JP3042882B2 - 抗炎症剤として有用な２−置換−４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類 - Google Patents

抗炎症剤として有用な２−置換−４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の相互参照 本出願は1991年１月31日付米国特許No.07/648,115号
の一部継続出願であり、1992年１月17日付でPCT/US 92/
00443号としてPCTで国際出願された。
発明の背景 本発明は２−置換−4,6−ジ−第三ブチル−５−ヒド
ロキシ−1,3−ピリミジン類である新規化合物並びにそ
の医薬的に許容しうる酸付加塩または塩基性塩、医薬組
成物およびその使用方法である。本発明によれば、本発
明化合物は５−リポキシゲナーゼおよび／またはシクロ
オキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有し、かかる阻
害により有利に影響される疾患の治療を提供することが
見出された。このような疾患の例としては炎症、関節
炎、疼痛、発熱、特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、そ
の他の炎症性疾患、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、炎
症性腸疾患、GI潰瘍、心血管性疾患例えば虚血性心疾患
およびアテローム性動脈硬化症および虚血により惹起さ
れる細胞損傷特に卒中により生起される脳損傷を挙げる
ことができる。それらはまたアクネ、日焼け、乾癬症お
よび湿疹を治療するのに局所的に使用されうる。さらに
ロイコトリエン仲介による肺炎、胃腸、炎症、皮膚科系
および心血管系の各疾患も包含される。開示された化合
物はまた抗酸化剤としての有用性をも有する。しかし、
全般的により好ましい使用は炎症性疾患の治療にある。
すなわち、本発明はまた前記各疾患の治療に使用するた
めの医薬組成物またはその製造方法でもある。
1,2,4−および1,3,4−チアジアゾールおよびオキサジ
アゾールおよび1,2,4−トリアゾールで置換された3,5−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンゼンは５−リポキ
シゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害
剤としての活性を提供することが知られている。3815−
P1を参照されたい。ピリミジンはこの参照文献には記載
されていない。ある種のジ第三ブチルフェノール類とそ
の類似体との構造活性上の関連はLazer,E.S.,et al.,
“Effect of Structure on Potency and Selectivity i
n 2,6−Disubstituted 4−（２−Arylethenyl）phenol
Lipoxygenase Inhibitors of J.Med.Chem. 1990,33,189
2−1998において論述されている。ピリミジン類は該参
照文献中にも記載されておらず、そこに記載の化合物は
本発明とは相異なっている。
多くの参照文献中には２−アミノ−５−ヒドロキシピ
リミジン類が開示されている。アミノ基の代りに他のＮ
含有基のある化合物も開示されているが、しかし各場合
においてそのような化合物全ての結合はＮを介してい
る。このように開示されているピリミジン類はまた、４
−および／または６−位において種々の基例えばアルキ
ルで置換されることもできる。どの参照文献にも、本発
明で見出されたように２位にあるＮまたはＳ含有置換基
以外のいずれかの基と一緒に、５−ヒドロキシとの組合
せで存在する４−および６−位の両位置における第三ブ
チルは示されていない。例えばUK特許出願第2045736号
およびBioch.J.1951,48,p.400には単純な２−アミノ−
５−ヒドロキシ−4,6−ジメチルピリミジンが示されて
いる。その他の置換２−アミノピリミジン類はヨーロッ
パ特許出願第89312736.5号および第86305466.4号（米国
特許第4711888号に相当）、ヨーロッパ特許公開第31917
0号、233416号、164204号および米国特許第4,859,679号
および4,940,712号に示されている。
日本出願第1,216,978号には２−アリールピリミジン
類が開示されているが、しかし4,6−ジ第三ブチル−５
−ヒドロキシ置換分を必要とする本発明とは異なってい
る。
4,6−ジ第三ブチルピリミジンの合成における立体障
害を解決する困難はJ.C.S.Perkin I（1976）1202−４に
述べられている。該合成では‘５−OH'は全く考慮され
ていない。さらに、フランス出願第1,476,534号には種
々の２−置換ピリミジンを包含する一般的な範囲が提供
されているけれども、このフランス出願は本発明の置換
組合せを提供しえない点で本発明とは異なっている。
Chem.Ber.（1960）,p.1998−2001およびThe Indian J
ournal of Chemistry,Vol.24B,May 1985,pp.535−538で
の開示にはオキサゾールのピリミジン環変換が示されて
おり、Chemical Reviews 1975,Vol.75,No.4,pp.207およ
び412にはオキサゾールの製造およびそれに続くピリミ
ジンへの変換が示されているが、全ては５−ヒドロキシ
置換基とともに4,6−ジ第三ブチルを含有する本発明と
は反対に、立体障害をほとんどまたは全く生じない４−
および６−位の置換基を有する生成物および合成を示し
ている。
総括すれば、記録された参照文献には本発明の２−置
換基も示されていないし、さらにまた４−および６−置
換基と５−ヒドロキシ基との組合せ特に４−および６−
置換基が、ピリミジン合成中に以前には存在しない立体
障害をもたらすジ第三ブチル基である組合せも示されて
いない。
発明の概要 本発明は式（Ｉ） （式中、ｎは０または１であり；そしてＷはフェニル、
置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、また
は５−または６−員のヘテロ芳香族環であって１）その
環はＳ、ＯまたはＮから選択される１、２または３個の
ヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個
より多いＯまたはＳを有することはできず、２）その環
は環の炭素で結合され、そして３）その環は場合により
低級アルキル好ましくはメチルによって置換される）で
表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩および
水和物である。
本発明はまた式４ の化合物でもある。
本発明はまた式５ の化合物でもある。
本発明はまた式10 （式中、Ｗは前述の定義を有する）の化合物でもある。
化合物４、５および10の各々はここで定義される化合
物Ｉの製造に有用な中間体である。
本発明は式５の化合物の製造方法であり、それは圧力
反応器中で式４の化合物を濃水酸化アンモニウムまたは
反応系中においてアンモニアを提供する別の剤、好まし
くは水酸化アンモニウムを用いて、室温から150゜〜200
℃の温度で加熱して処理することからなる。
本発明はまた、式４の化合物を水酸化アンモニウムで
処理することからなる式５の化合物の製造における式４
の化合物の使用方法でもある。式４の化合物は圧力反応
器中において濃水酸化アンモニウムとともに150゜〜200
℃好ましくは180℃に加熱するのが好ましい。
本発明はまた、ｎが０である式Ｉの化合物の製造にお
ける式５の化合物の使用でもあり、それは（１）式５の
化合物〔保護された形態または保護されていない形態の
いずれかの化合物例えば （式中、ＱはＨであるか、または一般的に後述される保
護基である）を包含する〕を強塩基例えばブチルリチウ
ム、ナトリウムアミド、LDA（ジイソプロピルアミンの
リチウム塩）等で処理し；（２）（１）の生成物を式WC
HO（ここでＷは前述の定義を有する）の化合物で処理
し；次いで（３）（２）の生成物を脱水することからな
る。
本発明はまた以下に記載される式４の化合物および式
５の化合物の各使用の双方を組合せた方法でもある。
ある種の状況下では、当業者には理解されかつ後記で
論述されるように、下記の式 （式中、Ｑは適当な酸素保護基好ましくはメトキシエト
キシメチル（MEM）でありそしてｎ＝０または１であ
る）で示されるＱ置換ピリミジンを得るには、種々の中
間体におけるピリミジンのフェノール性OHを保護するこ
とが必要である。
該MEM基は１）０〜60℃でハロゲン化溶媒例えばメチ
レンクロリド、クロロホルムおよびジクロロエタン中に
おいてルイス酸例えばZnBr2を用いて、２）０〜60℃で
溶媒例えば水、アルカノール類、テトラヒドロフラン、
ジアルキルエーテル類、ジオキサン、グライム、ジグラ
イム中において鉱酸例えばHCl、HBrまたはHNO3を用い
て、または３）０〜60℃で１）および２）に記載の溶媒
中において有機酸例えば酢酸を用いて後から除去され
る。
このような適当な酸素保護基の導入および除去は有機
化学技術でよく知られている。例えば“Protective Gro
