JP3085675B2

JP3085675B2 - ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用

Info

Publication number: JP3085675B2
Application number: JP01089893A
Authority: JP
Inventors: ベローベルナード; ディキシットディリップ; ヌグイェン―バーヌゲ
Original assignee: バイオケムファーマインコーポレーテッド
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-11
Publication date: 2000-09-11
Anticipated expiration: 2015-09-11
Also published as: JPH01316375A; ATE129247T1; KR890016046A; OA09470A; DK175372B1; AU631786B2; EP0337713A2; GR3017812T3; DK172089D0; KR0137023B1; IE71225B1; DE68924549D1; CA1339609C; IE891136L; AU3264489A; DE68924549T2; EP0337713B1; ES2078234T3; DK172089A; ZA892645B

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗ウイルス作用薬として有用な新規２−置
換−４−置換−1,3−ジオキソラン類に関するものであ
る。

（従来の技術）レトロウイルス感染は、重い病気の原因となり、特に
後天的免疫不全症候群（エイズ）は、生命を脅かす易感
染症と異常新生物（例えばカポージ肉腫）に対する感受
性を伴う免疫抑制症である。ヒト免疫不全ウイルス（HI
V）は、病因学の作用因子として認められており、かつH
IV増殖に対する抑制効果を有する化合物が活発に検索さ
れている。

エイズ治療に提出されている一つの製品は、普通AZT
と言われる３′−アジド−２′−３′−ジデオキシチミ
ジンである。この化合物の活性は、プロシーディング
ナショナルアカデミーサイエンス USA 第82巻、
第7096頁、1985年［Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.82,709
6,（1985）］においてミツヤ等により開示された。この
化合物は下記構造を有する：この化合物は、エイズの病因学因子であるヒト免疫不全
症ウイルス（HIV）の細胞変性効果に対してエイズ保有
者を防御するのに有用である。

ミツヤ等はまた、プロシーディングナショナルア
カデミーサイエンス USA 第86巻、第1911頁、1986
年［Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.86,7096（1986）］に
おいて、HIV誘発細胞変性に対して強力な防御活性を有
すると思われる一群の２′,3′−ジデオキシヌクレオシ
ド類を開示している一つの代表的なこのような化合物は、下記式を有する
２′,3′−ジデオキシシチジンであるバルザリニ等は、バイオケミカルバイオフィジカル
リサーチコミューニケイション、第140巻、第735頁、
1986年［Biochem.Biophs.Res.Comm.140,735,（1986）］
において、２′,3′−ジデオキシシチジンの不飽和類縁
化合物もまた抗レトロウイルス性効果を有することを開
示している。この不飽和類縁化合物は下記式を有する：ババ等は、バイオケミカルバイオフィジカルリサー
チコミューニケイション、第142巻、第128頁、1987年
［Biochem.Biophs.Res.Comm.142,128,（1987）］におい
て、２′,3′−ジデオキシシチジンの不飽和類縁化合物
を記載しており、この化合物はHIV複製の強力な選択的
抑制因子であり、この化合物は下記式に相当する：３′−アジド−２′,3′−ジデオキシミチジンの類縁化
合物は下記式の３′−アジド−２′,3′−ジデオキシウ
リジンである：式中、ｙは臭素又は沃素である。これらは、T.S.リン等
により、ジャーナルメディシナルケミストリ第30
巻、第440頁、1987年［J.Med.Chem.30,440,（1987）］
において、モロニーマウス白血病に対して抑制活性を
有するとして開示している。

最後に、２′,3′−ジデオキシシチジンと２′,3′−
ジデオキシチミジンの３′フルオロ類縁化合物が、ヘル
デビジン等により、ジャーナルメディシナルケミス
トリ第30巻、第440頁、1987年［J.Med.Chem.30,440,
（1987）］において、強力な抗レトロウイルス性活性
（抗HIV）を有するとして開示している。これらの類縁
化合物は次の式に相当する：（発明が解決しようとする課題）このように今まで報告された化合物で最も強力な抗HI
V化合物は、２′,3′−ジデオキシヌクレオシド化合
物、特に３−アジド−２′,3′−ジデオキシミチジン
（AzddThd又はAZT）である。これらの化合物は、（モロ
ニーマウス白血病のような）他の種類のレトロウイル
スに対してもまた活性である。HIVに対する新規で無毒
性で強力な阻害剤及びHIV）の感染性の遮断薬の発見と
開発に対して努力が払われつつあるのは、エイズの増大
する発生率と生命を脅かす特性の為である。

従って、本発明の目的は、効果的で低毒性な抗HIV化
合物と容易に実現可能なこのような新規化合物の合成方
法を提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明によると、特別に抗ウイルス剤として有用な新
規な２−置換−４−置換−1,3−ジオキソラン化合物が
提供される。

更にとりわけ、本発明の２−置換４−置換−1,3−ジ
オキソラン誘導体は次の式（Ｌ）に相当する：式中、R₁は水素、炭素原子２〜16個有する脂肪族アシル
基、ハロゲン（臭素、塩素、弗素、又は沃素）、級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロ
メチル基によりどの位置に置換されても良いベンゾイル
基から成る群から選択され、R₂は次の複素環式基から選
択され：式中、R₃とR₄は夫々、水素と炭素原子１〜３個有する低
級アルキル基から成る群から選択され、R₄はアルケニル
基でかつ、R₅は炭素原子１〜３個有する低級アルキル又
はアルケニル基とハロゲン類又は弗素と沃素から選択さ
れるハロゲンから成る群から選択される。

