JP3081766B2 - 角質貯留型抗真菌外用組成物 - Google Patents
角質貯留型抗真菌外用組成物Info
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Description
菌剤を有効成分とする抗真菌外用組成物に関する。さら
に詳しくは、角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性を
高めることによりさらに貯留性を良好にする目的でサリ
チル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、
ハッカ油またはメントールの1種もしくは2種以上を配
合してなる角質貯留型抗真菌外用組成物に関する。
性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入
し、増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優
れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自体が強
い抗真菌活性を有することに加えて、感染部位である表
皮角質層における薬物濃度の高いレベルでの長時間維持
の実現が必要である。近年この目的を成し遂げるために
角質親和性の高い抗真菌剤が開発され、1日1回塗布で
表在性真菌症に臨床効果を発揮する抗真菌外用剤が実用
化されている。しかし、表皮角質層に対して充分な親和
性を得るためには、抗真菌剤が表皮角質層に浸透して初
めて達成されるのであり、そのための製剤化が必要であ
る。しかしこれら角質親和性の高い抗真菌剤は極めて難
溶性であり、基剤中での溶解性を上げることが困難であ
ること等のために表皮角質層に対する浸透性が不充分で
薬物の有する角質親和性を最大限に生かした角質貯留型
抗真菌外用剤とはなっていない。
性の高い抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高める目的で
検討を重ねた結果、サリチル酸メチル、サリチル酸グリ
コール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの1
種もしくは2種以上を配合して外用基剤で製剤化した場
合、角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を
高めることが可能となることを見い出し、本発明を完成
するに至った。さらに詳しくは、角質親和性の高い抗真
菌剤を有効成分とする外用剤において、それら抗真菌剤
に対して高い溶解性を持ち、角質浸透性のよいサリチル
酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッ
カ油またはメントールを併用することにより抗真菌剤の
表皮角質層への浸透を促進し、さらに表皮角質層の構成
成分との結合、固定化を助けることを見い出した。
メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ
油またはメントールの1種または2種以上を配合する方
法としては、通常の外用基剤に角質親和性の高い抗真菌
剤を配合する際に同時にこれらサリチル酸メチル等の添
加剤を配合して混和調製することもできるが、好ましく
は、角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々の溶剤を用い
て溶解させ、その際、完全な溶解を達成できるようにこ
れを溶解するに足る量のサリチル酸メチルなどを添加
し、得られる溶液を外用基剤に配合して常法にしたがっ
て混和、製剤化する方法、あるいは、該抗真菌剤がサリ
チル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトンお
よびハッカ油等の液状油状物質で完全な溶解を達成でき
る場合には、他の溶媒を用いることなくそれら液状油状
物質単独で溶解させ、その後外用基剤に混和して調製す
る方法が採用される。また、本発明で用いられるサリチ
ル酸メチルなどの添加剤はそれ自体外用剤としての補助
薬効を期待するものであり、主成分である抗真菌成分の
効果を一層高めることになる。メントールとしては、l
−メントール、d−メントール、dl−メントールのい
ずれをも使用することができる。
剤としては、塩酸ブテナフィン等のベンジルアミン系抗
真菌剤、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコ
ナゾール、ラノコナゾール等のイミダゾール系抗真菌
剤、塩酸テルビナフィン等のアリルアミン系抗真菌剤、
塩酸アモロルフィン等のモルホリン系抗真菌剤、リラナ
フタート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤が挙げられ、
その配合量は、組成物全量当り0.5〜3.0重量%、好
ましくは1.0〜2.0重量%である。本発明の角質貯留
型抗真菌外用組成物に配合されるサリチル酸メチル、サ
リチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメ
ントールの量は、角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々