ups in Organic Chemistry"J.F.W.McOmie,ed.,（New Yo
rk,1973）,pages 43ff,95ff,J.F.W.McOmie,Advances in
Organic Chemistry,Vol.3,159−190（1963）;J.F.W.Mc
Omie,Chem.＆ Ind.,603（1979），およびT.W.Greene,
“Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley（N
ew York）1981,Chapters 2、３および７を参照された
い。
適当な酸素保護基の例としてはベンジル、トリアルキ
ルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、
メトキシメチル、トリアルキルシリルエチル等がある。
本明細書に記載の、本発明化合物の製造方法において
保護基の必要性は一般に有機化学の当業者によく認識さ
れており、従って適当な保護基の使用は該基が具体的に
説明されていなくとも、ここに記載のチャートの各方法
に必然的に包含される。
本発明はまた、ｎが０である式Ｉの化合物の製造にお
ける式10の化合物の使用方法でもあり、それは式10の化
合物を水酸化アンモニウムまたは反応系中においてアン
モニアを提供する別の剤、好ましくは水酸化アンモニウ
ムを用いて、さらにまた式５の化合物の製造における式
４の化合物の処理について前述したような手法で処理す
ることからなる。
本発明はまた、前述の定義を有する式Ｉの化合物の製
造方法でもある。それは （Ａ） （１）前述の定義を有する式５の化合物を強塩
基例えばブチルリチウム、ナトリウムアミド、LDA等で
処理し；（２）（１）の生成物を式WCHO（ここでＷは前
述の定義を有する）の化合物で処理し；次いで（３）
（２）の生成物を脱水してｎが１である式Ｉの化合物を
得るか；あるいはまた （Ｂ） 前述の定義を有する式10の化合物を水酸化アン
モニウムで処理してｎが０である式Ｉの化合物を得るこ
とからなる。
上記工程（Ａ）および（Ｂ）はまた独立して本発明で
もある。さらに、工程Ａ（１）、（２）および（３）は
独立して本発明である。
本発明はまた、５−リポキシゲナーゼ単独またはシク
ロオキシゲナーゼと一緒の阻害、好ましくは５−リポキ
シゲナーゼとシクロオキシゲナーゼとの双方の阻害によ
って作用される治療用医薬組成物であり、それは該疾患
の治療に有効な量の式Ｉの化合物およびその医薬的に許
容しうる酸付加塩または塩基性塩を医薬的に許容しうる
担体とともに含有する。該疾患は例えばリウマチ性関節
炎、骨関節炎、その他の炎症性疾患、疼痛、発熱、乾
癬、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸疾患、GI潰瘍、
心血管性疾患例えば虚血性心疾患およびアテローム性動
脈硬化症および虚血により惹起される細胞損傷等に卒中
により生起される脳損傷を意味する。それらはまたアク
ネ、日焼け、乾癬症および湿疹を治療するのに局所的に
使用されうる。さらにロイコトリエン仲介による肺炎、
胃腸、炎症、皮膚科系および心血管系の各疾患も包含さ
れる。開示された化合物はまた抗酸化剤としての有用性
をも有するであろう。しかし、全般的かつ好ましい使用
は炎症性疾患の治療にある。
本発明はまた、哺乳動物例えばヒトにおける前記疾患
を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる酸付加塩
または塩基性塩で単位剤形において治療する方法であ
る。本発明はまた、医薬治療剤の製造における式Ｉのい
ずれかの化合物またはその塩の使用を提供する。
式Ｉの化合物またはその塩の医薬組成物または医薬的
使用は、前記した疾患に対して予防的であると理解され
る処置をも包含することを意味する。
発明の詳述 「ヘテロ芳香族環」はピリジニル、ピリミジニル、チ
エニル、フリル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル
等を意味する。これらの環系は、環炭素の１つまたはそ
れ以上に低級アルキル置換基を有する環を包含しかつま
た全ての可能なレジオ異性体を包含することを意味す
る。このようなレジオ異性体は環の１炭素を有するピリ
ミジニル基への必要とされる結合によって限定される。
「置換フェニル」は低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、NR10R11（ここでR10お
よびR11は独立して水素または低級アルキルである）、N
O2、メルカプト、ヒドロキシまたは低級チオアルコキシ
の１、２または３個を有するフェニルを意味する。
「置換ナフチル」は低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、NR10R11（ここでR10お
よびR11は独立して水素または低級アルキルである）、N
O2、メルカプト、ヒドロキシまたは低級チオアルコキシ
の１個を有するナフチルを意味する。
式Ｉの化合物において「低級アルキル」、「低級アル
コキシ」または「低級チオアルコキシ」の用語は１〜６
個の炭素を有するアルキル基であって、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル等およびそれらの異性体があ
る。ハロゲンはクロロ、ブロモまたはフルオロである。
本発明の化合物Ｉは互変異性と認められる技術から容
易に決定される互変異性体として存在することができ
る。
式（Ｉ）の適当な化合物は遊離酸形態、可能ならば塩
基性塩形態および酸付加塩形態で有用である。これらの
３種の形態は本発明の範囲内に包含される。実際には、
塩形態の使用は塩基性形態の使用に等しい。本発明の範
囲内にある医薬的に許容しうる塩は、鉱酸例えば塩酸お
よび硫酸；並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等から誘導される塩であってそれぞれに塩塩酸、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等であ
るかまたは塩基例えば適当な有機および無機塩基から誘
導される塩である。
本発明化合物との医薬的に許容しうる塩基付加塩を形
成させるのに適当な塩基としては、無毒性であってしか
もこのような塩を形成させるのに十分強い有機塩基があ
る。これらの有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に
理解する一つの群を形成する。単に説明のために挙げれ
ば該群に包含されるものとしてはモノ−、ジ−およびト
リアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン
およびトリエチルアミン；モノ−、ジ−またはトリヒド
ロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエ
タノールアミン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリシ
ン；グアニジン；コリンＮ−メチルグルコスアミン;N−
メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチルピペラジ
ン；モルホリン；エチレンジアミン;N−ベンジルフェネ
チルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
等がある（例えば“Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sc
i.66（１）,1−19（1977）参照）。無機塩基の塩として
はナトリウム、カリウム、カルシウム等の塩がある。
前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物の遊離
塩基を適当な酸または塩基を含有する水溶液もしくはア
ルコール水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し次
いでその溶液を蒸発させて塩を単離することにより製造
されるかまたは有機溶媒中において式Ｉの化合物の遊離
塩基を酸と反応させ、並びに酸性基を有する式Ｉの化合
物を塩基と反応させる（この場合には塩を直接分離させ
るかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）こと
によって製造されるかのいずれかである。塩はまた、別
の塩のアルコール水溶液に塩基を加えることにより製造
されうる。
本発明化合物は幾何または光学異性体を含有しうる。
すなわち、本発明は個々の異性体およびそれらの混合物
を包含する。個々の異性体は本技術分野で知られている
手法により製造されまたは単離されうる。
本発明化合物はまた、ありうる場合において、水和ま
たは溶媒和形態を包含する。
リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはリポ
キシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ双方の阻害剤が必
要とされる際の決定において、勿論、とりわけ治療すべ
き個々の疾患およびその重度並びに治療すべき患者の年
令、性、体重等は考慮に入れなければならないが、該決
