JP3027018B2 - Medical patch - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は、皮膚や粘膜のような
生体膜に貼付して所要の薬物を同膜を経て体内循環器系
へ投与するのに用いられるテープ状もしくはシート状の
医療用貼付剤に関し、より詳細には、薬物の経皮ないし
経粘膜透過性に優れ、かつ貼付による刺激性の少ない医
療用貼付剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a tape-shaped or sheet-shaped medical device which is applied to a biological membrane such as skin or mucous membrane, and is used to administer a required drug to a circulatory system through the membrane. More particularly, the present invention relates to a medical patch which is excellent in percutaneous or transmucosal permeability of a drug and is less irritating to the patch.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、薬物を体内へ投与する際、その剤
型として、経口剤、注射剤、坐剤などが適宜採用されて
いたが、近年、主に下記の利点により貼付剤の開発が積
極的に進められている。すなわち、貼付剤では、 体
内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しないた
め、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物が初
回循環時に肝臓を通過して代謝を受けその薬効が減退す
るという欠点がない。2. Description of the Related Art Conventionally, when a drug is administered to the body, oral preparations, injections, suppositories, and the like have been appropriately adopted as dosage forms. In recent years, patches have been developed mainly due to the following advantages. It is being actively promoted. In other words, in the patch, the drug absorbed into the body does not pass through the liver in the first circulation, so that the drug absorbed in the intestine passes through the liver during the first circulation and is metabolized during the first circulation, as in the case of the oral administration method. Does not have the disadvantage of decreasing.

【０００３】 注射剤に比べると患者の精神的負担、
肉体的苦痛が少なく、経口投与で見られるような胃腸障
害も回避できる。[0003] Compared to injections, the mental burden on patients,
It has less physical distress and can avoid gastrointestinal disorders as seen with oral administration.

【０００４】 薬物の透過量をコントロールすること
により、薬物の血中濃度を長時間必要レベルに維持しや
すく、急激な薬物吸収による副作用を回避できる。[0004] By controlling the amount of permeation of a drug, the blood concentration of the drug can be easily maintained at a required level for a long time, and side effects due to rapid drug absorption can be avoided.

【０００５】 必要に応じて長時間の連続投与および
投与の中断を容易になし得る。[0005] Long-term continuous administration and discontinuation of administration can be facilitated as needed.

【０００６】ところで、この種の医療用貼付剤は、本来
異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有する皮膚の
角質層を経由して薬物を体内循環器系へ吸収せしめるも
のであるため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬
物を投与することは必ずしも容易でない。そこで、下記
のような種々の対策が講じられているが、これらはいず
れも満足いくものではない。すなわち： (1) 単位面積当りの薬物の皮膚透過量が少ない場合、
常用量を得るため貼付面積を大きくする必要があるが、
そうすると、刺激を受ける部分が増え、違和感が大きく
なる。[0006] By the way, this type of medical patch is intended to absorb a drug into the internal circulatory system through the stratum corneum of the skin, which originally has a barrier function of preventing foreign substances from entering the body. It is not always easy to administer a drug in an amount sufficient to exert the pharmacological effect of the period. Therefore, various measures as described below have been taken, but none of them is satisfactory. In other words: (1) When the amount of drug permeated through the skin per unit area is small,
It is necessary to enlarge the application area to obtain a normal dose,
Then, the part that receives the stimulus increases, and the sense of discomfort increases.

【０００７】(2) 薬物の皮膚透過性を向上させる目的
で吸収促進剤を用いる。しかし、同促進剤には界面活性
剤などのように皮膚刺激性の高いものが多い上に、吸収
促進剤によっては膏体層の粘着物性を悪化させ、充分な
貼付性を発現できなくすることもある。(2) An absorption enhancer is used for the purpose of improving skin permeability of the drug. However, many of these accelerators are highly irritating to the skin, such as surfactants.Some absorption accelerators deteriorate the adhesive properties of the plaster layer and prevent sufficient adhesiveness from being exhibited. There is also.

【０００８】(3) 放出制御性や貼付性を確保するた
め、支持体上に薬物貯蔵層を設け、この上に放出制御膜
と粘着剤層を積層した貼付剤や、薬物含有基剤層の上に
粘着剤層を設けたもの、あるいは微孔膜でマイクロカプ
セル化した薬物を含有する粘着剤層を持つ貼付剤も提案
されている。しかし、これら貼付剤はいずれも複雑な製
造工程を必要とし、コスト高を招く。(3) In order to ensure release controllability and sticking property, a drug storage layer is provided on a support, and a release control film and an adhesive layer are laminated on the drug storage layer. Patches having a pressure-sensitive adhesive layer thereon or a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug microencapsulated with a microporous membrane have also been proposed. However, each of these patches requires a complicated manufacturing process, resulting in high costs.

【０００９】(4) 貼付剤一般において適用期間中に剥
れ落ちない粘着性が必要であるが、粘着力が強すぎると
貼付剤を剥す時に毛むしりや角質剥離が起きたり、貼付
剤による皮膚の引っ張りで機械的皮膚刺激が生じる。(4) Patches generally require adhesiveness that does not peel off during the application period, but if the adhesive strength is too strong, scalp or exfoliation occurs when the patch is peeled off, or the skin caused by the patch Pulling causes mechanical skin irritation.

【００１０】従来、貼付剤の薬物透過性を改善すること
を企図して、例えば、エタノール、イソプロパノールな
どの低級アルコールを膏体層に含ませることが提案され
ている（特開昭61-249934 号公報および特開昭62-53933
号公報参照）。Hitherto, in order to improve the drug permeability of a patch, it has been proposed to include a lower alcohol such as ethanol or isopropanol in the plaster layer (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-249934). Gazette and JP-A-62-53933
Reference).

【００１１】また、膏体層に柔軟性を付与する目的で、
同層に吸収促進剤と共に多価アルコールを含ませること
も提案されている（特開昭61-186316号公報参照）。Further, for the purpose of imparting flexibility to the plaster layer,
It has also been proposed to include a polyhydric alcohol in the same layer together with the absorption promoter (see JP-A-61-186316).

【００１２】[0012]

【発明が解決しようとする課題】しかし、前者の場合に
は、テープ状貼付剤において薬物透過促進が充分発揮さ
れる量で膏体層に低級アルコールを加えると、膏体層が
柔らかくなりすぎ、これを皮膚から剥すときに皮膚に糊
残りが生じたり、膏体層の粘着力が低下することがあ
る。However, in the former case, if a lower alcohol is added to the plaster layer in such an amount that the drug permeation promotion is sufficiently exhibited in the tape-like patch, the plaster layer becomes too soft, When this is peeled from the skin, adhesive residue may be left on the skin, or the adhesive strength of the plaster layer may decrease.

【００１３】また、後者の場合には、柔軟なフィット感
は得られるが、膏体層の凝縮力や粘着力の調節が難し
い。In the latter case, a soft fit can be obtained, but it is difficult to adjust the condensing force and the adhesive force of the plaster layer.

【００１４】この発明は上記の如き実情に鑑みてなされ
たもので、その目的は、膏体層からの薬物の放出性が改
善されて薬物透過促進が充分発揮され、柔軟なフィット
感を発揮しながらも、剥離時の糊残りや機械的皮膚刺
激、および膏体層の粘着力の低下の恐れがない、薬物透
過性と貼付性とを共に改善した医療用貼付剤を提供する
にある。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above circumstances, and has as its object to improve the release of a drug from a plaster layer, sufficiently promote drug permeation, and exhibit a flexible fit. However, an object of the present invention is to provide a medical patch which has both improved drug permeability and adhesive property without fear of adhesive residue at the time of peeling, mechanical skin irritation, and reduction in adhesive strength of a plaster layer.

