JP3007992B2 - （ｒ）−アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 - Google Patents
（ｒ）−アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、『アムロジピン』という承認された一般名
を有する化合物である３−エチル−５−メチル−２−
（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−６−メチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレートのＲ（＋）異性体を使用することによ
る、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状の治療に関するもの
である。
を有する化合物である３−エチル−５−メチル−２−
（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−６−メチルピリジン−3,5−ジ
カルボキシレートのＲ（＋）異性体を使用することによ
る、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状の治療に関するもの
である。
アムロジピンは、血管拡張作用を有する公知のカルシ
ウムチャンネルブロック薬であり、一般的には、そのマ
レイン酸塩やベンゼンスルホン酸塩のような薬理学的に
許容しうる塩の形態で、高血圧症や狭心症の治療に用い
られている。本化合物及びその製法については、ヨーロ
ッパ特許0089167 B1に記載されている。アムロジピン
は、ジヒドロピリジン環の４位における対称性のために
ラセミ化合物であり、そのＲ−及びＳ−エナンチオマー
はJ.Med.Chem.1986 29 1696（Arrowsmith et al.）
及びヨーロッパ特許出願0331315Aに記載された方法によ
り製造することができる。以前、その２つの分割された
エナンチオマーはＲ（−）異性体及びＳ（＋）異性体か
らなると信じられていたが、その後の研究により、実際
にはこれらはそれぞれＳ（−）異性体及びＲ（＋）異性
体であることが判明している（J.Med.Chem.,35,3341−3
344（1992）,Goldmann et al.参照）。アムロジピン
のカルシウムチャンネルブロック活性は、実質的に、こ
のＳ（−）異性体と、Ｒ（＋）及びＳ（−）異性体の混
合物であるラセミ体にのみ依存することが知られてお
り、そのＲ（＋）異性体はカルシウムチャンネルブロッ
ク活性をほとんど有しないか又は全く有しないものであ
り、従って患者に投与した場合であっても顕著な心臓血
管作用を示さないと考えられる。
ウムチャンネルブロック薬であり、一般的には、そのマ
レイン酸塩やベンゼンスルホン酸塩のような薬理学的に
許容しうる塩の形態で、高血圧症や狭心症の治療に用い
られている。本化合物及びその製法については、ヨーロ
ッパ特許0089167 B1に記載されている。アムロジピン
は、ジヒドロピリジン環の４位における対称性のために
ラセミ化合物であり、そのＲ−及びＳ−エナンチオマー
はJ.Med.Chem.1986 29 1696（Arrowsmith et al.）
及びヨーロッパ特許出願0331315Aに記載された方法によ
り製造することができる。以前、その２つの分割された
エナンチオマーはＲ（−）異性体及びＳ（＋）異性体か
らなると信じられていたが、その後の研究により、実際
にはこれらはそれぞれＳ（−）異性体及びＲ（＋）異性
体であることが判明している（J.Med.Chem.,35,3341−3
344（1992）,Goldmann et al.参照）。アムロジピン
のカルシウムチャンネルブロック活性は、実質的に、こ
のＳ（−）異性体と、Ｒ（＋）及びＳ（−）異性体の混
合物であるラセミ体にのみ依存することが知られてお
り、そのＲ（＋）異性体はカルシウムチャンネルブロッ
ク活性をほとんど有しないか又は全く有しないものであ
り、従って患者に投与した場合であっても顕著な心臓血
管作用を示さないと考えられる。
一般に、カルシウムチャンネルブロッカーは平滑筋細
胞の遊走を抑制する傾向があることが知られている。そ
れゆえにアテローム性動脈硬化症の種々の動物モデルに
おいては、カルシウムチャンネルブロッカーが病変の発
達を妨げることが知られており（Arteriosclerosis
５;250（1985）,Willis et al.,Arteriosclerosis
６;247）1986）,Sugano et al.）、また、バルーン血
管形成術による内皮細胞の損傷に伴う平滑筋細胞の増殖
性病変も、カルシウムチャンネルブロッカーのひとつで
あるイスラジピンにより縮減されることも知られている
（Am.J.Pathol 124,88−93（1986） Handley et a
l.）。バルーン血管形成術後の再発狭窄症やじゅく腫形
成がおきているときには、心臓平滑筋細胞は脈管中膜か
ら内膜へ遊走し、そこで増殖する。バルーン血管形成術
後の再発狭窄症及びアテローム性動脈硬化症の動物モデ
ルにおいては、カルシウムチャンネルブロッカーの効果
は、心臓平滑筋細胞の遊走が抑制され、それに伴う平滑
筋細胞の増殖および新生血管内膜形成の減少によるもの
と考えられている。
胞の遊走を抑制する傾向があることが知られている。そ
れゆえにアテローム性動脈硬化症の種々の動物モデルに
おいては、カルシウムチャンネルブロッカーが病変の発
達を妨げることが知られており（Arteriosclerosis
５;250（1985）,Willis et al.,Arteriosclerosis
６;247）1986）,Sugano et al.）、また、バルーン血
管形成術による内皮細胞の損傷に伴う平滑筋細胞の増殖
性病変も、カルシウムチャンネルブロッカーのひとつで
あるイスラジピンにより縮減されることも知られている
