JP3058527B2 - (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの製造法 - Google Patents
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明の目的は、抗ウイルス薬と
して期待されている光学活性シクロブタン誘導体(Y.Ha
yashi and K.Narasaka, Chem. Lett., (1989), 793, Y.
Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, and K.N
arasaka, J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1989),1919, 特
開平3−95165)である高純度(1R−(1α,2
β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6
H−プリン−6−オンの製造法に関する。
して期待されている光学活性シクロブタン誘導体(Y.Ha
yashi and K.Narasaka, Chem. Lett., (1989), 793, Y.
Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, and K.N
arasaka, J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,(1989),1919, 特
開平3−95165)である高純度(1R−(1α,2
β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6
H−プリン−6−オンの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】一般式(I)
【0003】
【化3】
【0004】(式中、Rは保護基を示す)で表される
(1S−(1α,2β,3α))−3−(2−アミノ−
6−保護オキシ−9H−プリン−9−イル)−1,2−
シクロブタンジメタノ−ル誘導体に、1−2規定濃度の
塩酸を作用させることにより、式(II)
(1S−(1α,2β,3α))−3−(2−アミノ−
6−保護オキシ−9H−プリン−9−イル)−1,2−
シクロブタンジメタノ−ル誘導体に、1−2規定濃度の
塩酸を作用させることにより、式(II)
【0005】
【化4】
【0006】で示される(1R−(1α,2β,3
α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プ
リン−6−オンへ変換される。次いで、活性炭処理、濃
縮処理、イオン交換あるいは吸着樹脂処理、あるいは中
和晶析等の常法処理によって得られる化合物(II)の
製造法が知られている((1) 特開平3−95165( 2
N塩酸/12当量/還流/1時間/収率32%), (2)
Y.Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, andK.
Narasaka, J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1989) 191
9(2規定塩酸/還流/収率79%/[ α]D:+25.4(c=1,
0.1N-NaOH)), (3) 特開平2−6478( 1規定塩酸/
7.5当量/H2O:MeOH=1:2/45℃/4時間/収率43
%), (4) G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1
415(1991)(1規定塩酸/22当量/H2 O:MeOH=1:2/5
0℃/2時間/収率63%/[ α]D:-27.6(c=1,DMSO)/
1.1水和物あるいは0.85水和物); (5) EP 045272
9 A1( 別途合成法(塩基構築)/活性炭熱濾過再結晶/
[ α]D:+26.0(c=0.5,0.5N-NaOH)))。
α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プ
リン−6−オンへ変換される。次いで、活性炭処理、濃
縮処理、イオン交換あるいは吸着樹脂処理、あるいは中
和晶析等の常法処理によって得られる化合物(II)の
製造法が知られている((1) 特開平3−95165( 2
N塩酸/12当量/還流/1時間/収率32%), (2)
Y.Ichikawa, A.Narita, A.Shiozawa, Y.Hayashi, andK.