定はかかりつけの医者ならば明らかであろう。
医薬用として、治療効果を達成するのに必要とされる
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の
量は勿論、個々の化合物、投与経路、治療すべき哺乳動
物および個々の疾患もしくは病気の双方によって変化す
る。前記いずれもの疾患にかかっているか、またはかか
りそうな哺乳動物に対する式（Ｉ）の化合物またはその
薬理学的に許容しうる塩の適当な量は、体重1kg当たり
該化合物0.1μｇ〜500mgである。全身投与の場合には、
投与量は体重1kg当たり該化合物0.5〜500mgであるのが
よいが、最も好ましい投与量は１日に２回または３回で
投与される0.5〜50mgである。局所投与例えば皮膚また
は眼への投与の場合には、適当な投与量は体重1kg当た
り該化合物0.1ng〜100μｇ、代表的には0.1μg/kgであ
るのがよい。
任意の経過によるが、関節炎または炎症一般の治療ま
たは予防のために経口投与する場合には、式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当な投与量
は前記で具体的に示した通りであるが、好ましくは体重
1kg当たり該化合物1mg〜10mgであり、最も好ましい投与
量は体重1kg当たり〜1mg〜5mg例えば１〜2mgである。
通常の技術を有する内科医または獣医ならばその状態
の進行を予防または阻止すべき化合物の有効量を容易に
決定しそして指示するであろうことが理解されよう。そ
のような処置において内科医または獣医は最初は比較的
少ない投与量を用い、次いで最高の応答が得られるまで
その投与量を増加させながら用いるであろう。
活性成分は単独で投与されうるが、それは式Ｉの化合
物またはその薬理学的に許容しうる酸付加塩または塩基
性塩およびそのための薬理学的に許容しうる担体を含有
する製剤として提供する方が好ましい。該製剤は本発明
のさらに別の特徴を構成する。
獣およびヒトの双方の医薬用としての本発明製剤は、
活性成分を医薬的に許容しうる担体および場合によりそ
の他の治療成分と一緒に含有する。担体は製剤のその他
の成分と混和することができかつ該製剤の受容者に有害
でないという意味で“許容可能”でなければならない。
製剤は経口、肺、眼、直腸、非経口（例えば皮下、筋
肉内または静脈内）、関節内、局所、鼻腔または口内投
与に適する形態での製剤からなる。該製剤は本技術分野
で知られている長期作用性製剤を包含することを理解さ
れたい。
製剤は単位剤形で提供されるのが好都合であり、製薬
技術でよく知られている手法のいずれかによって調製さ
れうる。全ての手法は活性成分を、１種以上の補助成分
を構成する担体と結合させる工程を包含することができ
る。一般に、製剤は活性成分を液体担体または微粉化固
形担体または双方中に均一または完全に一緒に結合さ
せ、次に必要により生成物を所望の製剤に成形すること
により調製される。
経口用に適した本発明の製剤は、各々があらかじめ決
められた量の活性成分を含有する個別単位の形態例えば
カプセル剤、カシェ剤、錠剤または糖衣錠；粉末または
顆粒の形態；水性または非水性液体中における溶液また
は懸濁液の形態；または水中油乳液または油中水乳液の
形態で存在することができる。活性成分はまた巨丸剤、
舐剤またはペーストの形態であってもよい。
５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの
各阻害剤としてまたは関連の疾患もしくは状態の治療に
おける本発明化合物の有用性は、種々の標準的な試験法
での該化合物の有効性によって証明されうる。
以下に各手法を記載する。
ARBL/ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼ検定およびシク
ロオキシゲナーゼ検定 材 料 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（RBL
−１）は米国型培養菌委託機関（the American Type Cu
lture Collection,Rockville,MD）から得た。
LTB4およびPGF２αの放射線免疫検定法（RIA）キット
はそれぞれAmersham社（Arlington Heights,IL）および
Seragen社（Boston,MA）から得た。
全ての組織培養基はGIBCO（Grand Island,NY）から得
た。
方 法 RBL−１細胞は空気−５％二酸化炭素を供給したイン
キュベーター中で37℃において、12％胎児牛血清を補充
したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖させ
る。細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩
で緩衝された冷塩水pH7.4（PBS;NaCl 7.1g、Na2HPO4 1.
15g、KH2PO4 0.2gおよびKCl 0.2g/）で洗浄する。最
終的には細胞を1ml当たり２×106個の細胞密度にして1.
0mMカルシウムを含有するPBS中に懸濁する。これらの細
胞を試験剤（DMSO中の）（１％DMSOはアラキドン酸代謝
に影響しない）と一緒にそしてまた試験剤なしで室温に
おいて10分間インキュベートする。カルシウムイオン透
過担体A23187（５μＭ）を加え次いで細胞を37℃で７分
間インキュベートする。これらの管を氷上で10分間冷却
することによって該反応を停止させる。細胞を遠心分離
によって分離し、上澄み液を−20゜に保存する。適量
（100μ）を前記供給会社からの放射線免疫検定キッ
トを用いてLTB4およびPGF２αについて分析する。
表１はLTB4またはPGF２α生成を50％阻害する供試化
合物の量として計算されているIC50について前記全細胞
検定より得られた生化学データを包含している。
カラゲーナンで誘発されたラットの足浮腫−２（CEF−
２）検定：プロトコル カラゲーナン溶液（１％w/v）は、カラゲーナン（Mar
ine Colloidal Div.,Springfield,NJ）100mgを滅菌塩水
（0.9％）溶液（Travenol）10ml中に溶解することによ
り調製される。該溶液は30〜45分間渦巻き運動させる。
カラゲーナン挑戦の１時間前に化合物を動物に投与す
る。足浮腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底
部分に１％カラゲーナン0.10mlを皮下注射することによ
り生起される。最初の足容積をカラゲーナン挑戦直後に
水銀肢体容積記録計（Buxco Electronics社製）を用い
て測定する。浮腫はカラゲーナン挑戦の５時間後に測定
する。５時間経過後と最初との足容積の差をΔ浮腫とし
て表示する。動物の各試験群に関するΔ浮腫を用いて、
ビヒクル対照群との比較において前記試験投与量での本
発明化合物によって得られる浮腫阻止の％を計算する。
ID40（膨化が40％阻害される投与量）は、阻害40％が得
られる投与量についてのプロビット分析によって計算さ
れる。
ミコバクテリウムで誘発されるラットの足（footpad）
浮腫検定（MFE）：プロトコル ミコバクテリウムブチリカム（Mycobacterium butyri
cum）（5mg/ml）をパラフィン油中に、氷浴での10分間
の超音波処置によって懸濁させる。軽く麻酔したラット
の左後足にミコバクテリウム混合物0.1mlを注射するこ
とによって０日目に足浮腫が誘発される。注射の72時間
後に、注射した後足の膨化を水銀肢体容積記録計を用い
て測定する。各群のラットをミコバクテリウム注射の１
時間前および１日目および２日目に供試化合物（0.2％T
ween−80とともに0.5％ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース中に懸濁させる）またはビヒクルで処置する。化
合物処置のラットおよびビヒクル処置のラットでの後足
容積の変化を比較することによって膨化の阻止を測定す
る。ID40（膨化が40％阻害される投与量）はプロビット
分析によって計算される。
胃潰瘍誘発性（UD）：プロトコル 異系交配された雄性ウィスター（Wistar）ラット（10
0〜250g）を24時間絶食させる。絶食後、供試化合物を
経口投与し（2ml/kgの0.5％ヒドロキシプロピルメチル
セルロース中で）、各ラットには６時間以上食物および
水を与えない。次にCO2を用いてラットを犠牲にし、胃
を取り出し、比較的大きな湾曲に沿って開きそして胃潰
瘍の存在について評価する。結果は、ある一定の投与量
で胃潰瘍を有するラットの百分率としてまたはUD50（ラ
ットの50％に潰瘍を生起させる投与量）として表示され
る。
式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまたその他の活
性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド系抗炎症性薬物（NSAID）、末梢性アレルギー剤例え
ばゾメピラック、ジフルニサル等を含有することもでき
る。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量比は変えること
ができるが、各成分の有効投与量によるであろう。一般
