KR101774812B1

KR101774812B1 - 테비페넴 피복실의 제조방법

Info

Publication number: KR101774812B1
Application number: KR1020160065478A
Authority: KR
Inventors: 김영훈; 한창우; 김정수
Original assignee: (주)하이텍팜
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2017-09-06

Abstract

본 발명은 테비페넴 피복실의 제조공정에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 종래 공지된 공정 대비 5 배 이상의 높은 수율을 얻을 수 있고, 공정이 단순하여, 우수한 품질의 테비페넴 피복실을 경제적으로 수득할 수 있다.

Description

테비페넴 피복실의 제조방법 {PREPARATION METHOD FOR TEBIPENEM PIVOXIL}

본 발명은 테비페넴 피복실의 제조방법에 관한 것이다.

테비페넴 피복실은 페니실린계, 세팔로스포린계, 모노박탐계 또는 베타-락타메이스 저해제와 함께 베타-락탐계열을 형성하는 카바페넴계 항생제 중 하나이다.

카바페넴계 항생제는 아래의 화학식 1 의 기본골격을 갖는 물질이다.

[화학식 1]

대한민국 등록특허공보 제 331293호에 잘 설명되어 있듯이, 카바페넴계 항생제는 세월을 거쳐 다양한 종류가 개발되어 왔다. 예컨대 초기 세대의 카바페넴계 항생제는 아래의 화학식 2 와 같았다.

[화학식 2]

위 물질은 천연으로부터 수득할 수 있고, 폭넓은 박테리아에 대해 항균력을 갖춘 것으로 보고되었으나, 화학적 안정성이 부족하여, 이후 아래의 화학식 3 의 물질이 개발되었다.

[화학식 3]

그러나 위 물질은 생체 내에서 분해되어 목적하는 약리효과를 발현하지 못하고 불활성화될 여지가 있는 것으로 밝혀짐에 따라, 아래의 화학식 4 의 물질로 개량되었다.

[화학식 4]

위 물질을 테비페넴이라 하며, 테비페넴 피복실은 아래의 화학식 5 의 물질을 말한다.

[화학식 5]

본 발명은 위 화학식 5 의 테비페넴 피복실의 제조방법에 관한 것이다.

테비페넴 피복실의 공지된 종래의 제조공정을 살피면 공정의 단계가 많고 각 단계마다 개별적인 정제가 수반된다. 공정은 단순할수록 제조단가 측면에서 이점이 있음은 주지의 사실임에도 불구하고 이 같은 공정의 복잡화는 테비페넴 피복실이 입체특이성을 지니고 있다는 점에서 필수불가결한 것으로 인식되어 왔다.

위에서 언급한 대한민국 등록특허공보 제 331293호에 게시된 테비페넴 피복실의 제조공정을 살핀다.

아래의 반응식 1 에 따라 화학식 9 의 3-아세틸티오-1-(티아졸린-2-일)아제티딘을 제조한다.

[반응식 1]

이어서 화학식 9 의 화합물을 무수 메탄올에 용해한 뒤 28% 소듐 메톡시드-메탄올 용액을 빙냉 및 질소 기류하에서 교반한 후 아래의 반응식 2 에 따라 화학식 12 의 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트를 제조한다.

[반응식 2]

위 화학식 12 의 화합물로부터 테트라히드로푸란, 인산염 완충용액 및 아연분말을 가하여 아래의 반응식 3 과 같이 화학식 4 의 테비페넴을 얻는다.

[반응식 3]

끝으로 위 화학식 4 의 화합물에 중탄산 나트륨을 혼합하고 동결건조 등을 함으로써 최종적으로 아래의 반응식 4 의 화학식 13 의 테비페넴 피복실을 수득한다.

[반응식 4]

그런데 위 공정에 따라 수득된 화학식 13 의 전체 수득율을 계산해보면 13.6% 에 불과하여, 생산효율성에 문제가 있다.