Narasaka, J. Chem. Soc., Chem. Commun., (1989) 191
9(2規定塩酸/還流/収率79%/[ α]D:+25.4(c=1,
0.1N-NaOH)), (3) 特開平2−6478( 1規定塩酸/
7.5当量/H2O:MeOH=1:2/45℃/4時間/収率43
%), (4) G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1
415(1991)(1規定塩酸/22当量/H2 O:MeOH=1:2/5
0℃/2時間/収率63%/[ α]D:-27.6(c=1,DMSO)/
1.1水和物あるいは0.85水和物); (5) EP 045272
9 A1( 別途合成法(塩基構築)/活性炭熱濾過再結晶/
[ α]D:+26.0(c=0.5,0.5N-NaOH)))。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
造法において、反応転換率が低く、収率のばらつきも大
きいなどの問題点がある。その結果、反応液中の生成物
が複雑化し、医薬品に要求される高純度の化合物を高収
率で単離するのが困難で、多孔性樹脂を多量に用いた単
離精製法を必要とする等、工業的製造法をとしては非常
に不利である。そこで、高収率、高品質を確保できる
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの工業的に
有利な製造法の開発が望まれる。
造法において、反応転換率が低く、収率のばらつきも大
きいなどの問題点がある。その結果、反応液中の生成物
が複雑化し、医薬品に要求される高純度の化合物を高収
率で単離するのが困難で、多孔性樹脂を多量に用いた単
離精製法を必要とする等、工業的製造法をとしては非常
に不利である。そこで、高収率、高品質を確保できる
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの工業的に
有利な製造法の開発が望まれる。
【0008】
【課題を解決するための手段】上記問題を解決するた
め、一般式(I)で表される化合物中の保護基Rを除去
する反応における反応条件、および式(II)の目的化
合物の中性、酸性あるいはアルカリ性水溶液中における
安定性、並びに、水に対する溶解度等を詳細に検討し
た。その結果、一般式(I)で表される化合物に3規定
濃度以上の鉱酸を作用させることにより、低当量から高
当量の範囲で再現性良く、式(II)の(1R−(1
α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒド
ロ−6H−プリン−6−オンへ高収率で変換できること
を見いだした。更に、反応液からの単離工程あるいは精
製工程において、高温水処理により高純度の(1R−
(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジ
ヒドロ−6H−プリン−6−オンを高収率で得られるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
め、一般式(I)で表される化合物中の保護基Rを除去
する反応における反応条件、および式(II)の目的化
合物の中性、酸性あるいはアルカリ性水溶液中における
安定性、並びに、水に対する溶解度等を詳細に検討し
た。その結果、一般式(I)で表される化合物に3規定
濃度以上の鉱酸を作用させることにより、低当量から高
当量の範囲で再現性良く、式(II)の(1R−(1
α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒド
ロ−6H−プリン−6−オンへ高収率で変換できること
を見いだした。更に、反応液からの単離工程あるいは精
製工程において、高温水処理により高純度の(1R−
(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−
ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジ
ヒドロ−6H−プリン−6−オンを高収率で得られるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【0009】本発明を更に詳しく説明すると、一般式
(I)で表される(1S−(1α,2β,3α))−3
−(2−アミノ−6−アルコキシ−9H−プリン−9−
イル)−1,2−シクロブタンジメタノ−ル誘導体にお
けるRの保護基としては、例えばメトキシエチル基等の
低級アルコキシアルキル基、低級アルキル基、あるい
は、置換又は無置換ベンジル基等があげられる。一般式
(I)の化合物としては、例えば(1S−(1α,2
β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メトキシ
エトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2−シク
ロブタンジメタノ−ルおよび(1S−(1α,2β,3
α))−3−(2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)
−9H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジ
メタノ−ルがあげられる。
(I)で表される(1S−(1α,2β,3α))−3
−(2−アミノ−6−アルコキシ−9H−プリン−9−
イル)−1,2−シクロブタンジメタノ−ル誘導体にお
けるRの保護基としては、例えばメトキシエチル基等の
低級アルコキシアルキル基、低級アルキル基、あるい