更に、本発明の範囲内に、R₂がどのヌクレオシド塩基
類縁体であって良い2,4−置換−1,3−ジオキソラン化合
物であって、これらの塩基類縁体はヌクレオシド化学分
野で公知のものも含まれる。

1,3−ジオキソラン分子の中に２つの対称炭素（＊記
号）があり、このため２個のラセミ体（±）と４個の光
学異性体を与える。これらのラセミ体は、シス−とトラ
ンス−配置のいずれかに仮定できる２−と４−置換の相
対的配置で異なる。式）Ｌ）の2,4−置換−1,3−ジオキ
ソランの図形的表示の使用は、分離したｄと１異性体の
みならずd1ラセミ混合物を包含することを意味してい
る。

更に、本発明によると、エイズウイルス又は他の病原
菌に感染した患者に投与する為の、薬学的に許容賦形剤
と共に式（Ｌ）の2,4−置換ジオキソラン又は薬学的許
容の塩類の治療的に有効量からなる薬学的組成物を提供
するものである。単一服用形態で含まれる活性成分の量
は、投与頻度と様式のみならず治療される宿主によって
左右されるだろう。

更に、本発明の範囲内に、エイズ感染患者を治療する
方法が含まれ、この方法は、式（Ｌ）の2,4−置換−1,3
−ジオキソランの治療的に有効量を患者に投与すること
からなる。更に、本発明の範囲内に、他の薬とのある組
み合わせも含まれ、このような組み合わせは、前記のい
ずれの薬よりも治療的に便利である。

本発明の化合物は、E.G.ハロンクイストとH.ヒバー
ト、カナダジャーナルリサーチ第７巻、第129頁（1
933）［Can.J.Res.７,129（1933）］に報告される方法
により、グリセリンとアセタール誘導体の形態が好適な
２−ハロ−（又はアリール−又はアルキル−スルホロニ
キシのような等価の残留基）−アセトアルデヒドとから
出発して調製される。本明細書の開示目的に対して、用
語アシルは炭素原子２〜16個のアルカノイル基、例え
ば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ミリスト
イルなどである。本発明の化合物は、幾つかの工程から
なる全合成により調製される。合成は実際的でかつ工業
的に実現可能である。本発明の一つの特定化合物の調製
方法を、第１図のフローシートで要点を示す。

第１図のフローシートに示される合成に含まれる各種
の工程は、以下の通りである：工程１出発原料のジオキソランＩを、相溶性有機溶剤
中でクロム酸（ピリジンで錯化されるのが良い）のよう
な酸化剤で処理して、対応するジオキソランカルボン酸
IIを得る。

工程２酸IIを塩化蟻酸アルキルを使用して混合無水物
に変え、かつｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸で
バイヤー−ビリゲル酸化に付して対応するアロイロオキ
シジオキソランIIIを得る。

工程３次いで中間物IIIを相溶性溶剤中で、予めヘキ
サメチルジシラザンでシリレイト化したチミンと反応
し、次いで反応をルイス酸により、又は好適にはトリメ
チルシリルトリフレートにより触媒反応させてチミン−
１′−イル−ジオキソランIVを得る。

工程４化合物IVの塩素原子をジメチルホルムアミドの
ような相溶性溶剤中で安息香酸塩と反応して置換し中間
物Ｖを得る。

工程５安息香酸エステル基を塩基性条件下に加水分解
して目的最終生成物VIを得る。

本発明の別の化合物を調製する別法を第II図のフロー
シートで説明する：第II図のフローシートで説明される合成に含まれる各
種工程は以下の通りである：工程１出発原料のジオキソランＩの塩素原子を、ジメ
チルホルムアミドのような溶剤中で安息香酸（又は酢
酸）の塩により置換してジオールモノエステルVIIを得
る。

工程２化合物VIIのヒドロキシメチル基を、相溶性溶
剤中でクロム酸（ピリジンで錯化するのが良い）のよう
な適当な試薬で酸化してジオキソランカルボン酸VIIIを
得る。

工程３次いで酸VIIIを前記工程２（第Ｉ図のフローシ
ート）で概略説明した方法によりバイヤー−ヒリゲル酸
化に付して対応するアロイロオキシ−ジオキソランIXを
得る。

工程４重要な中間体IXを工程３（第Ｉ図のフローシー
ト）で概略説明した反応条件下に予めシリレイト化した
シトシンと反応してシトシン−１′−イル−ジオキソラ
ンＸを得る。

工程５化合物Ｘのアミン基をピリジン中で無水酢酸に
よりアシル化して化合物XIを得、この化合物は異性体分
離を容易にする。

工程６化合物XIのエステルとアセチル基を塩基性条件
下に加水分解して目的最終生成物XIIを得る。

工程７（IX〜XIII）重要な中間体IXを前記工程３（第
Ｉ図のフローシート）で概略説明した方法によりアデニ
ンと反応して化合物XIIIを得る。

工程８（XIII〜XIV）化合物XIIIのエステル基を塩基
性の条件下に加水分解して目的最終生成物XIVを得る。

工程９（IX〜XV）中間体IXを工程３（第Ｉ図のフロー
シート）で概略説明した条件下に２−アミノ−６−クロ
ロプリンと反応して化合物XVを得る。

工程10（XV〜XVI）前の中間体を塩基性条件下に加水
分解して目的最終生成物XVIを得る。

工程11（XVI〜XVII）化合物XVIの塩素原子をPd/C上で
接触的水素化することにより除去して２′−アミノ−プ
リン−９′−イル−ジオキソランXVIIを得る。

