JP3070863B2 - 2´,3´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
2´,3´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法Info
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- JP3070863B2 JP3070863B2 JP3042215A JP4221591A JP3070863B2 JP 3070863 B2 JP3070863 B2 JP 3070863B2 JP 3042215 A JP3042215 A JP 3042215A JP 4221591 A JP4221591 A JP 4221591A JP 3070863 B2 JP3070863 B2 JP 3070863B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は核酸系抗ウイルス剤の合
成原料となる2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド
類の新規かつ効率的な製造方法に関するものである。
成原料となる2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド
類の新規かつ効率的な製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシ
ド類の製造方法としては、(1) ウリジンをFox らの方法
(J.Am.Chem.Soc.,82,2794,1960)により、2,2'−アンハ
イドロ-1-(5'-0−ベンゾイル-3'-0-メシル-1−β−D−
アラビノシル)−ウラシルとする。これを臭化水素で処
理し、5'-0−ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-3'-0-
メシルウリジンとし、パラジウム−硫酸バリウムで還元
後、保護基を脱離して2',3'-ジデオキシウリジンを製造
する方法(Chem.Pharm.Bull.,18(3),554,1970)。
ド類の製造方法としては、(1) ウリジンをFox らの方法
(J.Am.Chem.Soc.,82,2794,1960)により、2,2'−アンハ
イドロ-1-(5'-0−ベンゾイル-3'-0-メシル-1−β−D−
アラビノシル)−ウラシルとする。これを臭化水素で処
理し、5'-0−ベンゾイル-2'-ブロモ-2'-デオキシ-3'-0-
メシルウリジンとし、パラジウム−硫酸バリウムで還元
後、保護基を脱離して2',3'-ジデオキシウリジンを製造
する方法(Chem.Pharm.Bull.,18(3),554,1970)。
【0003】 (2)ウリジンをオルトぎ酸メチルと触
媒量のパラートルエンスルホン酸にて処理し、2’,
3’−0−メトキシメチレンウリジンとした後、無水酢
酸中、12o℃以上で処理することにより、5’−0一
アセチル.2’,3’−不飽和ジデオキシウリジンを単
離する。これを水素添加し、5’位のアセチル基を脱離
することにより、2’,3’−ジデオキシウリジンを製
造する方法(J.0rg.chem.5170,198
8)
媒量のパラートルエンスルホン酸にて処理し、2’,
3’−0−メトキシメチレンウリジンとした後、無水酢
酸中、12o℃以上で処理することにより、5’−0一
アセチル.2’,3’−不飽和ジデオキシウリジンを単
離する。これを水素添加し、5’位のアセチル基を脱離
することにより、2’,3’−ジデオキシウリジンを製
造する方法(J.0rg.chem.5170,198
8)
【0004】(3) ウリジンをMoffatt らの方法(J.Org.
Chem.39,30,1974)により、5'位を置換した3'-0−アセチ
ル-2'-デオキシハロウリジンとする。これをエタノール
中亜鉛−酢酸で処理した後、5'位の置換基を脱離して
2',3'-不飽和ジデオキシウリジンを単離する方法(Acta
Chem.Scand.B36,251,1982)あるいは、5'位を置換した
3'−アセチル-2'-デオキシハロウリジンをDMF中亜鉛
−銅で処理した後、5'位の置換基を脱離して2',3'-不飽
和ウリジンを単離する。これを水素添加することにより
2',3'-ジデオキシウリジンを製造する方法(J.Org.Che
m.,54,4780,1989)などが報告されている。
Chem.39,30,1974)により、5'位を置換した3'-0−アセチ
ル-2'-デオキシハロウリジンとする。これをエタノール
中亜鉛−酢酸で処理した後、5'位の置換基を脱離して
2',3'-不飽和ジデオキシウリジンを単離する方法(Acta
Chem.Scand.B36,251,1982)あるいは、5'位を置換した
3'−アセチル-2'-デオキシハロウリジンをDMF中亜鉛
−銅で処理した後、5'位の置換基を脱離して2',3'-不飽
和ウリジンを単離する。これを水素添加することにより
2',3'-ジデオキシウリジンを製造する方法(J.Org.Che
m.,54,4780,1989)などが報告されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】従来の製造方法は、大
量生産を行なう工業的な製造方法としては、それぞれ難
点があった。例えば、製造方法(1) は、各工程の収率は
比較的良いが工程数が多く、さらには後処理での乾燥、
粉砕工程があり、大量生産を行う工業的製法としては不
適当である。
量生産を行なう工業的な製造方法としては、それぞれ難
点があった。例えば、製造方法(1) は、各工程の収率は
比較的良いが工程数が多く、さらには後処理での乾燥、
粉砕工程があり、大量生産を行う工業的製法としては不
適当である。
【0006】製造法(2) では、2',3'-0-メトキシメチレ
ンウリジンとした後、無水酢酸中 120℃で処理し2',3'-
不飽和ジデオキシウリジンへと導いているが、この2',
3'-不飽和ジデオキシウリジンは酸あるいは熱に対して
