JP2001513496A - 注意欠陥障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用 - Google Patents

注意欠陥障害を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤の使用

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JP2001513496A
JP2001513496A JP2000506951A JP2000506951A JP2001513496A JP 2001513496 A JP2001513496 A JP 2001513496A JP 2000506951 A JP2000506951 A JP 2000506951A JP 2000506951 A JP2000506951 A JP 2000506951A JP 2001513496 A JP2001513496 A JP 2001513496A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、注意欠陥障害と戦うための薬の製造における、コリンエステラーゼ阻害剤、特にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばガランタミンの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、注意欠陥障害（以下「ＡＤＤ」と呼ぶ）と戦う方法に関する。特に
、本発明は、ＡＤＤと戦うのに使用するための薬の製造における薬学的に許容し
うるコリンエステラーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００１】 注意欠陥障害は、子供、青少年および大人に影響し、子供では１０％まで、大
人では少なくとも２％に影響している。子供の症状は、注意欠陥多動障害（ＡＤ
ＨＤ）として知られることが多い。症状は通常、２〜５歳で最初に発現する。こ
れらの子供は、短い注意期間、運動機能高進を示し、支離滅裂で忘れやすく、衝
動的である。ＡＤＨＤは、子供の学習の進行および成績に深刻な影響を及ぼし、
家族や教師に対してストレスを生じさせ、子供の仲間集団との対話に困難を生じ
させる。症状は、大人になっても持続することがある。大人では、大部分の症状
は、集中困難、支離滅裂であることおよび事故を起こしやすいことである。大人
および子供における症状は、正常な生活パターンに対して深刻な混乱を招き、日
常生活のすべての側面に対し、家庭内で、職場で、そして社交の場で、大きなス
トレスを生じさせる。本明細書に使用するＡＤＤは、大人と子供の両形態の症状
だけでなく、運動過剰障害および米国精神科協会のＤＳＭ−IV障害分類の判定規
準のいずれかを含む障害を包含する。
【０００２】 種々の治療法が提案されているが、とりわけ、効能の欠如および／または望ま
れない副作用のため、満足とはいえない。興奮薬、たとえばデキサンフェタミン
、メチルフェニデートおよびペモリンがＡＤＤの管理に臨床使用されてきた。こ
れらは、一部の患者で一次的な発現、たとえば運動活性、集中困難および衝動性
を改善することがわかったが、食欲不振、寝付きにくさ、気分の変化および既存
の精神病症状の悪化をはじめとする副作用が、乱用の危険性と合わさって、それ
らの利用性を制限する。他の分類の薬、たとえば三環式抗うつ薬が文献で示唆さ
れているが、一般に、ＡＤＤの管理に有効な薬剤としてみなされていない。した
がって、ＡＤＤの管理のための新たな治療方法の必要性がある。本発明はそのよ
うな方法を提供する。
【０００３】 したがって、われわれは、驚くべきことに、コリンエステラーゼ阻害剤、たと
えばガランタミンがＡＤＤと効果的に戦うことができることを見いだした。 一つの態様によると、本発明は、薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害
剤を対象に投与することを含む、ＡＤＤと戦う方法を提供する。 関連する態様によると、本発明は、ＡＤＤと戦うための薬の製造における薬学
的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【０００４】 本明細書に使用する「戦う」という用語は、治療および予防の両方を含む。 本発明は、もちろん薬学的に許容しうる場合に限り、コリンエステラーゼ阻害
剤の使用を包含する。 本発明にしたがって使用することができるコリンエステラーゼ阻害剤の例は、
フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリン類似体、ファシクリン、メトリホナ
ート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミ
ン、フペラジン、ドネペジルおよび阻害剤が当該技術で公知のプロドラッグ構築
原理にしたがって変性されるこれらのいずれかのプロドラッグを含むが、これら
に限定されない。そのような変性の例は、溶解性、すなわち細胞膜浸透を高める
ための親水性または親油性基の導入を含む。
【０００５】 本発明にしたがって使用するのに好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、アセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤、特に、血液脳関門を通過することができるもの
である。 本発明にしたがって使用するのに特に好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、
ガランタミン、エピガランタミンおよびノルガランタミンならびにそれらのいず
れかの類似体、塩および誘導体を含む。ガランタミン（galantamine）は、以前 にはガランタミン（galanthamine）として知られていた。これは、種々のスノー
ドロップ球根、たとえばカフカススノードロップガランタスウロノウィ（Galant
hus woronowii）（ヒガンバナ科）および関連の種ならびにスイセン球根から抽
出することができるか、化学合成によって製造することができる第三級アルカロ
イドである。これは、ブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステ
ラーゼに対して高い選択性を有している。これは、実質的かつ選択的にニコチン
受容体サイトで活性であり、ムスカリン受容体サイトに対しては実質的に効果を
持たない。
【０００６】 本発明で使用するのに特に好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
