JP3041365B2 - シス−ウロカニン酸含有皮膚科学組成物 - Google Patents
シス−ウロカニン酸含有皮膚科学組成物Info
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Description
自己免疫反応性を示す皮膚病の治療および予防、並びに
感受性を示すか或はストレスを受けた皮膚の手入れおよ
び回復のための製品に関する。本発明は更に、局所塗布
のための調剤に関する。
与える。炎症性もしくはアレルギー性皮膚病の数は、連
続して、工業化された国々で増大している。調査の結
果、ここで明らかに職業に関係した皮膚疾患が多大な役
割を果していることが確認された。職業上の皮膚病は、
特に、その患者の生活にかかわる重要性を有している、
何故ならば、多くの場合、それによって職業を変更させ
られるからである。しかしながら、それは少なくともか
なりの予防的方策を必要とする。
ら知られており、特に、抗ヒスタミン剤またはグルココ
ルチコイドが用いられている。他方、予防に関する適切
な調剤は今まで知られていない。
いられている従来技術の組成物はいくつかの欠点を有し
ている:即ち、多くの人が抗ヒスタミン剤によるだるさ
および眠気を感じている。グルココルチコイド類(例え
ばコルチゾン)の継続的使用は、通常、数多くの不快な
副作用による医学的理由から妥当ではない。同様のこと
がまた、いわゆるNSAID(非ステロイド抗炎症剤)にも
適用される。
を回避するための方法を見い出すことであった。特に、
炎症性もしくはアレルギー性皮膚病の治療および予防、
並びに感受性を示すか或はストレスを受けた皮膚の手入
れおよび回復に対して、上述した副作用を生じさせるこ
となく有効に用いられ得る入手可能な薬剤の製造を意図
したものであった。
のシス−ウロカニン酸またはその誘導体を有する皮膚科
学組成物によって達成される。
dまたはcis-urocanic acidまたはシス−4−イミダゾロ
リルアクリル酸としても知られている)は、下記の構造
式によって特徴づけられる:
り、そしてその分子量は138,12である。シス−ウ
ロカニン酸は、例えば、トランス異性体のUV照射(こ
れは、ヒトの皮膚中そしてまた発汗作用中に生じる)に
よって生成する。日焼け止め剤としてのトランス異性体
の使用は公知である。
のエステルおよび塩を意味すると理解され、そしてまた
イミダゾリル基の置換によって生じる生成物であると理
解される。
が抗炎症作用を有しており、アレルギー反応性の結果を
軽減し、そしてアレルギー反応を大きく防止することを
見い出した。
レルギー力のため、本発明に従う組成物は、乾せん、神
経皮膚炎および接触皮膚炎、並びに自己免疫病、例えば
白斑、かゆみ症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピ
ー(これらの全ては、共通する作用機構を有しているこ
とが示されている)に対して活性を示す。
ン酸は、好適には、0.00001mg/mL〜60m
g/mLの濃度で存在している。好適なものは、0.0
1mg/mL〜2.0mg/mL、特に0.05mg/
mL〜1.0mg/mLの濃度を有する組成物である。
所的に塗布される。好適には、ある期間に渡る1日数回
の投与、例えば14日間、その患者を治癒するのに充分
な量での投与である。
る場合、同様にして患者の皮膚に局所的に投与する。好
適には、ある期間に渡って1日数回の投与、例えば14
日間、その患者に対して充分な量の投与である。
は、優位に、全ての市販形態、例えばクリーム、ゲル、
ローション、スプレー、乳剤などから選択される。調剤
中、シス−ウロカニン酸の、水系もしくはアルコール系
/水系もしくはアルコール系またはアセトン/水系もし
くはアセトンもしくはアセトン/アルコール系溶液が好
ましいことが確認された。
くはその誘導体の安定性を増大させるか、或は該組成物
の品質を改良するかまたは修飾するところの、助剤およ
び/または添加剤を該組成物中に包含させることも更に
優位である。
填剤、着色剤、乳化剤、追加的活性化合物、例えば光し
ゃへい剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、アルコール、
水、塩類、蛋白分解もしくは角質溶解作用などを有する
物質である。
するのが特に有利である、何故ならば、これらは、更に
驚くべきことに、シス−ウロカニン酸の効果を増大させ
るからである。ここで好適な酸は、ガンマ−リノレイン
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オレ
イン酸、およびそれらの誘導体、優位にその相当するエ
ステルおよび塩である。この不飽和脂肪酸もしくは相当
する誘導体は、好適には、該組成物の全重量に対して
0.2〜2.0重量%の濃度で存在している。
物の使用が非常に便利である。本発明に従う効果は該シ
ス−化合物から実際上生じるものであるが、しかしなら
が、使用者はトランス−化合物の性質も同様に利用する
ことができる。
に暴露して、シス−およびトランス異性体の混合物を生
じさせ、そしてこの混合物を適当な調剤中に混合するこ
ともまた有利である。
手段に従うものである。
本発明を制限することを意図したものでなく、本発明を