の溶剤を用いて溶解する工程で、完全な溶解を達成でき
るように角質親和性の高い抗真菌剤を溶解するに足る量
または単独で溶解するに足る量で充分であり、一般に組
成物全量当り1.0〜10重量%である。さらに、角質
親和性の高い抗真菌剤を溶解させるときに、1種だけを
用いると多量に用いる必要がある場合、または1種で
は、溶解が不充分である場合は、2種以上を用いて溶解
することができる。
皮膚外用剤に用いられる通常の剤形、すなわち、軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリーム剤、ローション
剤、溶液剤などのいずれの剤形も用いることができる。
これらの剤形に成形するには、有効成分の角質親和性の
高い抗真菌剤、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコー
ル、クロタミトン、ハッカ油またはメントールに加えて
各種外用基剤を用い、常法により成形することができる
が、前述したとおり、抗真菌剤を、予め、これらサリチ
ル酸メチル等の添加剤の1種または2種以上またはそれ
らと他の溶剤(例えばエタノール等の低級アルコール;
1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
400等の多価アルコール;ミリスチン酸イソプロピ
ル、アジピン酸ジイソプロピル、オクチルドデカノール
等の液状油物質;ラウロマクロゴール、ステアリン酸ポ
リオキシル 40等の界面活性剤などが挙げられる)を
用いて溶解させ、その溶液を外用基剤に加えて常法によ
り混和、製剤化するのが好ましい。
は、ワセリン、ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベ
ース、ポリエチレングリコールなどを加えることができ
る。クリーム剤として成形する場合には、油脂、ロウ、
高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステル、精製
水、多価アルコール、乳化剤などを加えることができ
る。ゲル剤として成形する場合には、カルボキシビニル
ポリマー、水溶性塩基物質(例えば水酸化アルカリ、ア
ルカノールアミン類など)、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級ア
ルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールな
どを加えることができる。ゲルクリーム剤として成形す
る場合には、上記のゲル基剤をさらに乳化剤(非イオン
性界面活性剤が好ましい)、液状油状物質(例えば流動
パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、2−オクチル
ドデカノールなど)などを加えることができる。ローシ
ョン剤および溶液剤として成形する場合には、エタノー
ル、イソプロパノールなどの低級アルコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコー
ルなどの多価アルコールおよび精製水などを加えること
ができる。また上記いずれの製剤においても、皮膚外用
剤に通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿
剤、キレート剤やその他の添加剤などを適宜配合しても
よく、その調製に際しても、通常の皮膚外用剤における
調製条件が適宜適用される。
らに具体的に説明する。 実施例1 (軟膏剤) 下記組成からなる軟膏剤を調製する。 (成分) (配合量) ビフォナゾール 1.0 サリチル酸グリコール 3.0 セトステアリルアルコール 5.0 白色ワセリン 91.0 全量 100.0 g セトステアリルアルコールおよび白色ワセリンを水浴上
で加温して溶かし、これにビフォナゾールをサリチル酸
グリコールに約70〜80℃に加温して溶解した液を加
え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、
練合して軟膏剤を得る。
サリチル酸グリコールに約70〜80℃に加温して溶解
した液を加え、充分に撹拌、練合して軟膏剤を得る。
溶かした後、これにラノコナゾールをクロタミトンおよ
びポリエチレングリコール 400に約70〜80℃に
加温して溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷
却し、固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
ナゾールをハッカ油、ミリスチン酸イソプロピルおよび
モノステアリン酸グリセリンに約70〜80℃に加温し
て溶解した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、
固まるまで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
ナゾールをサリチル酸グリコール、l−メントールおよ
びラウロマクロゴールに約70〜80℃に加温して溶解
した液を加え、充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まる
まで撹拌、練合して軟膏剤を得る。
ルビナフィンをクロタミトン、2%水酸化ナトリウム
液、セスキオレイン酸ソルビタンおよびオクチルドデカ