【化５】
【０００７】 （式中、破線は、場合によっては炭素原子３と４との間に存在する二重結合を表
し、各Ｒ1は、独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分岐状のアルキル 、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アシル、
低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルキルチ
オ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ3置換アリールオキシ、Ｒ3置換アリール
チオ、アラルコキシ、場合によってはＲ3で置換されている脂肪族もしくはアリ ールカルバミル基、アラルキルチオ、Ｒ3置換アラルコキシ、Ｒ3置換アラルキル
チオ、アリールオキシメチル、Ｒ3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオ キシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ3置換ベンゾ イルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ3置換アリールオキシカルボニ ルから選択され、 Ｒ2は、水素、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミ
ル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、Ｒ3置換フェニル、 アルキルフェニル、Ｒ3置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α− もしくはβ−チエニル、テニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選
択されるヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリルまたはＲ′置換ヘテロシク
リル（Ｒ′はアルキルまたはアルコキシである）によって置換されている直鎖状
または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、アルケニルまたはアルカリール基から選択
され、 各Ｒ3は、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒド ロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、ア
リールオキシ、チアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリー
ル、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリ
ールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから
選択され、 各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1-4アルキルか
ら選択され、 各Ｒ5は、独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、炭素原子２のＲ1がヒドロキシ
ルであるとき、Ｒ6が水素であり、Ｒ1が結合であるところの式Ｉの基であっても
よいし、あるいは、 炭素原子２のＲ1とＲ6とがいっしょになってセミカルバゾンを形成してもよく
、 Ｘは酸素またはＮＲ3であり、 Ｙは窒素またはリンである） のガランタミンおよびその誘導体ならびにそのメチレンジオキシ誘導体および薬
学的に許容しうるその酸付加塩である。
【０００８】 本発明の方法で使用することができる式Ｉの化合物のうち、好ましい化合物は
、アルキル基が炭素原子１〜８個を含み、ハロゲン原子が好ましくはフッ素、臭
素、塩素であり、アリール基が好ましくはフェニルであり、シクロアルキル基が
好ましくは３〜７員環、特にシクロプロピルまたはシクロブチルであり、アシル
基が好ましくは低級アルカノイル基であり、ヘテロアリール基が好ましくは５〜
８員環、たとえばチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまたはピリザニルであ
る化合物である。
【０００９】 式Ｉの好ましい化合物は、式II
【化６】
【００１０】 （式中、同じであっても異なってもよいＲ1およびＲ2は、それぞれ水素原子また
はアシル基、たとえば低級アルカノイル基、たとえばアセチル基または直鎖状ま
たは分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを表し、 Ｒ3は、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、アロイル、アロイルアルキルもしくはシアノ基によっ
て置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルカリ
ール基であり、 Ｒ4は、四環式骨格の環炭素の少なくとも１個に付いた水素またはハロゲン原 子を表す） の化合物、薬学的に許容しうるその塩、たとえばヒドロブロミド、ヒドロクロリ
ド、メチルスルフェートまたはメチオジドである。
【００１１】 式IIはガランタミンそのものを含む。 特に好ましいものは、ガランタミンそのものおよびその塩、たとえばハロゲン
化物、たとえばガランタミンヒドロブロミドであり、ＡＤＤと戦うための薬の製
造におけるこれらの化合物の使用が本発明のさらなる態様を提供する。 これらの化合物の中には、欧州特許第２３６６８４号および国際出願公開ＷＯ
８８／０８７０８号に記載されているものがある。これらの開示を引用例として
本明細書に含める。式ＩおよびIIのガランタミンおよびその誘導体は、これらの
公報に記載されている方法によって製造することができる。
【００１２】 本発明に使用するためのコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンに機能的
に類似している化合物を含む。これらは、本明細書では、ThomsenおよびKewitz のインビトロ法（Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase
by Galantamine in vitro and in vivo, Life Sciences, Vol 46, p
p. 1553-1558（1990）およびT. Thomsen, H. Kewitz and O. Pleul, J.