工程12 前記中間体XVを加圧下に過剰のアンモニアと反
応して２′,6′−ジアミノ−プリン−９′−イル−ジオ
キソランXVIIIを生成する。

工程13 化合物XVIを沸騰水酸化ナトリウムに付して目
的最終生成物グアニン−９′−イル−ジオキソランXIX
を得る。

抗ウイルス活性好適な実施態様の総ての化合物は、新規物質であり、
その幾つかは長期間に亙り前に未感染Ｔ−リンパ球中の
HIV−１の一次複製の無毒性的に阻害する性質で価値が
ある。

特に、式XIIを有する化合物は、望ましい性質、即
ち、細胞毒性の無いＴ−リンパ球に対するHIV感染性の
拮抗を有する。

試験官内の試験をこれらの化合物に対して実施してこ
れらの阻害性質を測定した。第１表は代表的実験の結果
を示している。報告される数値は、H.ミツヤとS.ブロー
ダー、プロシーディングナショナルアカデミーサ
イエンス U.S.A. 第83巻、第1911〜1915頁、1986年
［Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,1911〜1915,（198
6）］のプロトコールに従って、HIV−１により感染され
るべきＴ−リンパ球Ｈ−９細胞の能力に作用する培養液
中のミクロモル濃度であり；感染レベルはトリチウム標
識チミジントリリン酸塩（TTP）を使用して普通の方法
で検定した時の逆転写酵素活性（RTA）のレベルにより
測定した感染のレベルである。対照薬として、２′,3′
−ジデオキシ−３′−アジド−チミジン（AZT）を使用
し、RTAは、阻害剤に8,12,及び26日間接触した後に、培
養液中で測定された。第１表の値は、培養液中のウイル
ス粒子の総数を反映している。

第１表から、始原型化合物トランス−XIIは強力な阻
害活性を発揮することは明らかである。他の類縁体は変
化し易い抗ウイルス活性を示した。従って、一定のヌク
レオシド類縁体に体する原則であるように、トランス−
XIIと選択された類縁体は、レトロウイルスの阻害剤と
して生体内活性を表すことが期待される。このような化
合物はまた、他の抗ウイルス剤と組み合わせて削減量
で、その他にこれらの毒性強度をより低下して使用され
得るだろう。

毒性 AZT又は他のジデオキシヌクレオシド類縁体により得
られた結果に対比して、試験管内の毒性実験は、化合物
トランス−XIIは200μＭのような高濃度においてさえ無
毒性である。AZTの活性に拘わらず、その深刻な骨髄毒
性は、治療的有用性を制限している。従って、毒性副作
用の無い新規な活性抗ウイルス剤の出現が切実に望まれ
ている。

実施例実施例 1. ２−クロロメチル−1,3−ジオキソラン−
４−カルボン酸（II）の調製：出発原料Ｉ（40g;E.G.ハロンキストとH.ヒバート，カ
ナダジャーナルリサーチ第７巻、第129頁、1933
年［Can.Res.J.７.129,（1933）］により調製）を、E.
J.コレイとG.シュミット，テトラヘドロンレター第39
9頁、1979年［Tetrahedron Lett.,399（1979）］の方法
により０℃でジメチルホルムアミド（DMF）中にてピリ
ジンジクロメート（PDC;345g）と反応し、生成物IIをシ
ス−及びトランス−異性体の粗製混合物（20g）として
得、これは¹H NMRスペクトル［200MHz,CDCl₃;内部基準
としてテトラメチルシラン（TMS）］により同定した。

δ（ppm）:3.6−3.8（m,2H;CH₂Cl）； 4.1−4.5（m,2H;C₅H₂）； 4.72−4.797（qq,1H;C₄−Ｈ）； 5.29−5.46（tt,1H;C₂−Ｈ）．生成物は次の工程用として使用した。

実施例 2. ２−クロロメチル−４−m.クロロベンゾイ
ロキシ−1,3−ジオキソラン（III）の調製：前の生成物II（5.26g）を、4.5gのトリメチルアミン
の存在下にクロロ蟻酸エチル3.6mlと、−20℃でCH₂Cl₂
中にて処理した。この溶液に、D.H.R.バルトン、I.H.コ
ート及びP.G.サメス、ジャーナルケミカルソサイエ
ティ、パーキン１巻、第599頁、1973年［J.Chem.Soc.,P
erkinl,599（1973）］により室温で8.85gのクロロ過安
息香酸を添加し、シス−とトランス−異性体の混合物と
して化合物IIIを得た。これらの化合物を、シリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液と
してヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して分離しか
つ精製した。異性体をこれらの¹H NMRスペクトルにより
同定した（実施例１に記録したと同じようにした）。

IIIのトランス−異性体：δ（ppm）： 3.66（q.2H;CH₂−Cl）； 4.36（qq,2H;C₅−H₂）； 5.57（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.7（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.39−8.0（m,4H;芳香族Ｈ）； IIIのシス−異性体：δ（ppm）： 3.66（q,2H;CH₂Cl）； 4.24（qq,2H;C₅−H₂）； 5.43（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.63（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.42−8.04（m,4H;芳香族Ｈ）．実施例 3. ２−クロロメチル−４−（チミン−１′−
イル）−1,3−ジオキソラン（IV）の調製：「核酸化学」、L.B.タウンゼントとR.S.チプソン編
纂、ジョンビレイ＆サンズ社出版、ニューヨーク、第
１巻、第413−419頁に記載されるD.S.ワイゼとL.B.タウ
ンゼントの方法により、前記化合物はチミンと反応し
た。生成物は、化合物IV（131mgのIIIから37.3mg）のシ
ス−とトランス−異性体の混合物であった。化合物IVは
次の¹H NMR特性を有した（実施例１と同じにて得た）。