非常に不安定であり、容易にN−グリコシド結合が開裂
してしまう。従って、この方法では、反応中あるいは反
応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分解しやす
い。
ンウリジンとした後、無水酢酸中 120℃で処理し2',3'-
不飽和ジデオキシウリジンへと導いているが、この2',
3'-不飽和ジデオキシウリジンは酸あるいは熱に対して
非常に不安定であり、容易にN−グリコシド結合が開裂
してしまう。従って、この方法では、反応中あるいは反
応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分解しやす
い。
【0007】製造法(3) においても、酸性あるいは弱酸
性の条件のもので金属による還元を行ない、2',3'-不飽
和ジデオキシヌクレオシドへと導いている。これらの方
法も、反応中あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中
に、生成物が分解しやすい。また、これらの方法では、
2',3'-不飽和ジデオキシヌクレオシドを単離・精製する
に当たっては、シリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーを行って精製するなど工業的な製造法としては難点
があった。
性の条件のもので金属による還元を行ない、2',3'-不飽
和ジデオキシヌクレオシドへと導いている。これらの方
法も、反応中あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中
に、生成物が分解しやすい。また、これらの方法では、
2',3'-不飽和ジデオキシヌクレオシドを単離・精製する
に当たっては、シリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーを行って精製するなど工業的な製造法としては難点
があった。
【0008】本発明の目的は、2',3'-ジデオキシピリミ
ジンヌクレオシド類を収率良く、工業的に安価に製造す
る方法を提供することにある。
ジンヌクレオシド類を収率良く、工業的に安価に製造す
る方法を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第一の発明は一般式(1)
発明の第一の発明は一般式(1)
【0010】
【0011】(式中、R1 は−H又は−CH3 、R2は
CH3 CO−, C6 H5 CO−または(C6 H5 )3 C−等の保護基を
示す。)で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体
を、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で亜鉛
−銅カップルで処理することを特徴とする対応する一般
式(2)
CH3 CO−, C6 H5 CO−または(C6 H5 )3 C−等の保護基を
示す。)で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体
を、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で亜鉛
−銅カップルで処理することを特徴とする対応する一般
式(2)
【0012】 (式中、R1 及びR2 は式(1)と同じ)で表わされる
化合物の製造方法である。
化合物の製造方法である。
【0013】また、本発明の第二の発明は、一般式
(1)で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体をピ
リジンあるいはピリジンを含む混合溶液中で亜鉛−銅カ
ップルで処理して得られる反応液をキレート樹脂、及び
/又は、エチレンジアミン四酢酸塩の水溶液で処理する
ことにより亜鉛金属塩を除去した後に、2',3' 位を接触
水素添加処理することを特徴とする一般式(4)で表わ
される化合物へ収率良く導く製造方法である。
(1)で表わされるピリミジンヌクレオシド誘導体をピ
リジンあるいはピリジンを含む混合溶液中で亜鉛−銅カ
ップルで処理して得られる反応液をキレート樹脂、及び
/又は、エチレンジアミン四酢酸塩の水溶液で処理する
ことにより亜鉛金属塩を除去した後に、2',3' 位を接触
水素添加処理することを特徴とする一般式(4)で表わ
される化合物へ収率良く導く製造方法である。
【0014】 (式中、R1 及びR2 は式(1)と同じ)
【0015】さらに、本発明の第三の発明は、一般式
(4)で表わされる化合物の5'位の保護基をアルカリあ
るいは酸で除去した後、一般式(3)
(4)で表わされる化合物の5'位の保護基をアルカリあ
るいは酸で除去した後、一般式(3)
【0016】 (式中、R1 は式(1)と同じ)で表わされる2',3'-ジ
デオキシヌクレオシド類を収率良く合成吸着剤で、容易
に単離・精製することを特徴とする製造方法である。
デオキシヌクレオシド類を収率良く合成吸着剤で、容易
に単離・精製することを特徴とする製造方法である。
【0017】一般式(1)で表わされるピリミジンヌク
レオシド誘導体は、安価なリボ核酸の構成成分あるいは
5'位を保護したそれらの誘導体からMoffatt らの方法
(J.Org.Chem.,39,30,1974)により容易に得ることができ
る。つまり、リボ核酸の構成成分あるいは5'位を保護し
たそれらの誘導体を、アセトニトリル中臭化アセチルと
反応させる。こうして一般式(1)で表わされるピリミ
ジンヌクレオシド誘導体を収率良く、容易に得ることが
できる。
レオシド誘導体は、安価なリボ核酸の構成成分あるいは
5'位を保護したそれらの誘導体からMoffatt らの方法
(J.Org.Chem.,39,30,1974)により容易に得ることができ
る。つまり、リボ核酸の構成成分あるいは5'位を保護し
たそれらの誘導体を、アセトニトリル中臭化アセチルと
反応させる。こうして一般式(1)で表わされるピリミ
ジンヌクレオシド誘導体を収率良く、容易に得ることが