に、それぞれの有効投与量が用いられる。すなわち、例
えば式Ｉの化合物をNSAIDと一緒にする場合、式Ｉの化
合物対NSAIDの重量比は一般的には約1000:1〜約1:100
0、好ましくは約200:1〜約1:200である。式Ｉの化合物
とその他の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範
囲内にあるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成
分の有効投与量が使用されるはずである。
式Ｉの化合物とその他活性成分との組合せは一般に前
記の割合にあるであろう。
NSAIDは下記の５種の群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体および （５）オキシカム類 またはそれらの医薬的に許容しうる塩に特徴づけられ
る。
使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イブプロフェ
ン、イブプルフェンアルミナム、インドプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フ
ルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフエ
ン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジ
ン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロ
フェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロ
フェン、フルプロフェンおよびブクロキン酸からなる。
また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるものであ
る。
すなわち、ここに定義される“プロピオン酸誘導体”
は、遊離−CH（CH3）COOHまたは−CH2CH2COOH基（これ
は場合により製薬的に許容しうる塩の基例えば−CH（CH
3）COO-Na+または−CH2CH2COO-Na+の形態であることが
できる）を有していて、しかも該基は典型的には環系好
ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介
して結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイ
ド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシン（これは
より好ましいNSAIDである）、スリンダック、トルメチ
ン、ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェ
ナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキ
セパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシ
ン、アセメタシン、フエンチアザック、クリダナック、
オキシピナックおよびフェンクロジン酸からなる。また
同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似した
酢酸誘導体も該群によって包含されうる。
すなわち、ここに定義される“酢酸誘導体”は、遊離
−CH2COOH基（これは場合により製薬的に許容しうる塩
の基例えば−CH2COO-Na+の形態であることができる）を
有していて、しかも該基は典型的には環系好ましくは芳
香族またはヘテロ芳香族環系に直接結合されたものであ
る非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物であ
る。
すなわち、本明細書中で定義される前記の“フェナム
酸誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は医薬的に許容しうる塩の基、
例えば−COO-Na+の形態であることができる非麻痺性鎮
痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘導体は、ジ
フルニサルおよびフルフェニサルからなる。また同様の
鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したビフェ
ニルカルボン酸誘導体も該群によって包含される。
すなわち、ここに定義された“ビフェニルカルボン酸
誘導体”は下記の基本構造： を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−COOH基は医薬的に許容しうる塩の基例
えば−COO-Na+の形態であることができる非麻痺性鎮痛
剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
本発明で使用しうるオキシカム類はピロキシカム、ス
ドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−1,2
−ベンゾチアジン−1,1−ジオキシド４−（Ｎ−フェニ
ル）−カルボキサミドからなる。また同様の鎮痛および
抗炎症性質を有する構造的に類似したオキシカム類も該
群によって包含される。
すなわち、ここに定義された“オキシカム類”は下記
の一般式 （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
また以下のNSAIDを使用することもできる：アセメタ
シン、アルミノプロフェン、アンフェナックナトリウ
ム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフ
ェニン、アウラノフィン、ベンダザックリシネート、ベ
ンジダミン、ベプロジン、ブロペラモル、ブフェゾラッ
ク、カルプロフェン、シンメタシン、シプロクアゾン、
クリダナック、クロキシメート、ダジダミン、デボキサ
メット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフ
ェン、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジフェンピラミ
ド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、
エピリゾール、エテルサレート、エトドラック、エトフ
ェナメート、ファネチアゾールメシレート、フェンクロ
フェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェン
フルミゾール、フェンチアザック、フエプラゾン、フロ
クタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、
フルプロクアゾン、フオピルトリン、フォスフォサル、
フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタシ
ン、グアイメサル、イブプロキサム、イソフェゾラッ
ク、イソニキム、イソプロフェン、イソキセパック、イ
ソキシカム、レフェタミンHCl、レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフアゾール、
ロキソプロフェン、リシン、クロニキシネート、メクロ
フェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミクロプロフ
ェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オル
パノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、オキサ
プロジン、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、
ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニ
ドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プログルメ
タシンマレアート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェ
ン、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タル
ニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チ
エラビンＢ、チアプロフェン酸、チアラミドHCl、チフ
ラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、トルフ
ェナン酸、トルパドール、トリプタミド、ウフェナメー
トおよびジドメタシン。
最後に、さらに使用されうるNSAIDとしては例えばサ
リシレート類、具体的にはアスピリンおよびフェニルブ
タゾン類並びにそれらの医薬的に許容しうる塩がある。
また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は第２活性
成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリル、ドラミマ