Clin. Chem. Clin. Biochem. 26 469-475（1988））による測定で、ブチ リルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも
１０倍の選択性、好ましくは少なくとも２０倍の選択性、より好ましくは少なく
とも４０倍の選択性、最も好ましくは少なくとも５０倍の選択性を有する化合物
として定義する。Life Sciences, Vol 46, pp 1553-1558（1990）でThomse
nおよびKewitzによって記載されているインビトロ試験が、本明細書中でブチリ ルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼに対する選択性の数値
（１０倍、２０倍、４０倍）の参照を行うときに引用する試験である。Thomsen およびKewitzによると、ガランタミンヒドロブロミドは、記載された条件の下で
試験されると、５０倍の選択性を示す。本明細書でインビトロ選択性を論じると
き、この選択性の値を「固定点」とみなし、他のコリンエステラーゼ阻害剤の選
択性を決定するために、ThomsenおよびKewitzによって記載される実験の繰り返 しにおいてガランタミンヒドロブロミドに関して設定すべきものである較正値と
して使用することができる。したがって、この測定方法を参照して、好ましいア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤は、記載されたインビトロ法で、ブチリルコリ
ンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の
選択性、たとえばブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコリンエステラー
ゼに対して少なくとも２０倍の選択性、たとえばブチリルコリンエステラーゼよ
りもアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも４０倍の選択性を有するも
のである。選択性試験は市販されている（Sigma Diagnosticsより）。
【００１３】 本発明の方法で使用するには、コリンエステラーゼ阻害剤、たとえばガランタ
ミンおよび誘導体ならびにその塩を、従来の調剤法にしたがって、適当ならば、
たとえばRemingtons Pharmaceutical Sciencesに記載されている１種以上の薬
学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤とともに配合することができる。そ
のような配合物は、たとえば、経腸または非経口を含むことができる、使用する
投与経路（経口または静脈、筋肉または皮下経路の注射または埋め込み装置によ
る経鞘を含む）に依存して、錠剤、カプセル、溶液またはトローチ、ペッサリー
、クリーム、坐剤または経皮配合物、たとえばパッチ、クリーム、軟膏もしくは
ローションの形態をとることができる。
【００１４】 経口および経皮経路が好ましい。 正確な服用速度および治療方式は、個々の患者に依存し、個人の状況に基づい
て医師が決定することができる。経口投与の場合、服用量は、１日５〜１００mg
、たとえば１日２〜７０mg、たとえば１０〜３０mgの範囲であることができる。
経皮投与の場合、ガランタミンは、同等な１日量で送達することができる。非経
口投与の場合、用量は、１日０．１〜１００mg、たとえば１日５〜１００mg、た
とえば１日１０〜５０mgの範囲であることができ、１日５〜３０mgを含む。より
低い用量がしばしば好ましい。
【００１５】 ガランタミンおよびその酸付加塩は結晶を形成する。これらは一般に室温では
水にわずかしか溶けず、したがって、注入用組成物は通常、水性懸濁液の形態に
ある。必要ならば、薬学的に許容しうる懸濁助剤を使用してもよい。通常、その
ような懸濁液は、ガランタミン０．１〜５０mg/ml、たとえば１〜５０mg/ml、よ
り一般的には５〜４０mg/ml、たとえば５〜３０mg/mlまたは１０〜４０mg/ml、 たとえば１０〜３０mg/ml、特に２０〜３０mg/mlの濃度で使用される。
【００１６】 コリンエステラーゼ阻害剤、たとえばガランタミンおよびその塩は、ＡＤＤの
管理における唯一の薬として使用してもよいし、ＡＤＤを管理するのに有用であ
る他の薬剤とともに使用してもよい。 次に、以下の非限定的な実施例を参照して本発明を説明する。例１ ガランタミンを含有する錠剤の調合 ガランタミン１mgを含有する錠剤１個の組成 ガランタミンヒドロブロミド ０．００１g リン酸カルシウム ０．０３２g ラクトース ０．００５g 小麦デンプン ０．００５６g 微晶質セルロース ０．０１５g タルク ０．０００７g ステアリン酸マグネシウム ０．０００７gガランタミン５mgを含有する錠剤１個の組成 ガランタミンヒドロブロミド ０．００５g リン酸カルシウム ０．０２４g ラクトース ０．００４g 小麦デンプン ０．００４g 微晶質セルロース ０．０４g タルク ０．００２g ステアリン酸マグネシウム ０．００１gガランタミン１０mgを含有する錠剤１個の組成 ガランタミンヒドロブロミド ０．０１０g ラクトース ０．０４０g 小麦デンプン ０．０２３４g 微晶質セルロース ０．０３７４g タルク ０．００３６g ステアリン酸マグネシウム ０．００１２g ゼラチン ０．００４４g調製 すべての錠剤は、通常の錠剤製造手法にしたがって調製した。例２ ＡＤＤ患者の治療 ＡＤＤと診断された９〜１１歳の患者３人を、ガランタミン５mgを１日３回、
合計１４日間与えることによって治療した。この期間ののち、患者は、生態学的
行動スケール（翻訳：Barkley, RA et al, Assessing situational varia
tion in children's problem behaviours: The Home and School Situ
ations Questionnaires, in RJ Prinz (Ed), Advances in Behavioural
Assessment of Children and Families, vol 3, pp 157-176, Green
wich, CT, JAI Press, Inc）での判定で、特に注意および落ちつきのなさに
関して症状の顕著な改善を示した。
【００１７】 ５歳のＡＤＤ患者２名のさらなる集団を治療し、ここでもまた、種々の課題へ
の反応時間を測定する標準試験であるＡＮＴ（Amsterdam Neuropsychological
Tests）による測定で、症状、特に注意が一般に改善した。 この場合におけるプロトコルは、まず、投薬の前に基準線試験を実施し、２日