（Am.J.Pathol 124,88−93（1986） Handley et a
l.）。バルーン血管形成術後の再発狭窄症やじゅく腫形
成がおきているときには、心臓平滑筋細胞は脈管中膜か
ら内膜へ遊走し、そこで増殖する。バルーン血管形成術
後の再発狭窄症及びアテローム性動脈硬化症の動物モデ
ルにおいては、カルシウムチャンネルブロッカーの効果
は、心臓平滑筋細胞の遊走が抑制され、それに伴う平滑
筋細胞の増殖および新生血管内膜形成の減少によるもの
と考えられている。
このように、カルシウムチャンネルブロッカーは、ア
テローム性動脈硬化症、血管形成術後の再発狭窄症、子
宮内膜症等、平滑筋細胞の遊走によりおこる諸病状の治
療に有用であることが期待される。
テローム性動脈硬化症、血管形成術後の再発狭窄症、子
宮内膜症等、平滑筋細胞の遊走によりおこる諸病状の治
療に有用であることが期待される。
ここで、驚くべきことに従来の理論に反し、アムロジ
ピンのＲ（＋）異性体がカルシウムチャンネルブロック
活性を示さないにもかかわらず、平滑筋細胞の遊走を強
力に抑制し、そしてその抑制力はアムロジピンのＳ
（−）異性体や他の公知のカルシウムチャンネルブロッ
カーよりも大きいことを新規に見い出したのである。そ
れ故にこのＲ（＋）異性体は、心臓血管に何ら付帯的な
影響を及ぼすことなく、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状
を治療する手段を提供するのである。
ピンのＲ（＋）異性体がカルシウムチャンネルブロック
活性を示さないにもかかわらず、平滑筋細胞の遊走を強
力に抑制し、そしてその抑制力はアムロジピンのＳ
（−）異性体や他の公知のカルシウムチャンネルブロッ
カーよりも大きいことを新規に見い出したのである。そ
れ故にこのＲ（＋）異性体は、心臓血管に何ら付帯的な
影響を及ぼすことなく、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状
を治療する手段を提供するのである。
したがって、この異性体は、血圧低下が望ましくない
患者に対して適用が可能となる。
患者に対して適用が可能となる。
このように、本発明の一つの態様は、血管平滑筋細胞
の遊走の抑制を必要とする諸病状の治療に使用するため
のアムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許
容しうる塩を提供するものである。
の遊走の抑制を必要とする諸病状の治療に使用するため
のアムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許
容しうる塩を提供するものである。
また、本発明は、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とす
る諸病状の治療に用いる医薬を製造するために、アムロ
ジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる
塩の使用を提供するものである。
る諸病状の治療に用いる医薬を製造するために、アムロ
ジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる
塩の使用を提供するものである。
本発明の更なる態様は、本発明は、アムロジピンのＲ
（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩、及び薬
理学的に許容しうる担体又は希釈剤からなる組成物であ
り、該組成物は実質的にカルシウムチャンネルブロック
活性を有しないものである組成物を提供するものであ
る。
（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩、及び薬
理学的に許容しうる担体又は希釈剤からなる組成物であ
り、該組成物は実質的にカルシウムチャンネルブロック
活性を有しないものである組成物を提供するものであ
る。
また、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性体又は
その薬理学的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する
ことからなる、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸
病状の治療の方法を提供するものである。
その薬理学的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する
ことからなる、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸
病状の治療の方法を提供するものである。
アムロジピンの薬理学的に許容しうる塩としては、マ
レイン酸塩やベンゼンスルホン酸塩等があげられる。治
療対象となる病状としては、アテローム性動脈硬化症、
血管形成術後の初期の再発狭窄症、及び子宮内膜症等が
ある。アムロジピンのＲ（＋）異性体は、Ｓ（−）異性
体ならびにカルシウムチャンネルブロッカーとして作用
する他の化合物を用いることなく使用することができ
る。
レイン酸塩やベンゼンスルホン酸塩等があげられる。治
療対象となる病状としては、アテローム性動脈硬化症、
血管形成術後の初期の再発狭窄症、及び子宮内膜症等が
ある。アムロジピンのＲ（＋）異性体は、Ｓ（−）異性
体ならびにカルシウムチャンネルブロッカーとして作用
する他の化合物を用いることなく使用することができ
る。
アムロジピンのＲ（＋）異性体の平滑筋細胞の遊走に
対する効果は、Atherosclerosis 86 227−237（119
1）に記載されている大動脈エクスプラントアッセイ法
により、ウサギの大動脈の平滑筋細胞の初代培養細胞を
用いて平滑筋細胞の変性、遊走、増殖を判定することに
より証明された。この方法においては、ウサギの大動脈