대한민국 등록특허공보 제 331293호

원료의약품의 생산공정을 설계할 때 중요시하는 기준은 바라보는 자의 시각에 따라 다양할 수 있지만, 첫째 생산과정에서의 안전성(safety), 둘째 최종 생산된 원료의약품의 품질을 고려한 반응의 재현성, 셋째 제조원가와 관련되는 생산비용, 넷째 환경에 대한 영향, 및 다섯째 공장 적합성은 대체로 염두에 둔다. 각 기준에 대한 의의는 다음과 같다.

안전성이란 공장 합성 과정에서 발생할 수 있는 폭발 등 인명사고를 염려한 것으로서, 사용되는 시약, 용매와 생성되는 중간체 등의 독성, 발열량 또는 인화성의 유독 가스 유발 여부 등을 검토해 가급적 위험 요인은 회피하도록 공정을 설계하는 것을 말한다.

품질이란 순도에 관한 것으로서, 불순물, 잔류용매, 중금속 함량 또는 결정다형 등을 관리하는 것을 말하며, 재현성 이란 동일한 공정을 반복적으로 수행할 때 수행하는 자 등 외부의 변수와 무관하게 매번 동일한 품질 규격을 만족하고 동등한 수율을 얻을 수 있는 일관성이 높은 공정을 일컫는다.

제조원가란 이익 창출이라는 기업의 근원적 목표를 달성할 수 있도록 동등 이상의 품질을 더 저렴하게 생산할 수 있는 방법을 연구하는 것을 말한다.

환경에 대한 영향은 공정 중에 발생하는 폐액, 폐기물 또는 가스 등을 적게 하거나 적절하게 처리함으로써 환경에 대한 부정적인 영향을 최소화하는 것에 초점을 맞추는 것을 뜻한다.

공장 적합성이란 대용량을 취급한다는 공장의 상태를 반영해 가급적 공장의 장비와 작업의 특징을 세심하게 살피어 실험실에서의 설계와 오차범위를 줄이는 작업을 말한다.

그런데 앞서 살펴본 공지의 테비페넴 피복실 제조공정은 다른 기준에도 물론 문제점을 노출하지만 무엇보다 제조원가 측면에서 수율이 지나치게 낮다는 단점이 존재한다.

본 발명자는 안전성, 품질, 환경에 대한 영향 및 공장 적합성은 공지의 공정과 동등이상으로 하면서 동시에 수율을 현격히 향상시킴으로써 제조원가를 상대적으로 낮출 수 있는 신규의 제조공정을 설계하고자 하였으며, 그 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명자는 아래의 수단을 통해 전술한 과제를 해결하였다.

(1) 8.99°, 11.17°, 15.58°, 21.78° 및 23.61° ± 0.2° 의 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 결정다형체.

(2) 상기 (1) 에 따른 결정다형체를 반응물로 하여 제조하는 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.

(3) 상기 (2) 에 있어서, 상기 (1) 에 따른 결정다형체에 메틸피바레이트염화물을 가한 뒤 메틸아세테이트, 아세톤 및 이소프로필알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 용매에 용해시켜 반응하는 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.

(4) 상기 (3) 에 있어서, 메틸피바레이트염화물은 클로로메틸피바레이트인 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.

(5) 상기 (3) 에 있어서, 용매는 메틸아세티이트인 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.

종래 공지된 테비페넴 피복실을 제조하는 공정은 반응 단계마다 컬럼정제 및 동결건조를 이용하여 복잡하고, 작업공수 및 제조단가가 높아 적합하지 않으며, 무엇보다 수율이 낮다는 문제점이 있었다.

그러나 본 발명의 공정은 단순하고, 컬럼정제 및 동결건조 과정 없이 제조공정을 결정화하여 반응 중간체 및 목적화합물인 테비페넴 피복실을 높은 수율과 우수한 품질로 얻을 수 있다. 구체적으로 본 발명은 위 종래 공지된 공정 대비 5 배 이상의 수율상승이 있으며, 모든 공정에서 공정단순화(컬럼 및 동결건조 공정이 없음)로 시생산에 적합하다.

