JP3051459B2 - 流体形態で経口投与するための医薬調製物 - Google Patents
流体形態で経口投与するための医薬調製物Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は流体形態で経口投与する
ための式I:
ための式I:
【0002】
【化2】 (式中、Xは炭素又は窒素であり、Yは窒素であり、X
が炭素の場合は炭素でもよく、R1はH、OH、O−ア
ルキル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1
〜4)又はハロゲンであり、R2はH、OH、O−アル
キル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1〜
4)又はハロゲンであり、R3はH又はアルキル(炭素
原子数1〜4)であり、破線はYが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す)の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。
が炭素の場合は炭素でもよく、R1はH、OH、O−ア
ルキル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1
〜4)又はハロゲンであり、R2はH、OH、O−アル
キル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1〜
4)又はハロゲンであり、R3はH又はアルキル(炭素
原子数1〜4)であり、破線はYが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す)の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。
【0003】
【従来技術の説明】式Iの化合物は特に米国特許400
2632号及び3534031号に記載されている。こ
れらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又は
他の塩である。
2632号及び3534031号に記載されている。こ
れらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又は
他の塩である。
【0004】経口投与形態の場合、易水溶性のこれらの
塩は非常に味が悪く、更に、特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。
塩は非常に味が悪く、更に、特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。
【0005】タブレットでは助剤を加えることにより味
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされ
る。
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされ
る。
【0006】式Iの化合物の適用対象は特に、タブレッ
ト形態があまり適切でないような患者(例えば老人及び
障害者)である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。
ト形態があまり適切でないような患者(例えば老人及び
障害者)である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。
【0007】以上に要約した欠点により、式Iの化合物
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。
【0008】このため、有効物質の不溶性形態の直接使
用、又は式Iの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。
用、又は式Iの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。
【0009】米国特許第4447437号は、「顆粒
剤」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は
式Iの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形
剤とを含有している。固定キャリアー及び賦形剤の例と
しては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウ
ムカルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジ
ャガイモ澱粉及びマンニトールがある。
剤」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は
式Iの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形
剤とを含有している。固定キャリアー及び賦形剤の例と
しては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウ
ムカルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジ
ャガイモ澱粉及びマンニトールがある。
【0010】ヨーロッパ特許出願第0320097号
は、薬剤で使用するためのポリマーEudragit
RSを開示している。
は、薬剤で使用するためのポリマーEudragit
RSを開示している。
【0011】Akzo社名義のヨーロッパ特許出願第0
319061号は1:100の重量比でWhiteps
ol 558と組み合わせた式Iの有効物質を開示して
いる。
319061号は1:100の重量比でWhiteps
ol 558と組み合わせた式Iの有効物質を開示して
いる。
【0012】これらの調製物に伴う問題は、粒子の凝
集、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点にあ
り、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又は
プラスチックビーカーの壁に付着したり、水表面に浮い
たままになる。したがって、用量は不正確になる。
集、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点にあ
り、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又は
プラスチックビーカーの壁に付着したり、水表面に浮い
たままになる。したがって、用量は不正確になる。
【0013】上記の問題は表面活性物質を加えることに
より減じることができる。しかしながら、副作用を考え
るとこれは望ましくない。
より減じることができる。しかしながら、副作用を考え
るとこれは望ましくない。
【0014】
【発明の要約】本発明は、流体形態であるか又は容易に
流体形態にすることができ、容易に(再)懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び/又は局所
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。
流体形態にすることができ、容易に(再)懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び/又は局所
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。
【0015】本発明は1)やや溶けにくい形態の式Iの
化合物1〜5重量部、2)水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体0.3〜3重量部、3)非水溶性の医薬
上許容可能なポリマー4〜20重量部、及び4)調剤に