【００１５】[0015]

【課題を解決するための手段】この発明は上記目的を達
成すべく工夫されたもので、粘着剤として特定のものを
用い、膏体層に特定の物質を加えると、上記の如く薬物
透過性と貼付性とを共に改善した貼付剤が得られるとい
う知見を得て、完成せられたものである。Means for Solving the Problems The present invention has been devised in order to achieve the above object. When a specific substance is used as a pressure-sensitive adhesive and a specific substance is added to a plaster layer, the drug permeability as described above is increased. It has been completed with the knowledge that a patch having both improved adhesive properties and adhesive properties can be obtained.

【００１６】すなわち、この発明による医療用貼付剤
は、支持体の片面に薬物と粘着剤を含む膏体層が設けら
れてなる貼付剤において、粘着剤として水不溶性粘着剤
が用いられ、膏体層に多価アルコールと無水珪酸が加え
られてなることを特徴とするものである。That is, the medical patch according to the present invention is a patch in which a plaster layer containing a drug and an adhesive is provided on one surface of a support, wherein a water-insoluble adhesive is used as the adhesive. It is characterized in that a polyhydric alcohol and silicic anhydride are added to the layer.

【００１７】以下、この発明による貼付剤の構成成分お
よび製造法について詳述する。Hereinafter, the components and the production method of the patch according to the present invention will be described in detail.

【００１８】ａ）粘着剤 この発明の貼付剤において、膏体層の主体をなす粘着剤
は水不溶性のものに限定される。ここで水不溶性とは、
粘着剤が実質的に水に溶解しないことをいい、粘着剤が
水を吸収して膨潤する場合には水吸収率は５重量％未満
まで許容される。A) Adhesive In the patch of the present invention, the adhesive constituting the main body of the plaster layer is limited to a water-insoluble adhesive. Here, water-insoluble means
It means that the pressure-sensitive adhesive does not substantially dissolve in water. When the pressure-sensitive adhesive absorbs water and swells, the water absorption is allowed to be less than 5% by weight.

【００１９】水不溶性粘着剤としては、アクリル系粘着
剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤などが用いられ
る。As the water-insoluble pressure-sensitive adhesive, acrylic pressure-sensitive adhesive, rubber pressure-sensitive adhesive, silicone pressure-sensitive adhesive and the like are used.

【００２０】アクリル系粘着剤としては、特に、炭素数
１〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とか
ら得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独
重合体または共重合体および／または上記（メタ）アク
リル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの
共重合体が好適に用いられる。The acrylic pressure-sensitive adhesive is preferably a homopolymer or copolymer of an alkyl (meth) acrylate obtained from an aliphatic alcohol having 1 to 18 carbon atoms and (meth) acrylic acid, and / or A copolymer of an alkyl (meth) acrylate and another functional monomer is preferably used.

【００２１】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エ
チルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デ
シル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチ
ル、メタクリル酸−２エチルヘキシル、メタクリル酸イ
ソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデ
シル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル
などが例示される。The above (meth) acrylic acid ester includes butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, decyl acrylate, isodecyl acrylate, lauryl acrylate Stearyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, isooctyl methacrylate, decyl methacrylate, isodecyl methacrylate, lauryl methacrylate, stearyl methacrylate and the like. You.

【００２２】上記官能性モノマーの例としては、水酸基
を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、
アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー
などが挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、
２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアル
キル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル
基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル
酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルな
どのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フ
マル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸
もマレイン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド
基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチ
ルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアル
キル（メタ）アクリルアミド：ブトキシメチルアクリル
アミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキル
エーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有する
モノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレー
ト、ビニルピロリドンなどが例示される。Examples of the functional monomer include a monomer having a hydroxyl group, a monomer having a carboxyl group,
Examples include a monomer having an amide group and a monomer having an amino group. As the monomer having a hydroxyl group,
Examples thereof include hydroxyalkyl (meth) acrylates such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate. Examples of the monomer having a carboxyl group include α-β unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid and methacrylic acid: monoalkyl esters of maleic acid such as butyl maleate: maleic acid: fumaric acid: crotonic acid. Maleic anhydride also provides the same (co) polymerization component as maleic acid. Examples of the monomer having an amide group include alkyl (meth) acrylamides such as acrylamide, dimethylacrylamide, and diethylacrylamide: alkyl ether methylol (meth) acrylamides such as butoxymethylacrylamide and ethoxymethylacrylamide, and diacetone acrylamide. Examples of the monomer having an amino group include dimethylaminoethyl acrylate and vinylpyrrolidone.

【００２３】上記以外の共重合性モノマーとしては、酢
酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエンなども使用できる。粘着剤中には
（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分
として５０重量％以上含有されることが好ましい。As other copolymerizable monomers, vinyl acetate, vinyl alcohol, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride, acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like can also be used. The pressure-sensitive adhesive preferably contains 50% by weight or more of (meth) acrylic acid alkyl ester as a (co) polymerization component.

【００２４】アクリル系粘着剤にはさらに必要に応じて
多官能性モノマーが加えられ、他のモノマー成分と共重
合される。この多官能性モノマーの添加により、生成す
る重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着
剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の
性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時のいわゆ
る糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能
性モノマーの添加は低皮膚刺激性には何ら悪影響を与え
ない。このような多官能性モノマーとしては、たとえ
ば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレー
ト、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、これに
限定されない。A polyfunctional monomer is further added to the acrylic pressure-sensitive adhesive, if necessary, and is copolymerized with other monomer components. The addition of this polyfunctional monomer causes only slight crosslinking between the resulting polymers, thereby increasing the internal cohesion of the adhesive. Therefore, the so-called glue residue phenomenon at the time of peeling the patch is almost eliminated irrespective of the properties of the pasted skin and the amount of perspiration. Moreover, the addition of this polyfunctional monomer has no adverse effect on the low skin irritation. Such polyfunctional monomers include, but are not limited to, for example, di (meth) acrylate, tri (meth) acrylate, tetra (meth) acrylate, and the like.

【００２５】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、ポリイ
ソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、
たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂
などの粘着性付与剤を２０〜２００重量部、および必要
に応じて、液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリ
イソプレン、液状ポリアクリレートなどの軟化剤：酸化
チタンなどの充填剤：ブチルヒドロキシトルエンなどの
老化防止剤などを適量添加してなるものが使用される。Examples of the rubber-based adhesive include natural rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, polybutene, polyisobutylene, ethylene-
100 parts by weight of rubber elastic body such as vinyl acetate copolymer,
For example, rosin resin, polyterpene resin, cumarone-
20 to 200 parts by weight of a tackifier such as an indene resin, a petroleum resin, or a terpene-phenol resin, and, if necessary, a softener such as liquid polybutene, mineral oil, lanolin, liquid polyisoprene, or liquid polyacrylate: oxidation Filler such as titanium: A filler obtained by adding an appropriate amount of an antioxidant such as butylhydroxytoluene or the like is used.

【００２６】シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチ
ルシロキサンなどを主成分とするものが使用される。As the silicone-based pressure-sensitive adhesive, one containing polydimethylsiloxane or the like as a main component is used.