ン、ヒスタジル、フェネルガン等を含有することができ
る。あるいはまた、それらは例えばヨーロッパ特許出願
第11,067号に開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは例えば米国特許第4,237,160号に
開示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを
包含することができる。また、それらはヒスチジンデカ
ルボキシラーゼ阻害剤例えば米国特許第4,325,961号に
開示されているα−フルオロメチルヒスチジンを含有し
うる。式Ｉの化合物はまたH1またはH2−レセプターアン
タゴニスト例えばシメチジン、ラニチジン、テルフェナ
ジン、ファモチジン、テメラスチン、アクリバスチン、
ロラタジン、セトリジン、タジフィルリン、アゼラスチ
ン、ヨーロッパ特許第81102976.8号に開示されているよ
うなアミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第4,
283,408号、第4,362,736号、第4,394,508号およびヨー
ロッパ特許出願第40,696号に開示されているような類似
化合物を含有することができる。該医薬組成物はまた、
例えば米国特許第4,255,431号に開示されているオメプ
ラゾール等のようなK+/H+ATPase阻害剤を含有すること
もできる。前記の参照文献のそれぞれは参照により本明
細書に組込まれる。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は一般的には下記の方
法によって製造され、本発明のさらに別の特徴を構成す
る。
これらの化合物は下記スキームによって製造される。
一般に、スキーム１、２および３は下記のようにして
実施される。
スキーム１の説明 式３の化合物は知られているハロケトン２（C.W.Shop
pee and D.Stevenson,J.Chem.Soc.Perkin I,p.3015,197
2）から、DMSOのような溶媒中で18℃〜60℃の反応にお
いてまたは酢酸のような溶媒中で還流下において酢酸の
塩例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムと反応させ
ることによって製造される。アセトキシジケトン３は、
酢酸のような溶媒中において還流下１〜16時間またはホ
ルムアミドのような溶媒中において100〜200℃で１〜６
時間アンモニウム塩例えば塩化アンモニウムまたは好ま
しくは酢酸アンモニウムで処理することによってオキサ
ゾール４に変換される。別法として、２は酢酸のような
溶媒中において還流下アセトアミドまたは酢酸アンモニ
ウムで処理することによって直接４に変換される。オキ
サゾール４は、高められた温度においてアンモニアまた
はアンモニウム塩で処理することによってピリミジン５
に変換される。４は圧力反応容器中において150〜190℃
で６〜72時間濃水酸化アンモニウムと反応させるのが好
ましい。また５は、３をホルムアミドのような溶媒中に
おいて180〜200℃でより長時間例えば一夜ないし１週間
にわたってアンモニウム塩例えばNH4ClまたはNH4OAcと
反応させることによっても製造される。
スキーム２の説明 保護されたピリミジン６はTHF、エーテルまたはヘキ
サンのような適当な溶媒中で強塩基例えばナトリウムア
ミドまたはブチルリチウムを用いて−78℃〜室温で脱プ
ロトン化される。得られたアニオンをアルデヒドと反応
させ次いで無水酢酸中で酢酸ナトリウムを用いて100〜1
90℃で脱水する。脱保護は、個々の保護基について文献
で知られている方法によって遂行される。別法として、
化合物７は中間体のアルデヒド６からクノエベナゲル
（Knoevenagel）反応またはウィッチヒ反応によって製
造されうることもある。
スキーム３の説明 ハロジケトン８をDMSO、THFもしくはMeOHのような溶
媒またはそれらの混合物中において室温ないし60℃でカ
ルボン酸WCOOH（ここでＷは前述の定義を有する）の塩
好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩と反応させる
と中間体９が得られる。９はホルムアミドのような溶媒
中で100〜190℃において、または溶媒としてWCOOHを用
いてアンモニウム塩好ましくは塩化アンモニウムまたは
WCOOHのアンモニウム塩と反応させる。オキサゾール10
は、圧力反応容器中で高められた温度においてアンモニ
アまたはアンモニウム塩を用いて、好ましくは150〜190
℃で濃水酸化アンモニウムを用いて処理することによっ
てピリミジン11に変換される。ある場合には９をホルム
アミドのような溶媒中において高められた温度例えば10
0〜190℃でアンモニウム塩例えば塩化アンモニウムまた
はWCOOHのアンモニウム塩で処理するとピリミジン11が
得られる。
当業者ならばここで式Ｉの化合物を製造するのに適当
に使用できるここに示されたかまたは知られている類似
反応から、反応工程順序での変法および適当な反応条件
での変法を認識するであろう。さらに、出発物質は知ら
れているかまたは知られた方法によって製造できる。
ここに記載した反応生成物は慣用手法例えば抽出、蒸
留、クロマトグラフィー等によって単離される。
以下に本発明を代表的な例によりさらによく説明す
る。これらの例は本発明を限定することを意味しない。
実施例 １ 〔Ｅ〕−4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−
〔〔２−（３−ピリジニル）〕エテニル〕−５−ピリミ
ジノール トルエン（100ml）中に入れた4,6−ビス（1,1−ジメ
チルエチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ〕−α−（３−ピリジニル）−２−ピリミジンエタノ
ール（350mg）、酢酸ナトリウム（10g）および無水酢酸
（7ml）の混合物を還流下で８時間加熱する。反応混合
物を冷却し、溶媒を蒸発させる。ジクロロベンゼン（30
ml）を加え、反応混合物を190℃で30分加熱する。反応
混合物を冷却し次いで酢酸エチルと水との間に分配す
る。水性層を1N HClでpH4に調整する。有機層を集め、
蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、1:1 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
次にヘキサンから再結晶すると純粋な4,6−ビス（1,1−
ジメチルエチル）−２−〔〔２−（３−ピリジニル）〕
エテニル〕−５−ピリミジノール（130mg、40％）が得
られる。mp 150〜151℃。
例Ｃおよび実施例１の方法に従って、下記の化合物が
製造される。
実施例 ４ 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５−ヒドロキ
シ−２−（３−ピリジニル）−ピリミジン メタノール（2ml）中に溶解した１−〔４−（1,1−ジ
メチルエチル）−２−（３−ピリジニル）−５−オキサ
ゾリル〕−（2,2−ジメチル）−１−プロパノン（510m
g、1.8ミリモル）の溶液をガラスで内張りされたスチー
ルボンベに移す。水酸化アンモニウム（25ml）を加え、
反応混合物を180℃で16時間加熱する。反応混合物を冷
却し、生成物を濾過により集める。酢酸エチルから再結
晶すると純粋な4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕
−５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−ピリミジ
ン（180mg、35％）が得られる。mp 178〜180℃。
実施例 ５ １−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−５
−オキサゾリル〕−2,2−ジメチル−１−プロパノン 酢酸（100ml）中に溶解した４−（アセチルオキシ）
−2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン（22
g、0.09モル）の溶液を酢酸アンモニウム（44g）で処理
する。反応混合物を還流下で一夜加熱する。反応混合物
を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液の添加により中
和（pH5）にする。生成物を酢酸エチル（３×150ml）中
に抽出し、合一した有機層を0.1N NaOH、水次にブライ
ンで洗浄する。有機層を乾燥し次いで蒸発させる。残留
物をヘキサン（50ml）中に取り入れ、シリカゲル（500
g）のパッドに適用する。シリカパッドをヘキサン（100
ml）で溶出する。生成物をヘキサン／酢酸エチル（4:
1）を用いてシリカから溶離して、１−〔４−（1,1−ジ
メチルエチル）−２−メチル−５−オキサゾリル〕−2,
2−ジメチル−１−プロパノン18.6g（91％）を油状物と
して得る。
1H−NMR（CDCl3）δ2.60（s,3H,2−Me）,1.35（s,9H,
tbu）,1.31（s,9H,tbu） 13C−NMR（CDCl3）δ 195.8,159.3,157.6,143.6,44.