は、置換又は無置換ベンジル基等があげられる。一般式
(I)の化合物としては、例えば(1S−(1α,2
β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メトキシ
エトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2−シク
ロブタンジメタノ−ルおよび(1S−(1α,2β,3
α))−3−(2−アミノ−6−(フェニルメトキシ)
−9H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジ
メタノ−ルがあげられる。
【0010】本製造法で用いる鉱酸の種類としては、例
えば塩酸、硫酸および燐酸があげられるが、好ましくは
塩酸である
えば塩酸、硫酸および燐酸があげられるが、好ましくは
塩酸である
【0011】本製造法で用いる鉱酸の濃度は、3規定濃
度以上、好ましくは3規定から12規定濃度範囲である
が、収率および操作性の点から、3規定から6規定の範
囲がさらに好ましい。
度以上、好ましくは3規定から12規定濃度範囲である
が、収率および操作性の点から、3規定から6規定の範
囲がさらに好ましい。
【0012】本製造法で用いる鉱酸の使用量は、一般式
(I)の化合物に対して2倍モル以上であるが、通常5
倍モルから50倍モルの範囲である。好ましくは、5倍
モルから20倍モルである。
(I)の化合物に対して2倍モル以上であるが、通常5
倍モルから50倍モルの範囲である。好ましくは、5倍
モルから20倍モルである。
【0013】本製造法の反応温度は、好ましくは55℃
から105℃の範囲であるが、使用する鉱酸の濃度が低
い場合には高温側、濃度が高い場合には低温側が好まし
い。
から105℃の範囲であるが、使用する鉱酸の濃度が低
い場合には高温側、濃度が高い場合には低温側が好まし
い。
【0014】本製造法で用いる鉱酸の種類、濃度、使用
量および反応温度の条件の組み合わせは、上記の範囲内
であれば良い。好ましい条件の組み合わせとしては、例
えば、5規定塩酸/5倍モル/70℃、4規定塩酸/2
0倍モル/80℃、3規定塩酸/20倍モル/100℃
等が挙げられる。
量および反応温度の条件の組み合わせは、上記の範囲内
であれば良い。好ましい条件の組み合わせとしては、例
えば、5規定塩酸/5倍モル/70℃、4規定塩酸/2
0倍モル/80℃、3規定塩酸/20倍モル/100℃
等が挙げられる。
【0015】本発明における単離および精製を目的とし
た高温水処理の方法としては、再結晶、懸濁、中和およ
び濃縮等が挙げられる。好ましくは、再結晶法あるいは
それに準じた方法である。
た高温水処理の方法としては、再結晶、懸濁、中和およ
び濃縮等が挙げられる。好ましくは、再結晶法あるいは
それに準じた方法である。
【0016】再結晶法及び懸濁法では高温水処理におけ
る温度範囲は、40℃から100℃の範囲であるが、好
ましくは50℃から90℃の範囲であり、水の量は粗結
晶に対し2−150倍好ましくは4−100倍程度さら
に好ましくは40−100倍程度である。又処理時間は
30分−24時間、好ましくは1−5時間、さらに好ま
しくは1−3時間程度である。再結晶法では段階的に温
度を下げることが好ましく、例えば70℃で0.5−1
時間、次いで1時間で20℃にした後0.5−1時間攪
拌、次いで氷冷し0.5−1時間攪拌することが好まし
い。
る温度範囲は、40℃から100℃の範囲であるが、好
ましくは50℃から90℃の範囲であり、水の量は粗結
晶に対し2−150倍好ましくは4−100倍程度さら
に好ましくは40−100倍程度である。又処理時間は
30分−24時間、好ましくは1−5時間、さらに好ま
しくは1−3時間程度である。再結晶法では段階的に温
度を下げることが好ましく、例えば70℃で0.5−1
時間、次いで1時間で20℃にした後0.5−1時間攪
拌、次いで氷冷し0.5−1時間攪拌することが好まし
い。
【0017】本発明を実施するには、例えば、(1S−
(1α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2
−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−
1,2−シクロブタンジメタノ−ルを5N−HCl(6
倍モル)中、70℃(3時間)で反応後、中和ついで高
温再結晶すれば良い。
(1α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2
−メトキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−
1,2−シクロブタンジメタノ−ルを5N−HCl(6
倍モル)中、70℃(3時間)で反応後、中和ついで高
温再結晶すれば良い。
【0018】本発明で原料として使用される一般式
(I)で表される化合物を製造するには、文献記載の方
法(G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1415(1
991))等に従えばよい。
(I)で表される化合物を製造するには、文献記載の方
法(G.S.Bisacchi et al., J. Med. Chem., 34, 1415(1
991))等に従えばよい。
【0019】
【発明の効果】本発明の製造法を用いることにより、反
応転換率が高く、その再現性も良好になり、又、医薬品
に要求される高純度の式(II)の化合物を高収率で単
離することが可能となった。その結果、本発明の製造法
を実施することにより、シクロブタン系抗ウイルス剤と
して期待される(1R−(1α,2β,3α))−2−
アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オ
ンの工業的に有利な製造法が確立された。
応転換率が高く、その再現性も良好になり、又、医薬品
に要求される高純度の式(II)の化合物を高収率で単
離することが可能となった。その結果、本発明の製造法
を実施することにより、シクロブタン系抗ウイルス剤と
して期待される(1R−(1α,2β,3α))−2−
アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シク
ロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オ
ンの工業的に有利な製造法が確立された。
【0020】一般式(I)の化合物として(1S−(1
α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メ
トキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2
−シクロブタンジメタノ−ルを用いて、(1R−(1
α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒド
ロ−6H−プリン−6−オンへの変換における、反応条
件およびその反応転換率を以下に示した。 No. 塩酸濃度 酸の使用量 反応温度・時間 反応転換率 No.1 3N−HCl/20倍モル/100℃/2hr(88%) No.2 4N−HCl/20倍モル/100℃/2hr(89%) No.3 4N−HCl/20倍モル/ 80℃/2hr(92%) 80℃/5hr(95%) No.4 4N−HCl/40倍モル/100℃/2hr(91%) No.5 5N−HCl/20倍モル/ 70℃/5hr(96%) No.6 5N−HCl/25倍モル/ 70℃/3hr(97%) No.7 5N−HCl/ 6倍モル/ 70℃/3hr(95%) No.8 6N−HCl/60倍モル/100℃/2hr(91%) 比較 0.5N−HCl/ 5倍モル/100℃/15hr(73%) 比較 1N−HCl/10倍モル/100℃/2hr(69%) 比較 1N−HCl/10倍モル/100℃/18hr(76%)
α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メ
トキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2
−シクロブタンジメタノ−ルを用いて、(1R−(1
α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒド
ロ−6H−プリン−6−オンへの変換における、反応条
件およびその反応転換率を以下に示した。 No. 塩酸濃度 酸の使用量 反応温度・時間 反応転換率 No.1 3N−HCl/20倍モル/100℃/2hr(88%) No.2 4N−HCl/20倍モル/100℃/2hr(89%) No.3 4N−HCl/20倍モル/ 80℃/2hr(92%) 80℃/5hr(95%) No.4 4N−HCl/40倍モル/100℃/2hr(91%) No.5 5N−HCl/20倍モル/ 70℃/5hr(96%) No.6 5N−HCl/25倍モル/ 70℃/3hr(97%) No.7 5N−HCl/ 6倍モル/ 70℃/3hr(95%) No.8 6N−HCl/60倍モル/100℃/2hr(91%) 比較 0.5N−HCl/ 5倍モル/100℃/15hr(73%) 比較 1N−HCl/10倍モル/100℃/2hr(69%) 比較 1N−HCl/10倍モル/100℃/18hr(76%)
【0021】
【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。
が、本発明はこれにより限定されるものではない。
【0022】実施例1 (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0023】(a)(1S−(1α,2β,3α))−
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ル(1147mg、HPLC内部標準法純度:8
4.3%、NET966mg、2.987mmol)に
5規定塩酸(3.0ml、15mmol)を加え、内温
約70℃で3時間撹拌することにより反応を終了とす
る。
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ル(1147mg、HPLC内部標準法純度:8
4.3%、NET966mg、2.987mmol)に
5規定塩酸(3.0ml、15mmol)を加え、内温
約70℃で3時間撹拌することにより反応を終了とす
る。
【0024】氷冷下、反応液に6規定水酸化ナトリウム
(1.5ml、9.0mmol)を加えた後、活性炭
(158mg)を加え、室温で0.5時間撹拌、つい
で、濾過および水洗する。濾液および洗液に炭酸水素ナ
トリウム(501mg、6.0mmol)を加え、つい
で、約12gまで減圧濃縮後、90℃で1時間撹拌、つ
いで室温まで冷却後、冷蔵庫内で一夜放置する。析出し
た結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することにより、目的
とする化合物の粗結晶(768mg)を得る。
(1.5ml、9.0mmol)を加えた後、活性炭
(158mg)を加え、室温で0.5時間撹拌、つい
で、濾過および水洗する。濾液および洗液に炭酸水素ナ
トリウム(501mg、6.0mmol)を加え、つい
で、約12gまで減圧濃縮後、90℃で1時間撹拌、つ