慣用的な充填剤40〜250重量部を含有する顆粒剤を
含む。
化合物1〜5重量部、2)水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体0.3〜3重量部、3)非水溶性の医薬
上許容可能なポリマー4〜20重量部、及び4)調剤に
慣用的な充填剤40〜250重量部を含有する顆粒剤を
含む。
【0016】本発明の顆粒剤はそのままで適切な用量を
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。
【0017】本発明の顆粒剤は望ましい量の水に導入し
攪拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。
攪拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。
【0018】
【好適態様の説明】好ましくは、遊離塩基が式Iの化合
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。
【0019】本発明によると、非水溶性の医薬上許容可
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断され
る。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このよう
なポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン/
酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル
類及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Eud
ragit、より特定的にはEudragit RSと
して市販されているポリマーを挙げることができる。
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断され
る。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このよう
なポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン/
酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル
類及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Eud
ragit、より特定的にはEudragit RSと
して市販されているポリマーを挙げることができる。
【0020】やや透水性の適切なポリマーは、商品名E
udragit RSで市販されているポリマーであ
る。Eudragitポリマー類はアクリレート及び/
又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカー物
質である。商品名Eudragit RSで市販されて
いるポリマー材料は、第4アンモニウム基含有度の低い
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリ
マーを含むアクリル樹脂であり、Rohm Pharm
a社のEudragitパンフレット(1985)に記
載されており、これらの製品の詳細な物理化学的データ
はこのパンフレットに与えられている。アンモニウム基
は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性をもたら
す。Eudragit RSはpHに無関係にやや透過
性である。
udragit RSで市販されているポリマーであ
る。Eudragitポリマー類はアクリレート及び/
又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカー物
質である。商品名Eudragit RSで市販されて
いるポリマー材料は、第4アンモニウム基含有度の低い
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリ
マーを含むアクリル樹脂であり、Rohm Pharm
a社のEudragitパンフレット(1985)に記
載されており、これらの製品の詳細な物理化学的データ
はこのパンフレットに与えられている。アンモニウム基
は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性をもたら
す。Eudragit RSはpHに無関係にやや透過
性である。
【0021】水及び有機溶媒に可溶性のセルロース誘導
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他
のセルロース誘導体も使用することができる。
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他
のセルロース誘導体も使用することができる。
【0022】調剤で慣用的な充填剤については、既知の
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。
【0023】上記必須成分以外に、本発明の顆粒剤は調
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と5〜8のpHを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と5〜8のpHを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。
【0024】本発明の好適顆粒剤は、a)式Iの有機塩
基2〜3重量部、b)商品名Eudragit RSと
して市販されているアクリレートポリマー8〜15重量
部、c)ヒドロキシプロピルセルロース0.8〜1.2
重量部、及びd)マンニトール80〜150重量部を含
有する。
基2〜3重量部、b)商品名Eudragit RSと
して市販されているアクリレートポリマー8〜15重量
部、c)ヒドロキシプロピルセルロース0.8〜1.2
重量部、及びd)マンニトール80〜150重量部を含
有する。
【0025】好適に使用される式Iの遊離塩基はミアン
セリン(R1=R2=H,R3=CH3,X=C及びY
=N)である。
セリン(R1=R2=H,R3=CH3,X=C及びY
=N)である。
【0026】本発明の顆粒剤は調剤で慣用の混合及び顆
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分(1)、(2)及び(3)をメタノール、エタノー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶媒
に溶解させ、その後、得られた溶液を成分(4)に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分(1)、(2)及び(3)をメタノール、エタノー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶媒
に溶解させ、その後、得られた溶液を成分(4)に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。
【0027】本発明の組成物の粒径は直接的な決定因子
ではないが、50〜500μmの平均粒径が望ましい。
組成物の少なくとも75%が約100〜300μmの粒
径を有すると好適である。
ではないが、50〜500μmの平均粒径が望ましい。
組成物の少なくとも75%が約100〜300μmの粒
径を有すると好適である。
【0028】顆粒剤は好ましくは例えば薬包又は(非消
耗品である)カプセルに一定用量単位毎にパッケージさ
れる。各用量単位は例えば、10、20、30又は60
mgのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリン
遊離塩基を含有する。
耗品である)カプセルに一定用量単位毎にパッケージさ
れる。各用量単位は例えば、10、20、30又は60
mgのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリン
遊離塩基を含有する。
【0029】以下、実施例により本発明を更に説明す
る。
る。
【0030】
【実施例】実施例1 用量当たり26.4mgのミアンセリン遊離塩基を含有
する本発明の顆粒剤の調製 100.0gのEudragit RS、10.0gの
ヒドロキシプロピルセルロース及び26.4gのミアン
セリン有機塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
(1:1,V/V)160mlに溶解させた。この溶液
をマンニトール1113.6gに導入し、混合物を迅速
混合器(Gral,容量10リットル)で3分間混練し
た。次に団塊を2000μmシーブ(Prewitt)
で篩別し、真空下に真空乾燥炉(Marius)で50
℃で3時間乾燥した。乾燥した顆粒を次に2段階で30
0μm未満の粒径に篩別した(Prewitt)。各薬
包にこれらの顆粒1.25gを充填した。
する本発明の顆粒剤の調製 100.0gのEudragit RS、10.0gの
ヒドロキシプロピルセルロース及び26.4gのミアン
セリン有機塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
(1:1,V/V)160mlに溶解させた。この溶液
をマンニトール1113.6gに導入し、混合物を迅速
混合器(Gral,容量10リットル)で3分間混練し
た。次に団塊を2000μmシーブ(Prewitt)
で篩別し、真空下に真空乾燥炉(Marius)で50
℃で3時間乾燥した。乾燥した顆粒を次に2段階で30
0μm未満の粒径に篩別した(Prewitt)。各薬
包にこれらの顆粒1.25gを充填した。
【0031】この場合、薬包1包はミアンセリン遊離塩
基26.4mg、Eudragit RS100.0m
g、ヒドロキシプロピルセルロース10.0mg、マン
ニトール1113.6mg、合計1250.0mgを含
有する。
基26.4mg、Eudragit RS100.0m
g、ヒドロキシプロピルセルロース10.0mg、マン
ニトール1113.6mg、合計1250.0mgを含
有する。
【0032】実施例2 用量当たり30mgのミルタザピン(X=N,Y=N,
R1=H,R2=H及びR3=CH3)を含有する本発
明の組成物の調製 80.0gのEudragit RS、8.0gのヒド
ロキシプロピルセルロース及び24.0gのミルタザピ
ン(CAS−61337−67−5)を順次エタノール
とアセトンの混合物(1:1 V/V)125mlに溶
解させた。この溶液をマンニトール888.0gに導入
し、混合物を迅速混合器(Gral,容量10リット
ル)で3分間混練した。団塊を2000μmシーブ(E
rweka)で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉(M
arius)で3時間50℃で乾燥した。
R1=H,R2=H及びR3=CH3)を含有する本発
明の組成物の調製 80.0gのEudragit RS、8.0gのヒド
ロキシプロピルセルロース及び24.0gのミルタザピ
ン(CAS−61337−67−5)を順次エタノール
とアセトンの混合物(1:1 V/V)125mlに溶
解させた。この溶液をマンニトール888.0gに導入
し、混合物を迅速混合器(Gral,容量10リット
ル)で3分間混練した。団塊を2000μmシーブ(E
rweka)で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉(M
arius)で3時間50℃で乾燥した。
【0033】顆粒を2段階で300μm未満の粒径に篩
別した(Erweka)。次に各薬包にこれらの顆粒
1.25gを充填した。
別した(Erweka)。次に各薬包にこれらの顆粒
1.25gを充填した。
【0034】この場合、薬包1包はミルタザピン30.
0mg、Eudragit RS100.0mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース10.0mg、マンニトール
1110.0mg、合計1250.0mgを含有する。
0mg、Eudragit RS100.0mg、ヒド
ロキシプロピルセルロース10.0mg、マンニトール
1110.0mg、合計1250.0mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI // A61K 9/107 A61K 9/107 E A61P 25/18 A61P 25/18 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/55 A61K 9/16 A61K 47/32 A61K 47/38 A61K 9/107 REGISTRY(STN) WPIDS(STN)
Claims (9)
- 【請求項1】 流体形態で経口投与するための式I: 【化1】 (式中、Xは炭素又は窒素であり、Yは窒素であり、X
が炭素の場合は炭素でもよく、R1はH、OH、O−ア
ルキル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1
〜4)又はハロゲンであり、R2はH、OH、O−アル
キル(炭素原子数1〜4)、アルキル(炭素原子数1〜
4)又はハロゲンであり、R3はH又はアルキル(炭素
原子数1〜4)であり、破線はYが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す)の生物学的有効
物質の粉末粒剤であって、1)式Iの遊離塩基化合物1
〜5重量部、2)水及び有機溶媒に可溶性のセルロース
誘導体0.3〜3重量部、3)非水溶性の医薬上許容可
能なポリマー4〜20重量部、及び4)調剤で慣用的な
充填剤40〜250重量部を含有することを特徴とする
粉末粒剤。 - 【請求項2】 非水溶性のアクリレートポリマーをポリ
マーとして使用することを特徴とする請求項1に記載の
粉末粒剤。 - 【請求項3】 セルロース誘導体がヒドロキシプロピル
セルロースであり、但し、有機溶媒はメタノール、エタ
ノール、アセトン及びメチルエチルケトンから選択され
ることを特徴とする請求項1に記載の粉末粒剤。 - 【請求項4】 マンニトールを充填剤として使用するこ
とを特徴とする請求項1に記載の粉末粒剤。 - 【請求項5】 a)式Iの遊離塩基2〜3重量部、b)
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリ
マーを含み且つやや透水性のアクリル樹脂8〜15重量
部、c)ヒドロキシプロピルセルロース0.8〜1.2
重量部、及びd)マンニトール80〜150重量部を含
有し、但し、有機溶媒はメタノール、エタノール、アセ
トン及びメチルエチルケトンから選択されることを特徴
とする請求項1に記載の粉末粒剤。 - 【請求項6】 式Iの化合物がミアンセリンであること
を特徴とする請求項5に記載の粉末粒剤。 - 【請求項7】 組成物が平均粒径50〜500μmの顆
粒状であることを特徴とする請求項1から6のいずれか
一項に記載の粉末粒剤。 - 【請求項8】 組成物の少なくとも75%が100〜3
00μmの粒径を有することを特徴とする請求項7に記
載の粉末粒剤。 - 【請求項9】 成分(1)、(2)及び(3)を適切な
有機溶媒に溶解させ、成分(4)を得られた溶液と共に
顆粒化し、溶媒を蒸発させ、得られた顆粒剤を所望の粒
径に篩別することを特徴とする請求項7又は8に記載の
粉末粒剤の製造方法。
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