2,32.7,28.4,26.6 実施例 ６ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−メチルピリミジン １−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−２−メチル−
５−オキサゾリル〕−2,2−ジメチル−１−プロパノン
（8.5g、38ミリモル）および濃水酸化アンモニウム（10
0ml）の混合物をスチールボンベ中で180℃において36時
間加熱する。反応混合物を冷却し、過剰のアンモニアを
回転蒸発器（rotovap）で蒸発させる。得られた混合物
のpHを氷浴冷却下、濃HClでpH6に調整する。生成物をエ
ーテル（３×250ml）中に抽出し、有機層を乾燥し（MgS
O4）次いで蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、７％EtOAc/ヘキサン）により精製す
ると純粋な4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒ
ドロキシ−２−メチルピリミジン（6.35g、75％）が部
分水和物として得られる。mp 62〜65℃。
1H−NMR（d6−DMSO）δ 7.76（br,1H,OH）,2.45（s,3
H,CH3）,1.36（s,18H,tbu） 13C−NMR（CDCl3）δ 161.2,157.5,145.1,37.0,28.7,
25.4 この化合物はさらにそのアセチル誘導体への変換によ
り特徴づけられる。mp 45〜47℃。
実施例 ７ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−２−メチルピリミジン 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ
−２−メチルピリミジン（9.8g、44.1ミリモル）をテト
ラヒドロフラン100ml中に溶解し、次いでTHF（50ml）中
における水素化ナトリウム（1.2g、48.5ミリモル）の懸
濁液に０℃で滴加する。反応混合物を15分かけて室温に
加温する。この反応混合物に２−メトキシエトキシメチ
ルクロリド（7.1g、57.3ミリモル）を室温で加える。室
温で４時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウムの添加
によって反応を止め次いでテトラヒドロフランを蒸発さ
せる。有機物をブライン100mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％エーテ
ル／ヘキサン）により精製する。4,6−ビス（1,1−ジメ
チルエチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ〕−２−メチルピリミジン11.3g（82％）が透明な油
状物として得られる。
1H−NMR（CDCl3）δ 4.96（s,2H,O−CH2−Ｏ）,3.93
（m,2H）,3.60（m,2H）,3.39（s,3H,O−CH3）,2.54（s,
3H,CH3）,1.40（s,18H,C（CH3）３） C13−NMR（CDCl3）δ 169.2,159.8,145.7,99.9,71.5,
69.4,58.9,38.2,30.0,25.2 実施例 ８ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−α−（３−ピリジニル）−
２−ピリミジンエタノール 乾燥窒素雰囲気下、乾燥THF（12ml）中に溶解した4,6
−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ〕−２−メチルピリミジン（750m
g、2.4ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中の1.6M溶液1.5ml、2.4ミリモル）を滴加する。反応
混合物を室温で30分撹拌し次いで−78℃に冷却する。乾
燥THF（1ml）中に溶解したピリジン−３−カルボキサル
デヒド（250mg、2.4ミリモル）の溶液を滴加する。反応
混合物を室温で３時間撹拌し次に飽和塩化アンモニウム
水溶液の添加により反応を止める。生成物をエーテル中
に抽出する。有機層を乾燥し（MgSO4）、蒸発させて粗
4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−Ｌ−（３−ピリジニル）−
２−ピリミジンエタノール（500mg、50％）が得られ、
これはそれ以上精製しないで次の反応に直接使用され
る。
実施例 ９ １−（2,2−ジメチル−１−オキソプロピル）−3,3−ジ
メチル−２−オキソブチル−３−ピリジンカルボキシレ
ート DMSO（4ml）中に入れた４−ブロモ−2,2,6,6−テトラ
メチル−3,5−ヘプタンジオン（2.6g、10ミリモル）お
よびニコチン酸のナトリウム塩3gの混合物を室温で30分
撹拌する。反応混合物を水とエーテルとの間に分配す
る。有機層を水（５×100ml）で洗浄し、乾燥し（MgS
O4）次いで蒸発させる。
ヘキサンから再結晶すると純粋な１−（2,2−ジメチ
ル−１−オキソプロピル）−3,3−ジメチル−２−オキ
ソブチル−３−ピリジンカルボキシレート（1.9g、62
％）が得られる。mp 90〜91℃。
実施例 10 １−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−２−（３−ピリ
ジニル）−５−オキサゾリル〕−2,2−ジメチル−１−
プロパノン ホルムアミド（20ml）に溶解した１−（2,2−ジメチ
ル−１−オキソプロピル）−3,3−ジメチル−２−オキ
ソブチル−３−ピリジンカルボキシレート（1.5g、4.9
ミリモル）の溶液を塩化アンモニウム（3g）で処理し、
反応混合物を150℃で一夜撹拌する。反応混合物を冷却
し、水で希釈し次いでエーテルで抽出する。有機層を水
（３×50ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで蒸発させ
て約10％の4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５
−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）ピリミジンを含
有する所望のオキサゾール（1.1g、78％）を得る。不純
分を含有しているピリミジンをヘキサンの添加により結
晶化すると母液中に所望のオキサゾールが得られる。オ
キサゾールは油状物として単離され次いでそれ以上精製
せずにピリミジンに変換される。
実施例 11 １−（2,2−ジメチル−１−オキソプロピル）−3,3−ジ
メチル−２−オキソブチル−４−ピリミジンカルボキシ
レート 実施例９の方法に従って、４−ブロモ−2,2,6,6−テ
トラメチル−3,5−ヘプタンジオンをピリジン−４−カ
ルボン酸のナトリウム塩で処理すると１−（2,2−ジメ
チル−１−オキソプロピル）−3,3−ジメチル−２−オ
キソブチル−４−ピリミジンカルボキシレート（66％）
が得られる。
実施例 12 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５−ヒドロキ
シ−２−（４−ピリジニル）ピリミジン 実施例10および４の方法に従って１−（2,2−ジメチ
ル−１−オキソプロピル）−3,3−ジメチル−２−オキ
ソブチル−４−ピリミジンカルボキシレートは4,6−
〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５−ヒドロキシ−
２−（４−ピリジニル）ピリミジン（10％）に変換され
る。mp 243〜245℃。
実施例 13 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エテニル〕−５
−ピリミジノール トルエン（50ml）中に溶解した4,6−〔ビス（1,1−ジ
メチルエチル）〕−５−〔（２−メトキシエトキシ）メ
チル〕−２−ピリミジンカルボキサルデヒド（300m
g）、３−メチル−５−イソオキサゾール酢酸（300m
g）、ピペリジン（50mg）および酢酸（３滴）の溶液を
還流下で一夜加熱し、その間水を除去する。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配する。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液次にブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥し次いで蒸発させる。残留物をヘキサ
ンから再結晶すると純粋な4,6−〔ビス（1,1−ジメチル
エチル）〕−２−〔〔２−（３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）エテニル〕−５−ピリミジノール（63％）が
得られる。mp 121〜123℃。
実施例 14 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−
（５−メチル−３−ピラゾリル）エテニル〕−５−ピリ
ミジノール 実施例13の方法に従って、4,6−〔ビス（1,1−ジメチ
ルエチル）〕−５−〔（２−メトキシエトキシ）メチ
ル〕−２−ピリミジンカルボキシサルデヒドを５−メチ
ル−３−ピラゾール酢酸で処理すると、HCl塩（32％）
として単離される4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）〕−２−〔〔２−（５−メチル−３−ピラゾリル）
エテニル〕−５−ピリミジノールが得られる。mp 165〜
167℃（分解）。
以下に、式Ｉの化合物を製造するのに使用する中間体
について例示する。
実施例 15 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５−〔（２−
メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボ
ン酸チオメチルオルトエステル 液体アンモニアに溶解したナトリウムアミド（602ミ
リモル）の溶液に、THF 50ml中に溶解した4,6−〔ビス
（1,1−ジメチルエチル）〕−５−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕−２−メチルピリミジン（53.4g、1
72.0ミリモル）を加える。
反応混合物を1/2時間撹拌し次いで−78℃に冷却す
る。ジメチルジスルフィド（50.2g、533.2ミリモル）を
20分かけて反応混合物に加える。添加完了時に、反応混
合物を１時間加温還流する。
固形NH4Cl 27gを徐々に加えて反応を止め、NH3を10％
（w/v）NaOH水溶液500ml含有のトラップを介して蒸発さ
せる。反応混合物をEt2O 200mlと1.0N NaOH 200mlとの
間に分配する。水性層をEt2O（３×200ml）で抽出す
る。合一した有機抽出物を1.0N NaOH（２×100ml）およ
びブライン100mlで洗浄する。MgSO4で乾燥し次いで溶媒
を蒸発させて所望のオルトエステル80.5g（100％）が油
状物として得られる。
実施例 16 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボン酸メチルエステル MeOH 400ml中に溶解した4,6−ビス−（1,1−ジメチル
エチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕
−２−ピリミジンカルボン酸チオメチルオルトエステル
（80.5g、179.4ミリモル）の溶液にHgCl2（73.05g、26
9.1ミリモル）を室温において徐々に加え、反応混合物
をさらに１時間撹拌する。
反応混合物をCH2Cl2 400mlで希釈し次に10分間撹拌す
る。沈殿をセライトでの濾過により除去し、濾液を回転
蒸発器で濃縮する。残留物をCH2Cl2 300ml中に取り入
れ、飽和NH4Cl（３×100ml）で洗浄する。MgSO4で乾燥
し次いで溶媒を蒸発させて茶色固形物を得る。ヘキサン
200mlから再結晶して所望のエステル30.0g（63％）を得
る。
実施例 17 4,6−ビス−（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボン
酸メチルエステルの製造 4,6−ビス−（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−
メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボ
ン酸チオメチルオルトエステル（41.8g、93.1ミリモ
ル）を５％H2O/MeOH 400ml中に溶解し次いでドライアイ
ス／アセトン浴中で−40℃に冷却する。H2O（32.3g、14
9.0ミリモル）およびHgCl2（101.2g、372.6ミリモル）
を反応混合物に加え、ドライアイス／アセトン浴を除
く。溶液をそのままで１時間放置して室温に加温させ
る。反応混合物をCH2Cl2 500mlで希釈し、５分間撹拌す
る。固形物を濾過により除外し、濾液を回転蒸発器で濃
縮する。残留物をCH2Cl2 500ml中に取り入れ、飽和NH4C
l（２×200ml）次にブライン100mlで洗浄する。MgSO4で
乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、それをEt2O
中でフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望のメチ
ルエステル23.9g（79％）を得る。
実施例 18 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メチル〕−２−ピリミジンカルボキサル
デヒド アルゴン雰囲気下、トルエン100ml中に溶解した4,6−
ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボン酸メチ
ルエステル（10.0g、28.2ミリモル）の溶液に水素化ジ
−イソブチルアルミニウムの溶液（22.6ml、トルエン中
の1.5M）を−78℃で徐々に（30分かけて）加える。
３時間後、この反応混合物にさらに別の水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（6.2ml、トルエン中1.5M）を−78
℃で加え、その混合物を−78℃でさらに２時間撹拌す
る。10％HOAc/H2O 100mlで反応を止め、混合物を室温に
加温する。有機物をEt2O（３×100ml）中に抽出する。
合一した有機層を10％HOAc/H2O 100ml次にブライン100m
lで洗浄する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて所望の
アルデヒド8.9g（97％）を油状物として得る。
実施例 19 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボキサルデヒド メチレンクロリド中に溶解した4,6−ビス−（1,1−ジ
メチルエチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メト
キシ〕−２−ピリミジンカルボキサルデヒド（1.0g、3.
1ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（1.05g、9.2ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌する。
反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の添加により中和し、各
層を分離する。有機層をブライン（50ml）で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し次いで蒸発させる。残留物をヘキサンから
再結晶して純粋な4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボキサルデヒド
（0.24g、33％）を得る。mp 187〜189℃。
実施例 20 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボニトリル 実施例19の方法に従って、4,6−ビス−（1,1−ジメチ
ルエチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ〕−２−ピリミジンカルボニトリル（9.1g、28.3ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸で処理すると4,6−ビス（1,1
−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジン
カルボニトリル（4.5g、68％）が得られる。mp 203〜20
5℃。
実施例 21 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボキサルデヒドオキシム エタノール（20ml）中に溶解した4,6−ビス−（1,1−
ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカ
ルボキサルデヒド（1.5g、6.3ミリモル）、ヒドロキシ
アミン塩酸塩（2.2g、32.7ミリモル）および酢酸ナトリ
ウム（2.9g、34.9ミリモル）の溶液を還流下で12時間加
熱する。反応混合物を水（150ml）上に注ぎ、沈殿を濾
過により集める。エーテル／ヘキサンから再結晶して所
望の4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキ
シ−２−ピリミジンカルボキサルデヒドオキシムを異性
体混合物（0.62g、39％）として得る。mp 205〜220℃。
実施例 22 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボチオアミド ピリジン（20ml）中に溶解した4,6−ビス−（1,1−ジ
メチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカル
ボニトリル（4.5g、19.3ミリモル）およびトリエチルア
ミン（4.3g、42.4ミリモル）の溶液に硫化水素を室温で
６時間泡立たせる。反応混合物を室温で一夜撹拌する。
溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をエーテル／ヘキサン
から再結晶して純粋な4,6−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボチオアミ
ド（3.0g、58％）を得る。mp 169〜171℃。
実施例 23 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
２−ピリミジンカルボン酸 1N NaOH（50ml）中に溶解した4,6−ビス−（1,1−ジ
メチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカル
ボン酸メチルエステル（500mg）の溶液を還流下で１時
間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し次いで1NHCl
でpH4の酸性にする。得られた沈殿を濾過により集め、
室温で真空乾燥して純粋な4,6−ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジンカルボン酸
（430mg）を得る。mp 200℃（分解）。
実施例 24 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボニト
リル アルゴン下、ジメチルホルムアミド（0.05g、0.6ミリ
モル）をアセトニトリル10ml中において０℃に冷却す
る。オキサリルクロリド（0.1g、0.9ミリモル）を加
え、反応混合物を０℃で10分間撹拌する。4,6−ビス−
（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボキサルデヒド
オキシム（0.2g、0.6ミリモル）をアセトニトリル10ml
中に溶解し次いで０℃に冷却する。前記で製造したビル
スメイヤー（Vilsmeier）試薬を０℃でピリミジン溶液
に加える。０℃で３時間経過後に、飽和炭酸水素ナトリ
ウム10mlの添加によって反応を止め次いでエーテル（３
×10ml）で抽出する。有機抽出物をブライン50mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて赤
色油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、10％エーテル／クロロホルム）により精製し
て4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボニ
トリル（43mg、22％）を油状物として得る。
H1−NMR（CDCl3）δ 5.04（s,2H,O−CH2−Ｏ）,3.95
（m,2H）,3.62（m,2H）,3.41（s,3H,OCH3）,1.44（s,18
H,C（CH3）３） 実施例 25 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボキサ
ルデヒドオキシム アルゴン下、ナトリウム金属（0.28g、12.6ミリモ
ル）を新しく蒸留されたアンモニア50ml中に還流下で溶
解する。反応混合物を、溶液が淡灰色になるまで還流下
で撹拌する。4,6−ビス−（1,1−ジメチルエチル）−５
−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−メチル
ピリミジン（3.0g、9.7ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン20ml中に溶解し次いで反応混合物に加える。10分後、
亜硝酸イソアミル（2.3g、19.3ミリモル）を加え、反応
混合物を還流下で２時間撹拌する。塩化アンモニウム
（1.0g、18.7ミリモル）を加えて反応を止め、アンモニ
アを室温で蒸発させる。残留油状物を酢酸エチル50mlと
水50mlとの間に分配する。有機層を水（３×50ml）次に
ブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプ
ラグ上に吸着させ、それをクロロホルム中の５％エーテ
ル300ml、次にエーテル300mlで溶離する。エーテル溶離
物を蒸発させて4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５
−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミ
ジンカルボキサルデヒドオキシム（0.7g、21％）を得
る。mp 90〜97℃。
H1−NMR（CDCl3）δ 10.4（s,1H＝NOH）,8.17（s,1H,
HON＝CH〈bs〉−＿−）,5.00（s,2H,O−CH2−Ｏ）,3.97
（m,2H）,3.64（m,2H）,3.42（s,1H,OCH3）,1.45（s,18
H,C（CH3）３） C13−NMR（CDCl3）δ 170,155,148,147,102,72,70,6
0,39,30 実施例 26 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボチオ
アミド 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−〔（２−メ
トキシエトキシ）メトキシ〕−２−ピリミジンカルボニ
トリル（0.9g、2.8ミリモル）をトリエチルアミン（0.3
g、3.1ミリモル）とともにピリジン5ml中に溶解する。
反応混合物中に硫化水素を室温で２時間泡立たせる。反
応混合物を室温で12時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せる。残留油状物をエーテル100ml中に取り入れ、水
（３×50ml）次にブライン50mlで洗浄する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗油状物を得る。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、10％エーテル
／クロロホルム）にかけて4,6−ビス−（1,1−ジメチル
エチル）−５−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕
−２−ピリミジンカルボチオアミドを油状物として得
る。
収量＝0.7g（70％）。