δ（ppm）:1.93（d,3H;5′−CH₃）； 3.64と3.85（dd,2H;CH₂Cl）； 4.17−4.46（m,2H;C5−H₂）； 5.26と5.72（tt,1H;C₄−Ｈ）； 6.6と6.66（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.40と7.49（dd,1H;C_６′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.264nm. 実施例 4. ２−アセトキシメチル−４−（チミン−
１′−イル）−1,3−ジオキソラン（Ｖ）の調製：前記化合物IV（35mg）を、無水酢酸カリ（70mg）と４
時間沸騰DMF（3ml）中で反応して、普通の処理の後化合
物Ｖのシス−とトランス−混合物を得た。これらの異性
体をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
より、溶出液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使
用して分離しかつ精製した。これらの¹H NMRスペクトル
は次の通りである：Ｖのトランス−異性体：δ（ppm）： 1.94（d,3H;C_５′−CH₃）； 2.12（s,3H;CH₃CO₂−）； 4.05−4.43（m,4H;C₂−CH₂−O₂CCH₃とC₅−H₂）； 5.65（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.31（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.14（d,1H;C₆−Ｈ）； 8.18（m,1H;N_３′−Ｈ）．Ｖのシス−異性体：δ（ppm）： 1.97（d,3H;C_５′CH₃）； 2.14（s,3H;CH₃CO−Ｏ）； 4.13−4.49（m,4H;2−CH₂OCOCH₃とC₅H₂）； 5.19（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.40（q,1H;C₄H）； 7.43（d,1H;C_６′−Ｈ）； 8.12（m,1H;N_３′−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.264nm 実施例 5. ２−ヒドロキシメチル−４−（チミン−
１′−イル）−1,3−ジオキソラン（VI）の調製：前記Ｖのトランス−とシス−異性体（10mg）を各々触
媒量の炭酸カリで、５−６時間室温でメタノール（5m
l）中にて処理し、混合物を普通の方法で処理し、各々
の生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、溶出液として酢酸エチルとメタノールの混
合物を使用して分離しかつ精製した。化合物Ｖの純粋な
トランス−異性体の¹H NMRスペクトルは次の通りである
（溶剤としてCD₃COCD₃）：Ｖのトランス−異性体：δ（ppm）： 1.87（d,3H;C_５′−CH₃）； 3.61（q,2H;CH₂OH）； 4.30（qq,2H;C₅−H₂）； 5.56（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.31（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.41（d,1H;C₆−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.265nm. VIのシス−異性体（CD₃COCD₃）：δ（ppm）： 1.82（d,3H;C_５′CH₃）； 3.82（q,2H;C₂CH₂OH）； 4.24（qq,2H;C₅−H₂）； 5.02（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.34（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.81（d,1H;C_６′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.264nm 実施例 6. ２−ベンゾイロキシメチル−４−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン（VIII）の調製：出発物質Ｉ（41.6g）を、24時間100mgの18−クラウン
−６を含む沸騰ジメチルホルムアミド中で安息香酸カリ
（65.56g）で処理し、この時間の後に混合物を普通の方
法で処理し、生成物（51.02g）をその¹H NMRスペクトル
で特定した（CDCL3;TMS） δ（ppm）:3.5−4.8（m7H;C₅−H₂;C₂−CH₂OCOC6H5,C₄−
CH₂OHとC₂−Ｈ）； 5.05と5.16（tt,1H;C₄−Ｈ）； 7.27−8.10（m,5H;芳香族Ｈ）．類似の結果を安息香酸カリの代わりに酢酸カリを使用
して得た。

実施例 7. ２−ベンゾイロキシメチル−1,3−ジオキ
ソラン−４−カルボン酸（VIII）の調製：前記化合物VII（51.02g）を、ジメチルホルムアミド
（565ml）中でピリジニウムジクロメート（282.5g）に
て０℃で処理し、次いで混合物を普通の方法で処理して
35gの粗製VIIIを得、これを次の実施例に使用した。

実施例 8. 10gの粗製VIIIを、6.03mlのトリメチルアミンの存在
下にクロロ蟻酸エチル16.81gと、中間体IIIの調製の場
合の実施例２に記載の通りに処理した。このようにして
得た生成物IXの異性体を、シリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーにより、溶出液としてヘキサンと
酢酸エチルの混合物を使用して分離しかつ精製した。こ
れらを¹H NMRスペクトル（CDCl₃）により同定した； IXのトランス−異性体：δ（ppm）： 4.29（qq,2H;C₅−H₂）； 4.49（d,2H;C₂−CH₂OCOC₆H₅）； 5.66（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.70（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.27−8.10（m,9H;芳香族Ｈ）； IXのシス−異性体：δ（ppm）： 4.27（qq,2H;C₅−H₂）； 4.51（d,2H;C₂−CH₂OCOC₆H₅）； 5.51（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.59（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.26−8.09（m,9H;芳香族Ｈ）．実施例 9. ２−ベンゾイロキシメチル−４−（シトシ
ン−１′−イル）−1,3−ジオキソラン（Ｘ）の調製： T.ウエダとS.I.ワタナベ、ケミカルファルマシュー
ティカルブレティン（日本）、第33巻、第3869−991
頁、1985年［Chem.Pharm.Bull.33,3689−3695,（198
5）］とG.ゴセリン,M.C.デルゴグネ,E.デクレルク及び
J.L.インバッハ、ジャーナルメディシナルケミスト
リ、第30巻、第982−991頁、1987年［J.Med.Chem.30982
−991,（1987）］により記載された方法にて、シトシン
（139）と前記化合物IXのいずれかの異性体との反応で
化合物Ｘのシス−異性体とトランス−異性体の混合物
（390mg）を得、これを次の工程に使用した。