【００２７】粘着剤は膏体総重量に対して３０〜９０重
量％の範囲で配合される。The pressure-sensitive adhesive is blended in the range of 30 to 90% by weight based on the total weight of the plaster.

【００２８】ｂ）多価アルコール 膏体層に含ませられる多価アルコールは、炭素数２〜約
４０で水酸基の数２以上のものであり、その代表例とし
ては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポリグリ
セリン、乳糖、ショ糖、ヘキサントリオール、ソルビト
ール、ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチ
レンソルビトールなどが挙げられる。特に好ましい多価
アルコールはブタンジオールである。多価アルコールは
膏体総重量に対して０．３〜２０重量％の範囲で配合さ
れる。B) Polyhydric alcohol The polyhydric alcohol contained in the plaster layer has 2 to about 40 carbon atoms and 2 or more hydroxyl groups. Representative examples thereof include propylene glycol, polyethylene glycol and polypropylene. Glycol, glycerin, polyglycerin, lactose, sucrose, hexanetriol, sorbitol, polyoxyethylene glycerin, polyoxyethylene sorbitol and the like. A particularly preferred polyhydric alcohol is butanediol. The polyhydric alcohol is blended in the range of 0.3 to 20% by weight based on the total weight of the plaster.

【００２９】多価アルコールの配合量が０．３重量％未
満であると、その吸収促進効果や膏体中での柔軟性発現
が充分に行なわれない。逆に、この配合量が２０重量％
を超えると、多価アルコールが粘着剤と相溶しきれなく
なり安定な貼付性が得られない。多価アルコールの特に
好ましい配合量は１〜１０重量％の範囲である。If the blending amount of the polyhydric alcohol is less than 0.3% by weight, the effect of promoting absorption and the development of flexibility in the plaster cannot be sufficiently achieved. Conversely, this blending amount is 20% by weight.
If it exceeds 3, the polyhydric alcohol cannot be completely compatible with the pressure-sensitive adhesive, and stable sticking properties cannot be obtained. A particularly preferred amount of the polyhydric alcohol is in the range of 1 to 10% by weight.

【００３０】ｃ）無水珪酸 膏体層に多価アルコールと共に含ませられる無水珪酸に
は、親水性無水珪酸と疎水性無水珪酸がある。無水珪酸
は膏体総重量に対して１〜２０重量％の範囲で配合され
る。無水珪酸の配合量が１重量％未満であると凝集力の
向上効果が小さく、２０重量％を超えると粘着性が不十
分となる。無水珪酸の配合量が増加するほど凝集力は大
きくなり、粘着力は低下する。無水珪酸の配合量は粘着
剤の組成、薬物、多価アルコールの配合量によって調節
される。無水珪酸の特に好ましい配合量は８〜１８重量
％の範囲である。C) Silicic anhydride The silicic anhydride contained in the gypsum layer together with the polyhydric alcohol includes hydrophilic silicic anhydride and hydrophobic silicic anhydride. Silicic anhydride is blended in the range of 1 to 20% by weight based on the total weight of the paste. If the amount of silicic anhydride is less than 1% by weight, the effect of improving the cohesive strength is small, and if it exceeds 20% by weight, the tackiness becomes insufficient. The cohesive strength increases and the adhesive strength decreases as the amount of silicic anhydride increases. The amount of the silicic anhydride is adjusted by the composition of the adhesive, the drug, and the amount of the polyhydric alcohol. A particularly preferred amount of the silicic anhydride is in the range of 8 to 18% by weight.

【００３１】なお、無水珪酸は、表面に水酸基を有する
無定形二酸化ケイ素〔（ＳｉＯ₂ ）ｎ〕であり、その一
次粒子径は約５〜１００ｎｍと小さく、通常一次粒子が
緩く凝集した状態の二次粒子として存在している。無水
珪酸としては、表面がすべて水酸基で覆われている親水
性無水珪酸が一般的である。疎水性無水珪酸は親水性無
水珪酸の一部にアルキルシランを結合させたり、親水性
無水珪酸をシリコンオイルで表面処理して、疎水性を持
たせたものである。疎水性無水珪酸は親水性のものに比
べて凝集力を高める効果は弱いが、溶液状態でのチクソ
トロピー性が低く、吸湿性も低い。そのため、親水性無
水珪酸と疎水性無水珪酸を併用することによって、塗工
性の改善や吸湿性の調節を果たすことができる。The silicic anhydride is amorphous silicon dioxide [(SiO ₂ ) n] having a hydroxyl group on its surface, and its primary particle diameter is as small as about 5 to 100 nm. Present as secondary particles. As the silicic anhydride, hydrophilic silicic anhydride whose surface is entirely covered with hydroxyl groups is generally used. Hydrophobic silicic anhydride is obtained by binding alkylsilane to a part of hydrophilic silicic anhydride or surface-treating hydrophilic silicic anhydride with silicon oil to impart hydrophobicity. Hydrophobic silicic anhydride has a weaker effect of increasing cohesive strength than hydrophilic one, but has low thixotropy and low hygroscopicity in a solution state. Therefore, by using hydrophilic silicic anhydride and hydrophobic silicic anhydride together, it is possible to improve the coating property and adjust the hygroscopicity.

【００３２】無水珪酸の製法には、気相法、液相法、ゲ
ル化法があり、製法の選択により比容積や粒子径の異な
るものが適宜得られる。比表面積は１００〜１０００ｍ
² ／ｇ（ＢＥＴ法）の範囲であり、比表面積が高いほど
架橋構造がとり易く、凝集力が高い。The method for producing silicic anhydride includes a gas phase method, a liquid phase method and a gelling method, and those having different specific volumes and particle diameters can be appropriately obtained by selecting the production method. Specific surface area is 100-1000m
² / g (BET method), and the higher the specific surface area, the more easily the crosslinked structure is formed and the higher the cohesive strength.

【００３３】ｄ）薬物 この発明による医療用貼付剤に使用される薬物（生理活
性物質）は、経皮的に生体膜を透過しうるものであれば
よく、特に限定されない。薬物の例としては、解熱消炎
鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・
不整脈用剤、血圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所
麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギー治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、
抗うつ・抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下剤、抗潰
瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙げられる。D) Drug The drug (physiologically active substance) used in the medical patch according to the present invention is not particularly limited as long as it can penetrate a biological membrane transdermally. Examples of drugs include antipyretic analgesics, steroidal anti-inflammatory drugs, vasodilators,
Antiarrhythmic agents, antihypertensive agents, antitussive expectorants, antitumor agents, local anesthetics, hormonal agents, therapeutic agents for asthma and nasal allergies, antihistamines, anticoagulants, antispasmodics, cerebral circulation and metabolism improvers,
Examples include antidepressants / anxiolytics, vitamin D preparations, hypoglycemic agents, anti-ulcer agents, hypnotics, and antibiotics.

【００３４】解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタ
シン、サリチル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、
ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリン
ダック、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム
酸、イブフェナック、フェンブフェン、アルクロフェナ
ック、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ベンダザッ
ク、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシ
ン、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノールな
どが挙げられる。Examples of antipyretic anti-inflammatory analgesics include indomethacin, salicylic acid, aspirin, acetaminophen,
Diclofenac sodium, ibuprofen, sulindac, naproxen, ketoprofen, flufenamic acid, ibufenac, fenbufen, alclofenac, phenylbutazone, mefenamic acid, bendazac, piroxicam, flurbiprofen, pentazocine, buprenorphine hydrochloride, butorphanol tartrate and the like. .

