濃縮して標記Ａ化合物(２.０ｇ)を油状物として得
た。
【０１０９】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９５(ｄ、Ｊ
＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１
Ｈ)、７.４９(ｍ、３Ｈ)、４.４０(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ、２Ｈ)、１.８６(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１
９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ3) １９３.４、１６４.１、１４３.９、１３０.６、
１３０.３、１２８.７、１２８.５、６０.９、２６.
４、１５.７、１３.８ｐｐｍＢ．２−ブチル−４−クロ
ロフェニル−１,６−ジヒドロ−６−メチル−５−ピリ
ミジンカルボン酸、エチルエステル：
【０１１０】ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中の実施
例１工程Ａで得た化合物(１.２９ｇ、８.７ミリモル)の
溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムｔ−ブトキシド
(０.９ｇ、７.９ミリモル)を加え、この反応混合物を〜
１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中
の上記工程Ａで得た化合物(２.０ｇ、７.９ミリモル)の
溶液を加え、この反応混合物を０℃にて〜１５分間撹拌
し、ついで反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸(３.０
ｇ、１５.８ミリモル)を加えた。この反応混合物を８０
℃で１６時間、１００℃で２時間加熱した。これを室温
に冷却し、５０％水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸
エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３×
１５０ｍＬ)および食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(３０％ヘキサン／酢
酸エチル)により精製して薄黄色の油状物(１.０ｇ)を得
た。
【０１１１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.３０(ｄ、Ｊ
＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.２２(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２
Ｈ)、４.５０(ｑ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.０７
(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.９０(ｑ、Ｊ＝５.９Ｈ
ｚ、２Ｈ)、２.１５(ｍ、２Ｈ)、１.５６(ｍ、２Ｈ)、
１.３７(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、１.２１(ｄ、Ｊ＝
６.４Ｈｚ、３Ｈ)、０.９４(２ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、６
Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６６.３、１３４.３、
１３０.０、１２９.５、１２８.８、１２８.５、１２
７.８、１０２.９、５９.５、４７.９、３４.９、２９.
０２、２２.５、２２.１、１１３.６ｐｐｍＣ．６−ブ
チル−１−[(２’−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル][１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−４−
クロロフェニル−１,６−ジヒドロ−６−メチル−３−
ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【０１１２】ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の上記工
程Ｂで得た化合物(０.５ｇ、１.５ミリモル)の溶液を炭
酸セシウム(０.９７ｇ、３.０ミリモル)および４’−
(ブロモメチル)[１,１’−ビフェニル]−２−カルボン
酸、１,１−ジメチルエチルエステル(０.５４ｇ、１.８
ミリモル、デュポンのＥＰ２５３,３１０号に記載の方
法に従って調製)で処理した。この反応混合物を室温に
て一夜撹拌した。これを水(１００ｍＬ)中に注ぎ、酢酸
エチル(２×１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水、食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を蒸発させて黄色の油状物を得、これをシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル／ヘ
キサン)により精製して、標記Ｃ化合物(０.４５ｇ)を黄
色の泡として得た。
【０１１３】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.７０(ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６〜７.２２(ｍ、１１Ｈ)、
４.７６(ｄ、Ｊ＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４７(ｄ、Ｊ
＝１６.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.３５(ｑ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、
１Ｈ)、３.８３(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、１.６０
(ｍ、２Ｈ)、１.３０(ｍ、２Ｈ)、１.１８(ｓ、９Ｈ)、
０.８２(ｍ、６Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １６７.
６、１６６.０、１６２.５、１５５.０、１４１.５、１
４１.１、１３９.０、１３４.８、１３３.７、１３２.
６、１３０.５、１３０.３、１３０.０、１２９.５、１
２９.１、１２７.４、１２７.１、１２５.９、１０３.
３、８１.０、５９.５、５４.１、５２.５、５２.４、
３４.１、２９.２、２７.４、２２.４、１８.３、１３.
６、１３.５ｐｐｍ
【０１１４】Ｄ．２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
[１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−４−[(４
−クロロフェニル)]−１,６−ジヒドロ−６−メチル−
５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル、トリフル
オロ酢酸(１：１)塩：ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の上
記工程Ｃで得た化合物(０.４５ｇ、０.７５ミリモル)の
溶液にトリフルオロ酢酸(５.０ｍＬ)を加え、この反応
混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得
られた残渣をエチルエーテルでトリチュレートして標記
化合物(３７０ｍｇ)を得た(融点：１３１〜１３２℃)。
【０１１５】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ７.９１(ｄ、Ｊ
＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１
Ｈ)、７.５〜７.２(ｍ、１０Ｈ)、４.８８(ｄ、Ｊ＝１
５.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝１４.６Ｈｚ、１
Ｈ)、４.５５(ｍ、１Ｈ)、３.９４(ｍ、２Ｈ)、３.０
(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.４４(ｔ、Ｊ＝７.７
Ｈｚ、２Ｈ)、１.３９(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.