実施例 10. シス−とトランス−Ｘを過剰の無水酢酸とピリジン中
にて室温で処理し、普通の方法で処理した後にシス−と
トランス−XIの混合物を得、これをシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液としてヘ
キサンと酢酸エチルの混合物を使用して分離しかつ精製
した。これらを¹H NMRスペクトル（CDCl₃）により同定
した； XIのトランス−異性体：δ（ppm）： 2.15（s,3H;C_４′−NH−COCH₃）； 4.16−4.46（m,4H;C₅−H₂とC₂−CH₂OCOC₆−H₅）； 5.96（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.24（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.55−8.09（m,5H;芳香族）； 8.15（d,1H;C₆−Ｈ）； XIのシス−異性体：δ（ppm）： 2.15（s,3H;C_４′−NH−COCH₃）； 4.26と4.56（m,4H;C₅−H₂とC₂−CH₂OCOC₆−H₅）； 5.35（t,1H;C₄−Ｈ）； 6.40（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.18（d,1H:C_５′−Ｈ）； 7.58−8.04（m,5H;芳香族）． 8.17（d,1H;C_６′−Ｈ）．実施例 11. シス−とトランス−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3−ジオキソラ
ン（XII）の調製：前記XIの異性体の各々（25mg）を、炭酸カリ（25mg）
で、数時間室温でメタノール中にて処理し、混合物を普
通の方法で処理し、各々の異性体をシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸
エチルとメタノールの混合物を使用して分離しかつ精製
した。異性体をメタノールから再結晶し、異性体を各々
の¹H NMRスペクトルにより特定した（CD₃COCD₃）： XIIのトランス−異性体：δ（ppm）： 3.62（q,2H;C₂−CH₂OH）；融点179,180℃ 4.21（qq,2H;C₅−H₂）； 5.50（t,1H;C₂−Ｈ）； 5.93（d,1H;C_５′−H,J＝7.5Hz）； 6.18（q,1H;C₄−Ｈ）； 7.41（d,1H;C_６′−H,J＝7.5Hz）； U.V.:（CH₃OH）λmax.271nm. XIIのシス−異性体：δ（ppm）： 3.82と415（m,4H;C₅−H₂とC₂−CH₂OH）；融点173−174℃ 5.04（t,1H;C₂−Ｈ）； 5.83（d,1H;C_５′−Ｈ）； 6.23（q,1H;C₄−Ｈ）； 8.05（d,1H;C_６′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.270nm. 実施例 12. ２−ベンゾイロキシメチル−４−（アデ
ニン−９′−イル）−1,3−ジオキソラン（XIII）の調
製：実施例９と同じ方法に続いて、アデニン（135mg）
を、トリメチルシリシルトリフレート（0.45ml）の存在
下に120℃でジメチルホルムアミド中にて中間体IX（545
mg）のいずれかの異性体と結合し、混合物を普通の方法
で処理して、XIIIのシス−とトランス−異性体の混合物
を得、これをシリカゲルによるマトグラフィーにより、
溶出液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用して
分離しかつ精製した。これらを各々の¹H NMRスペクトル
（CDCl₃）により同定したXIIIのトランス−異性体：δ
（ppm）： 4.5と4.59（m,4H;C₅−H₂とC₂−CH₂OCOC₆H₅）； 6.00（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.65（q,1H;C₄−Ｈ）； 6.85（m,2H;C_６′−H₂）； 7.68−8.21（m,5H;芳香族）； 8.36（s,1H;C_２′−Ｈ）； 8.37（s,1H;C_８′−Ｈ）． XIIIのシス−異性体：δ（ppm）： 4.62（d,2H;C₂−CH₂OCOC₆H₅）； 4.65（qq,2H;C₅−H₂）； 5.52（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.59（q,1H;C₄−Ｈ）； 6.85（m,2H;C_６′−NH₂） 6.96−7.71（m,5H;芳香族）， 7.66（d,2H;C_２′−ＨとＣ_８′−Ｈ）．実施例 13. ２−ヒドロキシメチル−４−（アデニン
−９′−イル）−1,3−ジオキソラン（XIV）の調製：前記XIIIの異性体の各々（25mg）を、炭酸カリで、実
施例５と同じ方法により室温でメタノール中にて処理
し、各々の異性体をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィーにより、溶出液として酢酸エチルとメタノール
の混合物を使用して精製した。異性体を更にメタノール
から再結晶して精製し、異性体を各々の¹H NMRスペクト
ルにより特定した（CD₃SOCD₃）： XIVのトランス−異性体：δ（ppm）： 3.50（q,2H;C₂−CH₂OH）； 4.21（m,2H;C₅−H₂）； 5.52（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.44（q,1H;C₄−Ｈ）； 8.18（s,1H;C₂−Ｈ）； 8.31（s,1H;C_８′−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.269nm. XIVのシス−異性体：λ（pmm）： 4.63（d,2H;C₂−CH₂OH）； 4.29（qq,2H;C₅−H₂）； 5.08（t,1H;C₂−Ｈ）； 6.43（q,1H;C₄−Ｈ）； 8.18（s,1H;C_２′−Ｈ）； 8.36（d,1H;C_８′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.269nm 実施例 14. ２−ベンゾイロキシメチル−４−（２′