いで室温まで冷却後、冷蔵庫内で一夜放置する。析出し
た結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することにより、目的
とする化合物の粗結晶(768mg)を得る。
【0025】(b)上記粗結晶を1規定塩酸(4.0m
l)に溶解後、活性炭(70mg)処理し、ついで1規
定水酸化ナトリウム(4.0ml)で中和する。中和液
に水を加えて40gに調製後、80℃から100℃で溶
解させる。この溶液を徐々に冷却し、約60℃で0.5
時間、室温で0.5時間、ついで、氷冷化で1時間段階
的に冷却後、析出した結晶を濾過、水洗、ついで、減圧
乾燥することにより高純度の(1R−(1α,2β,3
α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プ
リン−6−オン(700mg、HPLC面積比純度: 9
9.9%、TLC: 1スポット、光学カラムHPLC/
光学純度: 99.0%以上))を得る。
l)に溶解後、活性炭(70mg)処理し、ついで1規
定水酸化ナトリウム(4.0ml)で中和する。中和液
に水を加えて40gに調製後、80℃から100℃で溶
解させる。この溶液を徐々に冷却し、約60℃で0.5
時間、室温で0.5時間、ついで、氷冷化で1時間段階
的に冷却後、析出した結晶を濾過、水洗、ついで、減圧
乾燥することにより高純度の(1R−(1α,2β,3
α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プ
リン−6−オン(700mg、HPLC面積比純度: 9
9.9%、TLC: 1スポット、光学カラムHPLC/
光学純度: 99.0%以上))を得る。
【0026】実施例2 (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0027】(a)(1S−(1α,2β,3α))−
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ル(278.3g、HPLC内部標準法純度:8
2.9%、NET230.7g、0.713mol)に
5規定塩酸(3240ml、16.5mol)を加え、
内温約70℃で4時間撹拌することにより反応を終了と
する。
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ル(278.3g、HPLC内部標準法純度:8
2.9%、NET230.7g、0.713mol)に
5規定塩酸(3240ml、16.5mol)を加え、
内温約70℃で4時間撹拌することにより反応を終了と
する。
【0028】氷冷下、反応液に6規定水酸化ナトリウム
をくわえてpH1.0に調製後、活性炭(25g)を加
え、室温で0.5時間撹拌、ついで、濾過および水洗す
る。濾液および洗液に6規定水酸化ナトリウムを加えて
pH6.8に調製後、水を加え、液量約10kgに調製
する。ついで、内温約85℃で加熱および溶解後、60
℃で0.5時間撹拌し、ついで室温で一夜撹拌放置す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする化合物の結晶(178g、HPLC面
積比純度99.8%、[ α]D +25.7゜(c=1、
0.1N水酸化ナトリウム、20℃))を得る。
をくわえてpH1.0に調製後、活性炭(25g)を加
え、室温で0.5時間撹拌、ついで、濾過および水洗す
る。濾液および洗液に6規定水酸化ナトリウムを加えて
pH6.8に調製後、水を加え、液量約10kgに調製
する。ついで、内温約85℃で加熱および溶解後、60
℃で0.5時間撹拌し、ついで室温で一夜撹拌放置す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする化合物の結晶(178g、HPLC面
積比純度99.8%、[ α]D +25.7゜(c=1、
0.1N水酸化ナトリウム、20℃))を得る。
【0029】(b)上記結晶を必要に応じて、実施例1
の(b)と同様な操作をすることにより、更に高純度の
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(回収率9
4%、HPLC面積比純度: 99.8%、)を得る。
の(b)と同様な操作をすることにより、更に高純度の
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(回収率9
4%、HPLC面積比純度: 99.8%、)を得る。
【0030】実施例3 (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0031】(a)(1S−(1α,2β,3α))−
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ルのジベンゾイルエステル(2746g、5.18
2mol)にメタノ−ル(52.3L)を加えて溶解
後、ナトリウムメトキシド(280g、5.182mo
l)を加え、10℃から30℃で6時間撹拌することに
より反応を終了とする。
3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキシ)−9
H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタンジメタ
ノ−ルのジベンゾイルエステル(2746g、5.18
2mol)にメタノ−ル(52.3L)を加えて溶解
後、ナトリウムメトキシド(280g、5.182mo
l)を加え、10℃から30℃で6時間撹拌することに
より反応を終了とする。