【００３５】ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノロンアセト
ニド、フルドロキシコルチド、メチルプレドニゾロン、
酢酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、
デキサメタゾン、酢酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコル
トロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド
などが挙げられる。Examples of steroidal anti-inflammatory drugs include hydrocortisone, prednisolone, fluocinolone acetonide, fludroxycortide, methylprednisolone,
Hydrocortisone acetate, triamcinolone acetonide,
Dexamethasone, betamethasone acetate, diflucortron valerate, clobetasol propionate, fluocinonide and the like can be mentioned.

【００３６】血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、
ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモ
ール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセ
リンなどが挙げられる。Examples of vasodilators include diltiazem,
Verapamil, pentaerythritol tetranitrate, dipyridamole, isosorbide dinitrate, nifedipine, nitroglycerin and the like.

【００３７】高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロ
ール、アテノロール、ピンドロール、硫酸キニジン、ア
ジマリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロー
ル、ナドロール、マレイン酸チモロール、ジソピラミド
などが例示される。Examples of agents for hypertension / arrhythmia include propanolol, atenolol, pindolol, quinidine sulfate, adimarin, alprenolol hydrochloride, metoprolol tartrate, nadolol, timolol maleate, disopyramide and the like.

【００３８】血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジ
ン、カプトプリル、塩酸プラゾシン、硫酸ペンブトロー
ル、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナ
ゾシン、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチノロー
ル、塩酸ブニトロロールなどが挙げられる。Examples of hypotensive agents include clonidine hydrochloride, captopril, prazosin hydrochloride, penbutolol sulfate, guanabenz acetate, guanfacine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, elanapril maleate, alotinolol hydrochloride, bunitrolol hydrochloride and the like.

【００３９】鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロ
ール、硫酸テルブタリン、臭化水素酸フェノテロール、
塩酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピル
ブテロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロー
ル、塩酸トリメトキノール、フマル酸フォルモテロール
などが挙げられる。Examples of antitussive expectorants include procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, fenoterol hydrobromide,
Examples include tulobuterol hydrochloride, ambroxol hydrochloride, pyrbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, formoterol fumarate and the like.

【００４０】抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシ
ル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、マイトマイシンＣなどが例示される。Examples of the antitumor agent include 5-fluorouracil, 1- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil, mitomycin C and the like.

【００４１】局所麻酔剤としては、ベンゾカイン、プロ
カイン、リドカイン、テトラカインなどが例示される。Examples of the local anesthetic include benzocaine, procaine, lidocaine, tetracaine and the like.

【００４２】ホルモン剤の例としては、エストロゲン、
エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンな
どのステロイドホルモン類や、インスリンなどのペプチ
ドホルモン類、プロスタグランディンなどが挙げられ
る。Examples of hormonal agents include estrogen,
Examples include steroid hormones such as estradiol, testosterone, and progesterone, peptide hormones such as insulin, and prostaglandin.

【００４３】喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマ
ル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、クロモグリク酸
ナトリウムなどが例示される。Examples of the therapeutic agent for asthma and nasal allergy include ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, sodium cromoglycate and the like.

【００４４】抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロヘプタ
ジン、塩酸ジフェンヒドラミン、フェンベンザミン、メ
キタジンなどが例示される。Examples of the antihistamine include cycloheptadine hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, fenbenzamine, mequitazine and the like.

【００４５】抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙
げられる。Examples of the anticoagulant include heparin.

【００４６】鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフル
ペロールなどが例示される。Examples of antispasmodics include scopolamine, clofluperol and the like.

【００４７】脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポ
セチン、塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、フマル
酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、
酒石酸イフェンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙
げられる。Examples of cerebral circulation and metabolism improving agents include vinpocetine, flunarizine hydrochloride, nicardipine hydrochloride, brovincamine fumarate, dihydroergotoxine mesylate,
Ifenprodyl tartrate, isoxsuprine hydrochloride and the like can be mentioned.

【００４８】抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプ
ロチリン、エチゾラム、ジアゼパム、ブロマゼパム、塩
酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられ
る。Examples of antidepressant / anxiolytic agents include maprotiline hydrochloride, etizolam, diazepam, bromazepam, amitriptyline hydrochloride, mianserin hydrochloride and the like.

【００４９】ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカ
ルシドール、エルゴカルシフェロールなどが挙げられ
る。Examples of vitamin D preparations include alfacalcidol, ergocalciferol and the like.

【００５０】血糖降下剤の例としては、グリベンクラミ
ド、グリクラジドなどが挙げられる。Examples of hypoglycemic agents include glibenclamide, gliclazide and the like.

【００５１】抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸クレボブ
リド、ファモチジン、臭化グリコピロニウムなどが挙げ
られる。Examples of anti-ulcer agents include clevoburide malate, famotidine, glycopyrronium bromide and the like.

【００５２】睡眠剤の例としては、フェノバルビター
ル、アモバルビタールなどが挙げられる。Examples of the sleeping pills include phenobarbital and amobarbital.

【００５３】抗生物質としては、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコールなどが例示される。Examples of the antibiotic include tetracycline, chloramphenicol and the like.

【００５４】薬物の配合量は、薬物の種類、貼付剤の使
用目的などにより異なるが、通常は、膏体総重量に対し
て０．１〜３０重量％の範囲である。The amount of the drug varies depending on the type of the drug, the purpose of use of the patch, and the like, but is usually in the range of 0.1 to 30% by weight based on the total weight of the plaster.

【００５５】ｅ）可塑化作用を有する化合物 膏体層には、同層に可塑性を付与するため、アクリル系
粘着剤に可塑化作用を有する化合物が必要に応じて添加
される。可塑化作用を有する化合物としては、エステ
ル、エーテル、炭化水素、一価アルコール、アミドなど
の化合物が用いられ、とりわけ脂肪族エステルが好適で
ある。E) Compound having a plasticizing action A compound having a plasticizing action is added to the acrylic pressure-sensitive adhesive as needed in order to impart plasticity to the plaster layer. As the compound having a plasticizing action, compounds such as esters, ethers, hydrocarbons, monohydric alcohols, and amides are used, and aliphatic esters are particularly preferable.