できる。
【0018】さらに、一般式(1)で表わされるピリミ
ジンヌクレオシド誘導体を2',3'-ジデオキシピリミジン
ヌクレオシドの先駆体である2',3'-不飽和ジデオキシピ
リミジンヌクレオシド誘導体へ導く方法としては、亜鉛
による還元反応が良く知られている。
ジンヌクレオシド誘導体を2',3'-ジデオキシピリミジン
ヌクレオシドの先駆体である2',3'-不飽和ジデオキシピ
リミジンヌクレオシド誘導体へ導く方法としては、亜鉛
による還元反応が良く知られている。
【0019】 しかし、従来の方法では酸性あるいは弱
酸性の条件のもとで還元反応を行う。このため、反応中
あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分
解しやすい。これは2’,3’−不飽和ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド及びその誘導体が酸あるいは熱に非
常に不安定であり、容易にN−グリコシド結合が開裂し
てしまうためである。
酸性の条件のもとで還元反応を行う。このため、反応中
あるいは反応終了後の溶媒濃縮等の操作中に生成物が分
解しやすい。これは2’,3’−不飽和ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド及びその誘導体が酸あるいは熱に非
常に不安定であり、容易にN−グリコシド結合が開裂し
てしまうためである。
【0020】本発明はこの点を改善するため種々研究し
た結果、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で
亜鉛−銅カップルで処理することにより対応する一般式
(2)の2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導
体へ容易に、しかも収率良く導くことを発見したもので
ある。
た結果、ピリジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で
亜鉛−銅カップルで処理することにより対応する一般式
(2)の2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導
体へ容易に、しかも収率良く導くことを発見したもので
ある。
【0021】ピリジンは塩基性溶媒であるため生成物の
2',3'-不飽和ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導体
を安定化する効果がある。よって、反応中あるいは反応
終了後の溶媒濃縮等の操作中における生成物の分解を防
ぐことができる。しかも、ピリジンあるいはピリジンを
含む混合溶媒中であっても、亜鉛−銅カップルによる還
元反応は室温下ですみやかに収率良く進行する。
2',3'-不飽和ジデオキシピリミジンヌクレオシド誘導体
を安定化する効果がある。よって、反応中あるいは反応
終了後の溶媒濃縮等の操作中における生成物の分解を防
ぐことができる。しかも、ピリジンあるいはピリジンを
含む混合溶媒中であっても、亜鉛−銅カップルによる還
元反応は室温下ですみやかに収率良く進行する。
【0022】亜鉛−銅カップルの使用量は、従来は大過
剰の10当量使用していたが、ピリジンあるいはピリジン
を含む混合溶媒を用いることにより、1当量でも容易に
反応する。
剰の10当量使用していたが、ピリジンあるいはピリジン
を含む混合溶媒を用いることにより、1当量でも容易に
反応する。
【0023】なお、ピリジンを含む混合溶媒としては、
メタノール、エタノール、アセトニトリル、DMF等が
あげられる。混合割合は、ピリジンを20%(容量%)以
上含むものが望ましい。これ以下の割合ではピリジンに
よる安定化効果が少なくなるためである。
メタノール、エタノール、アセトニトリル、DMF等が
あげられる。混合割合は、ピリジンを20%(容量%)以
上含むものが望ましい。これ以下の割合ではピリジンに
よる安定化効果が少なくなるためである。
【0024】また、亜鉛による還元後、従来はシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーで精製を行ってい
た。このような精製を行わなかった場合、次の水素添加
反応工程で触媒が金属塩によって阻害され、反応がうま
く行かない。しかし、このような方法では効率が悪く、
大量生産を行う工業的製造方法としては不適当である。
ルによるカラムクロマトグラフィーで精製を行ってい
た。このような精製を行わなかった場合、次の水素添加
反応工程で触媒が金属塩によって阻害され、反応がうま
く行かない。しかし、このような方法では効率が悪く、
大量生産を行う工業的製造方法としては不適当である。
【0025】本発明はこれらの点についても改善を行う
ため種々検討を行なった。その結果、亜鉛−銅カップル
による還元後、反応液をキレート樹脂処理、及び/ある
いは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液で処理を行なう
ことを見出した。
ため種々検討を行なった。その結果、亜鉛−銅カップル
による還元後、反応液をキレート樹脂処理、及び/ある
いは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液で処理を行なう
ことを見出した。
【0026】つまり、ピリジンあるいはピリジンを含む
混合液中で亜鉛−銅カップルで還元反応を行った後、亜
鉛−銅カップルを濾過して除去するが、金属塩の一部は
濾液中に溶存している。この溶存金属塩をキレート樹
脂、及び/あるいは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液
で洗浄することによって完全に除去する。こうして次工
程の水素添加反応はすみやかに収率良く進行する。
混合液中で亜鉛−銅カップルで還元反応を行った後、亜
鉛−銅カップルを濾過して除去するが、金属塩の一部は
濾液中に溶存している。この溶存金属塩をキレート樹