【0032】反応液に35%塩酸(541g)を加え、
減圧濃縮し、更にイソプロピルアルコ−ルついでイソプ
ロピルエ−テルを加えて減圧濃縮を繰り返す。濃縮残渣
に、イソプロピルアルコ−ル(29L)を加えて50℃
で1時間、ついでイソプロピルエ−テル(29L)を加
えて50℃で0.5時間撹拌後、内温0℃まで冷却す
る。析出した結晶を濾過、イソプロピルエ−テル洗浄
後、減圧乾燥することにより(1S−(1α,2β,3
α))−3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキ
シ)−9H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタ
ンジメタノ−ル(1896g、HPLC内部標準法純度
81.5%、NET1545g、4.778mol、収
率96.3%)を得る。
減圧濃縮し、更にイソプロピルアルコ−ルついでイソプ
ロピルエ−テルを加えて減圧濃縮を繰り返す。濃縮残渣
に、イソプロピルアルコ−ル(29L)を加えて50℃
で1時間、ついでイソプロピルエ−テル(29L)を加
えて50℃で0.5時間撹拌後、内温0℃まで冷却す
る。析出した結晶を濾過、イソプロピルエ−テル洗浄
後、減圧乾燥することにより(1S−(1α,2β,3
α))−3−(2−アミノ−6−(2−メトキシエトキ
シ)−9H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタ
ンジメタノ−ル(1896g、HPLC内部標準法純度
81.5%、NET1545g、4.778mol、収
率96.3%)を得る。
【0033】(b)上記(a)で得られた(1S−(1
α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メ
トキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2
−シクロブタンジメタノ−ル(1887g、HPLC内
部標準法純度:81.5%、NET1538g、4.7
55mol)に5規定塩酸(6.70kg、31.0m
ol)を加え、内温約70℃で5時間撹拌することによ
り反応を終了とする。
α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−(2−メ
トキシエトキシ)−9H−プリン−9−イル)−1,2
−シクロブタンジメタノ−ル(1887g、HPLC内
部標準法純度:81.5%、NET1538g、4.7
55mol)に5規定塩酸(6.70kg、31.0m
ol)を加え、内温約70℃で5時間撹拌することによ
り反応を終了とする。
【0034】氷冷下、反応液に5規定水酸化ナトリウム
をくわえてpH1.0に調製後、活性炭(126g)を
加え、室温で0.5時間撹拌、ついで、濾過および水洗
する。濾液および洗液に5規定水酸化ナトリウムを加え
てpH6.9に調製後、水を加え、液量約65Lに調製
する。ついで、内温約85℃で加熱および溶解後、約6
0℃で1時間撹拌し、ついで約20℃で1時間撹拌す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする(1R−(1α,2β,3α))−2
−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−
オン(1252g、HPLC面積比純度99.4%、[
α]D +25.5゜(c=1、0.1N水酸化ナトリウ
ム、20℃))を得る。
をくわえてpH1.0に調製後、活性炭(126g)を
加え、室温で0.5時間撹拌、ついで、濾過および水洗
する。濾液および洗液に5規定水酸化ナトリウムを加え
てpH6.9に調製後、水を加え、液量約65Lに調製
する。ついで、内温約85℃で加熱および溶解後、約6
0℃で1時間撹拌し、ついで約20℃で1時間撹拌す
る。析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥することに
より、目的とする(1R−(1α,2β,3α))−2
−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−
オン(1252g、HPLC面積比純度99.4%、[
α]D +25.5゜(c=1、0.1N水酸化ナトリウ
ム、20℃))を得る。
【0035】(c)上記結晶(1252g)を必要に応
じて、実施例1の(b)と同様な操作をすることによ
り、更に高純度の(1R−(1α,2β,3α))−2
−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−
オン(1189g、回収率95%、HPLC面積比純
度:99.9%、)を得る。
じて、実施例1の(b)と同様な操作をすることによ
り、更に高純度の(1R−(1α,2β,3α))−2
−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−
オン(1189g、回収率95%、HPLC面積比純
度:99.9%、)を得る。
【0036】実施例4(高温濃縮晶析) (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0037】実施例2(a)で得られた結晶(2.0
g)に水(100ml)を加え、内温85℃で溶解後、
内温約80℃に保ちながら、約20ml迄減圧濃縮す
る。内温約80℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を
濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とする