【００５６】可塑化作用を有する化合物の例示物はつぎ
のとおりである：オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オ
クチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸オクチル、
ヒドロキシステアリン酸オクチル、イソノナン酸イソト
リデシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、ミン
ク油脂肪酸エチル、乳酸ミリスチルなどの一価アルコー
ル脂肪酸エステル；アジピン酸ジイソプロピル、アジピ
ン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジオク
チルなどの二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレン
グリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタ
ン酸・デカン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセ
リル、ソビタンオレート、中性油脂脂肪酸グリセリンエ
ステルなどの多価アルコール脂肪酸エステル；オリーブ
油、サフラワー油、ヤシ油脂肪酸トリグリセライド、綿
実油などの動植物油；スクワラン、α−オレフィンオリ
ゴマー、流動パラフィン、ワックスなどの炭化水素；セ
タノール、ベヘニルアルコール、２−ヘキシルデカノー
ル、２−オクチルデカノール、オレイルアルコール、グ
リセリンなどのアルコール；ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなど
のエーテル；オレイン酸アミド、ラウリン酸モノエタノ
ールアミンなどのアミド化合物；ジメチルポリシロキサ
ン、メチルフェニルポリシロキサンなどのシリコーン。Illustrative examples of compounds having a plasticizing action are: cetyl octanoate, hexyl laurate, isopropyl myristate, octyl dodecyl myristate, isopropyl palmitate, octyl palmitate, butyl stearate, octyl stearate. ,
Monohydric alcohol fatty acid esters such as octyl hydroxystearate, isotridecyl isononanoate, ethyl oleate, decyl oleate, ethyl mink oil fatty acid, and myristyl lactate; Basic acid esters; polyhydric alcohol fatty acid esters such as propylene glycol dicaprate, glyceryl trioctanoate, glyceryl tri (octanoate / decanoate), glyceryl tripalmitate, sovitan oleate, and neutral glycerol fatty acid esters; olive oil, safflower oil, Animal and vegetable oils such as coconut oil fatty acid triglyceride and cottonseed oil; hydrocarbons such as squalane, α-olefin oligomer, liquid paraffin and wax; cetanol, beheni Alcohols such as alcohol, 2-hexyldecanol, 2-octyldecanol, oleyl alcohol and glycerin; ethers such as polyoxyethylene lauryl ether and polyoxyethylene oleyl ether; amide compounds such as oleamide and lauric acid monoethanolamine; dimethyl Silicones such as polysiloxane and methylphenylpolysiloxane.

【００５７】可塑化作用を有する化合物は、膏体層に可
塑性を付与することによって、膏体層の粘度を調節し、
同層中の薬物の経皮ないし経皮透過を促進する。特にオ
クタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチルなどの疎水性
の高い化合物を上記多価アルコールと併用するとき、こ
の効果が好適に発現される。可塑化作用を有する化合物
の配合量は、その種類および極性、粘着剤の種類、極性
および分子量などにより異なるが、通常は膏体総重量に
対して１〜３０重量％の範囲である。その理由は、この
配合量が１重量％未満では上記作用が充分に発揮され
ず、逆に３０重量％を超えると膏体層の凝集力が不足す
るからである。The compound having a plasticizing action adjusts the viscosity of the plaster layer by imparting plasticity to the plaster layer,
Promotes transdermal or transdermal permeation of drugs in the same layer. In particular, when a compound having high hydrophobicity such as cetyl octanoate, hexyl laurate, isopropyl myristate, octyl dodecyl myristate, isopropyl palmitate, and octyl palmitate is used in combination with the polyhydric alcohol, this effect is preferably exhibited. . The amount of the compound having a plasticizing action varies depending on the type and polarity, the type of the adhesive, the polarity and the molecular weight, but is usually in the range of 1 to 30% by weight based on the total weight of the plaster. The reason is that if the amount is less than 1% by weight, the above effect is not sufficiently exhibited, and if it exceeds 30% by weight, the cohesive force of the plaster layer becomes insufficient.

【００５８】ｆ）支持体 支持体は、柔軟であるが貼付剤に自己支持性を付与し、
かつ膏体層中の薬物の揮散や移行を防止する役目を果た
す。支持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセ
ルロース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビ
ニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸
ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタ
ン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピ
レン共重合体、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなど
がある。これら素材はたとえば単層のシートないしフィ
ルムや２枚以上の積層体として用いられる。アルミニウ
ム以外の素材は織布や不織布として使用してもよい。支
持体としては、皮膚面に対して追従性を有する素材より
なるものが好適に用いられ、特にポリエチレンフィル
ム：ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニ
ル共重合体とのラミネートフィルムなどが好ましい。支
持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μ
ｍである。F) Support The support is flexible but imparts self-supporting property to the patch,
In addition, it plays a role in preventing volatilization and migration of the drug in the plaster layer. As a material of the support, cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, polypropylene, ethylene- Examples include a propylene copolymer, polyvinylidene chloride, and aluminum. These materials are used, for example, as a single-layer sheet or film or a laminate of two or more sheets. Materials other than aluminum may be used as a woven or nonwoven fabric. As the support, those made of a material having the ability to follow the skin surface are suitably used, and in particular, a polyethylene film: a laminate film of polyethylene terephthalate and an ethylene-vinyl acetate copolymer is preferred. The thickness of the support is 500 μm or less, preferably 5 to 150 μm.
m.

【００５９】ｇ）剥離紙 この発明による医療用貼付剤は、使用時までその膏体層
表面を保護するために通常はその貼付面に剥離紙を有し
ている。剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートの
フィルムをシリコン処理してなるものがよく用いられる
が、剥離紙はこれに限定されない。剥離紙の厚みは１０
０μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍである。G) Release paper The medical patch according to the present invention usually has a release paper on the application surface to protect the surface of the plaster layer until use. As the release paper, one obtained by subjecting a polyethylene terephthalate film to a silicon treatment is often used, but the release paper is not limited to this. Release paper thickness is 10
0 μm or less, preferably 5 to 50 μm.

【００６０】ｈ）製造法 アクリル系粘着剤の重合体を調製するには、通常、重合
開始剤の存在下に所要モノマーの溶液重合を行なう。た
だし、重合形態はこれに限定されない。反応条件は主と
してモノマーの種類により適宜選定される。H) Production Method In order to prepare a polymer of an acrylic pressure-sensitive adhesive, solution polymerization of a required monomer is usually carried out in the presence of a polymerization initiator. However, the polymerization form is not limited to this. The reaction conditions are appropriately selected mainly depending on the type of the monomer.

【００６１】支持体に膏体層を形成するには、通常の粘
着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗
工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線
硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。In order to form the plaster layer on the support, an ordinary method for producing an adhesive tape can be applied. A typical example thereof is a solvent coating method, and in addition, a hot melt coating method, an electron beam curing emulsion coating method and the like are used.

【００６２】支持体の上に膏体層を溶剤塗工法で形成す
るには、たとえば、膏体層の構成成分を適当な溶媒に溶
解ないし分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体
表面に直接塗布・乾燥し、所要厚みの膏体層を形成す
る。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に
塗布し、乾燥後に得られた膏体層を支持体に密着させて
もよい。In order to form the paste layer on the support by a solvent coating method, for example, the components of the paste layer are dissolved or dispersed in an appropriate solvent, and the resulting solution or dispersion is applied to the surface of the support. Is applied directly to the coating and dried to form a plaster layer of a required thickness. Alternatively, the solution or dispersion may be coated on a protective release paper, and the plaster layer obtained after drying may be adhered to a support.

【００６３】[0063]

【作用】薬物の経皮透過量は、貼付剤の膏体層中での薬
物の濃度と拡散速度、皮膚中での薬物の拡散速度および
両者間での分配によって決まる。この発明の多価アルコ
ールによる薬物の経皮透過促進の作用機序は明らかでな
いが、多価アルコールが薬物の膏体層中や皮膚中での上
記透過量決定因子に影響を与え、薬物の透過性を向上さ
せるものと考えられる。また、多価アルコールは皮膚か
らの水分と相溶性を有するため、膏体層が吸水して薬物
の放出性を高めていることも考えられる。この作用は、
親水性無水珪酸との併用により一層向上する。The percutaneous penetration of a drug is determined by the concentration and diffusion rate of the drug in the plaster layer of the patch, the diffusion rate of the drug in the skin, and the distribution between the two. Although the mechanism of action of the polyhydric alcohol of the present invention for promoting percutaneous permeation of a drug is not clear, the polyhydric alcohol affects the above-mentioned determinant of the permeation amount of the drug in the plaster layer or the skin, and It is considered that the property is improved. In addition, since the polyhydric alcohol is compatible with water from the skin, it is conceivable that the plaster layer absorbs water and enhances the release of the drug. This effect is
It is further improved by the combined use with hydrophilic silicic anhydride.