또한 본 발명은 안전성, 품질, 환경에 대한 영향 및 공장 적합성의 측면에서 종래 공지된 제조 공정 대비 동등 이상의 우수성을 지닌다.

도 1 은 본 발명에 따른 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 결정다형체의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

앞서 살펴본 종래 공지된 테비페템 피복실 제조공정에 대해 단계별로 보다 상세히 살핀다.

한편 원료의약품은 대체로 2 이상의 결정다형으로 존재할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그런데 결정다형은 저마다 용해도나 안정성 등이 상이할 수 있어, 균질한 품질의 원료의약품을 유통하기 위해서는 가급적 단일 순도의 결정다형체로 원료의약품을 생산하는 것이 바람직할 수 있다.

이에 이하에서는 결정화단계까지도 고려하여 살핀다. 대한민국 등록특허공보 제 331293호와 일본 등록특허공보 제 3317649 호를 참작하면 공지의 제조공정은 아래와 같은 단계를 거치는 것으로 정리된다.

step1) p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(R)-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(MAP) 및 1-(4,5-디히드로-2-티아졸일)-3-아제티딘 시올 히드로클로라이드와 디이소프로필에틸아민을 빙냉 및 질소기류하에서 2시간 교반한 다음, 에틸아세테이트(EA)를 가하고, 분리된 유기층을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수 용액으로 세척한다. 용매를 제거하고, 생성잔사를 클로로포름:아세톤(1:2)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 목적화합물인 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(PTBP) 를 65% 수율로 수득할 수 있다.

step2) 수득한 PTBP 에 테트라히드로푸란(THF), 0.38 M 인산염 완충용액 및 아연분말을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 종결 후 셀라이트를 사용하여 제거하고, 여액을 에틸아세테이트(EA)로 세척하고, pH 를 5.5로 조정하여 여액을 농축하고, Diaion HP-40R 컬럼(5% 이소프로필알콜-물)을 사용하여 정제하면 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(CTBP)를 64% 수율로 수득할 수 있다.

step3) 수득한 CTBP 및 중탄산 나트륨의 혼합용액을 동결건조 한 후, 생성된 무정형고체를 디메틸 포름아미드(DMF)에 용해시키고, 피발르산 요오도메틸 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 에틸아세테이트(EA)를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 생성 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올-클로로포름)로 정제하면 조 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(crude TBPM-PI)를 74.6% 수율로 수득할 수 있다.

위 step 1-3 을 거쳐 최종적으로 수득된 crude TBPM-PI 의 전체 수율을 계산하면 31% 이다.

step4) 수득한 crude TBPM-PI 를 일본 등록특허공보 제 3317649 호에 따라 에틸아세테이트(EA)용액에 용해시킨 후, 실온에서 30분간 교반하면 결정형의 목적화합물 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(TBPM-PI) 를 44.0% 수율로 수득할 수 있다.

위 step 1-4 를 거쳐 특정 결정형의 TBPM-PI 를 제조하는데 전체수율은 13.6% 에 불과하다(1 step: 65%, 2 step: 64%, 3-4 step: 32.8%).

한편 위 step 4 에서 수득된 TBPM-PI 결정형의 녹는점은 140.5~142℃ 이며, 결정형의 X-선 분말 회절 패턴상의 특징적인 2θ 값은 8.34°, 11.78°, 12.00°, 13.64°, 14.82°, 15.24°, 16,78°, 17.12°, 18.14°, 19.40°, 20.38°, 21.26°, 21.64°, 22.56°, 23.72°, 24.14°, 25.88°, 28.68°, 29.20° 이다.