ノールに約70〜80℃に加温して溶解した液を加え、
充分に混ぜ合わせた後、冷却し、固まるまで撹拌、練合
して軟膏剤を得る。
2%水酸化ナトリウム液およびラウロマクロゴールに約
70〜80℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、
ステアリルアルコール、パラオキシ安息香酸ブチルを加
え、水浴上で加温溶解し、よくかき混ぜ、約70〜80
℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解し
て約70〜80℃に加温した液を加え、固まるまでかき
混ぜてクリーム剤を得る。
水酸化ナトリウム液およびラウロマクロゴールに約70
〜80℃に加温して溶解した液に、白色ワセリン、セタ
ノール、ステアリルアルコール、パラオキシ安息香酸ブ
チルを加え、水浴上で加温溶解し、よくかき混ぜ、約7
0〜80℃に保ち、これにあらかじめ他の成分を精製水
に溶解して約70〜80℃に加温した液を加え、固まる
までかき混ぜてクリーム剤を得る。
ル、アジピン酸ジイソプロピル、2%水酸化ナトリウム
液および親油型モノオレイン酸グリセリンに約70〜8
0℃に加温した液に、プラスチベースを加え、よくかき
混ぜ、全質均等としてクリーム剤を得る。
ジイソプロピル、セスキオレイン酸ソルビタンおよびス
テアリン酸ポリオキシル 40に約70〜80℃に加温
して溶解した液に、白色ワセリン、ステアリルアルコー
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを加え、水浴上で加温
溶解し、よくかき混ぜ、約70〜80℃に保ち、これに
あらかじめ他の成分を精製水に溶解して約70〜80℃
に加温した液を加え、固まるまでかき混ぜてクリーム剤
を得る。
部、1,3−ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶
かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、4%
カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、
ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌
してゲル基剤を調製し、これに上記ビフォナゾール含有
液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
ル、変性アルコールの一部、1,3−ブチレングリコー
ルに充分にかき混ぜて溶かす。別途、変性アルコールの
一部にヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分
散させた混合液に、4%カルボキシビニルポリマー水溶
液を加え、撹拌した後、ジイソプロパノールアミンを加
え、均一になるまで撹拌してゲル基剤を調製し、これに
上記塩酸ネチコナゾール含有液を加えて均一に撹拌して
ゲル基剤を得る。
一部、ポリエチレングリコール 400に充分にかき混
ぜて溶かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液
に、4%カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌
した後、ジイソプロパノールアミンを加え、均一になる
まで撹拌してゲル基剤を調製し、これに上記塩酸テルビ
ナフィン含有液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
部、1,3−ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶
かす。別途、変性アルコールの一部にヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、4%
カルボキシビニルポリマー水溶液を加え、撹拌した後、
ジイソプロパノールアミンを加え、均一になるまで撹拌
してゲル基剤を調製し、これに上記ビフォナゾール含有
液を加えて均一に撹拌してゲル剤を得る。
デカノール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノス
テアリン酸ポリエチレングリコール(45E.O.)に約70〜
80℃に加温して溶解する。一方、4%カルボキシビニ
ルポリマー水溶液に2%水溶液ナトリウム液、1,3−
ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一
なゲルとした後、約70〜80℃に加温する。これに上
記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合して
ゲルクリーム剤を得る。
ン、ハッカ油、アジピン酸ジイソプロピル、モノステア
リン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリオキシル
40に約70〜80℃に加温して溶解する。一方、4
%カルボキシビニルポリマー水溶液に2%水酸化ナトリ
ウム液、1,3−ブチレングリコールおよび精製水を加
えてかき混ぜ均一なゲルとした後、約70〜80℃に加
温する。これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化