−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イル）−1,3
−ジオキソラン（XV）の調製： 0.5mlのトリメチルシリルクロライドを含むヘキサメ
チルジシラザン（HMDS）の20ml中の２−アミノ−６−ク
ロロプリン（600mg;3.54ミリモル）溶液を、３時間還流
下に加熱し、この時間の後混合物を真空中蒸発乾固し
た。残留物を910mgの化合物IXを含むジクロロエタン75m
lに溶解して、0.6mlのトリメチルシリトリフレート（TM
S−Tf）を添加した。アルゴン下に４時間還流した後、
混合物を集め、2gの固体重炭酸ナトリウムを添加し、続
いて50mlの重炭酸ナトリウムを飽和水溶液を添加した。
有機相を集め、普通の処理の後、粗製XVを油状として
得、これをシリカゲルによるマトグラフィーにより、溶
出液としてヘキサンと酢酸エチル（3:7）の混合物を使
用してその異性体に分離しかつ精製して、230mgの純粋
なトランス−異性体と250mgの純粋なシス−異性体を無
色泡として得た。これらを各々の¹H NMRスペクトル（CD
Cl₃）により同定したXVのトランス−異性体（R:0.40;ヘ
キサン−EtOAc 3:7）：δ（ppm）： 4.45と4.52（m,4H;C₅−H₂,C₂−CH₂OCOC₆H₅）； 5.16（b,2H;C_２′−NH₂）； 5.83（t,1H;C₂−H,J＝3.8Hz）； 6.39（dd,1H;C₄−Ｈ）； 7.41−7.21（m,3H;芳香族）； 7.92（s,1H;C_８′−Ｈ）； 8.06（d,2H;芳香族,J＝7Hz）． U.V.:（CH₃OH）λmax.312nm XVのシス−異性体（R:0.26;ヘキサン−EtOAc 3:7）：δ
（ppm）： 4.25−4.33（dd,1H;C5−H,J＝5.43Hz）； 4.59と4.64（m,3H;C₅−ＨとC₂−CH₂−OCOC₆H₅）； 5.17（b,2H;C_２′−NH₂）； 5.42（t,1H;C₂−H,J＝3.50Hz）； 6.33−6.53（dd,1H;C₄−Ｈ）； 7.38−7.57（m,3H;芳香族）； 7.93−7.98（d,2H;芳香族）； 8.00（s,1H;C_８′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.312nm 実施例 15. トランス−とシス−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（２′−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′
−イル）−1,3−ジオキソラン（XVI）の調製：前記トランス−異性体XV（180mg）を30mlのメタノー
ルに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、乾燥アンモニアを
15分間吹き込んだ。室温で15時間撹拌した後、溶剤を真
空下に除去し、残留物をエタノール−エーテルから再結
晶化し、98mgの純粋なトランス−XVIを得、これは融点1
55−156℃（R_f:0.23,EtOAc）。これは¹H NMRにより特定
した（DMSO−d₆）；トランス−XVI:δ（ppm）： 3.44と3.45（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.37−4.45（m,2H;C₅−H₂）； 5.01（t,1H;C₅−CH₂OH,J＝6.2Hz）； 5.46（t,1H;C₂−H,J＝3.6Hz）； 6.27−6.32（dd,1H;C₄−H,J＝4,1Hz）； 7.00（b,2H;C₂,−NH₂）； 8.26（s,1H;C_８′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.247と308nm. シス−異性体XVIを前記方法と同じにしてシス−異性体X
Vから同じように得た。エタノール−エーテルから再結
晶化して、純粋なシス−異性体は融点145−147℃を有し
た（R_f;0.24,EtOAc）。これを¹H NMRにより特定した（D
MSO−d₆）：シス−XVI:δ（ppm）： 3.54−3.59（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.12−4.19（dd,1H;C₅−H,J＝5.3Hzと9.8Hz）； 5.01（t,1H;C₂−H,J＝2.8Hz）； 5.09（t,1H;C₄−H,J＝6,0Hz）； 6.24（d,1H;C₄−H,J＝5.1Hz）； 6.96（b,2H;C_２′−NH₂）； 8.23（s,1H;C_８′−Ｈ）； U.V.:（CH₃OH）λmax.247と308nm. 実施例 16. トランス−とシス−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（２′−アミノ−プリン−９′−イル）−1,3
−ジオキソラン（XVII）の調製：前記トランス−異性体XVI（50mg）を0.5mlのトリエチ
ルアミンを含むエタノール30ml中の10％Pd/C（30mg）上
で50psiの水素下に水素化条件に付した。３時間の振盪
の後、混合物を普通の処理をして固体を得、これをエタ
ノール−エーテルから再結晶化して36mgの純粋なトラン
ス−XVIIを得、これは融点153−155℃、R_f:0.25（EtOA
z:MeOH85:15）である。これを¹H NMRにより特定した（D
MSO−d₆）：トランス−XVII:δ（ppm）： 3.44と3.49（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.38−4.44（m,2H;C₅−H₂）； 4.99（t,1H;C₅−CH₂OH,J＝6.1Hz）； 5.45（t,1H;C₂−H,J＝3.6Hz）； 6.29−6.34（dd,1H;C₄−Ｈ）； 6.59（b,2H;C₂,−NH₂）； 8.19（s,1H;C_８′−Ｈ）； 8.59（s,1H;C_６′−Ｈ）．シス−異性体XVIIを前記方法と同様にしてシス−異性体