９４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、０.８８(ｔ、Ｊ＝７.
６Ｈｚ、３Ｈ)；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) １７０.５、
１６５.３、１６３.６、１４３.７、１４２.８、１４
１.３、１３６.６、１３１.４、１３１.１、１３０.
６、１３０.４、１２９.９、１２９.６、１２８.２、１
２７.７、１２６.９、１０６.０、６１.２、５３.３、
５３.１、３０.４、２９.２、２２.４、１８.９、１３.
８、１３.４ｐｐｍ
【０１１６】元素分析値(Ｃ34Ｈ34Ｆ3ＣｌＮ2Ｏ6とし
て) 計算値(％)：Ｃ６１.９５、Ｈ５.２０、Ｎ４.２５、Ｃ
ｌ ５.３８、Ｆ８.６５ 実測値(％)：Ｃ６１.９９、Ｈ５.２２、Ｎ４.２５、Ｃ
ｌ ５.５８、Ｆ８.６４実施例１２〜２１ 実施例１〜５に記載の方法および本明細書に引用した文
献に記載の方法に従って、下記化合物をさらに調製し
た。
【０１１７】実施例１２
【化３８】 実施例１３
【化３９】 実施例１４
【化４０】 実施例１５
【化４１】 実施例１６
【化４２】 実施例１７
【化４３】 実施例１８
【化４４】 実施例１９
【化４５】 実施例２０
【化４６】 実施例２１
【化４７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/517 31/517 31/66 31/66 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 (56)参考文献 特開 平５−155862（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−342571（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−115271（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−44377（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506222（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/28 C07D 239/72 C07D 403/10 C07F 9/6512 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 で示される化合物および式(Ｉ’)： 【化２】 (式中、Ｒ1は炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が３
    〜１０のアルケニルまたはアルキニルまたはこれら基が
    Ｆもしくは−ＣＯ2Ｒ22で置換された基；炭素数が３〜
    ８のシクロアルキル、炭素数が４〜１０のシクロアルキ
    ルアルキル、炭素数が５〜１０のシクロアルキルアルケ
    ニルまたはシクロアルキルアルキニル；Ｆもしくは−Ｃ
    Ｏ2Ｒ22で任意に置換された−(ＣＨ2)sＺ(ＣＨ2)mＲ’
    (式中、Ｒ’はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニルである)；
    ベンジル、またはフェニル環が１個または２個のハロゲ
    ン、炭素数が１〜４のアルコキシ、炭素数が１〜４のア
    ルキル、ハロアルキルもしくはニトロで置換された置換
    ベンジル；−ＳＲ4、−ＯＲ4(式中、Ｒ4はＨではない)
    または−ＮＲ4Ｒ5； Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｒ4’、−ＣＮ、ハロアルキル、
    −ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、(Ｒ4’Ｏ)
    アルキル、(Ｒ4’Ｓ)アルキル、(置換アミノ)アルキ
    ル； Ｒ3はＲ4、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−置換ア
    ミノ、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、式： 【化３】 で示される基、−ＳＯ2Ｒ(式中、ＲはＲ4、アミノアル
    キルまたは(置換アミノ)アルキル)、(Ｒ4’Ｏ)アルキ
    ル、(Ｒ4’Ｓ)アルキル、(置換アミノ)アルキル、
    (Ｒ4’ＯＯＣ)アルキル、(Ｒ4’ＣＯ)アルキル、(アミ
    ノ−ＣＯ)アルキル、(置換アミノ−ＣＯ)アルキル、(Ｒ
    ＯＣＯ)アルキル(式中、Ｒは水素以外のＲ4である)；ま
    たは Ｒ2とＲ3とは一緒になって式： 【化４】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
    ともに５〜７員環を形成する； Ｒ2とＲ3とは、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なってアリールまたはヘテロシクロを形成してもよい； Ｒ4、Ｒ4’およびＲ5は、それぞれ独立に水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘ
    テロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキルおよびハロアルキ
    ルから選ばれた基； またはＲ4とＲ5とは、それらが結合している炭素原子と
    一緒になって、任意に他の５〜７員環に融合した５〜７
    員炭素環を形成してもよい； またはＲ4とＲ5とは、それらが結合している炭素原子と
    一緒になって、カルボニルまたはチオカルボニル基を形
    成してもよい； Ｒ6は、式： 【化５】 【化６】 【化７】 で示される基； Ｒ7はＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、炭素数が１〜４
    のアルキル、炭素数が１〜４のアシルオキシ、炭素数が
    １〜４のアルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ9、−ＮＨＳ
    Ｏ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＯＲ10、−Ｓ
    Ｏ2ＮＨ2、アリール、フリルまたは式： 【化８】 で示される基； Ｒ8はＨ、ハロゲン、炭素数が１〜４のアルキルまたは
    炭素数が１〜４のアルコキシ； Ｒ9は水素または式： 【化９】 で示される基； Ｒ10は水素、メチルまたはベンジル； Ｒ11は炭素数が１〜６のアルキル、ＮＲ12Ｒ13； Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に水素、ベンジルもし
    くは炭素数が１〜６のアルキルであるか、またはそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を形
    成する３〜６メチレン基である； Ｒ14は水素、炭素数が１〜５のアルキルまたはフェニ
    ル； Ｒ15は式： 【化１０】 【化１１】 で示される基； Ｒ16はＨ、炭素数が１〜４のアルキル、−ＣＨ2ＣＨ＝