이에 반해 본 발명에 따른 제조공정 및 수율은 아래와 같다.

step1) 4-니트로벤질 (4R,5S,6S)-3-(디페닐옥시)포스포릴옥시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(MAP, 298 g)과 1-(4,5-디히드로-2-티아졸일)-3-아제티딘티올 히드로클로라이드(116 g)을 아세토니트릴(ACN) 2,000 mL 용매에 현탁 시키고 온도를 0~5℃ 로 유지한다. 용매는 아세토니트릴 이외에 적당한 선택 가능한 것을 사용해도 무방하다. 반응용액에 디이소프로필에틸아민(DIEA, 142g)을 20분동안 적가하고 반응온도를 0~5℃ 로 유지하며 2시간동안 교반한다. 반응이 종결되면 증류수 600 mL를 가한 후 같은 온도에서 30분 더 교반한다. 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴-물(1:1) 혼합용액 600 mL 로 세척한다. 얻어진 고체는 40℃ 진공오븐에서 4시간 건조하여 목적화합물인 p-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(PTBP, 243.2g, 수율 93.8% 순도 95.2%) 를 얻었다.

위 수득된 화합물에 대한 정성분석결과는 아래와 같다.

Melting point : 179.1 ℃

FT-IR (분석기기: Jasco FT/IR-4200, υ, KBr) : 3411.4, 1762.6, 1614.1, 1521.5, 1335.4, 1137.8, 852.3, 739.5 cm^-1

¹H-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, CDCl₃, δ) : 1.20 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 3.14 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 3.34 (2H, t, J=7.6 Hz) 3.86 (1H, m), 3.99 (3H,m), 4.10 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.34 (2H, m), 5.22 (1H, d, J=14.0 Hz), 5.49 (1H, d, J=14.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.4 Hz)

¹³C-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, CDCl₃, δ) : 16.98, 22.04, 33.07, 36.45, 43,82, 56.13, 57.95, 59.95, 60.09, 61.03, 65.37, 65.52, 123.87, 124.82, 128.32, 143.04, 147.73, 149.68, 160.40, 164.35, 172.80

step2) 수득한 (PTBP, 40g)는 테트라히드로푸란(THF) 400mL 과 함께 반응기에 넣고 교반한다. 반응기에 NaHCO₃ 6.5g을 증류수 400 mL에 녹인 수용액을 첨가하고, 10% Pd-C 10g의 촉매를 넣어준다. 반응기의 수소압력을 3±2기압으로 유지하고 20±5℃에서 2시간 교반한다. 반응기의 수소기체는 배출하여 제거하고 활성탄 5g을 넣고 같은 온도에서 추가로 10분간 교반한다. 반응용액을 여과하고 THF:H₂O(1:1) 용매 100mL로 씻어준다. 여과된 여액의 온도를 0~5℃로 냉각한다. 아세톤 1,600mL를 20분간 적가하고 0~5℃를 유지하며 3시간 교반하여 결정화를 완료한다. 생성된 고체는 여과하고 아세톤 400mL로 씻어준다. 얻어진 고체는 40℃ 진공오븐에서 3시간 건조하여 목적화합물 (1R,5S,6S)-2-[1-(티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산(CTBP 29.2g, 수율 98.6%, 순도 ≥≥99%) 를 결정형으로 얻었다.

위 수득된 화합물의 정성분석결과는 아래와 같다.

Melting point: 91.7 ℃

FT-IR (분석기기: Jasco FT/IR-4200, υ, KBr): 3406.6, 1732.7, 1649.8, 1575.5, 1537.9, 1381.7, 1289.1, 1139.7, 656.6 cm^-1

¹H-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, D₂O, δ) : 1.17 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.20 (1H, dq, J=7.2, 9.0 Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 3.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.00 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.19~4.25 (4H, m), 4.35~4.39 (1H, m), 4.72~4.79 (2H, m)

¹³C-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, D₂O, δ) : 15.88, 20.08, 32.24, 32.32, 42.63, 49.75, 56.10, 58.41, 59.41, 61.72, 65.12, 132.27, 139.26, 167.61, 171.05, 176.24