の内膜／中膜組織からとった均一な組織片をプレート上
の各ウェルで培養した。血小板由来の成長因子を培地に
添加することにより遊走を引き起こした。数日のラグタ
イムの後、平滑筋細胞は外植組織から遊走し増殖した。
対する効果は、Atherosclerosis 86 227−237（119
1）に記載されている大動脈エクスプラントアッセイ法
により、ウサギの大動脈の平滑筋細胞の初代培養細胞を
用いて平滑筋細胞の変性、遊走、増殖を判定することに
より証明された。この方法においては、ウサギの大動脈
の内膜／中膜組織からとった均一な組織片をプレート上
の各ウェルで培養した。血小板由来の成長因子を培地に
添加することにより遊走を引き起こした。数日のラグタ
イムの後、平滑筋細胞は外植組織から遊走し増殖した。
増殖した平滑筋細胞によりカバーされる距離の測定を
行った。
行った。
本アッセイは、培地に添加する試験化合物の濃度を変
えて行った。試験化合物としては、Ｒ（＋）アムロジピ
ン及びＳ（−）アムロジピンのラセミ混合物のマレイン
酸塩、Ｒ（＋）アムロジピンのマレイン酸塩及びＳ
（−）アムロジピンのマレイン酸塩、ならびに公知のカ
ルシウムチャンネルブロッカーであるニトレンジピンと
ベラパミルを用いた。
えて行った。試験化合物としては、Ｒ（＋）アムロジピ
ン及びＳ（−）アムロジピンのラセミ混合物のマレイン
酸塩、Ｒ（＋）アムロジピンのマレイン酸塩及びＳ
（−）アムロジピンのマレイン酸塩、ならびに公知のカ
ルシウムチャンネルブロッカーであるニトレンジピンと
ベラパミルを用いた。
得られた結果を表１に示したが、該表は試験化合物の
濃度１ナノモル及び0.1ナノモルにおける平滑筋細胞の
遊走の抑制率を記録したものである。
濃度１ナノモル及び0.1ナノモルにおける平滑筋細胞の
遊走の抑制率を記録したものである。
アムロジピンのラセミ体、及びＲ（＋）とＳ（−）体
のマレイン酸塩については、J.Cardiovasc Pharmacol
９（１）110−9;Burges et al.により記述されてい
る方法で、カリウムイオンにより誘発されたラット大動
脈の収縮の抑制効果についても試験を行った。IC50（50
％抑制濃度）の値をナノモル単位で表１に記録し、カル
シウムチャンネルブロック活性の大小を示す規準として
いる。
のマレイン酸塩については、J.Cardiovasc Pharmacol
９（１）110−9;Burges et al.により記述されてい
る方法で、カリウムイオンにより誘発されたラット大動
脈の収縮の抑制効果についても試験を行った。IC50（50
％抑制濃度）の値をナノモル単位で表１に記録し、カル
シウムチャンネルブロック活性の大小を示す規準として
いる。
これらの結果から、アムロジピンのＲ（＋）エナンチ
オマーは、カルシウムチャンネルブロッカーとしての活
性は無視しうる程に微小であるけれども、平滑筋細胞の
遊走抑制に対し有効であることが判明する。
オマーは、カルシウムチャンネルブロッカーとしての活
性は無視しうる程に微小であるけれども、平滑筋細胞の
遊走抑制に対し有効であることが判明する。
平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状の治療又は予防の目的
で人間に投与するには、Ｒ（＋）アムロジピン又はその
塩を、平均的成人患者（体重70kg）に対し、一日２−20
mgの範囲で経口投与することができる。この用量範囲
は、アムロジピンを高血圧症治療に使用する場合の用量
範囲と同様のものである。しかしながら、心臓血管に対
する影響がないことから、カルシウムチャンネルブロッ
カーであるＳ（−）異性体又はラセミ体の場合に推奨さ
れる量よりもずっと大量に投与することが可能となり、
したがって、細胞の遊走に対する効果も増大することと
なる。したがって、Ｒ（＋）アムロジピン又はその塩の
平均的成人に対する経口投与量としては、一日に20mgか
ら100mg、又はこれよりさらに多くしても良い。実際に
投与すべき量は、患者の年齢、体重、病状及び病歴等を
考慮し、医師が決定するであろう。錠剤又はカプセル剤
であれば、通常、典型的な成人患者のためには、１錠又
は１カプセルに活性化合物１−100mgが適当な賦形剤又
は担体とともに含有されているものである。また静脈内
投与の場合は、必要に応じ、１回につき活性化合物１−
20mgの範囲で投与量が設定されよう。したがって、本発
明の他の態様としては、アムロジピンのＲ（＋）異性体
又はその薬理学的に許容しうる塩を1mgから100mg、好ま
しくは20mgから100mg（経口投与用に）含有してなる、
実質的にカルシウムチャンネルブロック活性を有しない
組成物からなる製剤を提供するものである。また、更な
る態様として、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性
体又はその塩を1mgから20mg含有してなる、かかる組成
物の静脈内投与用製剤を提供するものである。
で人間に投与するには、Ｒ（＋）アムロジピン又はその
塩を、平均的成人患者（体重70kg）に対し、一日２−20
mgの範囲で経口投与することができる。この用量範囲
は、アムロジピンを高血圧症治療に使用する場合の用量
範囲と同様のものである。しかしながら、心臓血管に対
する影響がないことから、カルシウムチャンネルブロッ
カーであるＳ（−）異性体又はラセミ体の場合に推奨さ
れる量よりもずっと大量に投与することが可能となり、
したがって、細胞の遊走に対する効果も増大することと
なる。したがって、Ｒ（＋）アムロジピン又はその塩の
平均的成人に対する経口投与量としては、一日に20mgか
ら100mg、又はこれよりさらに多くしても良い。実際に
投与すべき量は、患者の年齢、体重、病状及び病歴等を
考慮し、医師が決定するであろう。錠剤又はカプセル剤
であれば、通常、典型的な成人患者のためには、１錠又
は１カプセルに活性化合物１−100mgが適当な賦形剤又
は担体とともに含有されているものである。また静脈内