    ＣＨ2または−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｒ17； Ｒ17はＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＣ
    Ｈ3； Ｒ18は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ2Ｒ19； Ｒ19はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、炭素数が３〜６
    のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル； Ｒ20およびＲ20’は、それぞれ独立にＨ、炭素数が１〜
    ５のアルキルまたはフェニル； Ｘは炭素−炭素単結合、式： 【化１２】 で示される基； Ｒ21はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、ベンジルまたは
    アリール； Ｒ22はＨ、炭素数が１〜８のアルキルもしくはパーフル
    オロアルキル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、フェ
    ニルまたはベンジル； Ｒ23は式： 【化１３】 で示される基； Ｒ24およびＲ25は、それぞれ独立に炭素数が１〜４のア
    ルキルであるかまたは一緒になって−(ＣＨ2)qである； ＺはＯ、ＮＲ19またはＳ； ｍは１〜５の整数； ｎは０〜２の整数； ｐは０〜２の整数； ｑは２または３； ｓは０〜５の整数である； ただし、Ｒ4とＲ5とが、それらが結合している炭素原子
    と一緒になってカルボニル基を形成しており、ｐが１ま
    たは２の整数であり、Ｒ6が式： 【化４８】 （式中、Ｘは炭素−炭素単結合、Ｒ7およびＲ8はともに
    Ｈである）で示される基であるときは、Ｒ15は−ＣＯ2
    Ｈ、−ＳＯ3Ｈまたは式： 【化４９】 （式中、Ｒ16はＨ）で示される基ではなく、Ｒ15がオル
    ト位に置換しているときは、Ｒ15は−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、
    −ＣＯＮＨＯＲ10（式中、Ｒ10はＨである）、または
    式： 【化５０】 で示される基ではない)で示されるその異性体およびそ
    の薬理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が炭素数３〜５のアルキルであり；
    Ｒ2がＨ、アルキル、ハロアルキル、塩素またはアリー
    ルであり；Ｒ3が−ＣＯＯＲであり；Ｒ4が水素またはメ
    チルであり、Ｒ5がアルキルまたはアリールであるかま
    たはＲ4とＲ5とがそれらが結合している炭素原子と一緒
    になってカルボニル基を形成しており；Ｒ6が−ＣＯＯ
    Ｈまたはテトラゾールであり；Ｒ7がアルキルまたは水
    素であり；Ｒ8が水素である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がｎ−ブチルであり；Ｒ2がＨ、−Ｃ
    Ｆ3、塩素、フェニルまたは４−クロロフェニルであ
    り；Ｒ3が−ＣＯＯＣ2Ｈ5であり；Ｒ4が水素またはメチ
    ルであり、Ｒ5がメチルまたはアリールであるかまたは
    Ｒ4とＲ5とがそれらが結合している炭素原子と一緒にな
    ってカルボニル基を形成しており；Ｒ6が２−ＣＯＯＨ
    または２−テトラゾールであり；Ｒ7が水素であり；Ｒ8
    が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−４−クロ
    ロ−１,６−ジヒドロ−６−メチル−１−ピリミジン−
    ５−カルボン酸エチルエステルである、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−５−カルボン酸メチ
    ルエステルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−５−メチル−６−オキソ−ピリミジン−４−カ
    ルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩である、請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−ブチル−４−クロロ−１,６−ジヒ
    ドロ−６−メチル−１−[[２’−(１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル)[１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]
    ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、モノカリ
    ウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−４,６−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸
    エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩である、請求項１
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−６−クロ
    ロ−１,４−ジヒドロ−４,４−ジメチル−５−ピリミジ
    ンカルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−４−クロ
    ロ−１,６−ジヒドロ−６−フェニル−５−ピリミジン
    カルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−６−メチル−４−フェニル−５−ピリミジンカ
    ルボン酸エチルエステル、トリフルオロ酢酸(１：１)塩
    である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−６−オキソ−４−フェニル−５−ピリミジンカ
    ルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩である、請
    求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−１,６−ジ
    ヒドロ−４−メチル−６−オキソ−５−ピリミジンカル
    ボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩である、請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ２−ブチル−１−[(２’−カルボキシ
    [１,１’−ビフェニル]−４−イル)メチル]−４−[(４
    −クロロフェニル)]−１,６−ジヒドロ−６−メチル−
    ５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル、トリフルオ
    ロ酢酸(１：１)塩である、請求項１に記載の化合物。
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