間の投薬した後で再試験し、次に、１週間後、試験を繰り返した。以前と同様に
生態学的スケールを使用し、現在、１ヶ月治療期間中、１週間後、２週間後など
で評価している。以下の表は、ガランタミンでの治療の前後でのこれらの子供２
名に関して得られた結果の抜粋を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】 このデータを正規化し、誤差解析にかけると、１日３回２．５mgのガランタミ
ンヒドロブロミドの投薬ののち、２．５の標準偏差で注意における改善（特定の
課題を完了するための時間（msec）の短縮および誤りの減少）を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年３月９日（２０００．３．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式Ｉ
【化１】 （式中、破線は、場合によっては炭素原子３と４との間に存在する二重結合を表
し、各Ｒ1は、独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分岐鎖状のアルキ ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アシル
、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルキル
チオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ3置換アリールオキシ、Ｒ3置換アリー
ルチオ、アラルコキシ、場合によってはＲ3で置換されている脂肪族またはアリ ールカルバミル基、アラルキルチオ、Ｒ3置換アラルコキシ、Ｒ3置換アラルキル
チオ、アリールオキシメチル、Ｒ3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオ キシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ3置換ベンゾ イルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ3置換アリールオキシカルボニ ルから選択され、 Ｒ2は、水素、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミ
ル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、Ｒ3置換フェニル、 アルキルフェニル、Ｒ3置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α− もしくはβ−チエニル、テニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選
択されるヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリルまたはＲ′置換ヘテロシク
リル（Ｒ′はアルキルまたはアルコキシである）によって置換されている直鎖状
または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、アルケニルまたはアルカリール基から選択
され、 各Ｒ3は、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒド ロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、ア
リールオキシ、チアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリー
ル、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリ
ールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから
選択され、 各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1-4アルキルか
ら選択され、 各Ｒ5は、独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、炭素原子２のＲ1がヒドロキシ
ルであるとき、Ｒ6が水素であり、Ｒ1が結合であるところの式Ｉの基であっても
よいし、あるいは、 炭素原子２のＲ1とＲ6とがいっしょになってセミカルバゾンを形成してもよく
、 Ｘは酸素またはＮＲ3であり、 Ｙは窒素またはリンである） のガランタミンまたはその誘導体ならびにそのメチレンジオキシ誘導体および薬
学的に許容しうるその酸付加塩の、注意欠陥障害と戦うための薬の製造における
使用。
【請求項２】 式II
【化２】 （式中、同じであっても異なってもよいＲ1およびＲ2は、それぞれ水素原子また
はアシル基、たとえば低級アルカノイル基、たとえばアセチル基または直鎖状ま
たは分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプ
ロピルを表し、 Ｒ3は、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、アロイル、アロイルアルキルまたはシアノ基によって
置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルカリー
ル基であり、 Ｒ4は、四環式骨格の環炭素の少なくとも１個に付いた水素またはハロゲン原 子を表す） のガランタミンまたはその誘導体ならびに薬学的に許容しうるその塩、たとえば
ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、メチルスルフェートまたはメチオジドの、注
意欠陥障害と戦うための薬の製造における使用。
【請求項３】 ガランタミンまたはその塩の、注意欠陥障害と戦うための薬
の製造における使用。
【請求項４】 障害が注意欠陥多動障害である、請求項１〜３のいずれか１ 記載の使用。
【請求項５】 障害が運動過剰障害である、請求項１〜３のいずれか１記載
の使用。
【請求項６】 請求項１または２記載のガランタミンまたはその塩若しくは 誘導体 を投与することを含む、注意欠陥障害と戦う方法。
【請求項７】 障害が請求項４または５記載の障害である、請求項６記載の
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB09 CC16 DD10 EE01 FF01 GG01 GG02 HH01 4C086 BC17 BC21 BC27 CB03 CB22 NA14 ZA02 ZA15 ZA18