説明するためのものである。シス−ウロカニン酸は実施
例中、UCAとして省略されている。
ギーの抑制をシス−ウロカニン酸が誘発することの証
拠。
り10匹の純真な有性生殖のメスのマウスを用いた(年
令:12〜14週)。
をSigma(Munich, Germany)から購入した。異性化のた
め、HPLC分析で制御しながら、このトランス−ウロカニ
ン酸溶液(NaOHでpHを6.9に緩衝させたdd
H2O中1%)をOsram Vitaluxランプ(300W)で照
射して、トランス−ウロカニン酸からシス−ウロカニン
酸への50%の変換を得た。
を、0.1μmのMilliporeフィルターを通した後、水
相中でO/Wクリーム状に調合した(クリーム1mL当
たり1mgのウロカニン酸)。ウロカニン酸の入ってい
ないO/W−調剤を対照として用いた。
よび誘発:接触アレルギー(遅延型過敏症(DH))反
応を誘発させるアレルゲンとしてSigma(Munich, Germa
ny)から購入したDNFBを用いた。DNFBで感作さ
せる前に、グループ当たり10匹のマウスを用いて、剃
った腹部の皮膚領域(6cm2)を、各々、100μL
のウロカニン酸クリーム(グループA)および100μ
Lプラセボクリーム(グループB)で、約3日間毎日処
理した。
グループのマウスの剃った腹部の皮膚領域を、アセトン
/オリーブ油(4:1)中に溶解させた30μLのDN
FB(0.6%)を用いて上皮処理することによって感
作させた。
表面に10μLのウロカニン酸クリーム(データグルー
プAII)を塗布し、そしてもう1つの耳の表面に10
μLのプラセボクリーム(データグループAI)を塗布
した。更に、グループBのマウスの1つの耳の表面に1
0μLのウロカニン酸クリーム(データグループBI
I)を塗布し、そしてもう1つの耳に10μLのプラセ
ボクリーム(データ、グループBI)を塗布した。クリ
ームで処理した耳(左または右)の分布は、各々の動物
のグループ中、統計的にランダム化させた。
イクロメーターで測量して、基本値を測定した。その
後、全てのマウスの両耳の表面に20μLのDNFB
(0.5%)を試し、そして24時間後、再び耳の厚さ
を測った。
均上昇度として計算した(ネット耳膨張)。DH抑制の
パーセントは、下記の式に従って、活性剤(=シス−ウ
ロカニン酸)の有無で処理した耳に関して計算した:
た。
上の平均値に関しては、DNFBを試す前のマウスの両
方のグループの間に統計学的差はなかった。しかしなが
ら、DNFBを試して24時間後、データグループBI
(vis.表1)の耳厚は、データグループAIおよびBI
Iに比較して有意に増大していた。
有調剤を用いた予防処置、或は感作が既に生じている場
合、アレルゲンの接触を繰り返す以前に行うシス−ウロ
カニン酸含有調剤を用いた治療が、DH反応からの保護
を与えることの良好な証拠を示している。
ロカニン酸有無で調合されたO/Wクリームの効果 活性剤=ウロカニン酸含有クリーム=調剤A プラセボ=ウロカニン酸非含有クリーム=調剤B 耳の膨張はmm*10-2で測定した。括弧内の値は平均
値の標準偏差である。グループの比率(パーセントで表
した耳の膨張の抑制)は下記の通りである: A I : B I = 32.1% A II : A I = 37.9% A II : B I = 58.3% A II : B II = 32.5% B II : A I = 8.0% B II : B I = 38.3% 実験(2)試験動物 : 実験(1)と同様。
/トランスラセミ化合物の溶液を、0.1μmのMillip
oreフィルターを通した後、水相中でO/Wクリーム状
に調合した(クリーム1mL当たり1mgのウロカニン
酸)。このクリームには、追加的に0.75重量%のガ
ンマ−リノレイン酸を含有させた。
リノレイン酸を含有しているO/W調剤を対照として用
いた。
よび誘発:DNFBで感作させる前に、グループ当たり
10匹のマウスを用いて、剃った腹部の皮膚領域(6c
m2)を、各々、100μLのウロカニン酸クリーム
(グループC)および100μLプラセボクリーム(グ
ループD)で、約3日間毎日処理した。
グループのマウスの剃った腹部の皮膚領域を、アセトン
/オリーブ油(4:1)中に溶解させた30μLのDN
FB(0.6%)を用いて上皮処理することによって感
作させた。
表面に10μLのウロカニン酸クリーム(データグルー
プCII)を塗布し、そしてもう1つの耳の表面に10
μLのプラセボクリーム(データグループCI)を塗布
した。更に、グループDのマウスの1つの耳の表面に1
0μLのウロカニン酸クリーム(データグループDI
I)を塗布し、そしてもう1つの耳に10μLのプラセ
ボクリーム(データグループDI)を塗布した。クリー
ムで処理した耳(左または右)の分布は、各々の動物の
グループ中、統計的にランダム化させた。
イクロメーターで測量して、基本値を測定した。その
後、全てのマウスの両耳の表面に20μLのDNFB
(0.5%)を試し、そして24時間後、再び耳の厚さ
を測った。
均上昇度として計算した(ネット耳膨張)。DH抑制の
パーセントは、下記の式に従って、活性剤の有無で処理
した耳に関して計算した:
た。
上の平均値に関しては、DNFBを試す前のマウスの両