【００６４】通常粘着剤に多価アルコールや可塑剤を添
加すると、膏体層が柔軟になり貼付部位への密着性がよ
くなるが、これを剥した時に凝集力不足のために糊残り
が起こり易くなる。また、粘着力が強くなり過ぎて剥離
時に皮膚に対して物理的刺激を与えることもある。この
発明による貼付剤は、膏体層にさらに無水珪酸を加える
ことで柔軟性を保ったまま粘着力を抑え、かつ貼付剤と
して必要な凝集力を付与したものである。そのため、粘
着力が低いにも拘らず、良好な貼付性が発揮され、かつ
剥離時に皮膚表面の角質層を損傷したり、毛をむしり取
ったりすることがない。また、凝集力不足のために膏体
層の組成物が支持体の外側にはみ出したり、剥した時に
皮膚に残ったりすることが少ない。Usually, when a polyhydric alcohol or a plasticizer is added to the pressure-sensitive adhesive, the plaster layer becomes flexible and the adhesiveness to the application site is improved. However, when the adhesive is peeled off, adhesive residue easily occurs due to insufficient cohesive force. Become. Further, the adhesive strength may be so strong that physical irritation may be given to the skin at the time of peeling. The patch according to the present invention is one in which the silicic acid is further added to the plaster layer to suppress the adhesive force while maintaining the flexibility, and to impart the cohesive force necessary for the patch. Therefore, despite the low adhesive strength, good sticking properties are exhibited, and the horny layer on the skin surface is not damaged or the hair is not peeled off at the time of peeling. Further, the composition of the plaster layer rarely protrudes outside the support or remains on the skin when peeled off due to insufficient cohesive force.

【００６５】一般に、膏体層の流動性が高いほど内部に
存在する薬物の拡散速度も高く、放出性に優れた剤型と
なる。これに対し、この発明の貼付剤では、膏体層に無
水珪酸を加えることにより、膏体層の凝集力を高めて粘
着剤の流動性を低下させながら薬物の高放出性を維持す
ることができる。これは膏体層中に分散した珪酸表面の
水酸基どうしの水素結合により網目構造が形成されて凝
集力を発現していることによる。この網目構造は、粘着
剤の流動を抑えても粘着剤に溶解している薬物分子の移
動を抑制するものではない。また、親水性無水珪酸と疎
水性無水珪酸を併用することで製剤の凝集力や吸湿性、
さらには膏体溶液の塗工性を調節できる。さらに、多価
アルコールの水酸基とも水素結合を形成して膏体層を安
定化させ、柔軟でありながら糊残りのない粘着物性を実
現できる。In general, the higher the fluidity of the plaster layer, the higher the diffusion rate of the drug existing inside, and the dosage form is excellent in release properties. On the other hand, in the patch of the present invention, by adding silicic anhydride to the plaster layer, it is possible to increase the cohesive force of the plaster layer and reduce the fluidity of the pressure-sensitive adhesive while maintaining high drug release. it can. This is because the network structure is formed by the hydrogen bonding between the hydroxyl groups on the surface of the silicic acid dispersed in the plaster layer, and the cohesive force is developed. This network structure does not suppress the movement of drug molecules dissolved in the adhesive even if the flow of the adhesive is suppressed. In addition, by using hydrophilic silicic acid and hydrophobic silicic acid together, the cohesive strength and hygroscopicity of the formulation,
Further, the coatability of the plaster solution can be adjusted. Further, a hydrogen bond is also formed with the hydroxyl group of the polyhydric alcohol to stabilize the plaster layer, so that it is possible to realize adhesive properties that are flexible and have no adhesive residue.

【００６６】この発明による貼付剤は、皮膚刺激性が少
ない。これは、薬物の皮膚透過性が優れているため投与
に必要な貼付面積が小さくてすみ、長期使用に際しての
皮膚のダメージが低減されることと、無水珪酸の添加に
よって凝集力が保たれながら膏体層が柔軟であるため
に、毛むしりや角質剥離、皮膚の引っ張りによる機械的
刺激なども抑えることによる。The patch according to the present invention has little skin irritation. This is because the skin permeability of the drug is excellent, so the area required for application is small, skin damage during long-term use is reduced, and the addition of silicic anhydride keeps the cohesive force while maintaining the cohesive strength. Due to the flexibility of the body layer, it also suppresses hair shavings, exfoliation, and mechanical irritation caused by skin tension.

【００６７】[0067]

【実施例】つぎに、この発明を具体的に説明するため
に、この発明の一例を示す実施例およびこれとの比較を
示す比較例をいくつか挙げ、さらに得られた各貼付剤の
性能試験結果を示す。EXAMPLES Next, in order to specifically explain the present invention, some examples showing one example of the present invention and some comparative examples showing a comparison with the present invention are given, and the performance test of each obtained patch is further described. The results are shown.

【００６８】実施例１ ｉ） 温度計、撹拌機、窒素導入管および還流冷却器を
備えた反応器内にメタクリル酸２−エチルヘキシル１８
０ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル６０ｇおよび酢酸
エチル１００ｇを仕込み、この混合物を窒素気流下にて
攪拌しながら８０℃に加熱し、反応系が約７０℃に達し
た時点から、シクロヘキサン１００ｇに過酸化ラウロイ
ル０．２ｇを溶かした重合開始剤溶液を６時間かけて滴
下し、重合反応を行なった。Example 1 i) 2-Ethylhexyl methacrylate 18 was placed in a reactor equipped with a thermometer, a stirrer, a nitrogen inlet tube and a reflux condenser.
0 g, 2-ethylhexyl acrylate 60 g and ethyl acetate 100 g were charged, and the mixture was heated to 80 ° C. while stirring under a nitrogen stream. When the reaction system reached about 70 ° C., 100 g of cyclohexane was added to lauroyl peroxide. A polymerization initiator solution in which 0.2 g was dissolved was added dropwise over 6 hours to carry out a polymerization reaction.

【００６９】こうして、重量平均分子量１，０５０，０
００で固形分５８重量％のアクリル系粘着剤Ａの溶液を
得た。Thus, the weight average molecular weight of 1,050,0
At 00, a solution of acrylic pressure-sensitive adhesive A having a solid content of 58% by weight was obtained.

【００７０】ii) この粘着剤溶液（乾燥後の粘着剤Ａ
として７３重量％）に、乾燥後の重量換算値で、多価ア
ルコールとして１，３−ブタジオール（ＢＤと略記す
る）５重量％と、無水珪酸として親水性軽質無水珪酸
（日本アエロジル社製「アエロジル２００」、Ａ２００
と略記する）６重量％および疎水性軽質無水珪酸（日本
アエロジル社製「アエロジルＲ９７２」、Ｒ９７２と略
記する）６重量％と、薬物としてインドメタシン（ＩＭ
と略記する）５重量％と、可塑化作用を有する化合物
（可塑化剤）としてミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ
と略記する）５重量％とを配合し、固形分濃度が３０％
になるように酢酸エチル添加により濃度を調整した後、
液を攪拌・混合して配合物を均一に溶解もしくは分散さ
せた。Ii) This adhesive solution (adhesive A after drying)
73% by weight), 5% by weight of 1,3-butadiol (abbreviated as BD) as polyhydric alcohol, and hydrophilic light anhydrous silicic acid (“Aerosil manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.”) as anhydrous silicic acid. 200 ", A200
6% by weight) and 6% by weight of hydrophobic light silicic anhydride (abbreviated as "Aerosil R972", R972 manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) and indomethacin (IM
5% by weight) and isopropyl myristate (IPM) as a compound having a plasticizing action (plasticizer).
5% by weight), and the solid content concentration is 30%.
After adjusting the concentration by adding ethyl acetate so that
The mixture was stirred and mixed to uniformly dissolve or disperse the blend.