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤またはそのプ
    ロドラッグの、注意欠陥障害と戦うための薬の製造における使用。
  2. 【請求項２】 障害が注意欠陥多動障害である、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 障害が運動過剰障害である、請求項１記載の使用。
  4. 【請求項４】 コリンエステラーゼ阻害剤がアセチルコリンエステラーゼ阻
    害剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
  5. 【請求項５】 コリンエステラーゼ阻害剤が実質的に選択的にニコチン受容
    体サイトで活性である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
  6. 【請求項６】 コリンエステラーゼ阻害剤が血液脳関門を通過することがで
    きる、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
  7. 【請求項７】 コリンエステラーゼ阻害剤が、フィゾスチグミン、タクリン
    およびタクリン類似体、ファシクリン、メトリホナート、ヘプチル−フィゾスチ
    グミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミン、フペラジン、ドネペジル
    およびこれらのいずれかのプロドラッグから選択される、請求項１〜４のいずれ
    か１項記載の使用。
  8. 【請求項８】 コリンエステラーゼ阻害剤が、グランタミン、エピガランタ
    ミンおよびノルガランタミンならびにそれらのいずれかの類似体、塩および誘導
    体から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
  9. 【請求項９】 コリンエステラーゼ阻害剤が、式（Ｉ） 【化１】 （式中、破線は、場合によっては炭素原子３と４との間に存在する二重結合を表
    し、各Ｒ1は、独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分岐鎖状のアルキ ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アシル
    、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルキル
    チオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ3置換アリールオキシ、Ｒ3置換アリー
    ルチオ、アラルコキシ、場合によってはＲ3で置換されている脂肪族またはアリ ールカルバミル基、アラルキルチオ、Ｒ3置換アラルコキシ、Ｒ3置換アラルキル
    チオ、アリールオキシメチル、Ｒ3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオ キシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ3置換ベンゾ イルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ3置換アリールオキシカルボニ ルから選択され、 Ｒ2は、水素、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミ
    ル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、Ｒ3置換フェニル、 アルキルフェニル、Ｒ3置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α− もしくはβ−チエニル、テニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選
    択されるヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリルまたはＲ′置換ヘテロシク
    リル（Ｒ′はアルキルまたはアルコキシである）によって置換されている直鎖状
    または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、アルケニルまたはアルカリール基から選択
    され、 各Ｒ3は、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒド ロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、ア
    リールオキシ、チアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリー
    ル、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリ
    ールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから
    選択され、 各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1-4アルキルか
    ら選択され、 各Ｒ5は、独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、炭素原子２のＲ1がヒドロキシ
    ルであるとき、Ｒ6が水素であり、Ｒ1が結合であるところの式Ｉの基であっても
    よいし、あるいは、 炭素原子２のＲ1とＲ6とがいっしょになってセミカルバゾンを形成してもよく
    、 Ｘは酸素またはＮＲ3であり、 Ｙは窒素またはリンである） のガランタミンおよびその誘導体ならびにそのメチレンジオキシ誘導体および薬
    学的に許容しうるその酸付加塩から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記
    載の使用。
  10. 【請求項１０】 コリンエステラーゼ阻害剤が、式II 【化２】 （式中、同じであっても異なってもよいＲ1およびＲ2は、それぞれ水素原子また
    はアシル基、たとえば低級アルカノイル基、たとえばアセチル基または直鎖状ま
    たは分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプ
    ロピルを表し、 Ｒ3は、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールアルキル、アロイル、アロイルアルキルもしくはシアノ基によっ