결정형의 2θ 값은 7.98°, 8.99°, 11.17°, 13.22°, 14.09°, 15.58°, 18.60°, 21.78°, 23.21°, 23.61°, 24.5°, 25.03°, 25.18°, 32.35°, 35.8° 이다. 이 중 보다 특징적인 2θ 값은 8.99°, 11.17°, 15.58°, 21.78°, 23.61°이며, 더욱 특징적인 2θ 값은 8.99°, 11.17°, 23.61° 이다. 분말 XRD 는 Bruker AXS D8 Discover with GADDS 장비를 사용하여 측정하였으며, 스텝타임 0.2 초, CuKα 선을 조건으로 하였고, 전체 패턴은 도 1 과 같다.

step3) 수득한 CTBP, 50g 과 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(59.4g)을 디메틸 포름아미드(DMF) 1,000 mL에 용해시키고, 클로로메틸 피바레이트(39.3g)과 트리에틸아민(TEA, 26.4g)을 가하고, 반응용액의 온도를 60±10℃ 로 승온하여 1시간±30분 교반한 후, 반응용액의 온도를 0~5℃로 냉각하여 에틸아세테이트(EA) 1,000 mL 와 증류수 1,000 mL 를 첨가한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 1,000 mL 로 세척하고, 황산 마그네슘 100g 으로 건조시키고 여과 및 감압농축으로 용매를 제거하여, 조 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(crude TBPM-PI, 수율 ~100%) 를 얻었다.

step4) 수득한 crude TBPM-PI 를 메틸아세테이트, 아세톤 및 이소프로필알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 용매에 용해시킨다. 수율을 고려했을 때 바람직하게는 메틸아세테이트(MA) 1,400 mL 에 용해시키고, 온도를 -15 ~ -20℃로 냉각한 후 3시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 메틸 아세테이트(MA) 70 mL로 세척한다. 얻어진 고체는 40℃ 진공오븐에서 3시간 건조하여 목적화합물 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-1,3-티아졸린-2-일]아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트(TBPM-PI, 수율 75.3%, 순도 99.5%) 를 높은 수율과 우수한 품질로 얻었다.

수득된 화합물의 정성분석결과는 아래와 같다.

FT-IR (분석기기: Jasco FT/IR-4200, υ, KBr): 3399.8, 2971.7, 2932.2, 2870.5, 1775.1, 1613.1, 1345.1, 1115.6, 980.6 cm^-1

¹H-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, CDCl₃, δ) : 1.21~1.23 (12H, m), 1.32 (3H, d, J=6.4 Hz), 3.16 (1H, dq, J=7.6, 9.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J=2.4, 6.8 Hz), 3.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.93~4.02 (4H, m), 4.11~4.23 (3H, m), 4.36~4.41 (2H, m), 5.82 (1H, d, J=5.6 Hz), 5.95 (1H, d, J=5.2 Hz)

¹³C-NMR (측정기기: Bruker, AvanceⅢ 400MHz, CDCl₃, δ) : 16.90, 22.05, 26.99, 33.30, 36.48, 38.87, 44.05, 56.36, 58.25, 59.96, 60.06, 61.13, 65.85, 79.94, 124.68, 150.46, 159.50, 164.32, 172.49, 177.07

위 step 1-4 를 거친 최종 목적물의 전체수율은 69.6% 에 달한다(1step:93.8%, 2step:98.6%, 3~4step:75.3%).

Claims

8.99°, 11.17°, 15.58°, 21.78° 및 23.61° ± 0.2° 의 2θ 에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실산의 결정다형체에 메틸피바레이트염화물을 가한 뒤, 메틸아세테이트, 아세톤 및 이소프로필알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 용매에 용해시켜 - 15 내지 - 20℃ 로 냉각한 후 교반하는 것을 포함하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.
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제 1 항에 있어서, 메틸피바레이트염화물은 클로로메틸피바레이트인 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 용매는 메틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 피발로일 옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조방법.