XVIから同様に得た。エタノール−エーテルから再結晶
化した後、純粋な精製物は融点145−148℃、Rf:0.25（E
tOAz:MeOH85:15）である。これを¹H NMR（DMSO−d₆）：シス−XVII:δ（ppm）： 3.54−3.60（dd,2H;C₂−CH₂H,J＝2.10）； 4.14−4.22（dd,1H;C₅−H,J＝5.4Hzと9.7Hz）； 4.47−4.53（dd,1H;C₅−H,J＝1.38と9.7Hz）； 5.02（t,1H;C₂−H,J＝3Hz）； 5.11（t,1H;C₄−H,J＝7,2Hz）； 6.58（b,2H;C₂,−NH₂）； 8.19（s,1H;C_８′−Ｈ）； 8.57（s,1H;C_６′−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.255と308nm. 実施例 17. トランス−とシス−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（２′−ジアミノ−プリン−９′−イル）−1,
3−ジオキソラン（XVIII）の調製：前記トランス−異性体XV（200mg）を30mlのメタノー
ルに溶解し、溶液を０℃で乾燥アンモニアで飽和し、16
時間105−110℃まで鋼鉄ボンベ中で加熱した。溶剤を蒸
発乾固し、残留物を溶出剤としてクロロホルム−メタノ
ール4:1を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにより精製して101mgの精製物を得、これをメタノー
ル−エーテルから再結晶し、純粋なトランス−XVIIを
得、これは融点165−168℃,R_f:0.30（CHCl3;CH₃OH 4:
1）。これは1H NMRにより特定した（DMSO−d₆）；トランス−XVI:δ（ppm）： 3.43と3.48（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.34−4.49（m,2H;C₅−H₂）； 4.97（t,1H;C₂−CH₂OH）； 5.42（t,1H;C₂−Ｈ）； 5.82（b,2H;C_２′−又はC6_′−NH₂）； 6.18−6.23（dd,1H;C₄−Ｈ）； 6.72（b,2H;C₂,−又はＣ_６′−NH₂）； 7.84（s,1H;C_８′−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.255と280nm. シス−異性体XVIIIを前記方法と同じにしてシス−異性
体XVから同じように得た。メタノール−エーテルから再
結晶化して、純粋なシス−異性体は融点180−182℃を有
したR_f;0.32（CHCl₃−CH₃OH 4:1）。これを¹H NMRによ
り特定した（DMSO−d₆）：シス−XVIII:δ（ppm）： 3.56−3.58（m,2H;C₂−CH₂OH,J＝4.2Hz）； 4.11−4.19（dd,1H;C₅−H,J＝4.5と9.7Hz）； 4.38−4.44（dd,1H;C₅−H,J＝1.6と11.2Hz）； 5.00（t,1H;C₂−H,J＝3.1Hz）； 5.91（b,2H;C_２′−又はＣ_６′−NH₂）； 6.15−6.19（dd,1H;C₄−Ｈ）； 6.84（b,2H;C₂,又はＣ_６′−NH₂）； 7.86（s,1H;C_８′−Ｈ）： U.V.:（CH₃OH）λmax.254,279nm. 実施例 18. シス−とトランス−２−ヒドロキシメチ
ル−４−（グアニン−９′−イル）−1,3−ジオキソラ
ン（XIX）の調製：前記シス−XVI（40mg）を15mlのメタノール、2mlの水
及び2gの水酸化ナトリウムとの混合物に溶解し、次いで
５時間還流し、この時間の後100mlの水で希釈して、過
剰のピリジンスルホン酸塩樹脂を添加した。スラリーを
濾過して、樹脂を水で洗浄し、濾液を合わせて真空下に
蒸発乾固し、残留樹脂を50％のメタノール液に添加す
る。溶液を活性炭で処理し、濾過し、濾液を真空下に蒸
発乾固して固体残留物を得、これをエタノール−水から
再結晶化して純粋なシス−XIX（27mg）を得、これは融
点＞250℃分解、R_f:0.23（CHCl₃:CH₃CH7:3）．これを¹H
NMRにより特定した（DMSO−d₆）：シス−XVIII:δ（ppm）： 3.55（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.10−4.17（dd,1H;C₅−H,J＝5.6と9.8Hz）； 4.37−4.42（dd,1H;C₅−H,J＝1.4と9.6Hz）； 4.98（t,1H;C₂−H,J＝3.2Hz）； 5.15（b,1H;C₂−CH₂OH）； 6.10−6.13（dd,1H;C₄−H,J＝2.4と5.3Hz）； 6.66（b,2H;C₂,_′−NH₂）； 7.79（s,1H;C_８′−Ｈ）： 11.02（b,1H;N₁,−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.252,270nm（ショルダ）．トランス−異性体XIXを前記方法と同じにして前記トラ
ンス−異性体XVIから同じ収率で得た。エタノール−水
から再結晶化して、純粋なトランス−異性体は融点〉26
0℃（分解）,R_f;0.23（CHCl₃−CH₃OH 7:3）。これを¹H
NMRにより特定した（DMSO−d₆）：トランス−XVI:δ（ppm）： 3.42と3.47（m,2H;C₂−CH₂OH）； 4.34（d,2H;C₅−H₂,J＝4.8Hz）； 4.99（t,1H;C₂−CH₂OH）； 5.40（t,1H;C₂−H,J＝3.5Hz）； 6.15−6.20（t,1H;C₄−H,J＝4.8Hz）； 6.49（b,2H;C_２′−NH₂）； 7.83（s,1H;C_８′−Ｈ）． 10.64（b,1H;N₁,−Ｈ）． U.V.:（CH₃OH）λmax.252と270nm（ショルダ）．