    て置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルカリ
    ール基であり、 Ｒ4は、四環式骨格の環炭素の少なくとも１個に付いた水素またはハロゲン原 子を表す） の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩、たとえばヒドロブロミド、ヒドロ
    クロリド、メチルスルフェートまたはメチオジドから選択される、請求項１〜９
    のいずれか１項記載の使用。
  11. 【請求項１１】 コリンエステラーゼ阻害剤がガランタミンまたはその塩で
    ある、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ） 【化３】 （式中、破線は、場合によっては炭素原子３と４との間に存在する二重結合を表
    し、各Ｒ1は、独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖状または分岐鎖状のアルキ ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アシル
    、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アルキル
    チオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｒ3置換アリールオキシ、Ｒ3置換アリー
    ルチオ、アラルコキシ、場合によってはＲ3で置換されている脂肪族またはアリ ールカルバミル基、アラルキルチオ、Ｒ3置換アラルコキシ、Ｒ3置換アラルキル
    チオ、アリールオキシメチル、Ｒ3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオ キシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｒ3置換ベンゾ イルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびＲ3置換アリールオキシカルボニ ルから選択され、 Ｒ2は、水素、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミ
    ル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、Ｒ3置換フェニル、 アルキルフェニル、Ｒ3置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α− もしくはβ−チエニル、テニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルから選
    択されるヘテロシクリル、アルキル−ヘテロシクリルまたはＲ′置換ヘテロシク
    リル（Ｒ′はアルキルまたはアルコキシである）によって置換されている直鎖状
    または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、アルケニルまたはアルカリール基から選択
    され、 各Ｒ3は、独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒド ロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、ア
    リールオキシ、チアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリー
    ル、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリ
    ールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルから
    選択され、 各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ1-4アルキルか
    ら選択され、 各Ｒ5は、独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、炭素原子２のＲ1がヒドロキシ
    ルであるとき、Ｒ6が水素であり、Ｒ1が結合であるところの式Ｉの基であっても
    よいし、あるいは、 炭素原子２のＲ1とＲ6とがいっしょになってセミカルバゾンを形成してもよく
    、 Ｘは酸素またはＮＲ3であり、 Ｙは窒素またはリンである） のガランタミンまたはその誘導体ならびにそのメチレンジオキシ誘導体および薬
    学的に許容しうるその酸付加塩の、注意欠陥障害と戦うための薬の製造における
    使用。
  13. 【請求項１３】 式II 【化４】 （式中、同じであっても異なってもよいＲ1およびＲ2は、それぞれ水素原子また
    はアシル基、たとえば低級アルカノイル基、たとえばアセチル基または直鎖状ま
    たは分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプ
    ロピルを表し、 Ｒ3は、場合によってはハロゲン原子またはシクロアルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールアルキル、アロイル、アロイルアルキルまたはシアノ基によって
    置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルカリー
    ル基であり、 Ｒ4は、四環式骨格の環炭素の少なくとも１個に付いた水素またはハロゲン原 子を表す） のガランタミンまたはその誘導体ならびに薬学的に許容しうるその塩、たとえば
    ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、メチルスルフェートまたはメチオジドの、注
    意欠陥障害と戦うための薬の製造における使用。
  14. 【請求項１４】 ガランタミンまたはその塩の、注意欠陥障害と戦うための
    薬の製造における使用。
  15. 【請求項１５】 薬学的に許容しうるコリンエステラーゼ阻害剤またはその
    プロドラッグを投与することを含む、注意欠陥障害と戦う方法。
  16. 【請求項１６】 障害が請求項２または３記載の障害である、請求項１５記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 コリンエステラーゼ阻害剤が、請求項４〜１４のいずれか
    １項記載の阻害剤である、請求項１５または１６記載の方法。
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