脂、及び/あるいは、エチレンジアミン四酢酸塩水溶液
で洗浄することによって完全に除去する。こうして次工
程の水素添加反応はすみやかに収率良く進行する。
【0027】次に、水素添加反応を終了後、常法に従い
アルカリあるいは酸で5'位の置換基を除去する。
アルカリあるいは酸で5'位の置換基を除去する。
【0028】従来法ではこの後、反応液を中和し、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してい
るが、本発明では、合成吸着剤を用いて水−メタノール
系溶離液で分画することにより、2',3'-ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド(一般式(3))がほぼ純粋な形で
容易に、収率良く単離できることを見出した。
カゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してい
るが、本発明では、合成吸着剤を用いて水−メタノール
系溶離液で分画することにより、2',3'-ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシド(一般式(3))がほぼ純粋な形で
容易に、収率良く単離できることを見出した。
【0029】合成吸着剤とは、単純な多孔性形のスチレ
ン−DVB共重合体からなり、ほとんど極性を持たない
ものをいう。例えば、三菱化成社製のダイヤイオンHP
−20、オルガノ社製のXAD−2000等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
ン−DVB共重合体からなり、ほとんど極性を持たない
ものをいう。例えば、三菱化成社製のダイヤイオンHP
−20、オルガノ社製のXAD−2000等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【0030】
【実施例】次にこの発明の実施例を示す。 実施例1 ウリジン49.6gをアセトニトリル3000mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル 100gを加え、昇温、還流さ
せる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣に
ピリジン 800mlを加えて溶かし、これに亜鉛末13.3gを
2%硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを加えて
良く撹拌する。反応は直ちに完結する。
する。さらに臭化アセチル 100gを加え、昇温、還流さ
せる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣に
ピリジン 800mlを加えて溶かし、これに亜鉛末13.3gを
2%硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを加えて
良く撹拌する。反応は直ちに完結する。
【0031】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
【0032】残渣にメタノール 400mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 2.6gの
100ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、
反応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、
濾液に28%ナトリウムメチラート50gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 2.6gの
100ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、
反応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、
濾液に28%ナトリウムメチラート50gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
【0033】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)1000mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する。残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン21.6g(全収率50.1%)を得た。
(三菱化成社製)1000mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する。残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン21.6g(全収率50.1%)を得た。
【0034】実施例2 ウリジン24.8gをアセトニトリル3000mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル50gを加え、昇温、還流させ
る。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブローし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピリジ
ン−メタノール混合溶媒(1:4) 400mlを加えて溶か
し、これに亜鉛末66.5gを2%硫酸銅水溶液で処理した
亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応は直ちに
完結する。
する。さらに臭化アセチル50gを加え、昇温、還流させ
る。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブローし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピリジ
ン−メタノール混合溶媒(1:4) 400mlを加えて溶か
し、これに亜鉛末66.5gを2%硫酸銅水溶液で処理した
亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応は直ちに
完結する。
【0035】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
【0036】残渣にメタノール 200mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 1.3gの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28%ナトリウムメチラート25gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 1.3gの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28%ナトリウムメチラート25gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
【0037】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)500mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 9.7g(全収率44.9%)を得た。
(三菱化成社製)500mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 9.7g(全収率44.9%)を得た。
【0038】実施例3 ウリジン24.8gをアセトニトリル1500mlに懸濁し、撹拌
する。さらに臭化アセチル 100gを加え、昇温、還流さ
せる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピ
リジン−アセトニトリル混合溶媒(1:4) 400mlを加
えて溶かし、これに亜鉛末66.5gを2%硫酸銅水溶液で
処理した亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応
は直ちに完結する。
する。さらに臭化アセチル 100gを加え、昇温、還流さ
せる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロー
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣にピ
リジン−アセトニトリル混合溶媒(1:4) 400mlを加
えて溶かし、これに亜鉛末66.5gを2%硫酸銅水溶液で
処理した亜鉛−銅カップルを加えて良く撹拌する。反応
は直ちに完結する。
【0039】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
【0040】残渣にメタノール 200mlを加えて溶かし、
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 1.3gの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28%ナトリウムメチラート25gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 1.3gの
50ml水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30℃で撹拌、反
応させる。24時間後、パラジウムカーボンを濾過し、濾
液に28%ナトリウムメチラート25gを添加し、撹拌す
る。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
【0041】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)500mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 8.2g(全収率38.0%)を得た。
(三菱化成社製)500mlでカラム処理し、20%メタノー
ル画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結晶
化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシウ
リジン 8.2g(全収率38.0%)を得た。
【0042】実施例4 ウリジン 2.0kgをアセトニトリル 25.0literに懸濁し、
撹拌する。さらに臭化アセチル 2.5kgを加え、昇温、還
流させる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロ
ーし、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣
にピリジン32.0liter を加えて溶かし、これに亜鉛末 5
36gを2%硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを
加えて良く撹拌する。反応は直ちに完結する。
撹拌する。さらに臭化アセチル 2.5kgを加え、昇温、還
流させる。1時間後、反応液を濃縮し重ソウ水中にブロ
ーし、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、残渣
にピリジン32.0liter を加えて溶かし、これに亜鉛末 5
36gを2%硫酸銅水溶液で処理した亜鉛−銅カップルを
加えて良く撹拌する。反応は直ちに完結する。
【0043】亜鉛−銅カップルを濾過して除去し、さら
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
に濾液をキレート樹脂アンバーライトIRC−718 (オ
ルガノ社製)で処理する。処理後濃縮し、残渣にエチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム水溶液とクロロホルムを添