H1−NMR（CDCl3）δ 9.14（br,1H）,7.72（br,1H）,
5.02（s,2H,O−CH2−Ｏ）,3.96（m,2H）,3.64（m,2H）,
3.41（s,3H,O−CH3）,1.48（s,18H,C（CH3）３）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 401/04 401/04 403/06 403/06 413/06 413/06 417/06 417/06 (56)参考文献 特開 平４−221368（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−104364（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−175171（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/36 A61K 31/505 A61K 31/506 C07D 263/32 C07D 401/00 C07D 403/00 C07D 413/00 C07D 417/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、ｎは０または１であり；そしてＷはフェニル、
    置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであるか、また
    は５−または６−員のヘテロ芳香族環であって１）その
    環はＳ、ＯまたはＮから選択される１、２または３個の
    ヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個
    より多いＯまたはＳを有することはできず、２）その環
    は環の炭素で結合され、そして３）その環は場合により
    低級アルキルによって置換される）で表される化合物ま
    たはその医薬的に許容しうる塩または水和物。
  2. 【請求項２】Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチル、
    置換ナフチルであるか、または５−または６−員のヘテ
    ロ芳香族環であって１）その環はＮまたはＳから選択さ
    れる１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその
    際ヘテロ芳香族環は１個より多いＳを有することはでき
    ず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３）その
    環は場合により低級アルキルによって置換されている請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチル、
    置換ナフチルであるか、または５−または６−員のヘテ
    ロ芳香族環であって１）その環はＮまたはＯから選択さ
    れる１、２または３個のヘテロ原子を含有しそしてその
    際ヘテロ芳香族環は１個より多いＯを有することはでき
    ず、２）その環は環の炭素で結合され、そして３）その
    環は場合により低級アルキルによって置換されている請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｗが５員のヘテロ芳香族環であって、１）
    その環はＮまたはＳから選択される１、２または３個の
    ヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は１個
    より多いＳを有することはできず、２）その環は環の炭
    素で結合され、そして３）その環は場合により環炭素上
    で低級アルキルによって置換されている請求項１記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｗが５員環のヘテロ芳香族環であって、
    １）その環はＮまたはＯから選択される１、２または３
    個のヘテロ原子を含有しそしてその際ヘテロ芳香族環は
    １個より多いＯを有することはできず、２）その環は環
    の炭素で結合され、そして３）その環は場合により環炭
    素上で低級アルキルによって置換されている請求項１記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｗが、１個のヘテロ原子Ｏを含有し、場合
    により環炭素上で低級アルキルによって置換されている
    ５員環である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｗが、１個のヘテロ原子Ｓを含有し、場合
    により環炭素上で低級アルキルによって置換されている
    ５員環である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｗが、１、２または３個のヘテロ原子Ｎを
    含有し、場合により環炭素上で低級アルキルによって置
    換されている５−または６−員環である請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】ヘテロ芳香族環が１個またはそれより多い
    環炭素上で場合により低級アルキルにより置換されてい
    る環であって、該環がピリジニル、ピリミジニル、チエ
    ニル、フリル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル、
    オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリダ
    ジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、
    チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル
    のレジオ異性体の１種から選択される請求項１記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】ヘテロ芳香族環が１個またはそれより多
    い環炭素上で場合により低級アルキルにより置換されて
    いる環であって、該環がピリジニル、ピリミジニル、フ
    リル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾ
    リル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、
    イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルの
    レジオ異性体の１種から選択される請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｗがフェニル、置換フェニル、ナフチル
    または置換ナフチルである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ｎが０である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ｎが１である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】〔Ｅ〕−4,6−ビス（1,1−ジメチルエチ
    ル）−２−〔〔２−（３−ピリジニル）〕エテニル〕−
    ５−ピリミジノール、 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−〔（２−フェ
    ニル）エテニル〕−５−ピリミジノール、 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−〔〔２−（３
    −メチル−５−イソチアゾリル）エテニル〕−５−ピリ
    ミジノール、 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
    ２−（３−ピリジニル）ピリミジン、 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−５−ヒドロキ
    シ−２−（４−ピリジニル）ピリミジン、 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−
    （３−メチル−５−イソオキサゾリル）エテニル〕−５
    −ピリミジノール、または 4,6−〔ビス（1,1−ジメチルエチル）〕−２−〔〔２−
    （５−メチル−３−ピラゾール）エテニル〕−５−ピリ
    ミジノール である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲ
    ナーゼまたはこれら双方の阻害によって有利に作用され
    るヒトの炎症、アレルギーおよび潰瘍の疾患の治療にお
    いて有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許
    容しうる担体を含有する該疾患治療用の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物および非ステロイ
    ド性抗炎症薬物を1000:1〜1:1000の重量比で含有する医
    薬組成物。
  17. 【請求項１７】１−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−
    ２−メチル−５−オキサゾリル〕−2,2−ジメチル−１
    −プロパノン。
  18. 【請求項１８】4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５
    −ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン。
  19. 【請求項１９】式（10） （式中Ｗは請求項１記載の定義を有する）で表される化
    合物。
  20. 【請求項２０】（Ａ）（１）保護された4,6−ビス（1,1
    −ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリ
    ミジンを強塩基で処理し；（２）（１）の生成物を式WC
    HO（ここでＷは前述の定義を有する）の化合物で処理
    し；そして（３）脱水し、次いで（３）の生成物を脱保
    護してｎが０である式Ｉの化合物を得るか、あるいはま
    た （Ｂ）式（10） （式中、Ｗは前述の定義を有する）の化合物を濃NH4O
    H、アンモニアまたは反応系中で製造されるアンモニア
    で処理してｎが０である式Ｉの化合物を得る ことからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
    法。
  21. 【請求項２１】（１）4,6−ビス（1,1−ジメチルエチ
    ル）−５−ヒドロキシ−２−メチルピリミジンを強塩基
    で処理し； （２）（１）の生成物を式WCHO（ここでＷは請求項１で
    の定義を有する）の化合物で処理し；次いで （３）（２）の生成物を脱水してｎが０である請求項１
    記載の式Ｉの化合物を得ることからなる該化合物の製造
    における4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒド
    ロキシ−２−メチルピリミジンの使用方法。
  22. 【請求項２２】式10の化合物を濃NH4OH、アンモニアま
    たは反応系中において製造されるアンモニアで処理して
    ｎが０である請求項１記載の式Ｉの化合物を得ることか
    らなる、該化合物の製造における下記式（10） （式中、Ｗは請求項１記載の定義を有する）の使用方
    法。
  23. 【請求項２３】式４の化合物を水酸化アンモニウム、ア
    ンモニアまたは反応系中において製造されるアンモニア
    で処理することからなる、式（５） の化合物の製造における式（４） の化合物の使用方法。
  24. 【請求項２４】請求項23記載の式４の化合物を水酸化ア
    ンモニウム、アンモニアまたは反応系中において製造さ
    れるアンモニアで処理することからなる、式（５） の化合物の製造方法。
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