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物２−ヒドロキシメチル−４−
（チミン−１′−イル）−1,3−ジオキソラン（VI）の
合成のフローシート図、第２図は本発明の化合物２−ヒ
ドロキシメチル−４−（シトシン−１′−イル）−1,3
−ジオキソラン（XII）、２−ヒドロキシメチル−４−
（アデニン−１′−イル）−1,3−ジキソラン（XIV）、
２−ヒドロキシメチル−４−（２′,6′−ジアミノ−プ
リン−１′−イル）−1,3−ジオキソラン（XVIII）、２
−ヒドロキシメチル−４−（グアニン−１′−イル）−
1,3−ジオキソラン（XIX）の合成のフローシート図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 473/40 Ｃ０７Ｄ 473/40 // Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/52 31/52 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 (72)発明者ディリップディキシットカナダ国、エイチ２エクス２イー２、ケベック、モントリオール、デュローチャーストリート 3440番 (72)発明者ヌゲヌグイェン―バーカナダ国、ジェイ４ゼド１ジー６、ケベック、ブロサード、アルバニーアベニュー 5610番 (56)参考文献特表平７−502973（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 473/16 C07D 473/18 C07D 473/32 C07D 473/34 321 C07D 473/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｌ）の1,3−ジオキソラン誘導
体、これらの幾何異性体及びこれらの光学異性体、並び
にこれら異性体の混合物から成る群から選択される化学
物質：式中、R₁は水素、炭素原子１−16個有するアシル基、ベ
ンゾイル基及び少なくとも一つのハロゲン基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びトリフルオロ
メチル基によりいずれかの位置で置換されたベンゾイル
基から成る群から選択され、R₂は次の複素環基から選択
され：式中、R₃とR₄は独立的に水素と低級アルキル基から成る
群から選択され、R₅は低級アルキル基とハロゲン類から
成る群から選択される。
【請求項２】シス幾何異性体である請求項１記載の化合
物。
【請求項３】シス−２−アセトキシメチル−４−（チミ
ン−１′−イル）−1,3−ジオキソランである請求項１
記載の化合物。
【請求項４】シス−２−ヒドロキシメチル−４−（チミ
ン−１′−イル）−1,3−ジオキソランである請求項１
記載の化合物。
【請求項５】シス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（シトシン−１′−イル）−1,3−ジオシソランである
請求項１記載の化合物。
【請求項６】シス−２−ヒドロキシメチル−４−（シト
シン−１′−イル）−1,3−ジオキソランである請求項
１記載の化合物。
【請求項７】シス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（アデニン−９′−イル）−1,3−ジオキソランである
請求項１記載の化合物。
【請求項８】シス−２−ヒドロキシメチル−４−（アデ
ニン−９′−イル）−1,3−ジオキソランである請求項
１記載の化合物。
【請求項９】シス−２−ベンゾイルオキシメチル−４−
（２′−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イル）
−1,3−ジオキソランである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】シス−２−ヒドロキシメチル−４−
（２′−アミノ−６′−クロロ−プリン−９′−イル）
−1,3−ジオキソランである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】シス−２−ヒドロキシメチル−４−
（２′−アミノ−プリン−９′−イル）−1,3−ジオキ
ソランである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】シス−２−ヒドロキシメチル−４−
（２′,6′−ジアミノ−プリン−９′−イル）−1,3−
ジオキソランである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】シス−２−ヒドロキシメチル−４−（グ
アニン−９′−イル）−1,3−ジオキソランである請求
項１記載の化合物。
【請求項１４】個々のｄまたはｌ異性体である請求項２
記載の化合物。
【請求項１５】個々のｄまたはｌ異性体である請求項３
記載の化合物。
【請求項１６】個々のｄまたはｌ異性体である請求項４
記載の化合物。
【請求項１７】個々のｄまたはｌ異性体である請求項５
記載の化合物。
【請求項１８】個々のｄまたはｌ異性体である請求項６
記載の化合物。
【請求項１９】個々のｄまたはｌ異性体である請求項７
記載の化合物。
【請求項２０】個々のｄまたはｌ異性体である請求項８
記載の化合物。
【請求項２１】個々のｄまたはｌ異性体である請求項９
記載の化合物。
【請求項２２】個々のｄまたはｌ異性体である請求項10
記載の化合物。
【請求項２３】個々のｄまたはｌ異性体である請求項11
記載の化合物。
【請求項２４】個々のｄまたはｌ異性体である請求項12
記載の化合物。
【請求項２５】個々のｄまたはｌ異性体である請求項13
記載の化合物。