加し、撹拌する。30分後、クロロホルム層を濃縮乾固す
る。
【0044】残渣にメタノール 16.0literを加えて溶か
し、これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 10
4.8gの4.0liter水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30
℃で撹拌、反応させる。24時間後、パラジウムカーボン
を濾過し、濾液に水酸化ナトリウム 0.7kg水溶液を添加
し、撹拌する。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
し、これをパラジウムカーボン(パラジウム5%) 10
4.8gの4.0liter水懸濁液に加え、水素雰囲気下25〜30
℃で撹拌、反応させる。24時間後、パラジウムカーボン
を濾過し、濾液に水酸化ナトリウム 0.7kg水溶液を添加
し、撹拌する。10分後、塩酸にて中和し、濃縮する。
【0045】残渣を合成吸着剤ダイヤイオンHP−20
(三菱化成社製)40literのカラム処理し、20%メタノ
ール画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン 924.6g(全収率53.2%)を得た。
(三菱化成社製)40literのカラム処理し、20%メタノ
ール画分を濃縮し、乾固する残渣にアセトンを加えて結
晶化する。このようにしてほぼ純粋な2',3'-ジデオキシ
ウリジン 924.6g(全収率53.2%)を得た。
【0046】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の製造方法
によれば、安価なリボ核酸の構成成分及びその誘導体か
ら、2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドを収率良
く、しかも、容易に単離することができる。反応装置に
ついても特殊な装置を必要とせず、工業的に実施できる
優れた製造方法である。
によれば、安価なリボ核酸の構成成分及びその誘導体か
ら、2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドを収率良
く、しかも、容易に単離することができる。反応装置に
ついても特殊な装置を必要とせず、工業的に実施できる
優れた製造方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 NUCLEOSIDES & NUC LEOTIDES,Vol.9,No. 7(1990)P.885−897 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 405/04 C07D 407/14 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(1) (式中、R1 は−H又は−CH3 、R2 はCH3 CO
−, C6 H5 CO−又は(C6 H5 )3 C−等の保護基を示
す。)で表されるピリミジンヌクレオシド誘導体をピリ
ジンあるいはピリジンを含む混合溶媒中で亜鉛−銅カッ
プルで処理することを特徴とする一般式(2) (式中、R1 及びR2 は式(1)と同じ)で表される化
合物の製造方法。 - 【請求項2】 請求項1記載の、亜鉛−銅カップルで処
理した反応液をキレート樹脂、及び/又は、エチレンジ
アミン四酢酸塩の水溶液で後処理する一般式(2)記載
の化合物の製造方法。 - 【請求項3】 一般式(2)で表わされる化合物を接触
水素添加することを特徴とする一般式(4) (式中、R1 及びR2 は式(1)に同じ)で表わされる
化合物の製造方法。 - 【請求項4】 一般式(4)で表される化合物の5'位の
保護基をアルカリあるいは酸で除去した後、合成吸着剤
により精製することを特徴とする一般式(3) (式中、R1 は式(1)と同じ)で表される2',3'-ジデ
オキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3042215A JP3070863B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | 2´,3´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3042215A JP3070863B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | 2´,3´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04261171A JPH04261171A (ja) | 1992-09-17 |
JP3070863B2 true JP3070863B2 (ja) | 2000-07-31 |
Family
ID=12629815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3042215A Expired - Lifetime JP3070863B2 (ja) | 1991-02-15 | 1991-02-15 | 2´,3´−ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3070863B2 (ja) |
-
1991
- 1991-02-15 JP JP3042215A patent/JP3070863B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES,Vol.9,No.7(1990)P.885−897 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04261171A (ja) | 1992-09-17 |
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