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(1.6
g)を得る。
g)に水(100ml)を加え、内温85℃で溶解後、
内温約80℃に保ちながら、約20ml迄減圧濃縮す
る。内温約80℃で1時間撹拌した後、析出した結晶を
濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とする
(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(1.6
g)を得る。
【0038】実施例5(高温懸濁) (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0039】実施例2(a)で得られた結晶(1.5
g)に水(7.5ml)を加え、内温約80℃で2.5
時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、水洗ついで減圧
乾燥することにより目的とする(1R−(1α,2β,
3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−
プリン−6−オン(1.36g)を得る。
g)に水(7.5ml)を加え、内温約80℃で2.5
時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、水洗ついで減圧
乾燥することにより目的とする(1R−(1α,2β,
3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−
プリン−6−オン(1.36g)を得る。
【0040】実施例6(高温晶析) (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
【0041】実施例2(a)で得られた結晶(1.5
g)に水(70ml)を加え、内温90℃で溶解後、内
温約75℃で1時間撹拌し、結晶を晶析させる。つい
で、ゆっくり内温約10℃まで冷却した後、析出した結
晶を濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とす
る(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(1.4
g)を得る。
g)に水(70ml)を加え、内温90℃で溶解後、内
温約75℃で1時間撹拌し、結晶を晶析させる。つい
で、ゆっくり内温約10℃まで冷却した後、析出した結
晶を濾過、水洗ついで減圧乾燥することにより目的とす
る(1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−
(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−
1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン(1.4
g)を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平4−178372(JP,A) 特開 平4−54170(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 473/18 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】(1)一般式(I) 【化1】 (式中、Rは保護基を示す)で表される(1S−(1
α,2β,3α))−3−(2−アミノ−6−保護オキ
シ−9H−プリン−9−イル)−1,2−シクロブタン
ジメタノ−ル誘導体に、3規定濃度以上の鉱酸を作用さ
せることを特徴とする式(II) 【化2】 で示される(1R−(1α,2β,3α))−2−アミ
ノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの
製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4274816A JP3058527B2 (ja) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4274816A JP3058527B2 (ja) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06100563A JPH06100563A (ja) | 1994-04-12 |
JP3058527B2 true JP3058527B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=17546969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4274816A Expired - Lifetime JP3058527B2 (ja) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | (1R−(1α,2β,3α))−2−アミノ−9−(2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3058527B2 (ja) |
-
1992
- 1992-09-21 JP JP4274816A patent/JP3058527B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06100563A (ja) | 1994-04-12 |
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