し、均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
タミトンおよびハッカ油を除いた以外は同じ成分からな
る下記組成のゲルクリーム剤を、実施例16と同様にし
て調製した。 (成分) (配合量) ケトコナゾール 2.0 アジピン酸ジイソプロピル 15.0 モノステアリン酸グリセリン 2.0 モノステアリン酸ポリオキシル 40 2.0 1,3−ブチレングリコール 5.0 4%カルボキシビニルポリマー水溶液 25.0 2%水酸化ナトリウム液 10.0 精製水 39.0 全量 100.0 g
プロピル、ラウロマクロゴールおよび2%水酸化ナトリ
ウム液に約70〜80℃に加温して溶解する。一方、4
%カルボキシビニルポリマー水溶液に残余の2%水酸化
ナトリウム液、1,3−ブチレングリコールおよび精製
水を加えてかき混ぜ、均一なゲルとした後、約70〜8
0℃に加温する。これに上記の加温した主薬溶液を加え
て乳化し均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
ロピル、オクチルドデカノール、モノステアリン酸グリ
セリンおよびモノステアリン酸ポリオキシル40に約7
0〜80℃に加温して溶解する。一方、4%カルボキシ
ビニルポリマー水溶液に2%水酸化ナトリウム液、1,
3−ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ
均一なゲルとした後、約70〜80℃に加温する。これ
に上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、均一に混合
してゲルクリーム剤を得る。
溶解する。ポリエチレングリコール 400を加えてか
き混ぜ均一とした後、全量100mlとし、ろ過して溶液
剤を得る。
コール 400に約70〜80℃に加温して溶解する。
精製水を加え、変性アルコールを加えてかき混ぜ均一と
した後、全量100mlとし、ろ過して溶液剤を得る。
じ下記組成からなる溶液剤を、実施例20と同様にして
調製する。 (成分) (配合量) ビフォナゾール 1.0 ポリエチレングリコール 400 10.0 精製水 20.0 変性アルコール 適量 全量 100.0 ml
およびメチルエチルケトンに溶解する。プロピレングリ
コールおよび変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とし
た後、全量100mlとし、ろ過して溶液剤を得る。
の変性アルコールに溶解し、精製水および1,3−ブチ
レングリコールを加え、さらに残余の変性アルコールを
加えてかき混ぜ均一とした後、全量100mlとし、ろ過
して溶液剤を得る。
ルおよび一部の変性アルコールに溶解する。精製水を加
え、さらに残余の変性アルコールを加えてかき混ぜ均一
とした後、全量100mlとし、ろ過して溶液剤を得る。
いう)、対照例1のゲルクリーム剤(ゲルクリーム剤B
という)、実施例20の溶液剤(溶液剤Aという)、お
よび対照例2の溶液剤(溶液剤Bという)について、下
記のようにして角質への浸透性を試験した。
5×5cmの面積にて、各々10mlまたは10gの用量
で塗布し、そのまま6時間放置したのち、70%エタノ
ール水溶液を浸した脱脂綿で、塗布表面に残存している
試料を拭き取った。次に塗布部位の皮膚表面にセロハン
テープを貼付、圧着後角質層を剥離した。このセロハン
テープによる剥離操作を常に新しいセロハンテープで1
0回繰り返し、角質層を完全に剥離した。次にこのセロ
ハンテープを集めエタノールで抽出し、角質層内のビフ
ォナゾールおよびケトコナゾール(各試料中の抗真菌活
性成分)の含有量を高速液体クロマトグラフィーで測定
した。
Claims (4)
- 【請求項1】 外用基剤に有効成分として塩酸ブテナフ
ィン、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナ
ゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ア
モロルフィンおよびリラナフタートから選ばれる角質親
和性の高い抗真菌剤を配合してなる組成物において、サ
リチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミト
ン、ハッカ油またはメントールの1種もしくは2種以上
を配合したことを特徴とする角質貯留型抗真菌外用組成
物。 - 【請求項2】 角質親和性の高い抗真菌剤を組成物全量
当り0.5〜3.0重量%含有する請求項1に記載の角
質貯留型抗真菌外用組成物。 - 【請求項3】 サリチル酸メチル、サリチル酸グリコー
ル、クロタミトン、ハッカ油またはメントールを組成物
全量当り1〜10重量%含有する請求項1〜2のいずれ
かに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。 - 【請求項4】 軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲルクリ
ーム剤または溶液剤のいずれかの剤形である請求項1〜
3のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
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