方のグループの間に統計学的差はなかった。しかしなが
ら、DNFBを試して24時間後、データグループDI
(vis.表1)の耳厚は、データグループCIおよびDI
Iに比較して有意に増大していた。
有調剤を用いた予防処置、或は感作が既に生じている場
合、アレルゲンの接触を繰り返す以前に行うシス−ウロ
カニン酸含有調剤を用いた治療が、DH反応からの保護
を与えることの良好な証拠を示している。
ロカニン酸有無で調合されたO/Wクリームの効果 活性剤=ウロカニン酸含有クリーム=調剤C プラセボ=ウロカニン酸非含有クリーム=調剤D 耳の膨張はmm*10-2で測定した。括弧内の値は平均
値の標準偏差である。グループの比率(パーセントで表
した耳の膨張の抑制)は下記の通りである: A I : B I = 33.8% A II : A I = 48.1% A II : B I = 65.6% A II : B II = 42.5% B II : A I = 9.7% B II : B I = 40.3% 実験(3) 抗炎症性に関する試験: UV照射(Sol 3、 Hoenle、 Germany)後、この照射した
皮膚(照射した皮膚の領域1.0*1.2cm2)を試
験調剤で処理した。
して照射6時間後、14人の志願者(平均年令:31,
2年、平均偏差7,6年)に対して試験調剤Aを塗布し
た。このクリームの重量を測り、そして塗布した量は2
mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤B
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤C
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
して照射6時間後、14人の志願者に対して試験調剤D
を塗布した。このクリームの重量を測り、そして塗布し
た量は2mg/cm2であった。
可視的に評価した。
レルギーに苦しんでいる志願者の左前腕の手掌側に、1
日1回、3日間塗布し、そして調剤Fに従うO/Wクリ
ーム(プラセボ)を彼の右前腕の手掌側に塗布した。最
終塗布後直ちに、両方の前腕に、ワセリン中0.1%の
NiSO4混合物20μLを試した。このアレルゲン塗
布72時間後、その反応を可視的に評価した。プラセボ
で処理した前腕は明瞭なアレルギー反応を示していた
が、活性剤で処理した前腕は若干紅斑が見られたのみで
あった。
日に2回処理した。
ていた。
軽減されていた。右ひじに関しては、いかなる変化も認
められなかった。
週間、日に2回処理した。
を示していた。
軽減されていた。右ひじに関しては、いかなる変化も認
められなかった。
またはその誘導体(この誘導体は、特に相当するエステ
ルおよび塩を含む)を有する皮膚科学組成物。
0mg/mLのシス−ウロカニン酸を有する皮膚科学組
成物。
はそれらの誘導体によって特徴づけられる第1または2
項記載の組成物。
酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オレ
イン酸、およびそれらの誘導体、優位にその相当するエ
ステルおよび塩から成る群から選択されることを特徴と
する第3項記載の組成物。
2.0重量%の不飽和脂肪酸を含有している第3項記載
の組成物。
の混合物、優位にシス−およびトランス−ウロカニン酸
のラセミ混合物を含有していることを特徴とする第1〜
4項記載の組成物。
乾せん、神経皮膚炎および自己免疫病、例えば白斑、か
ゆみ症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピーの治療
および予防、並びに感受性を示すか或はストレスを受け
た皮膚の手入れおよび回復のための、第1〜6項のいず
れか1項記載の皮膚科学組成物の使用方法。
暴露して、シス−およびトランス−ウロカニン酸の混合
物を生じさせ、そしてこの混合物を皮膚科学もしくは局
所的調剤中に混合することを特徴とする、第1〜6項の
いずれか1項記載の組成物の製造方法。
たはシス−およびトランス−ウロカニン酸混合物の使用
方法。
Claims (5)
- 【請求項1】 有効量のシス−ウロカニン酸および/ま
たはその誘導体、この誘導体は特に相当するエステルお
よび塩を含む、を有する皮膚科学組成物。 - 【請求項2】 含有量が0.0001mg/mL〜60
mg/mLのシス−ウロカニン酸を有する皮膚科学組成
物。 - 【請求項3】 炎症性もしくはアレルギー性皮膚病、乾
せん、神経皮膚炎および自己免疫病、例えば白斑、かゆ
み症、円形脱毛症、魚鱗せん、およびアトピーの治療お
よび予防、並びに感受性を示すか或はストレスを受けた
皮膚の手入れおよび回復のための、請求項1または2記
載の皮膚科学組成物の使用方法。 - 【請求項4】 トランス−ウロカニン酸をUV照射に暴
露して、シス−およびトランス−ウロカニン酸の混合物
を生じさせ、そしてこの混合物を皮膚科学もしくは局所
的調剤中に混合することを特徴とする、請求項1または
2記載の組成物の製造方法。 - 【請求項5】 局所的調剤中のシス−ウロカニン酸また
はシス−およびトランス−ウロカニン酸混合物の使用方
法。
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