【００７１】こうして、塗工液を調製した。Thus, a coating solution was prepared.

【００７２】iii) この塗工液を、シリコン処理したポ
リエチレンテレフタレートからなる厚さ５０μｍの剥離
紙の片面に、乾燥後の膏体層厚が８０μｍとなるように
均一に塗布し、温度６０℃で３０分加熱乾燥した。つぎ
に、得られた膏体層を厚み５０μｍのポリエチレンフィ
ルムからなる支持体に密着させた。Iii) This coating solution was uniformly applied to one side of a 50 μm-thick release paper made of silicon-treated polyethylene terephthalate so that the thickness of the paste layer after drying would be 80 μm, and at a temperature of 60 ° C. Heat drying for 30 minutes. Next, the obtained plaster layer was adhered to a support made of a polyethylene film having a thickness of 50 μm.

【００７３】こうしてテープ状の医療用貼付剤を得た。Thus, a tape-shaped medical patch was obtained.

【００７４】実施例２ 薬物として硝酸イソソルビド（ＩＳと略記する）を、そ
の他の成分として実施例１のものと同じ成分をそれぞれ
表１に示す配合量で使用して、実施例１と同じ操作でテ
ープ状の医療用貼付剤を得た。Example 2 Isosorbide dinitrate (abbreviated as IS) was used as a drug, and the same components as those of Example 1 were used as the other components in the amounts shown in Table 1, respectively. A tape-shaped medical patch was obtained.

【００７５】実施例３ 粘着剤として、アクリル系粘着剤Ｂ（実施例１の工程
（ｉ）においてメタクリル酸２−エチルヘキシル１８０
ｇおよびアクリル酸２−エチルヘキシル６０ｇの代わり
にアクリル酸２−エチルヘキシル２５０ｇおよびアクリ
ル酸２ｇを用いる点以外は同工程の操作を繰り返して得
られた重量平均分子量１，１６０，０００で固形分５６
重量％のアクリル系粘着剤）、無水珪酸として上記Ａ２
００、多価アルコールとしてグリセリン（ＧＬと略記す
る）、薬物としてサリチル酸グリコール（ＳＧと略記す
る）をそれぞれ表１に示す配合量で使用して、実施例１
と同じ操作でテープ状の医療用貼付剤を得た。Example 3 As an adhesive, an acrylic adhesive B (2-ethylhexyl methacrylate 180 in step (i) of Example 1) was used.
g and 2 g of 2-ethylhexyl acrylate instead of 60 g of 2-ethylhexyl acrylate except that 250 g of 2-ethylhexyl acrylate and 2 g of acrylic acid were used.
Wt.% Acrylic adhesive), the above-mentioned A2 as silicic anhydride
Example 1 Using glycerin (abbreviated as GL) as the polyhydric alcohol and glycol salicylate (abbreviated as SG) as the drug in the amounts shown in Table 1, respectively,
In the same manner as in the above, a tape-shaped medical patch was obtained.

【００７６】比較例１ 薬物として硝酸イソソルビド（ＩＳと略記する）を５重
量％用い、多価アルコールを使用せず、その他の成分と
して実施例１のものと同じ成分をそれぞれ表１に示す配
合量で使用して、実施例１と同じ操作でテープ状の医療
用貼付剤を得た。比較例２ 無水珪酸を使用せず、その他の成分として実施例１のも
のと同じ成分をそれぞれ表１に示す配合量で使用して、
実施例１と同じ操作でテープ状の医療用貼付剤を得た。Comparative Example 1 Isosorbide dinitrate (abbreviated as IS) was used as a drug in an amount of 5% by weight, polyhydric alcohol was not used, and the same components as those in Example 1 were added as shown in Table 1 as other components. In the same manner as in Example 1, a tape-shaped medical patch was obtained. Comparative Example 2 The same components as those of Example 1 were used in the amounts shown in Table 1 without using silicic anhydride as other components.
In the same manner as in Example 1, a tape-shaped medical patch was obtained.

【００７７】比較例３ 多価アルコールの代わりに吸収促進剤であるポリオキシ
エチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム（ＰＬと略
記する）を５重量％用い、無水珪酸を使用せず、その他
の成分として実施例２のものと同じ成分をそれぞれ表１
に示す配合量で使用して、実施例１と同じ操作でテープ
状の医療用貼付剤を得た。Comparative Example 3 Instead of polyhydric alcohol, 5% by weight of sodium polyoxyethylene lauryl ether phosphate (abbreviated as PL) as an absorption promoter was used. Table 1 shows the same components as those in Table 2.
In the same manner as in Example 1, a tape-shaped medical patch was obtained using the amounts shown in Table 1.

【００７８】実施例および比較例の膏体の構成成分およ
び各配合量を表１にまとめて示す。Table 1 summarizes the components and amounts of the pastes of the examples and comparative examples.

【００７９】[0079]

【表１】 [Table 1]

【００８０】貼付剤の性能評価試験 ｉ） 皮膚透過性試験 実施例および比較例で得られた各貼付剤について、下記
の手法によりマウスの摘出皮膚に対する薬物の透過性試
験を行なった。Performance Evaluation Test of Patches i) Skin Permeability Test Each of the patches obtained in Examples and Comparative Examples was subjected to a drug permeability test on the excised skin of mice by the following method.

【００８１】まず、添付図１に示すFranz タイプの拡散
セル(1)を準備した。拡散セル(1)は、下側の有底円筒状
のレセプター槽(2) と、これの上に配置された有底円筒
状のドナー槽(3) とよりなる。ドナー槽(3) の底壁中央
には開口部(4) が設けられ、またドナー槽(3) の下端お
よびレセプター槽(2) の上端にはそれぞれ上側フランジ
(5) および下側フランジ(6) が設けられている。そし
て、上側フランジ(5)と下側フランジ(6) を対向状に重
ね合わせることによって、ドナー槽(3) とレセプター槽
(2) が気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レセ
プター槽(2) にはその側部に側方突出状のサンプリング
口(7) が取付けられ、レセプター槽(2)の内部にはマグ
ネット攪拌子(9) が入れてある。First, a Franz type diffusion cell (1) shown in FIG. 1 was prepared. The diffusion cell (1) is composed of a lower cylindrical receptor vessel (2) with a bottom and a cylindrical donor vessel (3) disposed thereon. An opening (4) is provided at the center of the bottom wall of the donor tank (3), and upper flanges are provided at the lower end of the donor tank (3) and the upper end of the receptor tank (2), respectively.
(5) and a lower flange (6) are provided. Then, the upper and lower flanges (5) and (6) are superimposed on each other so that the donor tank (3) and the receptor tank are stacked.
(2) are stacked airtightly and concentrically. The receptor tank (2) is provided with a laterally projecting sampling port (7) on the side thereof, and a magnet stirrer (9) is placed inside the receptor tank (2).