投与の場合は、必要に応じ、１回につき活性化合物１−
20mgの範囲で投与量が設定されよう。したがって、本発
明の他の態様としては、アムロジピンのＲ（＋）異性体
又はその薬理学的に許容しうる塩を1mgから100mg、好ま
しくは20mgから100mg（経口投与用に）含有してなる、
実質的にカルシウムチャンネルブロック活性を有しない
組成物からなる製剤を提供するものである。また、更な
る態様として、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性
体又はその塩を1mgから20mg含有してなる、かかる組成
物の静脈内投与用製剤を提供するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 211/78 Ｃ０７Ｄ 211/78 (72)発明者 ウィンスロー，デレク・ポール イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/44 C07D 211/78 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬
理学的に許容しうる塩及び薬理学的に許容しうる担体又
は希釈剤からなる血管平滑筋細胞の遊走の抑制を必要と
する諸病状の治療に使用するための組成物であって、実
質的にカルシウムチャンネルブロック活性を有しない該
組成物。 - 【請求項２】アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬
理学的に許容しうる塩を1mgから100mg含有してなる経口
投与用製剤である、請求項１の組成物。 - 【請求項３】アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬
理学的に許容しうる塩を少なくとも20mg含有してなる請
求項２の組成物。 - 【請求項４】アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬
理学的に許容しうる塩を1mgから20mg含有してなる静脈
内投与用製剤である、請求項１の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9317773.1 | 1993-08-26 | ||
| GB939317773A GB9317773D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-08-26 | Therapeutic compound |
| PCT/EP1994/002697 WO1995005822A1 (en) | 1993-08-26 | 1994-08-10 | Inhibition of smooth muscle cell migration by (r)-amlodipine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08509004A JPH08509004A (ja) | 1996-09-24 |
| JP3007992B2 true JP3007992B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=10741080
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7507319A Expired - Lifetime JP3007992B2 (ja) | 1993-08-26 | 1994-08-10 | （ｒ）−アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 |
| JP11208778A Pending JP2000044475A (ja) | 1993-08-26 | 1999-07-23 | （ｒ）―アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11208778A Pending JP2000044475A (ja) | 1993-08-26 | 1999-07-23 | （ｒ）―アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080761A (ja) |
| EP (1) | EP0754043B1 (ja) |
| JP (2) | JP3007992B2 (ja) |
| KR (1) | KR0163840B1 (ja) |
| CN (1) | CN1060039C (ja) |
| AT (1) | ATE192337T1 (ja) |
| AU (1) | AU686658B2 (ja) |
| CA (1) | CA2170278C (ja) |
| DE (1) | DE69424317T2 (ja) |
| DK (1) | DK0754043T3 (ja) |
| ES (1) | ES2145149T3 (ja) |
| GB (1) | GB9317773D0 (ja) |
| GR (1) | GR3033547T3 (ja) |
| IL (1) | IL110700A (ja) |
| NO (1) | NO308826B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ271993A (ja) |
| PT (1) | PT754043E (ja) |
| TW (1) | TW470646B (ja) |
| WO (1) | WO1995005822A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA946475B (ja) |
Families Citing this family (10)
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