【００８２】ヌードマウス（８週齢、雄）を頚椎脱臼に
より屠殺した後、ただちに背部皮膚を剥離して皮下脂肪
と筋層を除去し、約４ｃｍ×４ｃｍの皮膚片を得た。こ
の皮膚片(8) を拡散セル(1) の上側フランジ(5) と下側
フランジ(6) の間に挟着して、ドナー槽(3) の開口部
(4) を皮膚片(8) で完全に閉じるようにした。After a nude mouse (8 weeks old, male) was killed by cervical dislocation, the skin on the back was immediately peeled off to remove the subcutaneous fat and the muscle layer, thereby obtaining a skin piece of about 4 cm × 4 cm. This skin piece (8) is sandwiched between the upper flange (5) and the lower flange (6) of the diffusion cell (1), and the opening of the donor tank (3) is opened.
(4) was completely closed with a piece of skin (8).

【００８３】面積３．１４ｃｍ² の円形に打ち抜いた貼
付剤をを皮膚片(8) の上面に貼付した。レセプター槽
(2) には、２０重量％ポリエチレングリコール水溶液か
らなるレセプター液を満たした。A patch punched into a circle having an area of 3.14 cm ² was stuck on the upper surface of the skin piece (8). Receptor tank
(2) was filled with a receptor solution composed of a 20% by weight aqueous solution of polyethylene glycol.

【００８４】ついで拡散セル(1) を温度３７℃に保たれ
た恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置によりレセプ
ター液の攪拌を行なった。試験開始後２４時間経時的
に、サンプリング口(7) からレセプター液１ｍｌを採取
し、このレセプター液への薬物の透過量を高速液体クロ
マトグラフ法により測定した。各貼付剤中の薬物の２４
時間累積透過量を表２にまとめて示す。Then, the diffusion cell (1) was placed in a thermostat maintained at a temperature of 37 ° C., and the receptor solution was stirred by a magnet stirring device. Twenty-four hours after the start of the test, 1 ml of the receptor solution was sampled from the sampling port (7), and the amount of the drug permeated into the receptor solution was measured by a high-performance liquid chromatography. 24 of drug in each patch
Table 2 summarizes the time accumulated transmission amount.

【００８５】[0085]

【表２】 [Table 2]

【００８６】ii) 感応試験 実施例３の貼付剤について被験者６名に対して、下記の
手法で感応試験を行なった。Ii) Sensitivity test The patch of Example 3 was subjected to a sensitivity test on six subjects by the following method.

【００８７】貼付剤を５cm×７cmのサイズに切断し、こ
の試験片をヒトの肩のどちらか一方に貼り、６時間後に
肩こりに対する消炎効果を、表３に示す５段階で評価し
た。The patch was cut into a size of 5 cm × 7 cm, and this test piece was stuck on one of the human shoulders. After 6 hours, the anti-inflammatory effect on stiff shoulders was evaluated in five steps shown in Table 3.

【００８８】感応試験の結果を表３にまとめて示す。Table 3 summarizes the results of the sensitivity test.

【００８９】[0089]

【表３】 [Table 3]

【００９０】iii) 皮膚刺激性試験 実施例および比較例の各貼付剤について、下記の手法に
よりヒトの皮膚に対する薬物の刺激性試験を行なった。Iii) Skin irritation test Each patch of Examples and Comparative Examples was tested for irritation of drugs to human skin by the following method.

【００９１】貼付剤を１cm×１cmのサイズに切断し、こ
の試験片をそれぞれ複数の被験者（男性健常人）の胸部
に貼付し、２４時間後にこれを剥離し、剥離１時間後の
貼付部皮膚の紅斑状態を目視で観察した。紅斑状態はDr
aiz 法（１９５９年ＦＤＡ、１９７３年Federal Regist
er）で評価した。The patch was cut to a size of 1 cm × 1 cm, and the test pieces were applied to the chests of a plurality of test subjects (male healthy persons). The test pieces were peeled off 24 hours later. Was visually observed. Erythema state is Dr
aiz method (FDA 1959, Federal Regist 1973)
er).

【００９２】紅斑生成の判断基準は下記のとおりであ
る。試験は各試験片につき５名で行ない、５名の評点の
平均値を各々の貼付剤の皮膚刺激指数とした。The criteria for erythema formation are as follows. The test was performed by five persons for each test piece, and the average value of the scores of the five persons was used as the skin irritation index of each patch.

【００９３】 赤斑なし ０ 非常に軽度の赤斑（やっと認められる程度） １ 明らかな赤斑 ２ 中等度ないし強い赤斑 ３ 深赤色の強い赤斑に軽い痂皮形成 ４ また、試験中の試験片の剥れ、試験終了時の糊残りの有
無についても観察し、該当する人数を調べた（該当人数
／５で表４中に表記）。なお、本試験において、浮腫お
よび痂皮の形成は認められなかった。No redness 0 Very mild redness (only noticeable) 1 Obvious redness 2 Moderate to intense redness 3 Light crust formation on deep red intense redness 4 Also testing during study Observation was also made on the presence or absence of peeling of the pieces and the presence of adhesive residue at the end of the test, and the number of persons concerned was examined (indicated in Table 4 by the number of persons / 5). In this test, edema and crust formation were not observed.

【００９４】皮膚刺激性試験の結果を表４にまとめて示
す。The results of the skin irritation test are summarized in Table 4.

【００９５】[0095]

【表４】 [Table 4]

【００９６】表２、３および４から明らかなように、無
水珪酸と多価アルコールを併用した実施例の貼付剤で
は、いずれも高い薬物透過性および薬効を発揮し、刺激
性も低い値を示した。また、２４時間の貼付試験におい
て、剥れや糊残りは認められなかった。As is evident from Tables 2, 3 and 4, the patches of Examples in which silicic acid and polyhydric alcohol were used in combination all exhibited high drug permeability and efficacy and low irritation. Was. Further, in the 24-hour application test, no peeling or adhesive residue was observed.

【００９７】[0097]

【発明の効果】この発明によれば、膏体層からの薬物の
放出性が改善されて薬物透過促進が充分発揮され、柔軟
なフィット感を発揮しながらも、剥離時の糊残りや機械
的皮膚刺激、および膏体層の粘着力の低下の恐れがな
い、薬物透過性と貼付性とを共に改善した医療用貼付剤
を提供することができる。According to the present invention, the release of the drug from the plaster layer is improved, the drug permeation is sufficiently exhibited, and the adhesive fit at the time of peeling and the mechanical A medical patch having both improved drug permeability and adhesive property without causing skin irritation and a decrease in adhesive strength of the plaster layer can be provided.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】Franz タイプの拡散セルを示す斜視図である。FIG. 1 is a perspective view showing a Franz type diffusion cell.

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 支持体の片面に薬物と粘着剤を含む膏体
層が設けられてなる貼付剤において、粘着剤として水不
溶性粘着剤が用いられ、膏体層に多価アルコールと無水
珪酸が加えられてなることを特徴とする医療用貼付剤。1. A patch comprising a support and a plaster layer containing a drug and a pressure-sensitive adhesive provided on one surface thereof, wherein a water-insoluble pressure-sensitive adhesive is used as the pressure-sensitive adhesive, and a polyhydric alcohol and silicic anhydride are contained in the plaster layer. A medical patch characterized by being added.